Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn epcam của carcinôm tế bào gan

Các nghiên cứu về sinh học phân tử ung thư gần đây đã chứng minh mộtkhái niệm mới về tế bào gốc ung thư, dựa trên quan sát thực nghiệm lâm sàngcho thấy sự tồn tại của một quần thể tế bào

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI HUỲNH QUANG MINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

VÀ BIỂU HIỆN DẤU ẤN EPCAM CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI HUỲNH QUANG MINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

VÀ BIỂU HIỆN DẤU ẤN EPCAM CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC HÌNH THÁI (GIẢI PHẪU BỆNH)

Mã ngành: 60.72.01.02

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS LÊ MINH HUY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Toàn bộcác dữ kiện, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

BS BÙI HUỲNH QUANG MINH

MỤC LỤC

TRANG BÌA PHỤ i

LỜI CAM ĐOAN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT v

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH vi

DANH MỤC CÁC BẢNG viii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xi

DANH MỤC CÁC HÌNH xii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Câu hỏi nghiên cứu: 2

Mục tiêu nghiên cứu: 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 3

1.2 Tế bào gốc ung thư gan 24

1.3 EpCAM và biểu hiện trên CTBG 28

1.4 Các dấu ấn miễn dịch khác 32

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2 Đối tượng nghiên cứu 37

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 37

2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 37

2.5 Cỡ mẫu 37

2.6 Phương pháp chọn mẫu 38

2.7 Phương tiện kỹ thuật 38

2.8 Tiến hành nghiên cứu 39

2.9 Phương pháp đánh giá kết quả và xử lý số liệu 41

2.10 Khía cạnh y đức trong nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 45

3.2 Biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan 56

3.3 Mối liên quan giữa EpCAM và đặc điểm dân số chung, các đặc điểm giải phẫu bệnh 58

3.4 Thời gian sống còn và mối liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu hiện EpCAM 63

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 73

4.1 Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 73

4.2 Biểu hiện của EpCAM trong carcinôm tế bào gan 84

4.3 Mối liên quan giữa EpCAM và các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 86

4.4 Thời gian sống còn và mối liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu hiện của EpCAM 87

KẾT LUẬN 90

Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 90

Biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan 91

Thời gian sống còn và mới liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu hiện EpCAM 91

KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO a PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2 DANH SÁCH BỆNH NHÂN PHỤ LỤC 3 DANH SÁCH HÌNH

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CSCsEBVEpCAM

Cancer Stem CellsEpstein-Barr VirusEpithelial Cell Adhesion MoleculeHBV

HCC

Hepatitis B VirusHepatocellular Carcinoma

ICCIS

Intrahepatic CholangiocarcinomaIntensity Score

PS

Phân bàoProportion ScoreQTx400 Quang trường x 400 lầnTB

TACETIS

Trung bìnhTransarterial Embolization / ChemoembolizationTotal Immunostaining Score

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Biệt hoá vừa Moderately differentiated

Biệt hoá ngược De-differentiation

Carcinôm tế bào gan Hepatocellular carcinomaCarcinôm đường mật trong gan Intrahepatic cholangiocarcinomaCấu trúc mô học Tumor architecture

Chết tế bào theo chương trình Apoptosis

Dạng giả tuyến Pseudoglandular variantDạng sợi mảnh Fibrolamellar variant

Điểm cường độ bắt màu Intensity ScoreĐiểm tỉ lệ tế bào bắt màu Proportion ScoreHoá mô miễn dịch Immunohistochemistry

Nốt Nodular

Phân tử kết dính tế bào biểu mô Epithelial cell adhesion molecule

Tế bào hình trứng Oval cells

Tế bào gốc ung thư Cancer stem cells

Tế bào gốc của gan Hepatic stem cells

Tế bào đầu dòng của gan Hepatic progenitor cells

Tích điểm nhuộm miễn dịch Total Immunostaining Score

Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 : Hiện tượng hoại tử u 51

Bảng 3.2 : Xâm nhập mạch máu vi thể 52

Bảng 3.3 : Hiện tượng phân bào 52

Bảng 3.4 : Liên quan cấu trúc mô học và loại tế bào u 53

Bảng 3.5 : Liên quan cấu trúc mô học và phân bào 53

Bảng 3.6 : Liên quan cấu trúc mô học và độ mô học 54

Bảng 3.7 : Liên quan loại tế bào u và phân bào 54

Bảng 3.8 : Liên quan loại tế bào u và độ mô học 55

Bảng 3.9 : Liên quan hoại tử u và xâm nhập mạch máu vi thể 55

Bảng 3.10 : Liên quan phân bào và độ mô học 56

Bảng 3.11 : Tỉ lệ biểu hiện dương tính EpCAM trên CTBG 57

Bảng 3.12 : Liên quan giữa tuổi trung bình và biểu hiện EpCAM trên CTBG 58

Bảng 3.13 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và giới tính 58

Bảng 3.14 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và tình trạng nhiễm virút viêm gan 59

Bảng 3.15 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và nhóm kích thước u 59

Bảng 3.16 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và số lượng u 60

Bảng 3.17 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và loại cấu trúc mô học 60

Bảng 3.18 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và loại tế bào u 61

Bảng 3.19 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và hiện tượng hoại tử u 62

Bảng 3.20 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và hiện tượng phân bào 62

Bảng 3.21 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể 63

Bảng 3.22 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và độ mô học 63

Bảng 3.23 : Liên quan giữa kết cục và thời gian sống còn 64

Bảng 3.24 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và nhóm kích thước u 64

Bảng 3.25 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và số lượng u 65

Bảng 3.26 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và loại cấu trúc mô học 66

Bảng 3.27 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và loại tế bào u 67

Bảng 3.28 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và độ mô học 67

Bảng 3.29 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và hiện tượng hoại tử u 68

Bảng 3.30 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và hiện tượng phân bào 68

Bảng 3.31 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và xâm nhập mạch máu vi thể 69

Bảng 3.32 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và biểu hiện EpCAM 70

Bảng 3.33 : Liên quan giữa tỉ lệ tái phát và biểu hiện EpCAM 70

Bảng 3.34 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục với biểu hiện EpCAM, 71

Bảng 3.35 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục với biểu hiện EpCAM, xâm nhập mạch máu vi thể, nhóm kích thước u 72

Bảng 4.1 : So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân CTBG giữa các nghiên cứu 74

