Nồng độ kẽm huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sùi mào gà

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ---LƯƠNG NGUYỄN ĐẮC THỤY NỒNG ĐỘ KẼM HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN SÙI MÀO GÀ Ngành: N

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-LƯƠNG NGUYỄN ĐẮC THỤY

NỒNG ĐỘ KẼM HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA

BỆNH NHÂN SÙI MÀO GÀ

Ngành: Nội khoa (Da liễu)

Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.VĂN THẾ TRUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn thạc sĩ y học “Nồng độ kẽm huyết thanh và mốiliên quan với các đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân sùi mào gà” là công trình nghiêncứu của cá nhân tôi Các số liệu trong luận văn là số liệu trung thực và chưa được aicông bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tp.Hồ Chí Minh, ngày tháng năm

Người viết báo cáo

Lương Nguyễn Đắc Thụy

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC SƠ ĐỒ vi

DANH MỤC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

Lịch sử phát hiện HPV: 4

1.1 Virus sinh u nhú ở người (HPV-Human Papillomavirus) 4

1.2. 1.2.1 Phân loại: 4

1.2.2 Cấu trúc HPV: 5

1.2.3 Chu trình của virus HPV: 7

1.2.4 Đáp ứng của kí chủ: 8

1.2.5 Khả năng sinh ung của virus HPV: 9

1.2.6 Dịch tễ học của nhiễm HPV: 11

Các biểu hiện lâm sàng do nhiễm HPV: 13

1.3. 1.3.1 Biểu hiện da: 13

1.3.2 Tổn thương niêm mạc: 15

Điều trị: 22

1.4. 1.4.1 Phương pháp phá hủy tổn thương tại chỗ: 22

1.4.2 Thuốc diệt virus: 23

1.4.3 Thuốc ức chế phân bào: 23

Dự phòng: 25

1.5 Vai trò của kẽm trong chuyên khoa Da liễu: 25

1.6. 1.6.1 Chức năng của kẽm: 25

1.6.2 Sự thiếu kẽm: 26

1.6.3 Vai trò của kẽm đối với da: 27

1.6.4 Vai trò của kẽm trong nhiễm virus HPV: 30

1.6.5 Một số nghiên cứu về điều trị kẽm đối với tình trạng nhiễm HPV: 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

Thiết kế nghiên cứu: 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 34

2.2. 2.2.1 Dân số mục tiêu: 34

2.2.2 Dân số chọn mẫu: 34

Tiêu chuẩn chọn mẫu: 34

2.3. 2.3.1 Tiêu chuẩn nhận vào: 34

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 35

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu: 35

2.3.4 Các biến số nghiên cứu: 35

Thu thập số liệu: 37

2.4. 2.4.1 Công cụ nghiên cứu: 37

2.4.2 Các bước thực hiện: 37

2.4.3 Kĩ thuật định lượng kẽm trong huyết thanh bệnh nhân: 39

Phân tích số liệu: 41

2.5 Vấn đề y đức: 41

2.6 Lợi ích mong đợi: 42

2.7 Sơ đồ nghiên cứu: 43

2.8 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu: 44

3.1. 3.1.1 Giới tính: 44

3.1.2 Tuổi: 44

3.1.3 Địa chỉ: 45

3.1.4 Nghề nghiệp: 46

3.1.5 Trình độ học vấn: 46

3.1.6 Hôn nhân: 47

3.1.7 Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục (QHTD): 47

3.1.8 Số lượng bạn tình trong vòng 12 tháng: 48

3.1.9 Tiền sử mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (BLTQĐTD) ngoài sùi mào gà: 48

3.1.10 Tiền sử bị sùi mào gà: 49

3.1.11 Khuynh hướng tình dục: 49

3.1.12 Sử dụng bao cao su (BCS): 50

3.1.13 Hút thuốc lá: 50

3.1.14 Thói quen quan hệ: 51

Đặc điểm lâm sàng: 51

3.2. 3.2.1 Thời gian mắc bệnh: 51

3.2.2 Số vùng bị tổn thương: 52

3.2.3 Diện tích vùng tổn thương: 53

3.2.4 Số lượng sang thương: 54

3.2.5 Bề mặt sang thương: 55

Nồng độ kẽm huyết thanh: 55

3.3. 3.3.1 Nồng độ kẽm huyết thanh của nhóm bệnh và nhóm chứng: 55

3.3.2 Nồng độ kẽm huyết thanh theo giới tính: 56

Nồng độ kẽm huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng: 57

3.4. 3.4.1 Nồng độ kẽm huyết thanh và diện tích vùng tổn thương: 57

3.4.2 Nồng độ kẽm huyết thanh và số vùng bị tổn thương: 58

3.4.3 Nồng độ kẽm huyết thanh và sự tái phát: 58

3.4.4 Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng khác của nhóm bệnh: 60

3.4.5 Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng khác

của nhóm mắc bệnh lần đầu: 60

3.4.6 Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng khác của nhóm tái phát: 61

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62

Đặc điểm của nhóm nghiên cứu: 63

4.1. 4.1.1 Giới tính: 63

4.1.2 Tuổi 63

4.1.3 Địa chỉ: 64

4.1.4 Nghề nghiệp: 65

4.1.5 Trình độ học vấn: 65

4.1.6 Tình trạng hôn nhân: 66

4.1.7 Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục: 66

4.1.8 Số lượng bạn tình trong 12 tháng: 68

4.1.9 Tiền sử mắc STDs: 68

4.1.10 Tiền sử mắc sùi mào gà: 69

4.1.11 Khuynh hướng tình dục: 69

4.1.12 Sử dụng bao cao su: 70

4.1.13 Hút thuốc lá: 71

4.1.14 Thói quen quan hệ: 72

Đặc điểm lâm sàng: 72

4.2. 4.2.1 Số lượng sang thương: 72

4.2.2 Diện tích vùng tổn thương: 73

4.2.3 Số vùng tổn thương: 73

4.2.4 Thời gian mắc bệnh: 74

4.2.5 Bề mặt sang thương: 74

Nồng độ kẽm huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng: 4.3 75

4.3.1 Nồng độ kẽm huyết thanh của nhóm bệnh và nhóm chứng: 75

4.3.2 Nồng độ kẽm huyết thanh theo giới tính: 78

4.3.3 Nồng độ kẽm huyết thanh và diện tích tổn thương, số vùng bị tổn thương: 79

4.3.4 Nồng độ kẽm huyết thanh và sự tái phát: 80

4.3.5 Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàng khác: 82

Hạn chế của đề tài: 82

4.4 KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 86

Phụ lục 1 87

Phụ lục 2 1 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

STDs Sexual transmitted diseases

URR Upstream regulatory region

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

Cervical intraepithelial neoplasia Tân sinh trong biểu mô cổ tử cungEpidermodysplasia verruciformis Loạn sản thượng bì dạng mụn cócRecurrent respiratory papillomatosis U nhú đường hô hấp tái phát

International Agency for Research on

Cancer

Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế

Open reading frame Khung đọc mở

Sexual transmitted disease Bệnh lây truyền qua đường tình dụcUpstream regulatory region Vùng điều hòa thượng nguồn

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2-1 Các biến số nghiên cứu 36

