Nồng độ interleukin 15 huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân rụng tóc từng vùng

Nồng độ interleukin-15 trong huyết thanh trên bệnh nhân rụng tóc từng vùng và so sánh với nhóm chứng .... Hiện nay, cơ chế sinh bệnh học RTTV còn chưa rõ ràng, tỉ lệ đáp ứng điều trị còn

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN THÀNH ĐẠT

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-15 HUYẾT THANH

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN RỤNG TÓC TỪNG VÙNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN THÀNH ĐẠT

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-15 HUYẾT THANH

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN RỤNG TÓC TỪNG VÙNG

NGÀNH: NỘI KHOA (DA LIỄU)

MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS LÊ NGỌC DIỆP

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Thành Đạt, học viên cao học niên khoá 2018 – 2020, chuyênngành Nội khoa (Da Liễu) – Đại học Y Dược TP HCM xin cam đoan:

- Đây là công trình nghiên cứu do chính bản thân tôi thực hiện dưới sựhướng dẫn của PGS.TS.BS Lê Ngọc Diệp

- Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác đã công

bố tại Việt Nam

- Các thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực,khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ quan nơi nghiêncứu cho phép lấy mẫu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

TP Hồ Chí Minh, ngày 11 tháng 11 năm 2020

Tác giả

Trần Thành Đạt

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC SƠ ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đại cương 4

1.2 Bệnh rụng tóc từng vùng 10

1.3 Interleukin-15 23

1.4 Mối liên quan giữa interleukin-15 và bệnh rụng tóc từng vùng 25

1.5 Một số công trình nghiên cứu 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Tiêu chí chọn mẫu 29

2.4 Phương pháp nghiên cứu 30

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 372.6 Hạn chế của nghiên cứu 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của nhóm bệnh nhân rụng tóc từngvùng 393.2 Nồng độ interleukin-15 trong huyết thanh trên bệnh nhân rụng

tóc từng vùng và so sánh với nhóm chứng 463.3 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin-15 trong huyết thanh với

các đặc điểm lâm sàng và độ nặng của bệnh nhân rụng tóc từngvùng 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của nhóm bệnh nhân rụng tóc từngvùng 554.2 Nồng độ interleukin-15 trong huyết thanh trên bệnh nhân rụng

tóc từng vùng và so sánh với nhóm chứng 654.3 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin-15 trong huyết thanh với

các đặc điểm lâm sàng và độ nặng của bệnh nhân rụng tóc từngvùng 66

KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

STAT5 Signal Transducer and Activator of Transcription 5

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Signal Transducer and Activator ofTranscription 5

Đầu dò tín hiệu và kích hoạt phiên

mã 5

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc điểm nang lông ở người 8

Bảng 1.2 Cơ chế bảo vệ đặc quyền miễn dịch của nang lông 12

Bảng 2.1 Các biến số trong nghiên cứu 37

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.2 Đặc điểm nơi cư trú và nhóm tuổi của bệnh nhân RTTV 41

Bảng 3.3 Tiền căn gia đình của nhóm bệnh nhân RTTV 41

Bảng 3.4 Tiền căn bản thân của nhóm bệnh nhân RTTV 42

Bảng 3.5 Thời gian mắc bệnh RTTV 42

Bảng 3.6 Đặc điểm sợi tóc tại sang thương của bệnh nhân RTTV 44

Bảng 3.7 Đặc điểm da đầu của bệnh nhân RTTV 45

Bảng 3.8 Mức độ nặng RTTV theo thang điểm SALT 46

Bảng 3.9 Tổn thương móng ở nhóm bệnh nhân RTTV 46

Bảng 3.10 Nồng độ IL-15 ở nhóm bệnh nhân RTTV và nhóm chứng 47

Bảng 3.11 Nồng độ IL-15 ở nhóm bệnh RTTV và nhóm chứng theo giới tính 47

Bảng 3.12 Nồng đồ IL-15 huyết thanh và nhóm tuổi, nơi cư trú, nghề nghiệp của bệnh nhân RTTV 48

Bảng 3.13 Nồng độ IL-15 huyết thanh và thời gian mắc bệnh, tiền căn gia đình của nhóm bệnh nhân RTTV 49

Bảng 3.14 Nồng độ IL-15 với đặc điểm sợi tóc và test kéo tóc tại sang thương 50

Bảng 3.15 Nồng độ IL-15 với số lượng sang thương và kích thước sang

thương 51

Bảng 3.16 Nồng độ IL-15 và đặc điểm da đầu tại vùng rụng tóc 52

Bảng 3.17 Nồng độ IL-15 và tình trạng tổn thương móng 52

Bảng 3.18 Nồng độ IL-15 và mức độ nặng theo thang điểm SALT 53

Bảng 4.1 Bệnh lí kèm theo ở bệnh nhân RTTV trong một số nghiên cứu 59

Bảng 4.2 Số lượng sang thương ở bệnh nhân RTTV trong một số nghiên cứu 61

Bảng 4.3 Tỉ lệ tổn thương móng ở bệnh nhân RTTV trong một số nghiên cứu 63

Bảng 4.4 Thang điểm SALT trên bệnh nhân RTTV ở một số nghiên cứu 64

Bảng 4.5 Nồng độ IL-15 huyết thanh của nhóm bệnh RTTV và nhóm chứng trong một số nghiên cứu 65

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 31

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc nang lông 5

Hình 1.2 Các giai đoạn phát triển nang tóc 7

Hình 1.3 Cơ chế bảo vệ khỏi tác động miễn dịch hệ thống 13

Hình 1.4 Sợi tóc chấm than ở bệnh nhân RTTV 15

Hình 1.5 Loạn dưỡng móng ở bệnh nhân RTTV 16

Hình 1.6 Họ cytokine có 4 chuỗi xoắn alpha 24

Hình 1.7 Quá trình gắn kết của IL-2 và IL-15 vào các tiểu đơn vị thụ thể trên tế bào miễn dịch 25

Hình 1.8 Vai trò IL-15 trong RTTV 27

Hình 2.1 Thang điểm SALT trong đánh giá mức độ nặng ở bệnh nhân RTTV 36

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm nghề nghiệp của nhóm bệnh nhân RTTV 40

Biểu đồ 3.2 Số sang thương da đầu ở bệnh nhân RTTV 43

Biểu đồ 3.3 Kích thước sang thương da đầu ở bệnh nhân RTTV 43

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm sợi tóc bệnh nhân RTTV và thời gian mắc bệnh 44