Bảng 4.2 : So sánh tỉ lệ mắc CTBG theo giới tính với các nghiên cứu 75

Bảng 4.3 : So sánh tỉ lệ nhiễm virút viêm gan so với các nghiên cứu 76

Bảng 4.4 : So sánh kích thước u trung bình với các nghiên cứu 77

Bảng 4.5 : So sánh số lượng u với các nghiên cứu 78

Bảng 4.6 : So sánh cấu trúc mô học với các nghiên cứu khác 79

Bảng 4.7 : So sánh loại tế bào u với các nghiên cứu khác 80

Bảng 4.8 : So sánh độ mô học với các nghiên cứu 81

Bảng 4.9 : So sánh tỉ lệ xâm nhập mạch máu vi thể với các nghiên cứu 84

Bảng 4.10 : So sánh tỉ lệ biểu hiện dấu ấn EpCAM với các nghiên cứu 84

Bảng 4.11 : So sánh mối liên quan giữa EpCAM và độ mô học với các nghiên cứu

khác 86

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 : Phân bố tỉ lệ CTBG theo nhóm tuổi 45

Biểu đồ 3.2 : Phân bố tỉ lệ CTBG theo nhóm tuổi và giới 46

Biểu đồ 3.3 : Phân bố tỉ lệ nhiễm virút viêm gan 47

Biểu đồ 3.4 : Phân bố tỉ lệ kích thước u theo nhóm 48

Biểu đồ 3.5 : Phân bố tỉ lệ số lượng u 48

Biểu đồ 3.6 : Phân bố tỉ lệ cấu trúc mô học 49

Biểu đồ 3.7 : Phân bố tỉ lệ loại tế bào u 50

Biểu đồ 3.8 : Phân bố tỉ lệ độ mô học 51

Biểu đồ 3.9 : Tỉ lệ biểu hiện EpCAM trên CTBG 57

Biểu đồ 3.10 : Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn mối liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và nhóm kích thước u 65

Biểu đồ 3.11 : Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn mối liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể 69

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 : CTBG dạng 1 ổ với 1 nốt vệ tinh (mũi tên) 6

Hình 1.2: CTBG dạng đa ổ 6

Hình 1.3 : CTBG dạng lan toả trên nền xơ gan 6

Hình 1.4 : CTBG dạng 1 ổ, mật độ mềm, màu vàng-xanh trên nền xơ gan 7

Hình 1.5 : CTBG biệt hoá rõ 10

Hình 1.6 : CTBG biệt hoá vừa 11

Hình 1.7 : CTBG biệt hoá kém 11

Hình 1.8 : CTBG không biệt hoá, đa dạng tế bào với những tế bào khổng lồ, nhân quái 12

Hình 1.9 : CTBG dạng bè 13

Hình 1.10 : CTBG dạng túi tuyến, giả tuyến 14

Hình 1.11 : CTBG dạng đặc 14

Hình 1.12 : CTBG dạng sợi mảnh, tế bào u dạng phồng bào, có các ổ canxi hoá 16 Hình 1.13 : CTBG dạng xơ hoá 17

Hình 1.14 : CTBG dạng lymphô-biểu mô 18

Hình 1.15 : CTBG dạng sarcôm, với các tế bào hình thoi 18

Hình 1.16 : CTBG với các tế bào u giàu glycogen 19

Hình 1.17 : CTBG với các tế bào u biến đổi mỡ 20

Hình 1.18 : CTBG với các tế bào u sản xuất mật 20

Hình 1.19 : CTBG với các thể hyaline 21

Hình 1.20 : CTBG với các thể mờ 22

Hình 1.21 : CTBG xâm nhập mạch lymphô 23

Hình 1.22 : CTBG xâm nhập mạch lymphô 24

Hình 1.23 : Mô hình tế bào gốc ung thư gan 25

Hình 1.24 : Mô hình liệu pháp hóa trị thông thường và điều trị nhắm trúng đích 26 Hình 1.25 : Mô hình tế bào gốc gan ở kênh Hering 27

Hình 1.26 : Biểu hiện EpCAM và mối liên quan với quá trình biệt hoá tế bào gan

30

Hình 1.27 : Tế bào u và tế bào biểu mô đường mật nhuộm hoá mô miễn dịch dương

tính với EpCAM : (a) phóng đại 100 lần, (b) phóng đại 400 lần 31

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan nguyên phát hiện nay vẫn đang là ung thư đứng hàng thứ 6trong 10 loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứnghàng thứ 2 do ung thư gây ra [34] Trong các loại ung thư nguyên phát,carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỉ lệ chủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo cácnghiên cứu khác nhau trên thế giới [40,56,69,116] Tại Việt Nam, năm 2012,CTBG đứng hàng thứ 2 ở nam giới, thứ 9 ở nữ giới và tỉ lệ tử vong cao(95%)[1]

Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG trên nền một bệnh lý gan mãntính và xơ gan, trong đó các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơgan, tình trạng nhiễm virus và các yếu tố khác không liên quan virus

Tuy có nhiều phương pháp khác nhau được dùng để điều trị CTBG (ghépgan, phẫu thuật cắt bỏ một phần gan, nút mạch hoá chất (TACE), hoá trị, xạ trị,điều trị nhắm trúng đích, …), nhưng tiên lượng bệnh vẫn còn rất xấu do tìnhtrạng kháng điều trị, tái phát, di căn và tỉ lệ tử vong cao, khả năng sống 5 nămsau điều trị thấp khoảng 30%-40% Tiên lượng của bệnh nhân CTBG phụ thuộcvào nhiều yếu tố khác nhau như các yếu tố dịch tễ, các yếu tố liên quan đến đặcđiểm giải phẫu bệnh của khối u như đại thể, vi thể (mô học), …, và các yếu tốliên quan đến chức năng gan cũng như đáp ứng điều trị [13,30,46,77,96,116]

Các nghiên cứu về sinh học phân tử ung thư gần đây đã chứng minh mộtkhái niệm mới về tế bào gốc ung thư, dựa trên quan sát thực nghiệm lâm sàngcho thấy sự tồn tại của một quần thể tế bào trong ung thư nguyên phát mangđặc tính giống những tế bào gốc bình thường: khả năng tự làm mới dài hạn vàkhả năng biệt hoá thành nhiều loại tế bào khác nhau, cũng như tăng khả năngkháng với phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, … và chịu trách nhiệm cho

hình thành khối u ban đầu, di căn và tái phát của ung thư [60,84-87,90,100,107].Chính vì những đặc tính vô cùng đặc biệt đó tế bào gốc ung thư trở thành “đích”mới trong chiến lược điều trị và phát triển các thuốc kháng ung thư mới.