Bảng 3-1: Tuổi trung bình 44

Bảng 3-2: Phân bố theo nhóm tuổi 45

Bảng 3-3: Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục 47

Bảng 3-4: Số lượng bạn tình trong vòng 12 tháng 48

Bảng 3-5: Tiền sử mắc các BLTQĐTD 48

Bảng 3-6: Tiền căn bị sùi mào gà 49

Bảng 3-7: Khuynh hướng tình dục 49

Bảng 3-8: Sử dụng bao cao su 50

Bảng 3-9: Hút thuốc lá 50

Bảng 3-10: Thói quen quan hệ 51

Bảng 3-11: Thời gian mắc bệnh 51

Bảng 3-12: Số vùng bị tổn thương ở nam 52

Bảng 3-13: Số vùng bị tổn thương ở nữ 52

Bảng 3-14: Số vùng bị tổn thương 53

Bảng 3-15: Diện tích vùng tổn thương 54

Bảng 3-16: Số lượng sang thương 54

Bảng 3-17: Bề mặt sang thương 55

Bảng 3-18: Nồng độ kẽm huyết thanh của nhóm bệnh và nhóm chứng 56

Bảng 3-19: Nồng độ kẽm huyết thanh theo giới tính 56

Bảng 3-20: Nồng độ kẽm huyết thanh và diện tích vùng tổn thương 57

Bảng 3-21: Nồng độ kẽm huyết thanh theo diện tích vùng tổn thương và nhóm chứng 57

Bảng 3-22: Nồng độ kẽm huyết thanh và số vùng bị tổn thương 58

Bảng 3-23: Nồng độ kẽm huyết thanh và sự tái phát ở nhóm bệnh 58

Bảng 3-24: Nồng độ kẽm huyết thanh và sự tái phát ở nhóm nam 59

Bảng 3-25: Nồng độ kẽm huyết thanh và sự tái phát ở nhóm nữ 59

Bảng 3-26: Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàngkhác của nhóm bệnh 60Bảng 3-27: Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàngkhác của nhóm mắc bệnh lần đầu 61Bảng 3-28: Tương quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh và các đặc điểm lâm sàngkhác của nhóm tái phát 61Bảng 4-1: So sánh kết quả nồng độ kẽm huyết thanh với một số nghiên cứu khác 78

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3-1: Giới tính 44

Biểu đồ 3-2: Địa chỉ 45

Biểu đồ 3-3: Nghề nghiệp 46

Biểu đồ 3-4: Trình độ học vấn 46

Biểu đồ 3-5: Tình trạng hôn nhân 47

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2-1: Các bước thực hiện nghiên cứu 43

DANH MỤC HÌNH

Hình 1-1 Những týp HPV thuộc chi alpha 7 5

Hình 1-2: Bộ gen của HPV 6

Hình 1-3.Mụn cóc thông thường ở ngón tay 13

Hình 1-4: Mụn cóc lòng bàn chân 14

Hình 1-5: Mụn cóc phẳng Hình 1-6: EV 15

Hình 1-7: Sùi mào gà 16

Hình 1-8: Mô học của Sùi mào gà cho thấy các hiện tượng tăng sừng, á sừng, sự hình thành của các tế bào rỗng và u nhú 17

Hình 1-9: Sẩn dạng Bowen 18

Hình 1-10 : Hồng sản Queyrat 19

Hình 1-11: u Buschke–Löwenstein 20

Hình 1-12: mụn cóc ở niêm mạc miệng 21

ĐẶT VẤN ĐỀ

Human Papillomavirus (HPV) là virus gây u nhú ở người Virus này có hơn 170 tuýp đã được phân lập và giải trình tự, tuy nhiên số lượng thực tế có thể cao hơn [41] Không phải tất cả các tuýp đều gây triệu chứng lâm sàng Có khoảng 30-40 týp HPV lây nhiễm qua quan hệ tình dục [9],[34],[113] HPV được xếp thành 3 nhóm: nhóm nguy cơ cao (high risk-HR) và nhóm nguy cơ thấp (low risk-LR) và nhóm chưa xác định (chưa rõ mức độ nguy cơ) [34] Nhóm HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến các tổn thương tiền ung thư và ung thư xâm lấn 99% ung thư cổ tử cung có thể là do nhiễm HPV nguy cơ cao, genotype 16 và 18 chiếm 70% các trường hợp Nhiễm HPV nguy cơ thấp, đặc biệt là genotype 6 và 11 chiếm 90% các trường hợp mụn cóc hậu môn- sinh dục và u nhú vùng thanh quản [25] Những type HPV nguy cơ cao như 16, 18,

31, 33 và 35 chiếm tỉ lệ thấp trong mụn cóc hậu môn-sinh dục nhưng lại có liên quan đến những tổn thương tiền ung của carcinoma tế bào gai, đặc biệt ở những người nhiễm HIV và suy giảm miễn dịch Đối với nam giới, nhiễm HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến ung thư dương vật [16],[83] Hơn nữa, từ năm 1973 đến 2000, tần suất mắc ung thư hậu môn gia tăng ở nam (16%) và

nữ (78%) và nhiễm HPV là một yếu tố nguy cơ hàng đầu [16],[31].

Khi nhiễm HPV đường sinh dục, bệnh lý thường gặp nhất là mụn cóc sinh dục Đây là một bệnh lây truyền qua đường tình dục với tỉ lệ tái phát cao sau điều trị Điều trị được chia thành 2 nhóm chính: nội khoa và ngoại khoa Điều trị nội khoa bao gồm imiquimod, podophyllin, podofilox và chấm tricloacetic acid,….Điều trị ngoại khoa bao gồm áp lạnh bằng ni-tơ lỏng, đốt điện, phẫu thuật và điều trị laser [31] Tuy hiệu quả điều trị rất khả quan nhưng không có phương pháp nào có thể ngăn chặn tái phát Biện pháp hiệu

quả nhất vẫn là phòng bệnh Vào năm 2006, vaccine HPV đã có mặt trên thị trường Thành phần chính của vaccine là những phân tử virus có nguồn gốc từ protein L1 của HPV 6,11,16 và 18 [82] Tuy nhiên hiệu quả của vaccine lại phụ thuộc vào tỉ lệ hiện mắc của HPV, sự phân bố của các genotype và miễn dịch hiện có của cộng đồng [105] Mặc dù các type 16, 18, 31, 52 và 58 được tìm thấy khắp nơi trên thế giới, sự phân bố của các genotype vẫn có sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng [20] Hơn nữa những nghiên cứu về HPV hiện nay chỉ chú trọng vào những type HPV nguy cơ cao gây ung thư cổ tử cung, dữ liệu về nhiễm HPV ở nam giới vẫn còn rất ít.

Trong vài thập kỉ gần đây, người ta đã nhận thấy vai trò của kẽm trong việc điều hòa miễn dịch, hoạt hóa các tế bào lympho và các cytokine chống lại sự xâm nhập và lây lan của virus [24] Đặc biệt ở những bệnh nhân bị mụn cóc, một bệnh lý da cũng do nhiễm HPV các tuýp nguy cơ thấp, người ta ghi nhận có nồng độ kẽm huyết thanh thấp hơn bình thường và việc sử dụng kẽm liều cao tỏ ra hiệu quả trong việc điều trị sạch bệnh và hạn chế tái phát [103] Chính vì tính phổ biến, phức tạp và những hệ lụy của nhiễm HPV cũng như vai trò của kẽm đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu trước đây để điều trị các bệnh lý do nhiễm HPV này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nồng độ kẽm huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sùi mào gà”

Mục đích của nghiên cứu là để xác định các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sùi mào gà và đánh giá mối tương quan của chúng với nồng độ kẽm huyết thanh, từ đó đặt tiền đề cho những nghiên cứu chuyên sâu hơn về vai trò của kẽm trong sinh bệnh học của sùi mào gà cũng như những thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng điều trị căn bệnh này bằng kẽm liều cao.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát:

Xác định nồng độ kẽm huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sùi mào gà đến khám và điều trị tại bệnh viện Da liễu TPHCM.