Biểu đồ 3.5 Nồng độ IL-15 huyết thanh và thang điểm SALT của nhóm bệnh nhân RTTV 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rụng tóc từng vùng (RTTV) là một rối loạn tự miễn, đặc trưng bởi rụng tóckhông sẹo, biểu hiện thường gặp là các mảng rụng tóc giới hạn rõ, hình trònhoặc bầu dục ở da đầu hoặc các vùng lông khác trên cơ thể Bệnh chiếm khoảng0,1 – 0,2% dân số [45] và xảy ra ở hai giới với tỉ lệ ngang nhau [20] Hiện nay,

cơ chế sinh bệnh học RTTV còn chưa rõ ràng, tỉ lệ đáp ứng điều trị còn hạnchế, khoảng 34 – 50% bệnh nhân tự phục hồi trong vòng một năm, tuy nhiênkhả năng tái phát cao và 14 – 25% tiến triển thành rụng tóc toàn bộ (RTTB)hoặc rụng tóc toàn thể (RTTT) [20] Bệnh lành tính nhưng làm giảm chất lượngcuộc sống vì gây mất thẩm mỹ và thiếu tự tin khi tiếp xúc với mọi người xungquanh, đặc biệt trong các trường hợp rụng tóc nặng

Cơ chế bệnh sinh của bệnh RTTV là do hậu quả của sự mất đặc quyền miễndịch tại nang tóc và sự tấn công của các tế bào T gây ra tình trạng rụng tóc độtngột tại các vùng trên da đầu Mất đặc quyền miễn dịch tại nang tóc có liênquan tới yếu tố stress và sự suy giảm các yếu tố bảo vệ, từ đó làm tăng biểuhiện các phức hợp tương thích mô lớp I liên quan chuỗi A (MICA) trên tế bàonang tóc, tăng trình diện kháng nguyên và kích thích tế bào giết tự nhiên, tế bào

T CD8+ NKG2D+ vào nang tóc bài tiết IFN-gamma (IFN-γ) gây phá huỷ nangtóc [43] Các công trình nghiên cứu gần đây cho thấy IL-15 có vai trò ức chế

tế bào T điều hòa và thúc đẩy quá trình tăng sinh biệt hóa tế bào T CD8+NKG2D đến nang tóc [15], bên cạnh đó, những thử nghiệm tiêm kháng thểtrung hoà IL-15 và IFN-γ cho thấy hiệu quả trong điều trị RTTV ở chuột đượccấy ghép da bệnh [61]

Nhiều nghiên cứu xác định nồng độ IL-15 huyết thanh được thực hiện vớimong muốn đánh giá gián tiếp được hoạt động của IL-15 tại nang tóc [15],[51]

Các nghiên cứu này cho thấy nồng độ IL-15 huyết thanh tăng ở bệnh nhânRTTV, đồng thời IL-15 được xem như một dấu hiệu gợi ý về đánh giá độ nặngcủa bệnh [15] Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò củaIL-15 huyết thanh ở bệnh nhân RTTV Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu

“Nồng độ IL-15 huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân rụng tóctừng vùng” tại Bệnh viện Da Liễu Thành phố Hồ Chí Minh với mục tiêu xácđịnh nồng độ IL-15 trong huyết thanh trên bệnh nhân RTTV cũng như đánh giámối liên quan giữa nồng độ IL-15 với các đặc điểm lâm sàng và độ nặng củabệnh RTTV Nghiên cứu này sẽ giúp hiểu rõ hơn về vai trò của cytokine nàytrong bệnh RTTV và tạo tiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn về sinh bệnhhọc và cơ sở khoa học cho việc áp dụng các phương pháp điều trị mới hiệu quảhơn

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:

Xác định nồng độ Interleukin-15 huyết thanh và các yếu tố liên quan trênbệnh nhân rụng tóc từng vùng đến khám tại Bệnh viện Da Liễu Thành phố HồChí Minh từ ngày 01/12/2019 đến ngày 31/07/2020

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:

1 Khảo sát đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân rụng tóc từng vùng

2 Xác định nồng độ Interleukin-15 huyết thanh trên bệnh nhân rụng tóctừng vùng và so sánh với nhóm chứng

3 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ Interleukin-15 huyết thanh với cácđặc điểm lâm sàng và độ nặng trên bệnh nhân rụng tóc từng vùng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG

1.1.1 Cấu tạo giải phẫu sợi lông

Nang lông bắt đầu hình thành vào tuần thứ 9 ở lông mày, môi trên và cằm.Đến tuần thứ 16, các nang tóc đã xuất hiện và bắt đầu phân bố xuống phần cònlại trong cơ thể, những sợi lông này được gọi là lông tơ thời kì bào thai, khôngsắc tố melanin, mềm và mỏng Lông tơ thường rụng vào khoảng tuần thứ 32đến tuần thứ 36 ở thai kì, mặc dù một phần ba trẻ sơ sinh vẫn thấy lông tơ chođến vài tuần sau sinh [27] Sau sinh, sợi lông được chia thành 2 loại dựa vàokích thước là lông tơ sau sinh và lông trưởng thành Lông trưởng thành cóđường kính > 60 µm, có phần tủy trung tâm và có thể dài 100 cm và hành lông

ở giai đoạn anagen nằm ngay trên lớp mô mỡ dưới da Lông tơ sau sinh cóđường kính < 30 µm, không có phần tủy, chiều dài < 2 cm, hành lông ở giaiđoạn anagen nằm ở lớp bì lưới Lông trưởng thành có thể thấy ở da đầu, lôngmày, lông mi lúc sanh, trong khi lông tơ mảnh, mịn bao phủ phần lớn cơ thể.Khi đến tuổi dậy thì, hormon androgen làm tăng kích thước nang lông ở cằm,ngực, tứ chi và giảm kích thước nang lông hai bên thái dương giúp định hìnhđường chân tóc ở nam

Mỗi người có khoảng năm triệu nang lông trong đó có khoảng 100,000 150,000 nang tóc và số lượng không thay đổi sau sinh Tuy nhiên, kích thướcnang lông phụ thuộc vào hormon androgen Nang lông được hình thành trongthời kì phôi thai khi lớp biểu bì phát triển xuống dưới theo hình chùy còn đượcgọi là mầm biểu bì nguyên thủy và lớp trung bì đi vào đáy của mầm biểu bìnguyên thủy hay còn gọi là nhú bì của nang lông Ở nang lông trưởng thành,mầm lông nằm dưới cùng bao lấy nhú bì

-Một nang tóc trưởng thành gồm sợi tóc/thân tóc, lớp vỏ bao trong, lớp vỏbao ngoài Mỗi lớp được cấu tạo bởi những tế bào keratin riêng biệt Thân tócgồm 3 thành phần: lớp tủy tóc, lớp vỏ tóc và lớp biểu bì tóc Lớp vỏ bao tronggồm 3 lớp đồng tâm tạo thành gồm lớp cutin của vỏ bao trong, lớp Huxley, lớpHenle Lớp vỏ trong này bị phân hủy bởi các enzym ở phần eo/cổ nang lông do

đó đến vị trí này thân tóc không còn được lớp vỏ bao trong bao bọc nữa

Hình 1.1 Cấu trúc nang lông

“Nguồn: Rook, 2016” [20]