Nhiều nghiên cứu xác định, mô tả đặc tính của các tế bào gốc ung thưgan bằng dấu ấn bề mặt EpCAM, cũng như vai trò của EpCAM là một trongnhững dấu ấn tiên lượng và liên quan có ý nghĩa đến tiên lượng xấu của cáctrường hợp CTBG [61,73,91,99,104-105] EpCAM được xem là một phân tử

đa tín hiệu và có vai trò ứng dụng tiềm năng trong chiến lược điều trị miễn dịchnhắm trúng đích hiệu quả nhất cho bệnh nhân [33,48,73,102,112]

Câu hỏi nghiên cứu:

1 Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện của dấu ấn EpCAM trên hoá mômiễn dịch có mối liên quan có ý nghĩa cho bệnh nhân carcinôm tế bàogan tại Việt Nam hay không?

Tại Việt Nam, cho đến nay chưa có công trình nghiên cứu nào về đặcđiểm giải phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư EpCAM trongCTBG được công bố Với những động lực trên, chúng tôi tiến hành thực hiện

đề tài này với các mục tiêu nghiên cứu sau:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Xác định các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan

2 Đánh giá sự biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan

3 Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiệncủa EpCAM trên carcinôm tế bào gan với thời gian sống còn của bệnhnhân carcinôm tế bào gan

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan

1.1.1 Dịch tễ

Ung thư gan nguyên phát hiện nay vẫn đang là ung thư đứng hàng thứ 6trong 10 loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứnghàng thứ 2 do ung thư gây ra Vào năm 2012, trên toàn thế giới ước tính có782.000 trường hợp (xuất độ 10,1 trường hợp trên 100.000 người) mới mắc,đứng hàng thứ 5 ở nam giới với khoảng 554.000 trường hợp (xuất đ ộ 15,3trường hợp trên 100.000 người), đ ứng hàng thứ 9 ở nữ giới chiếm khoảng228.000 trường hợp (xuất độ 5.4 trường hợp trên 100.000 người) và tỉ lệ tửvong cao (95%) với khoảng 745.000 trường hợp khiến cho ung thư gan trởthành loại ung thư có tiên lượng rất xấu [34] Phân bố địa lý giữa tỉ lệ mắc và

tỉ lệ tử vong khá tương đồng nhau, ở nam giới thì tỉ lệ phân bố cao ở khu vựcĐông và Đông Nam Á, trung bình ở miền Nam Châu Âu và Bắc Mỹ và tỉ lệthấp nhất ở Bắc Âu, khu vực Nam và Trung Châu Á, trong khi ở nữ giới thì tỉ

lệ cao nhất ở khu vực Đông Á và Tây Phi, còn tỉ lệ chung thì thấp hơn nhiều.Trong các loại ung thư nguyên phát, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỉ lệchủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới[40,56,69,116]

Tỉ lệ mắc bệnh nam : nữ cũng thay đổi từ 2:1 đến 9:1 và cũng thay đổitương ứng theo phân bố địa lý như tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong, tình trạng này cóthể giải thích được là do nam giới có nhiều yếu tố nguy cơ hơn như sử dụngrượu bia, hút thuốc lá, tăng lượng dự trữ sắt, viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu

vi C, xơ gan, nồng độ aflatoxin cao hơn trong máu [8,17,18,56,96,116]

Tỉ lệ tuổi mắc bệnh tăng dần theo tuổi, khác biệt tuỳ theo chủng tộc,tương phản rõ theo vùng địa lý: vùng nguy cơ cao thì độ tuổi trung bình khoảng30-40 tuổi, vùng nguy cơ thấp thì bệnh ở độ tuổi 60-70 tuổi Tuổi trung bình

cũng có khác biệt theo chủng tộc và quốc gia: 30-50 tuổi ở các nước Đông Nam

Á, Châu Phi, 50-60 tuổi ở các nước Châu Mỹ Tiên lượng xấu khi tuổi tăng lên

và đ i kèm với các bệnh lý khác như tim mạch, đái tháo đường, béo phì,

…[2,17,34,69,96,116]

Tại Việt Nam, năm 2012, có gần 22.000 trường hợp mới mắc (xuất độ24,6 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàng thứ 2 ở nam giới với khoảng16.800 trường hợp (xuất độ 40,2 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàngthứ 9 ở nữ giới chiếm khoảng 5.200 trường hợp (xuất độ 10.9 trường hợp trên100.000 người) và tỉ lệ tử vong cao (95%) với khoảng 21.000 trường hợp, tỉ lệnam : nữ khoảng 4:1, tuổi trung bình khoảng 50-55 tuổi [1,34]

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG trên nền một bệnh lý gan mãntính và xơ gan, trong đó các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơgan, tình trạng nhiễm virus và các yếu tố khác không liên quan virus[8,11,40,56,96,116]

Viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu C đóng vai trò trung tâm trong cácbệnh lý gan mãn tính do virus gây ra và là yếu tố bệnh nguyên quan trọng chotình trạng sinh ung ở gan Nguyên nhân chính của CTBG ở vùng Châu Á vàtiểu vùng Sahara Châu Phi là viêm gan siêu vi B, có hơn 400 triệu trường hợpviêm gan siêu vi B trên toàn thế giới tiến triển thành CTBG (khoảng 4% mỗinăm) mà không qua hoặc có qua giai đoạn trung gian là xơ gan (khoảng 25% -50%) Tỉ lệ chuyển đổi giữa viêm gan siêu vi B thành viêm gan siêu vi C làkhoảng xấp xỉ 2% - 3% mỗi năm Còn ở các nước Tây Âu, Nhật Bản và Mỹ thìnguyên nhân chính của CTBG lại là viêm gan siêu vi C qua giai đoạn trunggian xơ gan (khoảng hơn 75%) tiến triển thành CTBG (1% - 7% mỗi năm).Tình trạng viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C mất khoảng 10-20 năm đểtiến triển thành xơ gan và mất khoảng 30-40 năm để tiến triển thành CTBG

Mức độ tình trạng xơ gan cũng là một yếu tố nguy cơ CTBG ở những bệnhnhân xơ gan do hầu hết bệnh nhân CTBG tử vong do tình trạng suy gan, cũngnhư tình trạng xơ gan gây ra hạn chế khả năng chịu đựng của gan để phẫu thuậthoặc hoá trị, xạ trị, do đó việc đánh giá tình trạng xơ gan theo phân độ điểmChild-Pugh là cần thiết để biết mức độ nghiêm trọng của xơ gan Tỉ lệ sống còn