Mục tiêu chuyên biệt:

1 Xác định đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân sùi mào gà.

2 Định lƣợng nồng độ kẽm huyết thanh của các bệnh nhân sùi mào gà.

3 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ kẽm huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh sùi mào gà.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Lịch sử phát hiện HPV:

1.1.

Mụn cóc được phát hiện từ từ thời Hy Lạp và Roma cổ đại [21]

Năm 1907, Ciuffo quan sát thấy sự lây nhiễm của sùi mào gà, từ đó nghi ngờbệnh có liên quan đến 1 tác nhân nhiễm trùng [111]

Năm 1972, Stefania Jablonska đã phát hiện được mối liên quan giữa HPV vớiung thư da trong bệnh loạn sản thượng bì dạng mụn cóc [111]

Năm 1976, Harald zur Hausen đã đưa ra giả thiết HPV đóng 1 vai trò quan trọngtrong sinh bệnh học của ung thư cổ tử cung [111]

Năm 1978, Jablonska và Gerard Orth ở viện Pasteur phát hiện HPV5 trong bệnhung thư da [111]

Năm 1980, Gissmann and zur Hausen đã phân lập được HPV DNA từ sùi mào

gà, từ đó giúp Durst và Boshart phân lập được virus HPV tuýp 16 và 18 vào năm

1983 và 1984 [111]

Virus sinh u nhú ở người (HPV-Human Papillomavirus)

1.2.

1.2.1 Phân loại:

Human Papillomavirus (HPV) là loài virus sinh u nhú chứa vật liệu di truyền DNA,

có ái tính mạnh với biểu mô gai lát tầng ở da và niêm mạc

Trước đây, Papillomaviruses được xếp cùng họ với polyomaviruses, tuy nhiên donhững khác biệt về các đặc tính sinh học và cấu trúc gen, chúng được tách thành 2

họ khác nhau vào năm 2000 Cơ sở dữ liệu của Trung tâm Thông tin Công nghệsinh học Quốc gia của Hoa Kỳ (The National Center for Biotechnology Information(NCBI)) đã lập danh sách hơn 150 chủng HPV khác nhau cũng như các chủng HPVmới chưa phân loại Theo định nghĩa, một tuýp HPV mới được công nhận nếu chuỗi

DNA có sự khác biệt hơn 10% với các tuýp HPV đã được biết ở 3 HPV gene (E6,E7 và L1) Sự khác biệt từ 2% đến 10% sẽ là phân nhóm và nếu ít hơn 2% thì đó làmột biến thể [18].

Bằng việc so sánh chuỗi DNA ở vùng bảo tồn của các tuýp HPV khác nhau, người

ta đã phân HPV thành 5 chi bao gồm alpha, beta, gamma, mu, nu 2 chi alpha vàbeta chứa phần lớn các chủng HPV đã được biết đến Chi alpha bao gồm các chủngHPV lây nhiễm cho da và niêm mạc ở các kí chủ bình thường Chi beta bao gồmcác chủng gây loạn sản thượng bì dạng mụn cóc Các chi còn lại bao gồm các chủngHPV lây nhiễm cho da khác Các tuýp HPV trong mỗi chi có sự tương đồng vềchuỗi DNA, các đặc tính sinh học và bệnh học [34] Các nhà khoa học đã đặt giảthuyết rằng HPV đã tiến hóa cùng với tổ tiên của loài người Các tuýp HPV mới vàcác biến thể của chúng đã hình thành do sự chọn lọc tự nhiên và sự trôi dạt di truyền

ở những điều kiện sinh thái đặc biệt Sự tái tổ hợp gen giữa các tuýp HPV khôngxảy ra

Hình 1-1 Những týp HPV thuộc chi alpha 7 [34]

1.2.2 Cấu trúc HPV:

Papillomaviruses là những virus DNA chuỗi đôi, không có vỏ bao, đường kínhkhoảng 55-60 nm [69] Vỏ capsid của virus bao gồm 2 protein chính: L1 và L2.Trong quá trình lắp ráp các virion trong tế bào, protein L1 liên kết với nhau thànhnhững cấu trúc gọi là capsomeres Và 72 capsomere liên kết tạo thành vỏ capsid của

giúp virus gắn vào tế bào kí chủ Protein L2 và các histone hình thành nên các minichromosome, giúp đóng gói DNA Trong khi đó, các protein virus E không liênquan đến sự lây nhiễm của các virion.

Trong môi trường nuôi cấy tế bào, các protein capsid L1 sẽ gắn vào VLPs like particles) có hình thái giống với 1 virions nguyên sơ [58] VLPs của HPV cócác epitopes trung hòa đặc trưng cho tuýp nên thường được sử dụng để phát hiệnkháng thể trong huyết thanh và là nguồn gốc để điều chế vaccine dự phòng[56],[67]

(virus-Genome của HPV, có chiều dài khoảng 8 kilobases (kb) gồm có 3 phần chính: vùngđiều hòa thượng nguồn (upstream regulatory region (URR)), vùng sớm và vùngmuộn Vùng URR, có chiều dài khoảng 1 kb, không có những khung đọc mở (openreading frames (ORFs)) nhưng chứa đoạn khởi đầu của quá trình dịch mã và nhiềuyếu tố kiểm soát quá trình phiên mã, dịch mã Vùng sớm, chiều dài khoảng 4 kb,chứa các ORF của các gene biểu hiện sớm trong chu trình của virus Vùng muộn,chiều dài khoảng 3 kb, mã hóa cho các protein vỏ capsid [99]

Hình 1-2: Bộ gen của HPV [99]

1.2.3 Chu trình của virus HPV:

Virus HPV rất đặc hiệu cho loài Chúng không thể nhân lên ở bên ngoài kí chủ.Toàn bộ chu trình sống của virus ở trong lớp thượng bì Đầu tiên virus xâm nhậpvào lớp tế bào đáy đang tăng sinh Virus bình thường không thể tiếp cận lớp tế bàonày do không thể xuyên qua các hàng rào bảo vệ ở phía trên Chỉ khi hàng rào này

bị tổn thương do chấn thương, trầy xước thì virus mới có thể xâm nhập được.Những hiểu biết của chúng ta về các bước mà virus xâm nhập và cởi bỏ lớp áokhoác còn ít Các thụ thể mà virus bám vào vẫn chưa được xác định rõ ràng nhưng

có lẽ có liên quan đến protein capsid L1, bề mặt tế bào và thành phần heparinsulfate của màng đáy [55],[87],[95] Đầu tận amino của protein capsid L2 bị phá vỡbởi furin (1 tiền protein biến đổi), làm bộc lộ epitope liên kết chéo của L2, cùng với

vị trí gắn kết trên L1 đã giúp virus xâm nhập vào thông qua 1 thụ thể trên tế bàosừng [87] Trong lúc nhiễm, những DNA vòng có liên kết cộng hóa trị được hìnhthành trong nhân của những tế bào đáy và trở thành nguồn chứa virus tiềm tàng