Về hình thái, nang tóc được chia thành nang tóc trên và nang tóc dưới Nangtóc trên gồm phần phễu (từ bề mặt da đầu đến tuyến bã nang lông) và phầneo/cổ (từ tuyến bã nang lông đến phần bám tận của cơ dựng lông) Tuyến bãnhờn có chức năng tiết ra những chất giúp tóc mềm mại, bóng mượt và khôngthấm nước do đó thay đổi hoạt động tuyến bã là nguyên nhân gây nên tình trạng

tóc dầu hay khô Cơ dựng lông có vai trò cố định sợi tóc vào da đầu, khi trờilạnh hoặc hoảng sợ, ta thấy hiện tượng “dựng tóc gáy” chính là do các sợi này

co lại

Nang tóc dưới gồm hành tóc và phần trên hành tóc Nang tóc trên là phần cốđịnh không thay đổi (phần tóc chết), trong khi nang tóc dưới tái tạo theo chu kìphát triển sợi tóc (phần tóc sống) Trung tâm hành tóc là chất nền tóc Chất nềntóc là vùng phân chia tế bào và sừng hóa sinh ra thân tóc Những tế bào mớiđẩy tế bào tóc trước đó lên, di chuyển ra phía ngoài và chết dần thành phần thântóc cứng

1.1.2 Chu kì phát triển của nang lông trưởng thành

Nang lông bắt đầu hình thành từ giai đoạn phôi thai và tiếp tục chu kì pháttriển trong suốt cuộc sống của mỗi người Chu kì phát triển nang lông trải qua

3 giai đoạn: giai đoạn phát triển (anagen), giai đoạn thoái hóa (catagen) và giaiđoạn nghỉ (telogen)

Khác so với hầu hết động vật có vú bao gồm chuột và trẻ sơ sinh, ở ngườitrưởng thành, chu kì phát triển tóc không đồng bộ, độc lập giữa các nang tócqua đó hạn chế việc rụng tóc hàng loạt

1.1.2.1 Giai đoạn phát triển (Anagen)

Anagen là giai đoạn hình thành và phát triển nang lông, khoảng 90% sợi tóc

ở gian đoạn phát triển [27] Thời gian phát triển thay đổi tùy thuộc vào giốngloài và vị trí trên cơ thể Anagen được chia thành 6 giai đoạn nhỏ (I-VI), kéodài 1-3 tuần ở chuột và từ 2 đến 6 năm ở da đầu người [13], góp phần giải thích

độ dài hơn sợi tóc của người so với chuột

Khởi đầu giai đoạn này (anagen I) là sự gia tăng kích thước các tế bào nhú

bì, nó được tạo ra từ một dòng tế bào của lớp vỏ bao trung bì bao quanh Các

tế bào vỏ bao trung bì này chịu trách nhiệm tái sinh tế bào nhú bì sau khi đoạndưới của nang lông mất Chất nền ngoại bào cũng được tăng sinh trong giaiđoạn này Điều này làm tăng gấp đôi kích thước của nhú bì và độ dày của sợilông tỉ lệ thuận với kích thước của nhú bì Mức độ đối xứng trục trong hànhlông xác định độ cong của sợi lông [12] Các nhú bì gửi tín hiệu đến chất nềntóc, vị trí của những tế bào này so với nhú bì xác định quá trình biệt hóa của nó(ví dụ tế bào ở trung tâm sẽ trở thành phần tủy) Khi tế bào mầm bắt đầu biệthóa, chúng tạo thành tế bào tiền thân của các thành phần khác nhau của nanglông Sau khi di chuyển lên phía trên, các tế bào này sẽ trải qua quá trình biệthóa chuyên biệt, để hình thành nên 7 lớp khác nhau của nang lông Lớp vỏ baongoài là lớp ngoài cùng của phần biểu mô của nang lông và lớp này không cónguồn gốc từ chất nền tóc mà biệt hóa trực tiếp từ tế bào phình (bulge) [12].

Hình 1.2 Các giai đoạn phát triển nang tóc

“Nguồn: Rook, 2016” [20]

Bảng 1.1 Đặc điểm nang lông ở người

“Nguồn: Bolognia, 2018” [12]

Một số đặc điểm của nang lông người

~100,000 (nang tóc)

cằm đến tuần 16 thì các nang tóc đã được hìnhthành

<1%

Thời gian các giai đoạntrong chu kì phát triểnnang lông trưởng thành

Da đầu (anagen: 2-6 năm, atagen: 2-3 tuầntelogen: 3 tháng)

Khởi phát anagen khi rụng/nhổ sợi lôngEstrogen kéo dài giai đoạn anagen

Thyroxin thúc đẩy tăng trưởng

Corticosteroid khởi phát anagen

cắt hay cạo

Estrogen làm tóc mọc chậm và androgen làmtóc mọc nhanh và to

triển nang lông [12].

1.1.2.2 Giai đoạn thoái hóa (Catagen)

Sau khi phát triển hoàn chỉnh, nang lông sẽ bước sang giai đoạn thoái hóa.Giai đoạn này được chia làm 8 giai đoạn nhỏ (I-VIII) và kéo dài trong khoảng

2 tuần ở người và không phụ thuộc vào vị trí cũng như loại lông Khởi đầu củagiai đoạn này đặc trưng bởi sự giảm 50% kích thước của nhú bì do mất chất

Đồng thời, các tế bào sắc tố cũng giảm tổng hợp melanin Cuối cùng, các tế bàomầm dừng hoạt động phân bào và các tế bào tiền thân của sợi lông ngừng biệthóa

1.1.2.3 Giai đoạn nghỉ (Telogen)

Tỉ lệ nang lông trong giai đoạn nghỉ tùy thuộc vào vị trí trong cơ thể Sốlượng nhiều ở lông mày, lông mi, thân mình, cánh tay và cẳng chân Khoảng5-10% nang tóc ở giai đoạn này, kéo dài khoảng 3 tháng và những nang tóc nàyphân bố ngẫu nhiên trên da đầu Tóc chết không hoạt động cứng, khô, có núttrắng ở cuối đầu gần (do mất đi sắc tố) Khi sợi tóc này rụng, sợi tóc ở giai đoạnanagen kế tiếp sẽ phát triển và thay thế

Trong giai đoạn này, phình tóc không hoạt động tuy nhiên ở cuối giai đoạnnghỉ, các tế bào mầm nguyên thủy nhận được tín hiệu từ nhú bì và bắt đầu cáchoạt động phiên mã để khởi động cho giai đoạn anagen mới Sau khi hoạt hóa,các tế bào mầm nguyên thủy sẽ di chuyển xuống nhú bì, tạo ra chất nền tóc vàbắt đầu biệt hóa hình thành các lớp đồng tâm theo hướng đi lên (thân tóc và lớp

vỏ bao trong), trong khi tế bào phình tạo ra lớp vỏ bao ngoài theo hướng dichuyển xuống dưới [12]