ở bệnh nhân xơ gan có điểm Child-Pugh C sau 1 năm điều trị đi kèm hoặckhông kèm theo CTBG là 45% so với 80% ở bệnh nhân có điểm Child-Pugh B

và 100% ở bệnh nhân có điểm Child-Pugh A [11,17,18,21,30,42,46,56,96,116]

Nhóm các nguyên nhân thứ hai bao gồm các dạng viêm gan nhiễm mỡkhông do rượu, béo phì, tiểu đường và các rối loạn chuyển hoá liên quan khác.Các yếu tố gây độc gan có thể kể đến bao gồm uống rượu, aflatoxin, sắt (chủyếu trong bệnh thừa sắt), thuốc trừ sâu và một phổ lớn các phân tử gây độckhác Một số thuốc nhất định, đặc biệt là steroid sinh dục và các dẫn xuất khác

có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan Ngoài ra còn có một số rối loạn chuyểnhoá bẩm sinh như bệnh lý Wilson, bệnh dự trữ glycogen, bệnh tyrosin máu Sựkết hợp các nhóm nguyên nhân này với viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C,

xơ gan làm tăng nguy cơ tiển triển thành CTBG [8,17,18,40,46,56,96,116]

1.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan

Trong các loại ung thư nguyên phát, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm

tỉ lệ chủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới,carcinôm đường mật chiếm khoảng 10%, loại còn lại rất hiếm gặp, được gọi lại

là carcinôm tế bào gan - ống mật [2,3,5,13,35,49,94,96]

1.1.3.1 Đặc điểm đại thể

Có 3 dạng: một ổ (thường là một khối to), đa ổ hoặc thâm nhiễm lan toả(có khi toàn bộ gan) [3,5,13,35,49,96]

Hình 1.1 : CTBG dạng 1 ổ với 1 nốt vệ tinh (mũi tên)

(nguồn: Bài giảng lý thuyết Giải Phẫu Bệnh [5])

Hình 1.2: CTBG dạng đa ổ

(nguồn: MacSween’s Pathology of the liver [38])

Hình 1.3 : CTBG dạng lan toả trên nền xơ gan

(nguồn: MacSween’s Pathology of the liver [38])

Cả ba dạng đều làm gan lớn (khoảng 3000gr), mật độ mềm bở, thường

có kèm xuất huyết và hoại tử CTBG có thể có màu nhạt hơn so với nhu mô

gan xung quanh hoặc đa dạng màu phản ánh các trạng thái biệt hoá khác nhaunhư màu trắng khi có giàu mô đệm, vàng khi biến đổi chất béo ưu thế, xanh lákhi các tế bào gan ác tính biệt hoá tốt làm giàu chất mật [3,94]

Hình 1.4 : CTBG dạng 1 ổ, mật độ mềm, màu vàng-xanh trên nền xơ gan

(nguồn: Essentials of Anatomic Pathology Microscopic [72])

CTBG có thể phát triển lan rộng dần trong nhu mô gan hoặc có thể tạo

ra các nốt vệ tinh, và có khuynh hướng xâm nhập mạnh vào các mạch máu, u

có thể phát triển vào trong lòng tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới CTBGxâm lấn trong gan qua tĩnh mạch cửa là thường gặp và tỉ lệ tăng dần tỉ lệ thuậnvới kích thước khối u, xâm lấn vào ống mật chủ ít gặp trên lâm sàng và chỉđược tìm thấy khoảng 5% ở các trường hợp tử thiết [3,5,49,94,96]

Kích thước khối u cũng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng

và kết hợp chặt chẽ trong tất cả các hệ thống phân độ, những khối u có kíchthước lớn hơn thì có tiên lượng xấu hơn Các u có đường kính nhỏ hơn 2 cmthường thiếu đi đặc điểm xâm nhập mạch máu, hoại tử và xuất huyết Một sốtác giả gọi những tổn thương u này là “CTBG nhỏ” hoặc “CTBG sớm” vàthường có độ mô học biệt hoá rõ Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu ứng ngưỡngvào khoảng 4 cm, với những khối u có kích thước 1 cm – 4 cm thì không có giatăng trong giảm khả năng sống còn cho mỗi cm tăng thêm Ngược lại, nhữngkhối có kích thước lớn hơn 5 cm có gia tăng khả năng giảm sống còn cho mỗi

cm tăng lên trong kích thước khối u Các khối u đa ổ cũng là một dấu chỉ tiênlượng xấu [2,3,5,13,35,49,71,72,94,96].

Trên các nghiên cứu lâm sàng, phổi là cơ quan di căn xa thường gặp nhất(47% các trường hợp CTBG di căn), tiếp đến là hạch bạch huyết (45%), xương(37%) và tuyến thượng thận (12%) [13]

1.1.3.2 Đặc điểm vi thể

Đặc điểm vi thể trên nhuộm thường quy với Hematoxylin & Eosin đượcdùng để chẩn đoán CTBG chủ yếu dựa vào hai đặc điểm là những thay đổi vềcấu trúc mô học và những thay đổi về tế bào học quan sát được dưới kính hiển

vi quang học Trong đó thay đổi về cấu trúc có ba đặc điểm chìa khoá quantrọng: thứ nhất là mất cấu trúc khoảng cửa thật sự trong khối u – một gợi ý hếtsức quan trọng để nhận diện các khối u ác tính ở gan; thứ hai là hiện diện mộtcấu trúc mô học bất thường – các mạch máu bất thường trong khối u, với kíchthước khác nhau, thường nhỏ và không đi kèm với các thành phần ống mật,tĩnh mạch, hoặc mô liên kết thường thấy trong các khoảng cửa; thứ ba là cấutrúc kiểu hình mô học bất thường với sự bất thường trong tổ chức sắp xếp tếbào như các dải hoặc bè bởi các dải tế bào gan dày đặc (thường ba tế bào hoặcnhiều hơn), dạng đặc, giả tuyến hoặc dạng hỗn hợp Thay đổi về tế bào bấtthường bao gồm: tăng mật độ tế bào, hình dạng và kích thước nhân không điểnhình với nhân tăng sắc, hạch nhân rõ, đôi khi nhiều nhân; tăng tỉ lệ nhân:bàotương; bào tương có thể ít hoặc nhiều, có thể thoái hoá nước, dạng hạt hoặc áitoan, có thể có thể vùi trong bào tương (thể Mallory-Denk, thể cầu ái toan), ….Dựa vào hai đặc điểm quan trọng là những bất thường về cấu trúc và tế bào, từ