Sự lập trình những biểu hiện gen của virus gắn bó mật thiết với sự biệt hóa của các

tế bào bị nhiễm Những gen E được dịch mã với số lượng ít ở lớp đáy và lớp gai.Những gen đầu tiên được biểu hiện là các gen E1 và E2 chịu trách nhiệm cho quátrình dịch mã của các gen khác và sự nhân đôi genome virus Virus HPV không thể

mã hóa các enzyme cần thiết cho quá trình phiên mã và dịch mã của DNA cho nênphải phụ thuộc hoàn vào các enzyme của tế bào kí chủ Các protein E5, E6 và E7chịu trách nhiệm hoạt hóa chu chuyển tế bào của lớp thượng bì (bình thường quátrình này sẽ bị ngưng ở các tế bào lớp gai), từ đó giúp virus tăng sinh Protein E6 vàE7 của các tuýp HPV nguy cơ cao ở niêm mạc là 1 dạng protein sinh ung nhưng vớicác tuýp nguy cơ thấp và trong thể loạn sản thượng bì dạng mụn cóc thì không cóhiện tượng này Chúng ta còn chưa hiểu biết nhiều về sự khác biệt giữa các tuýpHPV sinh ung và không sinh ung thuộc chi beta [69]

Kết hợp với các protein trong tế bào khác, protein E6 của các tuýp HPV nguy cơcao gây ra sự thoái hóa của protein p53 qua trung gian ubiquitin Protein p53 dừng

chu kì tế bào ở pha G1 hoặc khởi động quá trình chết tế bào Khi p53 bị ức chế, chuchuyển tế bào vẫn tiếp tục Một trong những tác động cốt yếu của protein E7 củacác tuýp HPV nguy cơ cao ở niêm mạc là nó gắn vào thể RB (retinoblastoma) chưađược phosphoryl hóa (là protein ức chế u nguyên bào võng mạc) Vai trò của thể

RB chưa được phosphoryl hóa là gắn kết và ức chế hoạt đông của yếu tố dịch mãE2F Khi HPV E7 gắn vào RB, E2F được giải phóng và khởi động sự biểu hiện củacác gen cần thiết cho quá trình nhân đôi DNA Protein E6 và E7 có rất nhiều chứcnăng, ngoài việc tác động lên p53 và RB, chúng còn những đích ngắm khác nhằmhoạt hóa khả năng sinh ung của virus Đó là sự hoạt hóa telomerase của E6, sự gắnvào men histone deacetylases của E7 và tác động cộng hợp của 2 protein này dẫnđến sự bất thường của centrosome và sự mất ổn định của chromosome [69]

Các gene cần thiết cho protein cấu trúc của virion như vùng gen muộn được biểuhiện trong giai đoạn biệt hóa cuối cùng của lớp thượng bì Những lớp thượng bìcàng nông càng có sự biểu hiện của các protein E1 và E2 cũng như sự khuếch đạiDNA của virus Những genomes virus sau khi được nhân lên sẽ được các proteincapsid L1 và L2 bao bọc lại để tạo ra các virions lây nhiễm, các phần tử của virusđược tìm thấy từ lớp hạt trở lên Khi lớp sừng bong tróc, virus được phóng thích rangoài môi trường Có giả thuyết cho rằng protein E4 đã phá vỡ các liên kết filamenttrong tế bào của các tế bào sừng, từ đó thúc đẩy sự phóng thích virus từ các tế bàonày [69]

1.2.4 Đáp ứng của kí chủ:

Sự nhiễm HPV dai dẳng rất thường gặp chứng tỏ HPV có những cơ chế để thoátkhỏi hệ miễn dịch của kí chủ Do virus không thể xâm nhập vào máu nên hệ miễndịch hệ thống không thể hoạt hóa Ở lớp tế bào đáy và lớp tế bào gai có sự tập trungcủa các đại thực bào Langerhans và các tế bào lympho nhưng protein của virus lạihiện diện ở đây với nồng độ thấp Chỉ ở vùng tế bào sừng các virion protein củavirus mới được sinh sản nhiều [69] Mặc dù HPV có thể trốn tránh khỏi hệ miễndịch, khoảng 2/3 các trường hợp bị mụn cóc ở da tự thoái lui sau 2 năm Nhiều yếu

tố nguy cơ của người bệnh như lớn tuổi, dùng liệu pháp thay thế hormone, mắc cácbệnh lây truyền qua đường tình dục khác, hút thuốc lá, suy giảm miễn dịch, phụ nữ

đã sinh con, đồng mắc nhiều týp HPVvà các biến thể của chúng có liên quan đến sựtồn tại HPV dai dẳng hoặc giảm khả năng đào thải HPV [60] [45] Bằng phươngpháp PCR, các nhà khoa học đã phát hiện ra HPV-DNA ở vùng da lành xung quanhsang thương, thậm chí ở da của cả những người khỏe mạnh Điều này giải thích vìsao mụn cóc có tỉ lệ tái phát cao (từ 20-50% đối với sùi mào gà) và việc điều trị cóthể không ngăn chặn được sự lây lan HPV đề kháng với nhiệt do không có lớp vỏbao, do đó trong khói của laser bóc tách vẫn hiện diện DNA của virus và đây cũng

có thể là 1 nguyên nhân dẫn đến bệnh u nhú đường hô hấp tái phát ở nhân viên y tế[10] Ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch tế bào, tần suất bị mụn cóc tăng lên,còn ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch dịch thể thì không, từ đó gợi ý cho chúng tavai trò của hệ miễn dịch tế bào trong đáp ứng chống lại HPV

Mặc dù các virion của virus hiện diện với nồng độ thấp ở tầng sâu của thượng bì,những kháng thể trong huyết thanh đặc hiệu cho epitope của HPV -16 được pháthiện trong hơn phân nửa những phụ nữ bị nhiễm HPV-16 gây sùi mào gà khôngtriệu chứng [57] Vẫn chưa rõ những kháng thể này có vai trò gì trong việc phòngngừa sự lây nhiễm hoặc tái hoạt hóa của tuýp tương tự trong tương lai

Sự nhiễm HPV tiềm ẩn được định nghĩa là là sự tồn tại dai dẳng của HPV DNAtrong lớp thượng bì hoàn toàn bình thường cả về mặt lâm sàng và tế bào học Tuynhiên, rất khó để phân biệt sự nhiễm virus tiềm ẩm với sự nhân lên của virus nhưngvới nống độ thấp Cơ chế vì sao HPV có thể nhiễm tiềm ẩn và sau đó tự hoạt hóavẫn còn chưa rõ [69]

1.2.5 Khả năng sinh ung của virus HPV:

HPV thường được phân loại thành 2 nhóm là da (gồm HPV-1, -2, -3, và -4) và niêmmạc, sinh dục (thường gặp nhất là HPV-6, -11, -16, và -18) Rất nhiều tuýp HPVnhư HPV-5 và -8 được phân lập trong bệnh loạn sản thượng bì dạng mụn cóc, đối

phân loại được hơn 40 týp HPV lây qua đường sinh dục Chúng được phân thành 2nhóm: nguy cơ thấp và nguy cơ cao Các nhóm nguy cơ cao là các nhóm có khảnăng gây loạn sản và ung thư Nhóm nguy cơ thấp chỉ gây ra các tổn thương lànhtính như sùi mào gà và u nhú đường hô hấp [23].

Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for Research onCancer-IRAC), các tuýp HPV nguy cơ cao là tuýp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,

56, 58 và 59 [48] Chúng được phát hiện trong 96.5% các ca ung thư cổ tử cung trêntoàn thế giới Trong đó 2 tuýp 16 và 18 chiếm tỉ lệ cao nhất Các tuýp nguy cơ caođược xếp vào 5 chi alpha: α5, α6, α7, α9, và α11 Các tuýp HPV26, 53, 66, 67, 68,

70, 73 và 82 được xếp vào nhóm có khả năng nguy cơ cao Chúng hiện diện trongkhoảng 3% các ca ung thư cổ tử cung Ngoài ra còn có những tuýp khác ví dụ nhưHPV-5 và -8, chuỗi DNA của chúng thường được phát hiện trong ung thư tế bào gai

có liên quan đến loạn sản thượng bì dạng mụn cóc Nhóm HPV nguy cơ thấp gồmcác tuýp 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45 , trong đó HPV 6 và 11 thường gặp nhất Chúngđược xếp vào 3 chi alpha: α1, α8, và α10 Rất hiếm khi những tuýp này hiện diệntrong những sang thương ác tính ở vùng hậu môn- sinh dục (dưới 1%)

Sự tiến triển từ các tồn thương tiền ung sang ung thư cổ từ cung do nhiễm HPVthường mất vài chục năm Việc nhiễm HPV dai dẳng và sự tích tụ các đột biến gen

là các yếu tố thiết yếu cho quá trình sinh ung Sự tái tổ hợp các gen của virus vàoDNA của kí chủ rất thường gặp, từ đó làm mất biểu hiện của các gen E1 và E2 Đốivới các tuýp HPV-16 và -18, E2 có chức năng ức chế quá trình dịch mã của các genE6 và E7, trong khi 2 gen này có vai trò quan trọng trong quá trình sinh ung [112]

Gen E6 và E7 giữa các tuýp HPV nguy cơ thấp và nguy cơ cao có sự khác biệttrong hoạt động, từ đó khả năng sinh ung cũng khác nhau Protein E6 và E7 của cáctuýp HPV nguy cơ cao phá hủy p53 và tương tác với RB (một cách tương đối)mạnh hơn so với các tuýp HPV nguy cơ thấp [112] Khi protein p53- một proteinngưng chu trình tế bào nếu có tổn thương DNA- bị phá hủy sẽ dấn đến sự tích tụ cácđột biến gen ở các tế bào bị nhiễm Ta có thể kết luận rằng quá trình sinh ung được

khởi động và thúc đầy do sự tăng biểu hiện của các gen E6 và E7 cũng như các yếu

tố sinh ung ngoại sinh, từ đó dẫn đến sự mất ổn định của gen [112]

1.2.6 Dịch tễ học của nhiễm HPV:

Ở Mỹ, nhiễm HPV vùng hậu môn sinh dục là bệnh lây truyền qua đường tình dụcthường gặp nhất [50],[76],[94],[86], chiếm tỉ lệ khoảng 40% ở độ tuổi 19-59 tuổi.Tuy nhiên, kể từ khi sử dụng vaccine HPV tứ giá, tỉ lệ nhiễm 4 tuýp HPV-6, -11, -

16, -18 ở phụ nữ từ 14-19 tuổi đã giảm từ 11,5% (trước khi có vaccine, từ năm2003-2006) xuống còn 5% (từ năm 2007-2010) Những yếu tố nguy cơ là quan hệtình dục sớm và quan hệ với nhiều bạn tình Những người đàn ông đã cắt bao quyđầu ít có khả năng nhiễm và lây truyền HPV hơn Ở nhóm quan hệ đồng tính nam,

tỉ lệ nhiễm HPV ở hậu môn rất cao (75%) Sùi mào gà hiếm gặp ở trẻ nhỏ, nguồngốc nhiễm HPV có thể nhiễm từ trong lúc sinh, do tiếp xúc gia đình gần gũi, dohiện tượng tự lây nhiễm từ mụn cóc ở da và nguyên nhân cuối cùng chúng ta khôngthể loại trừ, đó là trẻ bị lạm dụng tình dục [28] Hơn 400000 lượt đến khám vì sùimào gà vào năm 2013 ở Mỹ, chi phí khoảng 6 tỉ đô la Sùi mào gà là bệnh lâytruyền qua đường tình dục gây tốn kém chi phí điều trị chỉ đứng hàng thứ 2 saunhiễm HIV

Phần lớn các trường hợp nhiễm HPV vùng sinh dục sẽ tự thoái lui, lúc này DNAcủa HPV sẽ không thể phát hiện được bằng phương pháp PCR Thời gian nhiễmtrung bình của các tuýp HPV nguy cơ cao ở nữ là 8 tháng, 30% nhiễm dai dẳng sau

1 năm và 9% sau 2 năm [7] Tình trạng nhiễm HPV các tuýp nguy cơ cao dai dẳng

là yếu tố hàng đầu dẫn đến tân sinh biểu mô cổ tử cung (cervical intraepithelialneoplasia (CIN)) và ung thư

Toàn thế giới, mỗi năm có khoảng 525000 trường hợp mắc ung thư cổ tử cung, tửvong 275000 ca [7] Bệnh phổ biến ở các nước có thu nhập thấp, thiếu các biệnpháp tầm soát Ở Mỹ, nhờ các chương trình tầm soát và phát hiện sớm, tỉ lệ mắcung thư đã giảm khoảng 75%, còn khoảng 8/100000 phụ nữ mỗi năm Theo hội ung

hợp tử vong Mặc dù các tuýp HPV nguy cơ cao là nguyên nhân hàng đầu, người tavẫn ghi nhận có sự hiện diện của các yêu tố nguy cơ khác như hút thuốc là, tìnhtrạng viêm nhiễm cổ tử cung, thuốc ngừa thai đường uống [7] Dù có rất ít bằngchứng cho thấy HPV có thể xâm nhập vào máu, khoảng 60% bệnh nhân bị sùi mào

gà ở vùng hậu môn sinh dục có kháng thể nồng độ thấp, đặc hiệu cho loài trong suốtthời gian nhiễm bệnh [75] Nồng độ này giảm rất chậm và có thể tồn tại nhiều nămsau khi virus đã bị thải trừ

Ở những BN nhiễm HIV hoặc những BN được ghép tạng có dùng thuốc ức chếmiễn dịch, tình trạng nhiễm HPV trở nên thường xuyên hơn, dai dẳng hơn và dễtiến triển sang loạn sản trong biểu mô Sự sụt giảm lympho T-CD4 và tải lượngvirus HIV là các yếu tố nguy cơ quan trọng Trong 1 nghiên cứu, các mẫu phết hậumôn ở những BN đồng tính nam nhiễm HIV cho thấy 93% các trường hợp có HPVDNA dương tính, trong khi con số này ở những người HIV âm tính là 60% [26].Tình trạng tân sinh trong biểu mô ở vùng hậu môn có liên quan đến HPV, có thểdẫn đến ung thư hậu môn, được phát hiện ở 1/3 BN đồng tính nam nhiễm HIV,trong khi con số này ở những người HIV âm tính là 20% Những liệu pháp khángretrovirus cho thấy hiệu quả rất ít hoặc không thấy hiệu quả trên tỉ lệ mắc và diễntiến của tân sinh trong biểu mô hậu môn và cổ tử cung Tương tự như vậy vớinhững BN được ghép tạng [81] Họ cũng có nguy cơ cao hơn mắc các bệnh lí da áctính và tiền ác tính như dày sừng actinic, bệnh Bowen, ung thư tế bào gai,…đặc biệt