1.1.3 Điều hòa chu kì phát triển nang lông

Ở động vật gậm nhấm và thỏ, khi nhổ sợi lông telogen, các nang lông sẽphóng thích các chemokine, dẫn đến việc hóa ứng động đại thực bào, làm tăngtiết yếu tố hoại tử u thúc đẩy các nang lông sơ cấp khởi phát vào giai đoạnanagen tiếp theo [12]

40 tuổi Bệnh lành tính nhưng giảm chất lượng cuộc sống vì gây mất thẩm mỹ,gây rối loạn tâm lý, thiếu tự tin khi tiếp xúc với mọi người xung quanh, đặc biệt

ở bệnh nhân rụng tóc toàn bộ và rụng lông tóc toàn thể

1.2.2 Sinh bệnh học

Sinh thiết tại tổn thương RTTV cho thấy thâm nhiễm tế bào T CD8+ trongbiểu mô nang lông và tế bào T CD4+ xung quanh nang lông [40] Nhiều giảthuyết về sinh bệnh học RTTV được mô tả Bắt đầu vào năm 1760, Sauvagescho rằng bệnh liên quan tới yếu tố nhiễm trùng và độc chất, sau đó nhiều tác

giả cho rẳng có sự tham gia yếu tố thần kinh và nội tiết Cuối cùng, vào nhữngthập niên 1960, giả thuyết tự miễn đã được chứng minh có vai trò quan trọng[37] RTTV thường đi kèm vơi những bệnh lý tự miễn khác như viêm da cơđịa, bạch biến và viêm giáp Hashimoto [19],[18] Con đường sinh bệnh họckhông liên quan tới kháng nguyên phản ứng chéo hay đột biến gen mà liên quantrực tiếp vào việc mất đặc quyền miễn dịch nang lông [36].

1.2.2.1 Đặc quyền miễn dịch đặc quyền nang lông

Nang lông trưởng thành là nơi có đặc quyền miễn dịch, ở đó các mô ghépngoại lai có thể tồn tại trong khoảng thời gian dài mà không có hiện tượng thảighép, bảo vệ các cơ quan đó khỏi sự tấn công của hệ thống miễn dịch [12].Những nơi khác cũng có đặc quyền miễn dịch như tiền phòng nhãn cầu, não,tinh hoàn và nhau thai Bằng chứng đầu tiên liên quan tới miễn dịch bảo vệnang lông từ thí nghiệm cổ điển của Billingham vào năm 1971, da của chuộtlang đen được cấy ghép vào chủng chuột lang trắng, không tương thích miễndịch Kết quả, da ghép chuyển sang màu trắng do một phản ứng miễn dịchchống lại tế bào melanocyte ngoại lai, tuy nhiên, sau đó sắc tố lông phục hồitại vùng da ghép cho thấy các tế bào melanocyte vẫn sống sót Hay khi bôipicryl chloride - tác nhân gây dị ứng tiếp xúc lên da chuột trong giai đoạnanagen thì giảm tính nhạy cảm so với bôi trong giai đoạn telogen cho thấy đápứng miễn dịch hệ thống bị ức chế trong giai đoạn anagen Vị trí chính xác cóđặc quyền miễn dịch nang lông là ở phình tóc trong suốt chu kì phát triển nanglông và hành lông trong giai đoạn anagen [12] Cơ chế bảo vệ của hệ thống đặcquyền miễn dịch được tóm tắt trong Bảng 1.2

Nhiều cơ chế duy trì đặc quyền miễn dịch nang lông gồm sự hiện diện củachất nền ngoại bào và không có sự dẫn lưu bạch huyết Hai yếu tố này đượcxem như hàng rào vật lý ngăn cản sự tấn công của tế bào miễn dịch

[42],[23],[17] Bất kỳ tế bào vượt qua hàng rào vật lý sẽ gắn kết với phối tử Fas

để kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình [59] Tế bào nang lôngcũng tiết ra những yếu tố ngăn chặn biểu hiện MHC để bảo vệ những khángnguyên ẩn của tế bào nang lông Những yếu tố này bao gồm TGF-β, MSH, IL-

10, và somatostatin, kết quả ngăn chặn trình diện kháng nguyên với tế bàolympho T, ức chế đại thực bào và giảm sản xuất IFN-γ [39],[30]

Bảng 1.2 Cơ chế bảo vệ đặc quyền miễn dịch của nang lông

Cơ chế bảo vệ khỏi tác động miễn

Giảm biểu hiện của thụ thể dị hìnhCD94/NKG2C và NKG2D trên tế bào

NK và tế bào T CD8+ gây độc

Giảm gắn kết phối tử, qua đógiảm hoạt hóa tế bào NK và TCD8+ gây độc

NKG2D liên quan tới sinh bệnhhọc của RTTV

Tăng biểu hiện thụ thể KIR trên tế bào

Tăng sản xuất Fas-ligand

Gây chết theo chương trình của tếbào T hoạt hóa, duy trì đặc quyềnmiễn dịch ở mắt, não và nhau thai.Tùy trạng thái, những phối tử khác nhau sẽ hiện diện trên bề mặt tế bào nanglông Ở trạng thái bình thường, MHC-I là protein chủ yếu trên bề mặt tế bàonang lông và gắn kết với KIR trên tế bào giết tự nhiên qua đó ức chế hệ thốngmiễn dịch bẩm sinh Ở trạng thái kích thích, tăng biểu hiện phối tử MICA trên

bề mặt tế bào nang lông, những phối tử này gắn kết với thụ thể NKG2D trên tếbào giết tự nhiên dẫn đến phá hủy tế bào Điều gì đã làm mất đặc quyền miễn

dịch nang lông vẫn là một vấn đề tranh luận Hai giả thuyết giải thích cho hiệntượng này do sự khiếm khuyết đặc quyền miễn dịch tại nang lông và do quátrình rối loạn miễn dịch hệ thống.

KIR, Killer cell Ig-like receptors; MICA, MHC class I chain-related A; TGF-β, transforming growth factor beta; α-MSH, alpha-melanocyte stimulating hormone

Hình 1.3 Cơ chế bảo vệ khỏi tác động miễn dịch hệ thống

“Nguồn: Rajabi, 2018” [43]

1.2.2.2 Khiếm khuyết miễn dịch đặc quyền nang lông

Các yếu tố môi trường cũng có thể góp phần cho sự phát triển của RTTV,tuy nhiên, tác động chính xác của môi trường vẫn chưa được hiểu rõ Biến độngnội tiết tố, các tác nhân truyền nhiễm và tiêm chủng đều đã được trích dẫn làtác nhân có thể gây ra cho RTTV Nhiều giả thuyết cho rằng môi trường stress

có thể dẫn tới tích tụ các gốc oxy hóa tự do trong tế bào keratinocyte nang lông,đặc biệt trên những đối tượng có yếu tố di truyền, stress trong tế bào có thể thúcđẩy biểu hiện của MICA Kháng nguyên MICA trên bề mặt tế bào được trìnhdiện với tế bào giết tự nhiên thông qua thụ thể NKG2D sẽ kích hoạt miễn dịch

không đặc hiệu và một chuỗi phản ứng sau đó Kháng nguyên MICA và thụ thểNKG2D cũng liên quan tới những bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp

và đái tháo đường tuýp I [38] Các nghiên cứu về gen cũng cho thấy MICA vàcác enzyme chống oxy hóa liên quan tới sinh lý bệnh của RTTV [11]