đó phân độ mô học Hầu hết các khối ung thư gan có kích thước nhỏ hơn 1 cmthường biệt hoá rõ và đồng nhất Tuy nhiên khoảng 40% các trường hợp khối

u có kích thước 1 cm – 3 cm thường có các mức độ mô học biệt hoá khác nhau,vùng biệt hoá kém hơn thường nằm về phía trung tâm khối u và vùng biệt hoá

rõ hơn nằm về phía ngoại vi của khối u, tỉ lệ giữa hai vùng này khác nhau giữacác khối u Với sự phân bố như vậy, những trường hợp u này cần khảo sát nhiềuvùng khác nhau trong cùng một khối u để đánh giá chính xác độ mô học biệthoá khối u [2,3,5,13,35,49,71,72,94,96].

a Độ mô học theo WHO 2010

Đánh giá độ mô học dựa trên nhiều hệ thống phân loại khác nhau của môhọc khối u Mục đích chính của những hệ thống phân loại này nhằm tương quanvới lâm sàng và tình trạng sống còn của bệnh nhân Hệ thống phân độ mô họcđược dựa trên hệ thống của hai tác giả Edmondson and Steiner (năm 1954) Hệthống này chia CTBG thành 4 độ biệt hoá dựa trên độ biệt hoá kém dần của tếbào u: tăng dần tỉ lệ nhân bào tương, khác biệt trong hình dạng nhân, tăng sắc

và mất cấu trúc dải tế bào từ độ biệt hoá thấp đến cao Tuy nhiên, trong cùngmột u có thể gặp các vùng biệt hoá khác nhau, cho thấy hệ thống này khôngtương quan rõ ràng với tiên lượng bệnh nhân, nhưng hệ thống này vẫn đượcdùng ở một số trung tâm y khoa tại Mỹ với hiệu chỉnh so với ban đầu Ngoài

ra cũng có một hệ thống phân độ khác gồm 3 độ cũng được sử dụng: biệt hoá

rõ (kết hợp độ 1 và độ 2 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hoávừa (tương đương độ 3 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hoákém (tương đươ ng đ ộ 4 của hệ thống phân đ ộ Edmondson-Steiner và tổnthương thoái sản) [2] Ngày nay, ở các trung tâm y tế của Việt Nam chủ yếu sửdụng bảng phân loại của WHO (năm 2010) với các tiêu chuẩn và thuật ngữthống nhất cho các phân độ [13]

Theo WHO 2010, CTBG được chia thành 4 đ ộ mô học: biệt hóa rõ(tương đương với độ 1 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hóa vừa(tương đương với Edmondson-Steiner độ 2), biệt hóa kém (tương đương vớiEdmondson-Steiner đ ộ 3) và dạng không biệt hóa (tương đương vớiEdmondson-Steiner độ 4) [2,13,35,71,72,96]

- Loại biệt hoá rõ: thường gặp ở giai đoạn sớm của CTBG với kíchthước u nhỏ hơn 2 cm Tế bào u có hình dạng tương tự tế bào gan bình thường,kích thước tế bào và nhân hơi thay đổi, tỷ lệ nhân/tế bào chất tăng, hạt nhân cóthể không rõ Các tế bào u thường sắp xếp thành dạng bè nhỏ, thỉnh thoảng cóthể gặp dạng giả tuyến hay thoái hóa mỡ Đối với những khối u có kích thướclớn hơn 3 cm, ung thư biệt hóa rõ chỉ nằm ở vùng ngoại vi của u.

Hình 1.5 : CTBG biệt hoá rõ

(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

- Loại biệt hoá vừa: thường gặp nhất ở những trường hợp khối u cókích thước lớn hơn 3 cm Tế bào u dị dạng hơn loại biệt hoá rõ nhưng khôngquá dị dạng như loại biệt hoá kém Đặc trưng bởi dạng bè có nhiều hơn 3 lớp

tế bào Tế bào u có bào tương nhiểu, bắt màu hồng, nhân tròn, hạt nhân rõ Cấutrúc mô học dạng giả tuyến cũng thường gặp, thường chứa dịch mật hay dịchprotein trong lòng các tuyến giả

Hình 1.6 : CTBG biệt hoá vừa

(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

- Loại biệt hoá kém: có hình thái mô học rất thay đổi với nhân dịdạng rõ, tăng sắc, nhiều phân bào bất thường, các tế bào u tăng sinh dạng đặcxen lẫn với những vùng mô hoại tử Loại này rất hiếm khi thấy ở các u nhỏ,giai đoạn đầu ung thư

Hình 1.7 : CTBG biệt hoá kém

(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

- Loại không biệt hoá: có hình thái mô học đa dạng có nhiều nhânquái và phân bào bất thường với các đại bào đa dạng hoặc với tế bào không biệthóa có ít tế bào chất, là các tế bào dạng hình thoi hoặc tròn Loại này thường

có cấu trúc mô học dạng đặc

Hình 1.8 : CTBG không biệt hoá, đa dạng tế bào với những tế bào khổng lồ, nhân quái

(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

b Kiểu hình cấu trúc mô học

CTBG có nhiều dạng cấu trúc mô học khác nhau Hiện nay, theo bảngphân loại mới nhất của WHO (2010), CTBG được sắp xếp theo 3 loại cấu trúc

cơ bản thường gặp nhất: dạng bè, dạng túi tuyến hoặc dạng giả tuyến và dạngđặc [13,35,49,71,72,96]

- Dạng bè: là cấu trúc mô học thường gặp nhất ở CTBG loại biệthoá rõ và loại biệt hoá vừa, chiếm khoảng 70% các trường hợp Các tế bào uphát triển trong những dải với độ dày khác nhau, các dải này được ngăn cáchbởi các khoảng mạch dạng xoang Các khối u biệt hoá rõ có kiểu hình cấu trúc

bè nhỏ và các bè trở nên lớn hơn khi biệt hoá ngược Các khoảng mạch dạngxoang đôi khi có nhiều mức độ giãn khác nhau hoặc đôi khi khó nhận ra do bị

ép dẹt bởi các tế bào u Nhuộm reticulin hoặc CD34 là hữu ích để nhận diệnkiểu hình cấu trúc dạng bè.