ở những vùng phơi bày ánh sáng

Những khối u ở da của những BN ghép tạng cũng như ở vùng da lành và những sợilông ở những BN suy giảm miễn dịch ghi nhận có DNA của HPV tuýp beta [81].Chỉ có ở những BN bị loạn sàn thượng bì dạng mụn cóc và những BN bị suy giảmmiễn dịch, tải lượng HPV tuýp beta cao và gây ra những thay đổi trên lâm sàngcũng như mô bệnh học [81] Những phiến phết ở những đứa trẻ từ 1 tháng đến 4tuổi cho có tỉ lệ cao có HPV DNA (từ 50-70%) [14], gợi ý rằng da của người bình

thường đã nhiễm rất nhiều chủng beta- HPV từ giai đoạn rất sớm sau sinh, có thể là

do sự tiếp xúc trực tiếp da với da

U nhú đường hô hấp tái pháp (Recurrent respiratory papillomatosis (RRP)) đặctrưng bởi sang thương u nhú trong đường thở Bệnh thường gặp ở trẻ vị thành niên

và người trường thành do HPV tuýp 6 và 11 gây ra Mặc dù tỉ lệ hiện mắc của nó rấtthấp, khoảng 0,4-1,2/100000 người [50], đây là u lành da thường gặp nhất ở vùngthanh quản

Nếu bệnh xuất hiện ở trẻ em, có thể là do HPV đã lây truyền dọc từ mẹ sang conqua đường hô hấp khi trẻ được sanh bằng ngã âm đạo ở người mẹ bị sùi mào gà[97] Mặc dù việc điều trị nên được cân nhắc ở những người phụ nữ bị sùi mào gàkhổng lồ để giảm tải lượng virus, vẫn chưa có đủ bằng chứng đề ủng hộ việc mổ lấythai có thể ngăn chặn RRP Nếu bệnh xuất hiện ở tuổi trưởng thành, HPV có thể đãđược lây truyền theo con đường miệng-sinh dục

Các biểu hiện lâm sàng do nhiễm HPV:

1.3.1.4 Loạn sản thượng bì dạng mụn cóc (Epidermodysplasia verruciformis-EV):

Là 1 bệnh da di truyền lặn hiếm gặp, do nhiễm các tuýp HPV thuộc chi beta, thườngchỉ gặp ở những người bị suy giảm miễn dịch [68] Triệu chứng lâm sàng thường làcác sẩn lan tỏa, sắp xếp rời rạc hoặc thành chùm giống mụn cóc phẳng Một sốtrường hợp có biểu hiện lâm sàng giống lang ben: những dát hoặc mảng mất sắc tốhoặc có màu hồng, tróc vẩy mịn Có hơn 24 tuýp HPV được phát hiện ở các BN

EV, thường gặp nhất là các tuýp 5 và 8

Hình 1-4: Mụn cóc lòng bàn chân [115]

Hình 1-5: Mụn cóc phẳng Hình 1-6: EV [115]

1.3.2 Tổn thương niêm mạc:

1.3.2.1 Sùi mào gà (Condylomata acuminata):

Sùi mào gà là bệnh thường do HPV-6 và -11 gây ra, mặc dù một số nghiên cứucũng cho thấy có sự xuất hiện của các týp HPV khác như 2, 16, 18, 30, 33, 35, 39,

41, 45, 51, 56 và 59 [22] Có thể có nhiều týp HPV cùng xuất hiện trên sang thương

ở một người bệnh Bệnh thường gặp ở đường sinh dục ngoài, đáy chậu, quanh hậumôn, có thể lan xuống nếp bẹn hoặc vùng xương mu Sang thương có thể lan tỏađến âm đạo, niệu đạo và ống hậu môn (nhưng hiếm khi vượt quá đường lược) Ởnam giới, các vị trí hay gặp là ở vành quy đầu, thân và đầu dương vật Sang thương

có 2 dạng chính là các sẩn sùi bông cải (chiếm 2/3) và sẩn bằng (chiếm 1/3) Đó làcác u nhú bề mặt trơn láng hoặc sùi, không có cuống, thường rời rạc, màu sắc thayđổi từ màu da đến màu nâu hoặc trắng (đặc biệt ở những vùng ẩm ướt), đường kínhkhoảng vài milimet Một số sang thương có đáy rộng đến vài centimet hoặc cócuống hoặc hợp lại thành những mảng lớn Condylomata plana (mụn cóc phẳng ở

cổ tử cung), rất khỏ để nhận biết nếu không nhuộm acid acetic và sử dụng kính soi

âm đạo Sự tân sinh trong thượng bì mức độ cao thường do các tuýp HPV nguy cơ

cao, chủ yếu là tuýp 16, 18 và 31 Còn những tổn thương tân sinh mức độ thấp cóthể do các tuýp nguy cơ cao và thấp.

Đặc điểm mô học điển hình của sùi mào gà là sự tăng sừng, á sừng, u nhú và đặctrưng nhất là các tế bào rỗng [110] Những u nhú ở đây phát triển đầy đủ hơn so vớimụn cóc ở da Phần trên của lớp thượng bì của niêm mạc bình thường đã có sự hìnhthành những hốc nhỏ trong bào tương, nếu hiện tượng này xuất hiện ở phần sâu củalớp gai mới là đặc trưng cho sùi mào gà Rất thường gặp hình ảnh gián phân, vàviệc điều trị trước đây với podophyllotoxin (một chất ức chế hình thành thoi phânbào trong thời kì gián phân) có thể khiến những hình ảnh gián phân này trở nên bấtthường và làm chúng ta chẩn đoán lầm với ung thư tế bào gai

Hình 1-7: Sùi mào gà [115]

Hình 1-8: Mô học của Sùi mào gà cho thấy các hiện tượng tăng sừng, á sừng,

sự hình thành của các tế bào rỗng và u nhú.

Nguồn: Pathologyoutlines-vulva condyloma

Bệnh hiếm khi chẩn đoán nhầm với ban giang mai sẩn ướt của giang mai thời kì 2.Tuy nhiên ở bất kì bệnh nhân bị bệnh sùi mào gà nào chúng ta cũng cần phải tầmsoát huyết thanh giang mai và các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác Kínhhiển vi nền đen có thể được sử dụng trong một vài trường hợp khó Các chẩn đoánphân biệt khác của bệnh như u mềm lây thường bị ở vùng xương mu, sang thươnglõm ở trung tâm, dưới kính soi da cho thấy một vùng trung tâm có màu vàng trắng,

có nhiều thùy, được bao bọc xung quanh bởi các mạch máu Ở nam, các sẩn hạtngọc là một biểu hiện bình thường ở da Nó là các sẩn có đường kính từ 1 đến 2

mm, đơn dạng, rời rạc, có hình vòm xếp thành đường ở vành hoặc rãnh quy đầu Ởphụ nữ cũng có hình ảnh lâm sàng tương tự là các gai âm hộ Chúng là các sẩn nhỏ,đơn dạng, vị trí thường gặp ở tiền đình âm đạo và môi nhỏ Một chẩn đoán phânbiệt khác là các đốm Fordyce, cũng là các sẩn nhỏ, màu trắng xám đến vàng,thường ở vùng bao quy đầu và môi lớn, xếp thành hàng Các chẩn đoán phân biệtkhác như nang thượng bì, u mạch dày sừng và steatocystoma

1.3.2.2 Sẩn dạng Bowen:

Sẩn dạng Bowen là những sẩn hoặc mảng có màu đỏ nâu ở vùng sinh dục ngoài,đáy chậu hoặc quanh hậu môn Thường bị ở người trẻ Biểu hiện lâm sàng có thêgiống sùi mào gà nhưng mô học cho thấy những thương tổn biểu mô vẩy mức độcao (high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)) hoặc ung thư tế bào gai tạichỗ [93] Bệnh do các tuýp HPV nguy cơ cao gây ra, chủ yếu là HPV-16

Hình 1-9: Sẩn dạng Bowen [115]

1.3.2.3 Hồng sản Queyrat:

Hồng sản Queyrat có biểu hiện lâm sàng là mảng hồng ban sẫm màu, giới hạn rõ ởvùng da trơn của dương vật, âm hộ và quanh quanh hậu môn Hình ảnh mô họccũng cho thấy HSIL Sinh thiết được đặt ra trong trường hợp những sang thương cósắc tố, trợt, xuất huyết và kháng trị để loại trừ những thương tổn ác tính Cũng

giống như sẩn dạng Bowen, bệnh do các tuýp HPV nguy cơ cao gây ra, chủ yếu làHPV-16.