1.2.2.3 Rối loạn miễn dịch hệ thống

Khởi đầu quá trình rối loạn miễn dịch từ hệ bạch huyết, những tế bào nàytiết IFN-γ và tấn công các tế bào nang lông, gây biểu hiện phân tử MHC vàMICA Do đó, nhiều tác giả cho rằng IFN-γ gây mất miễn dịch đặc quyền nanglông [43] Một số nghiên cứu trên động vật, đã cung cấp bằng chứng cho giảthuyết này Một trong số đó là thí nghiệm trên chuột C3H/HeJ, biểu hiện lâmsàng rụng lông tự phát và mô học tương tự RTTV [49] Khi ghép da của chuộtC3H/HeJ bình thường lên chuột C3H/HeJ rụng lông kết quả rụng lông vùng daghép, trong khi ghép da chuột rụng lông lên chuột suy giảm miễn dịch C3h/HeJcho thấy lông mọc lại [35]

1.2.2.4 Phản ứng miễn dịch tại tế bào nang lông

IFN-γ là cytokine đầu tiên được sản xuất và giải phóng ra xung quanh tế bàonang lông bởi tế bào giết tự nhiên và tế bào T hoạt hóa IFN-γ gây biểu hiệnMHC-I, thụ thể NKG2D và những chemokines, tất cả đều gây ra một vòngviêm luẩn quẩn [43] IFN-γ có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh Nhiềunghiên cứu loại bỏ gen IFN-γ ở chuột C3H/HeJ cho thấy khả năng đề khángRTTV và kháng thể kháng IFN-γ giúp ngăn ngừa rụng tóc ở chuột thí nghiệm[61] Những chất trung gian gây viêm thứ phát được tạo ra gởi IFN-γ ở bệnhnhân RTTV như CXCL-9, CXCL-10 và CXCL-1, chúng có vai trò trong việchóa ứng động các tế bào miễn dịch Ito và cộng sự đã chứng minh có sự giatăng nồng độ CXCL-10, CCL-3 và CCL-5 xung quang tế bào nang lông ở bệnhnhân RTTV [23]

IL-2, IL-15 và những thụ thể của chúng trên tế bào T CD8+ tăng biểu hiệnxung quanh tế bào nang lông và quá trình điều trị ức chế những IL này cho thấyngăn chặn RTTV ở chuột Sự tham gia của tế bào T giúp đỡ 17 (Th17) cũngđược chứng minh trong các nghiên cứu di truyền cho thấy sự gia tăng nồng độtrong mô và huyết thanh các cytokine của nó [60] Một vài nghiên cứu cho thấytăng nồng độ IgE trong huyết thanh và hiện diện eosinophils qua mẫu sinh thiết

mô tổn thương tuy nhiên tầm quan trọng trong sinh bệnh học vẫn chưa rõ ràng[7]

1.2.3 Đặc điểm lâm sàng

RTTV xuất hiện đột ngột để lại một hoặc nhiều dát hình tròn hoặc oval ở dađầu, đôi khi xuất hiện ở râu, lông mày, lông mi, tứ chi… Ở nam, rụng râu cóthể khởi đầu hoặc biểu hiện duy nhất [44] Kích thước các đám rụng tóc thường1-4cm, phân bố rời rạc, không có dấu hiệu viêm, da trơn nhẵn giống như sẹo,

có thể thấy một sợi tóc thanh mảnh, bạc màu như lông tơ Ở rìa đám rụng tóc

có sợi tóc gãy, phần gốc hẹp hơn phần đầu xa được gọi là sợi tóc chấm than.Những sợi tóc này có thể nhổ ra bằng một lực kéo tối thiểu RTTV thườngkhông có triệu chứng, thỉnh thoảng ngứa, cảm giác nóng rát trước khi rụng tóc

Hình 1.4 Sợi tóc chấm than ở bệnh nhân RTTV

“Nguồn: Rook, 2016” [20]

Loạn dưỡng móng thường gặp ở bệnh nhân RTTV, khoảng 10- 20% trườnghợp mắc phải với biểu hiện rỗ móng, móng sọc ngang, sọc dọc hay ly móng.Loạn dưỡng móng có thể xảy ra trước, trong hoặc sau thời gian điều trị rụngtóc và tổn thương móng liên quan tới mức độ nặng của bệnh [26].

Hình 1.5 Loạn dưỡng móng ở bệnh nhân RTTV

“Nguồn: Bolognia, 2018” [12]

RTTV ảnh hưởng đến tâm lý bệnh nhân như trầm cảm, rối loạn lo âu…làmgiảm chất lượng cuộc sống, gây thiếu tự tin khi tiếp xúc với mọi người xungquanh RTTV còn đi kèm với những bệnh lý tự miễn khác như viêm da cơ địa,bạch biến, đái tháo đường và bệnh lý tuyến giáp

1.2.4 Phân loại

RTTV thường được chia thành 3 loại chính:

- Rụng tóc từng mảng (alopecia areata): rụng một hay nhiều mảng tonhỏ khác nhau, đây là thể thường gặp nhất

- Rụng tóc toàn bộ (alopecia totalis): rụng toàn bộ tóc da đầu hoặc gầnhết diện tích da đầu

- Rụng tóc toàn thể (alopecia universalis): rụng tóc kết hợp rụng lông ở

các vùng khác như lông mày, lông mi, lông nách, lông mu, lông tơ của

cơ thể

RTTV có thể tiến triển thành rụng tóc toàn bộ hay rụng tóc toàn thể Nhữngdạng khác hiếm gặp như rụng tóc thể rắn bò, rụng tóc sisaipho (dạng rắn bò đảongược) và rụng tóc từng mảng lan tỏa Rụng tóc thể rắn bò (alopecia ophiasis)hay rụng tóc hình dải là rụng tóc kết hợp nhiều mảng rụng tóc vùng chẩm vàlan rộng thành một dải

1.2.5 Cận lâm sàng

Chẩn đoán RTTV chủ yếu dựa vào lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàngthường không cần thiết Sinh thiết các nang tóc ở vùng rìa thường được sử dụngtrong những trường hợp chẩn đoán không chắc chắn với hình ảnh “đàn ong"đặc trưng rất nhiều tế bào lympho, đại thực bào, tế bào Langerhans quanh vùnghành nang tóc, tuy nhiên, hình ảnh này thường chỉ có trong giai đoạn hoạt độngcủa bệnh