Hình 1.9 : CTBG dạng bè

(nguồn: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas [35])

- Dạng túi tuyến hoặc giả tuyến: chiếm khoảng 10% các trường hợp.CTBG thường có kiểu hình dạng tuyến, thường kết hợp với dạng bè Cấu trúcdạng tuyến thường được gọi với tên gọi “giả tuyến” hoặc “giả túi tuyến” bởi vìnhững cấu trúc này không phải là các cấu trúc tuyến thật sự mà thực tế là đượcthay đổi, đó là tiểu quản mật bất thường hình thành giữa các tế bào u Cấu trúcnày được tạo nên hầu hết bởi một lớp các tế bào u Cấu trúc giả tuyến thườngchứa các dịch có protein, thường nhuộm dương tính với PAS và âm tính vớimucicarmine hoặc xanh Alcian Chất mật có thể hiện diện Sự giãn rộng cácnang của cấu trúc giả tuyến có thể xảy ra và thường được gây ra bởi biệt hoángược của các bè lớn Do đó cấu trúc giả tuyến thường ít ở các khối u biệt hoá

rõ hơn là ở các khối u biệt hoá vừa

Hình 1.10 : CTBG dạng túi tuyến, giả tuyến

(nguồn: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas [35])

- Dạng đặc: chiếm khoảng 20% các trường hợp, thường gặp ở cáckhối u biệt hoá kém Các khoảng mạch dạng xoang không rõ, có dạng khe, làmcho khối u có hình ảnh dạng đặc

Hình 1.11 : CTBG dạng đặc

(nguồn: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas [35])

Ngoài ra, CTBG cũng có một số biến thể đặc biệt như: dạng sợi mảnh,dạng xơ hoá, dạng không biệt hoá, dạng lymphô-biểu mô, dạng sarcôm[13,35,49,71,72,96]

- CTBG dạng sợi mảnh: là loại ung thư gan đặc biệt gặp ở trẻ em vàngười trẻ tuổi để phân biệt với CTBG loại cổ điển trên lâm sàng, mô học vàmức độ phân tử Chiếm khoảng 0,5% - 9% các ung thư gan nguyên phát ở mộtloạt trường hợp khác nhau được báo cáo với tần số ảnh hưởng bởi nhiều quốcgia và thiết kế nghiên cứu Tổng thể, dạng này ít gặp ở vùng châu Á và châuPhi hơn ở các quốc gia Bắc Mỹ và Châu Âu CTBG dạng sợi mảnh khởi phát

ở những trường hợp không xơ gan, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ không

rõ, và không có ưu thế mạnh theo giới tính Độ tuổi trong báo cáo ghi nhận đỉnhtuổi ở 25 tuổi và 85% các trường hợp CTBG dạng sợi mảnh xảy ra ở những cáthể 35 tuổi hoặc trẻ hơn 2/3 các trường hợp bệnh liên quan đến thuỳ trái củagan Về đại thể, dạng này có khuynh hướng có màu vàng đến nâu cam mờ vàmật độ chắc đến cứng, những sẹo trung tâm được tìm thấy ở khoảng 75% cáctrường hợp nhưng không xuất hiện với bệnh nguyên liên quan đến tăng sản nốtkhu trú Về mô học, CTBG dạng sợi mảnh có bờ mở rộng và các khoảng cửalành tính có thể thỉnh thoảng tìm thấy bị bẫy lại trong các đám tế bào u đangphát triển; gồm các tế bào đa diện với bào tương nhiều ái toan (giàu ty thể, dạngphồng bào), nhân bọng lớn, hạch nhân lớn Những đặc điểm đặc biệt này đượctìm thấy trong vùng tiếp hợp xơ hoá sợi định nghĩa cho những đặc tính củaCTBG dạng sợi mảnh Trong CTBG dạng sợi mảnh có thể thấy những vùngcấu trúc dạng tuyến với tế bào u lót quanh khoảng hình tròn hoặc hình bầu dục,một số có thể chứa chất tiết dương tính với mucicarmine và hoặc xanh alcian.Các trường hợp này có thể phân loại nhầm là dạng kết hợp carcinôm tế bào gan– carcinôm đường mật khi không có sự chú ý cẩn thận đến các đặc điểm môhọc hoàn chỉnh Các dấu hiệu khác bao gồm canxi-hoá, cũng như ở mô đệmhoặc canxi-hoá các chất tiết trong lòng các cấu trúc giả tuyến Các thể mờ và /hoặc thể hyaline có thể được tìm thấy như ở CTBG dạng cổ điển Tiên lượng

của CTBG dạng sợi mảnh tốt hơn các CTBG dạng điển hình khởi phát từ xơgan, nhưng tương tự như các CTBG khởi phát ở trường hợp không xơ gan.

Hình 1.12 : CTBG dạng sợi mảnh, tế bào u dạng phồng bào, có các ổ canxi hoá

(nguồn: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas [35])

- CTBG dạng xơ hoá: chiếm khoảng 5% các trường hợp CTBG,biểu hiện kiểu hình xơ hoá phát triển được đặc trưng bởi xơ hoá sợi nổi bật dọctheo các khoảng mạch dạng xoang với nhiều mức độ teo đét của các bè khối u.Hầu hết các khối u này phát triển trực tiếp dưới vỏ bao gan Trong các trườnghợp carcinôm đa ổ, một vài ổ có thể có biểu hiện kiểu hình xơ hoá phát triểntrong khi các ổ khác biểu hình kiểu hình CTBG dạng cổ điển Tiên lượng tốtđược báo cáo trong một vài trường hợp, nhưng không phải trong tất cả cácnghiên cứu CTBG dạng xơ hoá không nên nhầm lẫn với carcinôm đường mậthoặc CTBG dạng sợi mảnh Ngoài ra, tình trạng xơ hoá sợi có thể xảy ra sauhoá trị, xạ trị, hoặc nút mạch hoá chất, những trường hợp xơ hoá sợi sau điềutrị cần phân biệt với CTBG dạng xơ hoá Thuật ngữ “CTBG dạng xơ hoá” đượcdùng cho các khối u phát triển ở trường hợp không xơ gan nhưng có thể liênquan với tăng canxi máu, nhưng không tạo thành một thực thể mô học riêng

biệt; một số các khối u này xuất hiện như là CTBG, nhưng số khác lại làcarcinôm đường mật trong gan (ngoại vi).