Hình 1-10 : Hồng sản Queyrat [115]

1.3.2.4 U Buschke–Löwenstein

Một số trường hợp sùi mào gà có thể tiến triển thành mồng gà khổng lồ (uBuschke–Löwenstein) Bệnh cũng do HPV-6 và -11 gây ra Nó là 1 dạng sangthương cận ung, có tính phá hủy và xâm lấn nhưng hiếm khi di căn [49] Chúng cóthể xâm lấn rất sâu vào mô dưới da, hình thành đường dò và các abcess Đặc điểm

mô học của bệnh hoàn toàn lành tính và giống với sùi mào gà nhưng đôi khi có sựchuyển dạng ác tính khu trú một cách ngẫu nhiên hoặc sau khi chiếu tia X Cần phảichụp điện toán cắt lớp hoặc sinh thiết diện rộng để xác định mức độ xâm lấn củabệnh hoặc các ổ ung thư tế bào gai khu trú Phẫu thuật triệt để có thể điều trị đượcbệnh nhưng tỉ lệ tái phát rất cao

Hình 1-11: u Buschke–Löwenstein [115]

1.3.2.5 Nhiễm HPV khoang miệng:

Mụn cóc ở miệng là những sẩn hoặc mảng nhỏ, hơi gồ lên, mềm, màu hồng hoặctrắng, ở niêm mạc má, lợi, môi, lưỡi hoặc khẩu cái cứng Bệnh do nhiễm HPV-6hoặc -11 Đường lây có thể từ mụn cóc ở ngón tay hoặc quan hệ tình dục qua đườngmiệng Ở BN nhiễm HIV, mụn cóc ở miệng rất thường gặp và có thể do các tuýpHPV bất thường như 7, 71, 71 và 73

1.3.2.6 Bệnh Heck’s (Florid oral papillomatosis)

Bệnh Heck là những sẩn giới hạn rõ giống như mụn cóc phẳng hoặc sùi mào gà,phân bố ở niêm mạc lợi, má và môi Bệnh thường do HPV-13 và -32

1.3.2.7 Ung thư đầu và cổ:

Nhiễm HPV (đặc biệt là tuýp 16) chiếm khoảng 25% các trường hợp ung thư đầu và

cổ và phần lớn các trường hợp ung thư mũi hầu có nguồn gốc từ đáy lưỡi hoặc vòm

miệng Ghi nhận những trường hợp ung thư mũi hầu do nhiễm HPV không có liênquan đến hút thuốc lá [30] Mặc dù trên mô học, những ung thư này có mức độ biệthóa kém nhưng nhìn chung tiên lượng vẫn tốt hơn những trường hợp không donhiễm HPV, yếu tố nguy cơ thường là do uống rượu và hút thuốc lá [42].

Điều trị:

1.4.

1.4.1 Phương pháp phá hủy tổn thương tại chỗ:

Acid salicylic: giúp giảm độ dày của mụn cóc và hoạt hóa đáp ứng viêm Nồng độthường dùng khoảng 10-20% [62] Để tăng cường hiệu quả có thể sử dụng phươngpháp băng bịt và loại bỏ lớp sừng Có thể thoa Vaseline ở vùng da lành xung quanh

để hạn chế sự phá hủy của acid

Chất ăn mòn: axit tricloacetic (TCA) có nồng độ 80-90% rất thường sử dụng do đặctính phá hủy mô tại chỗ, hấp thu vào hệ thống ít và an toàn ở phụ nữ có thai [80]

Liệu pháp áp lạnh: dùng nitơ lỏng ỏ nhiệt độ -196ºC gây hoại tử tế bào sừng nhiễmHPV [39] Đây là phương pháp rẻ tiền, hiệu quả và an toàn trong thai kì và thườngkhông cần phải gây tê Có thể phối hợp với podophyllotoxin hoặc imiquimod

Đốt điện: theo S.J Kraus và cộng sự (1990), hiệu quả của 3 phương pháppodophyllin, thủ thuật áp lạnh và đốt điện trên những bệnh nhân bị sùi mào gà chothấy tỉ lệ sạch sang thương theo thứ tự là 41%, 71% và 94% nhưng tỉ lệ tái phát cao,17%, 55% và 71% [101]

Laser bóc tách: thường là laser CO2, Nd-Yag 1064nm hoặc pulsed dye laser TheoCDC, chỉ định đối với các laser bóc tách là mụn cóc lớn, kháng trị ở người lớn vàtrẻ em, thương tổn ở mặt, phụ nữ mang thai [15] Liệu trình khoảng từ 2 đến 3 lần

Tỉ lệ sạch sang thương gần 100% và ít có biến chứng Tuy nhiên tỉ lệ tái phát cũngtương tự các phương pháp xâm lấn khác

Phẫu thuật: thường ít được sử dụng do nguy cơ để lại sẹo và sự tái phát của sùi mào

gà ở vị trí sẹo cũng thường gặp Thường chỉ áp dụng đối với các mồng gà khổng lồ[108]

Quang động liệu pháp: sử dụng aminolaevulinic acid hệ thống hoặc thoa tại chỗ[43] Các tế bào đang phân chia sẽ được hấp thu và chuyển hóa thànhprotoporphyrin Dưới tác động của ánh sáng, các protoporphyrin sẽ được hoạt hóa

và hủy hoại các tế bào Rất nhiều các nghiên cứu có nhóm chứng đã cho thấy hiệuquả đối với mụn cóc ở lòng bàn tay và bàn chân, mụn cóc phằng, thậm chí là cácmụn cóc ở quanh móng Quang động liệu pháp với methyl aminolevulinate là mộtphác đồ thay thế Liệu trình có thể phải lặp lại 2 đến 3 lần Tác dụng phụ thườnggặp là đau.

1.4.2 Thuốc diệt virus:

Cidofovir: là một dẫn xuất nucleotide phosphonate Thuốc có khả năng ức chếchuỗi polymerase DNA của virus và gây ra sự chết theo chương trình [100] Phổcủa thuốc rộng, chống lại nhiều virus DNA Mặc dù thuốc độc thận nhưng nhiềunghiên cứu cho thấy thuốc hiệu quả ở những BN bị mụn cóc la tỏa hoặc RRP vớitổn thương phổi Cidofovir dạng tiêm tĩnh mạch và dạng thoa với nồng độ 1-3% rấthiệu quả trong việc điều trị các sang thương giới hạn

1.4.3 Thuốc ức chế phân bào:

Podophylin và podophyllotoxin là các thuốc ức chế phân bào, phá vỡ sự hình thànhcủa thoi vô sắc trong quá trình gián phân [53] Chúng thường được sử dụng đề điềutrị sùi mào gà ở vùng hậu môn sinh dục nhưng cũng có thể được sử dụng với mụncóc ở da mặc dù thuốc thấm qua lớp tế bào sừng không nhiều Nếu sử dụng phươngpháp băng bịt kéo dài phải rất thận trọng Thuốc thường được sử dụng với nồng độ5%, kết hợp với acid salicylic và cantharidin thoa mỗi 2 tuần ,thời gian điều trị cóthể đến 10 tuần Tỉ lệ điều trị khỏi rất cao, khoảng 80-95% Tác dụng phụ của thuốcbao gồm đau cấp và đáp ứng viêm tại chỗ dữ dội Thuốc bị chống chỉ định trongthai kì và chưa có hướng dẫn trong điều trị ở trẻ em

Bleomycin: Bleomycin là một kháng sinh glycopeptid tan được trong nước Cơ chếcủa thuốc là liên kết trực tiếp với DNA và tạo thành các gốc tự do Liều có thể dùng

là 0,1U/mL [13] Tiêm vào sang thương cho đến khi trắng ra Việc tiêm thuốc rấtđau nên đòi hỏi phải gây tê tại chỗ, đặc biệt là ở những vùng nhạy cảm như ngón

tay và lòng bàn chân Sau khi tiêm, chỗ tiêm sẽ đóng 1 lớp mài máu và bong trócsau 2-3 tuần.