1.2.6 Chẩn đoán

1.2.6.1 Chẩn đoán xác định dựa vào lâm sàng:

- Đột ngột xuất hiện vùng rụng tóc không triệu chứng

- Mảng rụng tóc hình tròn, kích thước thay đổi, giới hạn rõ, da đầu vùngrụng tóc trơn láng, màu trắng hoặc còn chân tóc

- Có thể kèm theo rụng lông những vùng khác

1.2.6.2 Chẩn đoán phân biệt:

Rụng tóc androgen (Androgenetic Alopecia)

Là dạng rụng tóc thường gặp ở cả nam và nữ Ở nam, tóc rụng ở vùngtrán, vùng thái dương và vùng đỉnh, thường rụng một cách từ từ, tạo thành mộtđường hình chữ M ở phía trước thay vì rụng tóc đột ngột như trong bệnh RTTV

Ở nữ, tóc thưa dần trên toàn bộ da đầu nhưng chủ yếu vùng đỉnh Tóc ở vùngrụng mảnh hơn, ngắn hơn, trở thành lông tơ và teo hoàn toàn Nữ bị rụng tócandrogen có dấu hiệu nam tính hóa như mụn trứng cá, mọc lông ở thân mình,vùng mặt và kinh nguyệt không đều.

Rụng tóc do nấm

Thường gặp ở trẻ em, mảng rụng tóc hình tròn hay bầu dục, giới hạnkhông rõ, da đầu phủ nhiều vảy trắng Trong vùng rụng tóc, xen kẽ tóc lành cónhững tóc bị xén ngắn còn 1 – 2 mm, có những sợi tóc bị xén cụt chỉ còn mộtđiểm đen

Giang mai (Syphilis)

Rụng tóc từng mảng có thể xuất hiện trong giang mai thời kì II, rụng sốlượng nhiều với hình ảnh rừng thưa hay bị mọt cắn khác với vùng rụng tóc trơnláng như trong bệnh RTTV Rụng tóc thường đi kèm với những triệu chứngđiển hình trong giang mai II như ban đào, mảng niêm mạc, viêm hạch lan tỏa…

Tật nhổ tóc (Trichotillomania)

Một rối loạn về tinh thần buộc bệnh nhân phải nhổ tóc lặp đi lặp lại Nhổtóc có thể ở bất kì vùng nào Nhiều sợi tóc độ dài ngắn khác nhau ở vùng bịảnh hưởng không bao giờ rụng nhẵn như trong bệnh RTVV

1.2.7 Phân loại

1.2.7.1 Phân độ theo hình thái lâm sàng

- Nhẹ: ≤ 3 mảng rụng tóc với đường kính sang thương lớn nhất ≤ 3cmhoặc rụng tóc giới hạn ở lông mày, lông mi

- Trung bình: ˃ 3 mảng rụng tóc hoặc có sang thương đường kính ˃3cm và không có rụng tóc toàn bộ hoặc rụng tóc toàn thể

- Nặng: rụng tóc toàn bộ hay rụng tóc toàn thể.

- Rụng tóc thể rắn bò: rụng tóc hình dải, gợn sóng tại phần thấp của

da đầu hoặc phần chân tóc

1.2.7.2 Phân độ theo thời gian bệnh

- Chia da đầu thành 4 phần: đỉnh đầu chiếm 40% diện tích da đầu, mỗibên phải, trái chiếm 18% và phía sau chiếm 24%

- Phần trăm tóc rụng tại mỗi phần bằng tích của phần trăm tóc rụng vớiphần trăm diện tích vùng đó

- SALTs là tổng phần trăm tóc rụng của 4 phần

Thang điểm này giúp đánh giá diện tích mất tóc chỉ tại da đầu Năm 2004,Olsen và cộng sự [41] đã đưa ra cách đánh giá toàn diện thông qua SALTs, nhưsau:

- S (scalp): rụng tóc trên da đầu được tính theo thang điểm SALTs vớiS0: 0%, S1: 0-24%%, S2: 25-49%, S3: 50-74%, S4: 75-99%, S5:100%

- B (body): rụng lông trên các vùng của cơ thể với B0: không có rụnglông, B1: có rụng lông một phần, B2: rụng toàn bộ lông trên cơ thể

- N (nail): tổng thương móng với N0: không có tổn thương, N1: có tổnthương một phần, N1a: tổn thương toàn bộ tất cả các móng.

1.2.8 Điều trị

Tất cả các phương pháp hiện đang được sử dụng để điều trị RTTV đều cótác dụng kích thích mọc tóc nhưng không ngăn ngừa rụng tóc trở lại Tỉ lệ điềutrị thành công RTTV còn hạn chế khoảng 23-75% [22],[14], vì vậy, hiểu rõ vềsinh bệnh học RTTV góp phần điều trị bệnh hiệu quả hơn và giảm những tácdụng phụ Việc điều trị cần duy trì cho đến khi xuất hiện sự thuyên giảm bệnhhoặc đến khi mọc tóc lại, lựa chọn điều trị phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân,

độ lan rộng của vùng rụng tóc [38]

1.2.8.1 Corticosteroid

Corticosteroid có tác dụng kháng viêm, kích thích mọc tóc và hạn chế tócrụng Tiêm corticosteroid trong sang thương được ưu tiên lựa chọn trong điềutrị RTTV ở người lớn Triamcinolone nồng độ 2,5-5 mg/mL được tiêm vàovùng lông mày hoặc vùng râu trong khi nồng độ 5-10 mg/mL được tiêm vàovùng da đầu Tiêm sâu vào lớp trung bì, không tạo nốt sần với thể tích nhỏ(≤0,1 mL), mỗi điểm cách nhau 1 cm và tổng liều không quá 40 mg mỗi lầnđiều trị, tóc thường mọc lại trong 6-8 tuần và tiếp tục điều trị mỗi tháng đến khitóc mọc lại hoàn toàn, nếu không đáp ứng sau 6 tháng, nên ngưng điều trị[6].Nhiều báo cáo cho thấy bôi corticosteroid tại chỗ (nhóm I, nhóm II và nhómIII) 2 lần/ngày hiệu quả tốt trong điều trị RTTV [33],[31] Trong một nghiêncứu ngẫu nhiên kéo dài 12 tuần ở 105 bệnh nhân RTTV, được điều trị ngẫunhiên bằng betamethasone valates 0.1% dạng bọt 2 lần/ngày, tiêmtriamcinolone acetonide (10mg/mL) trong sang thương mỗi 3 tuần hoặc bôitacrolimus 0.1% dạng mỡ 2 lần/ngày Kết quả nghiên cứu cho thấy tiêmtriamcinolone acetonide trong sang thương đáp ứng với điều trị nhất với 60%

bệnh nhân mọc tóc lại, betamethasone valates 0.1% dạng bọt hiệu quả hơntacrolimus 0.1% dạng mỡ với tỉ lệ mọc tóc tương ứng là 54% và 0% [31] Tuynhiên 27 bệnh nhân đã rời khỏi nghiên cứu và không được đưa vào phân tích

dữ liệu

Corticosteroid toàn thân hiệu quả nhưng ít khi được sử dụng do tác dụng phụnhiều, tỉ lệ tái phát cao, thời gian điều trị kéo dài và không làm thay đổi tiênlượng bệnh [24] Thường chỉ định trong trường hợp rụng tóc >50% diện tích

da đầu hay rụng tóc tiến triển nhanh Liệu trình điều trị phổ biến 40-60mg/ngàyprednisolone ở người lớn hoặc 1mg/kg/ngày x 7 ngày ở trẻ em và giảm dần5mg mỗi tuần trong 4-6 tuần Điều trị corticosteroid toàn thân bằng chế độ xungcũng có thể gây mọc tóc lại với dexamethasone 0,1mg/kg/ngày uống hai ngàyliên tục trong mỗi tuần hiệu quả ở 81% trường hợp RTTV sau 12 tuần điều trị[54]

