Tương tác thuốc giữa bài thuốc thân thống trục ứ thang và meloxicam trên thực nghiệm

Một nghiên cứu về tương tác thuốc cần chú ý trongthực hành tại Khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai đã cho thấy tỉ lệ tương tácthuốc cao xảy ra ở nhóm giảm đau kháng viêm NSAIDs, tro

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

- -HUỲNH THANH NHÀN

TƯƠNG TÁC THUỐC GIỮA BÀI THUỐC THÂN THỐNG TRỤC Ứ THANG VÀ MELOXICAM TRÊN THỰC NGHIỆM

Chuyên ngành: Y học cổ truyền

Mã số: 60 72 02 01

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CỔ TRUYỀN

NGƯỜI HDKH: PGS.TS NGUYỄN PHƯƠNG DUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kếtquả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trongbất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Người làm nghiên cứu

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC HÌNH v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Tổng quan về tương tác thuốc 5

1.1.1 Tương tác thuốc theo YHHĐ 5

1.1.2 Tương tác thuốc theo YHCT 9

1.1.3 Tương tác giữa thuốc YHHĐ và YHCT 12

1.2 Các thuốc kháng viêm không steroid và Meloxicam 12

1.2.1 Đại cương thuốc kháng viêm không steroid 12

1.2.2 Meloxicam 22

1.3 Bài thuốc Thân thống trục ứ thang 26

1.3.1 Nguồn gốc xuất xứ bài thuốc 26

1.3.2 Cấu tạo bài thuốc 26

1.3.3 Tác dụng dược lý theo YHCT của bài thuốc 26

1.3.4 Phân tích ý nghĩa bài thuốc 26

1.3.5 Ứng dụng trên lâm sàng 26

1.3.6 Phân tích sơ bộ các vị thuốc có trong bài thuốc 27

1.4 Các công trình nghiên cứu liên quan 36

1.4.1 Meloxicam 36

1.4.2 Bài thuốc Thân thống trục ứ thang 38

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Phương tiện nghiên cứu 41

2.1.1 Bài thuốc nghiên cứu 41

2.1.2 Các thuốc, hóa chất và thiết bị phục vụ nghiên cứu 41

2.1.3 Động vật thử nghiệm 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm 42

2.2.1 Quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn cao TTTUT 42

2.2.2 Nghiên cứu độc tính cấp đường uống 45

2.2.3 Đánh giá tác dụng kháng viêm 48

2.2.4 Đánh giá tác dụng giảm đau trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic 52

2.2.5 Khảo sát sự ảnh hưởng trên số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu và hình ảnh đại thể niêm mạc dạ dày sau 7 ngày uống thuốc 55

2.3 Phương pháp xử lý số liệu thống kê 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 Tiêu chuẩn cao TTTUT 57

3.1.1 Kết quả bào chế cao 57

3.1.2 Tiêu chuẩn cao TTTUT 58

3.2 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp 65

3.3 Kết quả đánh giá tác dụng kháng viêm 66

3.3.1 Tác dụng kháng viêm của cao TTTUT 66

3.3.2 Tác dụng kháng viêm khi phối hợp cao TTTUT và Meloxicam 70

3.4 Kết quả đánh giá tác dụng giảm đau trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic 74

3.4.1 Tác dụng giảm đau của cao TTTUT 74

3.4.2 Tác dụng giảm đau khi phối hợp cao TTTUT và Meloxicam 77

3.5 Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng trên số lượng hồng cầu,

hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu và hình ảnh đại thể niêm mạc dạ

dày sau 7 ngày uống thuốc 81

3.5.1 Trên số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu 81

3.5.2 Trên hình ảnh đại thể niêm mạc dạ dày 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 84

4.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp 84

4.2 Kết quả đánh giá tác dụng kháng viêm 85

4.2.1 Tác dụng kháng viêm của cao TTTUT 85

4.2.2 Tác dụng kháng viêm khi phối hợp cao TTTUT và Meloxicam 89

4.3 Kết quả đánh giá tác dụng giảm đau trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic 92

4.3.1 Tác dụng giảm đau của cao TTTUT 92

4.3.2 Tác dụng giảm đau khi phối hợp cao TTTUT và Meloxicam 93

4.4 Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng trên số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu và hình ảnh đại thể niêm mạc dạ dày sau 7 ngày uống thuốc 94

4.4.1 Trên số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu 94

4.4.2 Trên hình ảnh đại thể niêm mạc dạ dày 95

4.5 Tương tác thuốc giữa bài thuốc TTTUT và Meloxicam 97

4.5.1 Theo Y học hiện đại 97

4.5.2 Theo Y học cổ truyền 98

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 99

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 100

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 Tiêm carrangeenin vào gan bàn chân chuột 49

Hình 2.2 Cơn đau quặn điển hình 54

Hình 3.1 Kết quả định tính dược liệu Hồng hoa bằng SKLM 60

Hình 3.2 Kết quả định tính dược liệu Ngưu tất bằng SKLM 61

Hình 3.3 Kết quả định tính dược liệu Đương quy bằng SKLM 62

Hình 3.4 Kết quả định tính dược liệu Đào nhân bằng SKLM 63

Hình 3.5 Kết quả định tính dược liệu Tần giao bằng SKLM 64

Hình 3.6 U hạt tươi (a) và sau khi sấy khô (b) 70

Hình 3.7 Hình ảnh đại thể niêm mạc dạ dày chuột nhắt trắng 83

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tác dụng thuốc kháng viêm không steroid 14