Hình 1.13 : CTBG dạng xơ hoá

(nguồn: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas [35])

- CTBG không biệt hoá: là các khối u nguyên phát của gan, có thểđược chẩn đoán dựa trên hoá mô miễn dịch nhưng không thể phân nhóm hơnnữa Dạng này hiếm, chiếm khoảng 2% các khối u biểu mô gan, ưu thế namgiới nhưng không có trên dữ kiện phân bố địa lý Về vị trí, đặc điểm lâm sàng,triệu chứng và dấu hiệu, chẩn đoán không có khác biệt so với CTBG, nhưngtiên lượng xấu hơn mặc dù số lượng những trường hợp tốt hơn thì không đượcghi nhận

- CTBG dạng lymphô-biểu mô: là một loại hiếm gặp của CTBG vớicác tế bào đa dạng kết hợp với lượng nhiều các lymphô bào Các tế bào u có xuhướng nhỏ với tăng trưởng hợp bào khu trú Trong một số trường hợp nhưngkhông phải toàn bộ, các tế bào u dương tính với EBV Do số lượng hiếm cáckhối u này nên thông tin về dữ kiện mô học, đặc điểm lâm sàng và tiên lượng

bị hạn chế

Hình 1.14 : CTBG dạng lymphô-biểu mô

(nguồn: Atlas of liver pathology [49])

- CTBG dạng sarcôm: gồm một phần hoặc toàn bộ các tế bào hìnhthoi ác tính và có thể khó chẩn đoán phân biệt với nhiều loại sarcôm Khi khối

u có những đặc điểm dạng sarcôm ưu thế thì được gọi là CTBG dạng sarcôm.Hầu hết các trường hợp này có những vùng điển hình của CTBG được nhậndiện khi lấy đủ mẫu, tuy nhiên nhuộm hoá mô miễn dịch và tương quan lâmsàng giải phẫu bệnh cũng có giá trị khi phân loại đúng các khối u này, đặc biệtkhi dữ kiện mô học bị giới hạn Những biến đổi dạng sarcôm thường thấy ởCTBG khi lặp lại hoá trị hoặc nút mạch hoá chất

Hình 1.15 : CTBG dạng sarcôm, với các tế bào hình thoi

(nguồn: Atlas of liver pathology [49])

- Tế bào sáng: các tế bào u với bào tương sáng do giàu glycogen.Nếu khối u gồm nổi bật các tế bào này, đôi khi khó chẩn đoán phân biệt vớicarcinôm tế bào sáng của thận di căn, trong trường hợp này thì thông tin lâmsàng và hoá mô miễn dịch có thể giúp ích trong chẩn đoán.

Hình 1.16 : CTBG với các tế bào u giàu glycogen

(nguồn: Surgical pathology of liver tumor [71])

- Tế bào hình thoi: được quan sát thấy trong CTBG dạng sarcôm

- Biến đổi mỡ: biến đổi mỡ lan toả thường gặp trong các khối u ởgiai đoạn sớm, kích thước nhỏ (< 2 cm đường kính), thường giảm đi khi kíchthước u tăng lên và không thường gặp trong các khối u tiến triển Các hội chứng

chuyển hoá liên quan đến tình trạng sinh ung của gan và thiếu cung cấp máunuôi ở giai đoạn tân sinh u sớm được gợi ý là cơ chế có thể có của tình trạngnày ở các khối u nhỏ.

Hình 1.17 : CTBG với các tế bào u biến đổi mỡ

(nguồn: Surgical pathology of liver tumor [71])

- Tế bào u sản xuất mật: thỉnh thoảng quan sát thấy ở tiểu quản mậtgiãn bị chặn lại hoặc ở cấu trúc giả tuyến Khi tình trạng sản xuất mật nổi bật,khối u có màu vàng nhạt và hoá xanh lá sau khi cố định với formol đệm trungtính 10%

Hình 1.18 : CTBG với các tế bào u sản xuất mật

(nguồn: Surgical pathology of liver tumor [71])

- Các thể hyaline: các thể Mallory-Denk (các thể lưới hyaline) nằm

ở trong bào tương, hình dạng không đều, ái toan và nhuộm âm tính với PAS.Đôi khi các thể này có hình cầu và được gọi là thể cầu hyaline Các thể nàygồm các sợi tơ trung gian lắng đọng và nhuộm hoá mô miễn dịch dương tínhvới các kháng thể kháng ubiquitin và keratin Tuy nhiên, các loại khác của thểcầu hyaline thì nhỏ, hình tròn, đồng nhất, ái toan mạnh, dương tính với PAS vànhuộm cam đ ến đ ỏ với nhuộm ba màu Masson; nhuộm hoá mô miễn dịchthường dương tính với a-1-antitrysin

Hình 1.19 : CTBG với các thể hyaline

(nguồn: Surgical pathology of liver tumor [71])

- Các thể mờ: nằm trong bào tương, tròn đến bầu dục, vô định hình

và ái kiềm nhạt Chúng gồm các thành phần vô định hình tích tụ trong lưới nộichất giãn dạng tinh thể và thường có chứ fibrinogen có thể nhuộm màu miễndịch Chúng thường thấy trong CTBG dạng phiến sợi, nhưng cũng được tìmthấy trong các dạng thường gặp của CTBG và trong CTBG dạng xơ hoá

Hình 1.20 : CTBG với các thể mờ

(nguồn: Surgical pathology of liver tumor [71])

- Các thể vùi kính mờ: ở các tế bào gan dương tính với HBsAg,thường hiếm thấy ở các tế bào CTBG tân sinh từ những bệnh nhân dương tínhvới HBsAg Chúng nhuộm với orcein biến đổi, xanh Victoria, aldehyde fuchsin

và với hoá mô miễn dịch

1.1.3.3 Phân bào

Phân bào là một dấu chỉ cho tình trạng tăng sinh tế bào cao và nhanhchóng, đặc biệt là trong các khối u ác tính Cũng như nhiều loại ung thư khác,CTBG thường gặp hình ảnh phân bào và hầu hết là các phân bào bất thường,không điển hình Phân bào được đánh giá ở các vùng nhiều tế bào, các vùng xơhoá và hoại tử thì không được các tác giả tính khi đánh giá tỉ lệ phân bào trênkhối u CTBG có tỉ lệ phân bào lớn hơn 10 tính trên 10 quang trường lớn (độphóng đại 400 lần) có tiên lượng xấu hơn [2,3,5,13,35,49,71,72,94,96]