1.2.8.2 Minoxidil

Minoxidil có thể dùng 2 lần/ngày đơn độc hay phối hợp với corticosteroidbôi hoặc tiêm trong sang thương Dung dịch minoxidil 5% cho thấy hiệu quảhơn 2%, tóc thường mọc lại trong vòng 12 tuần và việc điều trị cần kéo dài đếnkhi mọc tóc lại hoàn toàn Thuốc kích thích mọc tốt ở bệnh nhân RTTV nhưngkhông hiệu quả ở những bệnh nhân rụng tóc toàn bộ hay rụng tóc toàn thể

1.2.8.3 Anthralin

Chất gây kích ứng có tác dụng điều hòa miễn dịch không đặc hiệu thường sửdụng trong điều trị vảy nến Một số nghiên cứu cho thấy cải thiện trong điều trịRTTV, tuy nhiên, ít hiệu quả so với tiêm corticosteroid trong sang thương, liệupháp miễn dịch tại chỗ và kém dung nạp ở trẻ em

Anthralin 0.5-1% dạng cream hoặc mỡ được bôi vào vùng tổn thương 20-30phút mỗi ngày, sau đó rửa sạch thuốc bằng nước lạnh hoặc ấm và tiếp theo gội

đầu bằng dầu gội để làm sạch vùng điều trị [6] Thời gian tiếp xúc tăng 10 phútmỗi 2 tuần, tối đa 60 phút hoặc đến khi có kích ứng đỏ da nhẹ Anthralin nênđược sử dụng ít nhất 3 tháng trước khi đánh giá đáp ứng điều tri.

1.2.8.4 Liệu pháp miễn dịch tại chỗ

Liệu pháp miễn dịch tại chỗ là phương pháp điều trị hiệu quả ở hầu hết bệnhnhân rụng tóc diện rộng trong nhiều nghiên cứu Chất gây dị ứng thường dùng

là diphenylcyclopropenone (DPCP) hoặc squaric acid dibutyl ester (SADBE).DPCP được ưu chuộng hơn do giá thành rẻ và bền vững hơn so với SADBE.Dung dịch DPCP 2% được bôi vào vùng tổn thương (4x4 cm) DPCP là chấtnhạy cảm ánh sáng nên trong thời gian điều trị cần quấn khăn hoặc mũ để bảo

vệ khỏi ánh nắng mặt trời trong 24 giờ Sau 1 tuần bôi dung dịch DPCP0,0001% và tăng chậm đến nồng độ tối đa 2% hoặc cho đến khi viêm da nhẹ.Tuy nhiên, việc sử dụng tiềm ẩn nhiều tác dụng phụ như gây quái thai, rối loạn

hệ tạo máu, viêm da tiếp xúc, tăng sắc tố sau viêm… nên liệu pháp miễn dịchtại chỗ chưa được Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ chấp nhận

1.2.8.5 Ức chế Janus kinase

Chất ức chế chọn lọc JAK1/JAK3 trên tế bào giết tự nhiên hay tế bào TCD8+ Tofacitinib là thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trên lâm sàng, cho thấyhiệu quả trong điều trị rụng tóc [43] Tuy nhiên, điều trị bằng tofacinib có liênquan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng, do đó, cần nghiên cứu thêm để đánhgiá tính hiệu quả và an toàn trong điều trị

1.2.8.6 Phương pháp điều trị khác

Laser Excimer

Laser Excimer phát ra ánh sáng tử ngoại bước sóng ngắn 308nm đơn sắc

Cơ chế hoạt động trong điều trị RTTV có thể liên quan tới việc chết theo chu

trình của tế bào T Vài nghiên cứu cho thấy hiệu quả trong rụng tóc mảng trongkhi rụng tóc nặng không đáp ứng điều trị [3].

Quang hóa trị liệu

PUVA là phương pháp sử dụng Psoralen dạng uống hoặc dạng bôi tạichỗ phối hợp với chiếu ánh sáng tử ngoại bước sóng dài PUVA tác động lênchức năng của tế bào lympho T và làm giảm chức năng tế bào trình diện khángnguyên, do đó ức chế miễn dịch tại chỗ tấn công vào nang lông

1.3 INTERLEUKIN-15

1.3.1 Interleukin-15 và các thụ thể

Interleukin-15 (IL-15) được phát hiện vào năm 1994, được tiết ra bởi những

tế bào thực bào đơn nhân, tế bào tua gai, tế bào biểu mô, là một trong nhữngcytokine có 4 chuỗi xoắn alpha như IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 và IL-21 Thụ thểIL-15 gồm 3 tiểu đơn vị cấu tạo thành gồm chuỗi gamma (cũng có ở thụ thểcủa IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 và IL-21), chuỗi beta (chỉ có ở IL-2) và tiểu đơn vịalpha (IL-15Rα) Chức năng IL-15 phụ thuộc vào quá trình gắn kết ba tiểu đơn

vị này.