Retinoid: Retinoid thoa có hiệu quả với mụn cóc phằng Nồng độ càng cao cànghiệu quả nhưng tác dụng phụ của thuốc cũng nhiều hơn Liệu pháp cũng hiệu quả ởnhững BN bị ức chế miễn dịch Retinoid uống giúp ức chế sự tăng sừng nên có thểđiều trị mụn cóc Tuy nhiên tình trạng nhiễm trùng vẫn tồn tại nên bệnh có thể táiphát Acitretine và isotretinoin trong điều trị những mụn cóc tăng sừng và lan tỏa ởnhững BN có hệ miễn dịch bình thường hoặc suy giảm miễn dịch [37],[54]

1.4.4 Các thuốc điều hòa miễn dịch:

Interferon: Interferon có nhiều cách sử dụng khác nhau từ bôi, tiêm trong sangthương, dùng đường hệ thống hoặc phối hợp với các phương pháp khác, trong đótiêm trong sang thương cho hiệu quả tốt nhất Tuy vậy, hiệu quả thực sự của thuốcvẫn chưa được chứng minh nhiều trong điều trị sùi mào gà, đặc biệt là sùi mào gàkháng trị [64]

Imiquimod: Imiquimod 5% dạng cream là thuốc có khả năng điều hòa miễn dịch,được FDA chấp thuận đề điều trị sùi mào gà, dày sừng ánh sáng, ung thư tế bào đáynông và mụn cóc ở da [91] Thuốc có thể gây kích ứng, khó chịu, thỉnh thoảng trợt

ở vị trí thoa, đôi lúc thuốc có thê gây mất sắc tố giống bạch biến

5-Fluorouracil: là thuốc hóa trị liệu, ngăn chặn tổng hợp DNA của virus và ức chế

sự tăng sinh [17] Kem với nồng độ 5% thoa mỗi ngày trong vòng 1 tháng (có băngbịt) cho hiệu quả tốt hơn so với giả dược, tuy nhiên nếu dùng quanh móng có thểdẫn đến hiện tượng li móng Tác dụng phụ của thuốc thường là tăng sắc tố, hồngban và trợt

Thuốc kháng thụ thể H2: hiệu quả của cimetidine trong điều trị sùi mồng gà vẫn còntranh cãi Trong một vài nghiên cứu, liều cao cimetidine (30-40 mg/kg/ngày trong3-4 tháng) cho thấy cải thiện 1 phần hoặc sạch hoàn toàn sang thương mà không táiphát [29] nhưng một vài nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng cho thấy không có sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở trẻ em, cimetidine có thể có hiệu quả hơn và sựphối hợp với levamisole cho thấy một sự cải thiện lâm sàng tốt hơn.

1, thứ 2 và thứ 6 Do thuốc không giúp đầy nhanh tốc độ loại thải virus nên khôngđược sử dụng ở những người đã bị nhiễm Tuy nhiên, một vài báo cáo ca trên thếgiới đã ghi nhận việc sử dụng vaccine ở những BN bị mụn cóc ở da đã giúp làmsạch hoàn toàn sang thương Cơ chế có lẽ là do thuốc đã hoạt hóa hệ miễn dịch,trong đó các đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu đã tiêu diệt các tế bào nhiễm virus[13]

Vai trò của kẽm trong chuyên khoa Da liễu:

1.6.

1.6.1 Chức năng của kẽm:

 Là cofactor của hơn 200 enzymes và metalloproteins: ví dụ như ARNpolymerase, alcohol dehydrogenase và rất nhiều enzymes giúp tổng hợpDNA

 Có liên quan đến cơ chế chuyển hóa của nhiều loại hormone (ví dụ nhưhormone tăng trưởng, hormone sinh dục, insulin và thyroxine) và chuyểnhóa của các protein, chất béo và đường

 Sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào

 Sự ổn định của cấu trúc của DNA, RNA và màng tế bào

 Có liên quan đến quá trình tổng hợp collagen và do đó đóng vai trò thiếtyếu trong việc hình thành và thoái biến mô liên kết, dây chằng và gân.

 Sản sinh và điều hòa các đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào

 Bảo vệ tế bào chống lại các độc chất hữu cơ, kim loại nặng, bức xạ và cácnội độc tố của vi khuẩn

 Là chất chống oxy hóa (1 phần của phức hợp đồng/kẽm/superoxidedismutase)

Nguồn cung cấp kẽm thiết yếu là thịt bò, thịt heo, gia cầm, trứng, sữa, lúa mì, yếnmạch Tuy nhiên lượng kẽm thật sự có thể mất trong quá trình chế biến Nguồn kẽm

từ thức ăn rất cần thiết để đáp ứng nhu cầu hằng ngày Khoảng 10-30% lượng kẽmtrong thức ăn được cơ thể hấp thu Một cách tổng quan, kẽm từ động vật dễ hấp thuhơn thực vật Các chất tạo phức như histidine và cysteine giúp tăng hấp thu trongkhi phytate và phosphate tạo nên những phức hợp với kẽm và làm giảm hấp thu.Nồng độ canxi cao, stress, phẫu thuật và các bệnh kí sinh trùng có thể làm giảm sựhấp thu Ngưỡng gây độc của kẽm cao Nếu dùng khoảng 2 gam kẽm có thể gây ranhững rối loạn tiêu hóa, rối loạn tuần hoàn và sốt Ngộ độc kẽm mãn tính (>110mg/ngày) có thể gây thiếu máu nhược sắc và giảm bạch cầu do tương tác với đồng.Hơn nữa, việc bổ sung kẽm ngắn ngày, khoảng 50 mg/ngày có thể tương tác chuyểnhóa với sắt và đồng Cho nên, việc bổ sung kẽm hơn 30 mg/ngày không đượckhuyến cáo, trừ khi là cho mục đích điều trị Những tác dụng phụ tiêu hóa sẽ giảmnếu dùng kẽm chung với bữa ăn Vì kẽm làm giảm hấp thu đồng nên việc bổ sungđồng (1-2 mg) được khuyến cáo ở những BN phải điều trị kẽm lâu dài Biểu hiện dacủa ngộ độc kẽm chưa được báo cáo

1.6.2 Sự thiếu kẽm:

Mặc dù lượng kẽm trong máu phản ánh chính xác nhất dự trữ kẽm của cơ thể,không phải lúc nào nó cũng đúng Thật ra, không có test nào có đủ độ chính xác.Lượng kẽm trung bình trong máu vào khoảng 90±20 mg/dL Lượng kẽm trong tóccũng thay đổi rất nhiều và có thể tăng giả tạo nếu sử dụng các dầu gội đầu có chứa