1.1.3.4 Xâm nhập mạch máu

Xâm nhập mạch máu quanh mô u là một yếu tố dự báo tiên lượng mạnh,ngoại lệ cho trường hợp khối u có kích thước nhỏ hơn 2 cm, mặc dù tiên lượngvẫn tốt hơn ngay cả xâm nhập mạch máu vi thể Xâm nhập mạch máu đại thể

được định nghĩa khi khối u xâm nhập mạch máu và được nhìn thấy bằng cắtlọc đại thể hoặc qua xét nghiệm hình ảnh học, tần suất dao động khoảng 5% -30% trong hầu hết các nghiên cứu Xâm nhập mạch máu vi thể chỉ được nhậnđịnh trên mô học và quan sát dưới kính hiển vi, với khoảng 30% các trườnghợp, mặc dù tần suất dao động 15% - 57% tuỳ vào các nghiên cứu khác nhau.Theo AFIP, tần số này có thể lên đến 74% các trường hợp Đánh giá tốt nhấtxâm nhập mạch máu vi thể cần thực hiện trên các lát cắt lấy ở vùng mô giaogiữa mô u và nhu mô lành xung quanh và các mẫu này cần được lấy, xử lý tốt.Xâm nhập đ ộng mạch thường có tiên lượng xấu hơn xâm nhập tĩnh mạch.Ngoài ra có một số thông tin bổ sung có tiềm năng trong các đặc tính khác củaxâm nhập mạch máu, mặc dù không được báo cáo thường quy trong các kếtquả giải phẫu bệnh Số lượng mạch máu bị xâm nhập càng nhiều thì tiên lượngcàng xấu Kích thước khối u xâm nhập vào mạch máu cũng là một yếu tố tiênlượng bổ sung, với hơn 50 tế bào xâm nhập cho tiên lượng xấu Hơn nữa tiênlượng xấu hơn khi mạch máu bị xâm lấn cách khối u nguyên phát hơn 1cm[2,13,35,49,71,72,96].

Hình 1.21 : CTBG xâm nhập mạch lymphô

(nguồn: Atlas of liver pathology [49])

có hoại tử u [2,13,35,49,71,96].

1.2 Tế bào gốc ung thư gan

1.2.1 Tế bào gốc ung thư

Cùng với sinh học phân tử phát triển và các phương pháp nhuộm hoá mômiễn dịch đã giúp biểu hiện các con đường sinh học phân tử, bộc lộ các dấu ấnsinh học và các đặc tính sinh học phân tử trong ung thư, góp phần hiểu rõ vềnguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và tìm ra các phương pháp điều trị mới Cácnghiên cứu về sinh học phân tử ung thư gần đây đã chứng minh một khái niệmmới về tế bào gốc ung thư dựa trên quan sát thực nghiệm lâm sàng cho thấy sựtồn tại của một quần thể tế bào trong ung thư nguyên phát mang đặc tính giốngnhững tế bào gốc bình thường: khả năng tự làm mới dài hạn và khả năng biệthoá thành nhiều loại tế bào khác nhau, cũng như tăng khả năng kháng với

phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, … và chịu trách nhiệm cho hình thànhkhối u ban đầu, di căn và tái phát của ung thư [60,84-87,90,100,107] Trongnhững năm gần đây, tế bào gốc ung thư đã được nhận diện trong các khối u đặctrong các loại ung thư nguyên phát như ở gan, vú, não, phổi, tuỵ, tuyến tiền liệt,đại tràng, dạ dày, buồng trứng, thận, xương, vùng đầu cổ, mêlanôm và các loạiung thư khác [14,16,19,20,28,32,57,60,73,75,83,93] Các khối u có thể cónguồn gốc từ một tế bào duy nhất bị chuyển dạng thành một tế bào ung thư banđầu qua một loạt các tổn thương di truyền trong gen và ngoại gen, các sự kiệnban đầu này làm tăng số lượng các tế bào bị chuyển dạng và hình thành mộtdân số các tế bào bị thay đổi hoặc nhân bản, với khả năng tăng trưởng và phânchia không tuân theo kiểm soát tế bào bình thường Tiếp tục từ dòng các tế bàonày phát triển mạnh hơn đưa đến kết quả là một thế hệ các dòng nhân bản tếbào ung thư có khả năng xâm nhập và phá huỷ các cơ quan lân cận để hìnhthành các khối u di căn Nhận diện nguồn gốc “tế bào đích” chưa được biết đến

rõ ràng Dân số các tế bào ung thư rời rạc mang đặc tính tế bào gốc được gọi là

tế bào gốc ung thư [19,87] Chính vì những đặc tính vô cùng đặc biệt đó tế bàogốc ung thư trở thành “đích” mới trong chiến lược điều trị và phát triển cácthuốc kháng ung thư mới

Hình 1.23 : Mô hình tế bào gốc ung thư gan

(nguồn: Eun J., (2015) Jong Yeungnam Univ J Med, 32(1), pp.1–7 [33])

Hình 1.24 : Mô hình liệu pháp hóa trị thông thường và điều trị nhắm trúng đích

tế bào gốc ung thư (nguồn: Eun J., (2015) Jong Yeungnam Univ J Med, 32(1), pp.1–7 [33])

1.2.2 Tế bào gốc ung thư gan

Gan là một cơ quan có khả năng tái tạo giúp phục hồi một khối lượnggan bị mất đi mà không gây nguy hiểm đến khả năng sinh tồn của cơ thể, gợi ý

sự tồn tại của hai loại tái tạo gan cơ bản từ tế bào gan trưởng thành và tế bàogan đầu dòng Quá trình tái tạo được thực hiện bởi sự nhân bản đơn giản củacác tế bào gan trưởng thành mà không cần sự kích hoạt các tế bào gan đầu dòngtrong điều kiện sinh lý bình thường và trong một số bệnh lý gan Nhiều yếu tốkhác nhau chịu trách nhiệm nguyên phát cho các tổn thương gan bao gồmthuốc, độc chất, hoá chất, thiếu máu cục bộ và viêm gan siêu vi Trong nhữngtổn thương gan lan toả với hoại tử lan rộng, kèm theo giải phóng các cytokine,vượt quá khả năng tái tạo của các tế bào gan trưởng thành khoẻ mạnh còn lại.Kết quả là một số tế bào gan đầu dòng được kích hoạt để hỗ trợ và chịu tráchnhiệm cho sự tái tạo nhu mô gan do khả năng có thể biệt hoá thành tế bào gan