1.3.2 Hoạt hóa và điều hòa tín hiệu IL-15

Vì có cấu trúc giống nhau và có những tiểu đơn vị receptor chung nên hoạtđộng và chức năng giữa IL-2 và IL-15 có sự tương đồng trên tế bào Tuy nhiêntrong các nghiên cứu gần đây cho thấy IL-2 và IL-15 cũng có những vai tròkhác nhau trong hệ thống miễn dịch, IL-15 có chức năng rộng hơn, điều hòaquá trình hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T CD8+ và tế bào giết tự nhiên [57].Trong khi IL-2 được tiết ra và gắn kết trực tiếp vào thụ thể đặc hiệu thì IL-15/IL-15Rα là một phân tử xuyên màng ở trên bề mặt tế bào tua gai hoặc tế bàođơn nhân gây ra một tín hiệu miễn dịch khi có sự tiếp xúc giữa tế bào trình diệnkháng nguyên và tế bào giết tự nhiên hoặc tế bào T CD8+

Hình 1.6 Họ cytokine có 4 chuỗi xoắn alpha

Con đường tín hiệu IL-2 và IL-15 đều liên quan tới JAK1 (Janus kinase 1),JAK3 (Janus kinase 3) và STAT5 (signal transducer and activator oftranscription 5) Khi có sự tương tác giữa các tiểu đơn vị thụ thể dẫn tới việcphosphoryl hóa JAK1 ở chuỗi đơn vị thụ thể beta và JAK3 ở chuỗi đơn vị thụthể gamma Sau đó STAT5 sẽ gắn kết với thụ thể đã được phosphoryl hóa vàbắt đầu tách ra để dimer hóa phân tử STAT5 Phân tử nhị trùng hóa này sẽ dichuyển vào trong nhân và thúc đẩy quá trình phiên mã gen mục tiêu

IL-15 có vai trò trong các bệnh lý tự miễn, trong nhiều nghiên cứu khác nhautrên thế giới, nồng độ IL-15 huyết thanh có liên quan với độ nặng và mức tửvong trong hội chứng Stevens – Johnson/ly thượng bì hoại tử nhiễm độc, tiềnsản giật, viêm xương khớp gối [48] Nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằmmục đích ức chế hoạt động của IL-15 như trung hoà tiểu đơn vị IL-15Rα, độtbiến phân tử IL-15 hay kháng thể đặc hiệu cho tiểu đơn vị IL-15Rβ cho thấyhiệu quả trên mô hình chuột thí nghiệm bao gồm cả bệnh vảy nến [55] Bêncạnh đó, kháng thể đơn dòng Mik-β1 nhắm vào tiểu đơn vị beta của thụ thể củaIL-15 và IL-2, ngặn cản sự biểu hiện dòng tín hiệu của IL-15 đang được thửnghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân đa xơ cứng, viêm khớp dạng thấp, bệnhruột nhạy cảm gluten và bệnh u bạch hầu lympho T [56].

Hình 1.7 Quá trình gắn kết của IL-2 và IL-15 vào các tiểu đơn vị thụ thể

trên tế bào miễn dịch 1.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA INTERLEUKIN-15 VÀ BỆNH RỤNG TÓC TỪNG VÙNG

RTTV là một bệnh lý tự miễn, tác động vào giai đoạn anagen của quá trình

phát triển của nang tóc, trong đó, nhiều cytokine khác nhau cho thấy có liênquan tới sinh bệnh học của bệnh RTTV, tuy nhiên, vai trò gây bệnh vẫn chưađược hiểu rõ ràng Hình ảnh mô học của những vùng da đầu rụng tóc cho thấy

sự thâm nhiễm tế bào T CD4+, IL-15 và các thụ thể của nó trên tế bào T CD8+hiện diện xung quanh vùng da đầu có sang thương rụng tóc [43] Trong nghiêncứu của Judilyn Fulentes – Duculan và cộng sự, kết quả phân tích biểu hiệngien bằng qRT-PCR từ mẫu sinh thiết sang thương da đầu rụng tóc cho thấycác cytokine viêm (JAK3, IL-2, IL-2RA và IL-15) tăng biểu hiện so với vùng

da đầu không rụng tóc Ở nang tóc bình thường, các tế bào nang tóc sẽ khôngbiểu hiện phức hợp tương hợp mô lớp I liên quan đến chuỗi polypeptide A(MICA), vì vậy không có trình diện kháng nguyên cho hệ thống miễn dịch Ởcác nang tóc bị ảnh hưởng bởi RTTV, dưới tác động của yếu tố môi trường có

sự tăng biểu hiện kháng nguyên ẩn MICA và chúng có thể là mục tiêu bị tấncông bởi hệ miễn dịch Với sự biểu hiện kháng nguyên ẩn MICA, các tế bào

NK và tế bào T CD8+ tích tụ xung quanh nang tóc bị kích hoạt, tăng biểu hiệncủa thụ thể NKG2D và kích hoạt các tế bào này tiết IFN-γ Sau khi được tiết

ra, IFN-γ tiếp tục kích hoạt trình diện MHC lớp I, lớp II trên nhiều loại tế bào,gây trình diện kháng nguyên để thúc đẩy sản xuất IL-15 IL-15 có vai trò làmgiảm tác dụng ức chế của tế bào T điều hòa và hoạt hóa tế bào giết tự nhiên và

tế bào T CD8+ bằng cách tăng biểu hiện các thụ thể NKG2D trên bề mặt [52].Kết quả, các tế bào T CD8+ và tế bào giết tự nhiên được chiêu mộ đến nangtóc nhiều hơn, gây vòng xoắn phá hủy nang tóc Từ các cơ sở khoa học đã đượccông bố, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy quá trình điều trị kháng thểkháng IL-15 ngăn rụng tóc ở chuột C3H/HeJ được ghép da bệnh RTTV [61].Gần đây, Xing và cộng sự cũng đã báo cáo cải thiện tình trạng rụng tóc ở bệnhnhân RTTV khi sử dụng thuốc ức chế JAK, những loại thuốc này tác động quanhiều cơ chế như khoá dòng tín hiệu hoạt hoá pSTAT5, ngăn biểu hiện IFN-γ

Hình 1.8 Vai trò IL-15 trong RTTV

“Nguồn: Rajabi, 2018” [43]

1.5 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

Theo nghiên cứu của Ebrahim và cộng sự [15], thực hiện trên 40 bệnh nhânRTTV và 40 người khỏe mạnh Nồng độ IL-15 trong huyết thanh được xác địnhbằng phương pháp ELISA Kết quả nghiên cứu ghi nhận, nồng độ IL-15 huyếtthanh tăng có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (33,98 ± 8,45 và 7,88 ± 1,86với p < 0,001) Có mối tương quan thuận giữa nồng độ IL-15 và mức độ nặngcủa RTTV theo thang điểm SALT (r = 0,79 với p < 0,001) Nồng độ IL-15huyết thanh cao hơn ở bệnh nhân rụng tóc toàn bộ so với bệnh nhân có mộthoặc hai mảng rụng tóc Nghiên cứu này cho thấy vai trò quan trọng của IL-15trong sinh bệnh học và một dấu hiệu gợi ý về độ nặng của RTTV

Một nghiên cứu tại Ba Lan vào năm 2019 của Tabara và cộng sự [50], ở 42trẻ em RTTV và 37 trẻ khỏe mạnh Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, nồng độIL-2, IL-6, IL-15, IL-17A và IFN-γ tăng có ý nghĩa ở nhóm trẻ RTTV so vớinhóm chứng (p < 0,05) Ngoài ra, nồng độ IL-15 tăng khi thời gian mắc RTTVtăng (q = 0,30 và p = 0,05) và IL-17A giảm vào thời điểm bệnh kéo dài trên 2

năm (p < 0,05) Nghiên cứu này cho thấy sự mất cân bằng trong sản xuất cáccytokine tiền viêm ở bệnh nhân RTTV.