Sơ đồ 3.1 Quy trình bào chế cao TTTUT 57

Biểu đồ 3.1 Kết quả độ phù chân chuột trước và sau khi uống cao TTTUT 66

Biểu đồ 3.2 Kết quả giảm trọng lượng u hạt khô của cao TTTUT 68

Biểu đồ 3.3 Kết quả độ phù chân chuột khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 70

Biểu đồ 3.4 Kết quả trọng lượng u hạt khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 72

Biểu đồ 3.5 Kết quả số cơn đau quặn của các lô điều trị TTTUT 75

Biểu đồ 3.6 Kết quả tổng số cơn đau quặn của các lô điều trị cao TTTUT trong 30 phút 76

Biểu đồ 3.7 Kết quả số cơn đau quặn khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 77

Biểu đồ 3.8 Kết quả tổng số cơn đau quặn trong 30 phút khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 78

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn trên dạ dày ruột của Meloxicam 24

Bảng 1.2 Nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch khi điều trị Meloxicam 25

Bảng 2.1 Thang điểm đánh giá loét niêm mạc dạ dày 55

Bảng 3.1 Hiệu suất chiết cao TTTUT 58

Bảng 3.2 Kết quả đo độ ẩm cao TTTUT 58

Bảng 3.3 Kết quả độ tro toàn phần của cao TTTUT 58

Bảng 3.4 Kết quả độ tro không tan trong acid của cao TTTUT 59

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát độc tính cấp đường uống 65

Bảng 3.6 Kết quả độ phù chân chuột trước và sau khi uống cao TTTUT 67

Bảng 3.7 Hiệu quả ức chế trọng lượng u hạt khô của cao TTTUT 69

Bảng 3.8 Kết quả độ phù chân chuột khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 71

Bảng 3.9 Hiệu quả ức chế trọng lượng u hạt khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 73

Bảng 3.10 Tác dụng giảm số cơn đau quặn của cao TTTUT 74

Bảng 3.11 Tác dụng giảm số cơn đau quặn khi phối hợp TTTUT và Meloxicam 79 Bảng 3.12 Kết quả số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu sau 7 ngày uống thuốc 81

Bảng 3.13 Chỉ số loét trên niêm mạc dạ dày sau 7 ngày uống thuốc 82

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR : Adverse Drug Reaction

Tác dụng phụ bất lợi của thuốcTrung tâm DI & ADR Quốc gia

: The National Centre of Drug Information and Adverse DrugReactions Monitoring

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi tác hại củathuốc

TTTUT : Thân thống trục ứ thang

THCSTL : Thoái hóa cột sống thắt lưng

TVĐĐ : Thoát vị đĩa đệm

YHCT : Y học cổ truyền

WHO : World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, thuốc y học cổ truyền được sử dụng ngày càng phổ biến để điều trịbệnh tại nhiều nước trên thế giới [59],[60] Tổ chức Y tế Thế giới ước đoán xấp xỉ 65– 80% dân số toàn cầu sử dụng thảo dược cổ truyền để chăm sóc sức khỏe, và tại Mỹ,ước tính cứ 1 trong 5 người lớn thường sử dụng các sản phẩm thảo dược Theo thống

kê năm 2001 và 2008 của WHO tại một số quốc gia khu vực Châu Á – Thái BìnhDương, có hơn 90% dân số tại Trung Quốc và hơn 50% dân số tại Việt Nam sử dụngthuốc y học cổ truyền [60] Theo đó, việc các nhà lâm sàng phối hợp thuốc Đông yvới các thuốc Tây y với mục đích hỗ trợ điều trị bệnh đã trở nên rộng rãi trong vàithập kỷ trở lại đây, đặc biệt trong điều trị các bệnh lý mạn tính như bệnh lý cơ xươngkhớp, bệnh chuyển hóa hay ung thư [66],[69] Bên cạnh những tác dụng có lợi làmtăng tác dụng điều trị khi phối hợp thuốc, các chuyên gia y tế cũng không tránh khỏigặp phải những tương tác bất lợi làm giảm tác dụng điều trị hoặc tăng tác dụng phụcủa mỗi thuốc [41],[42],[43] Khả năng tương tác giữa thảo dược – thuốc có thể còncao hơn tương tác giữa thuốc – thuốc vì thông thường thuốc chỉ có 1 hoạt chất, trongkhi các chế phẩm Đông dược dù chỉ có 1 loại thảo dược cũng là hỗn hợp bao gồmnhiều thành phần hoạt chất có tác dụng dược lý [42] Tại Trung Quốc, có tới 10 –15% tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc được báo cáo về Trung tâm Quốc gia cóliên quan đến thuốc y học cổ truyền, trong đó có nguyên nhân chính là do phối hợpgiữa Tân dược và Đông dược [77] Do đó, việc kiểm soát hiệu quả và tính an toàn khiphối hợp thuốc y học cổ truyền và thuốc tây cần được xem xét cẩn thận dựa trênchứng cứ khoa học và các thử nghiệm lâm sàng

Bệnh lý cơ xương khớp là nhóm bệnh rất thường gặp trong cộng đồng, ảnhhưởng nhiều đến chất lượng sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Tầnsuất mắc bệnh CXK ở nước ta lên tới 47,6% số người trên 60 tuổi [15] Việc điều trịkết hợp Đông – Tây y trong nhóm bệnh lý này khá thường xuyên, theo kết quả củamột khảo sát thực hiện tại Mỹ cho thấy có tới 2 phần 3 bệnh nhân CXK có dùng thuốc

y học cổ truyền [49],[64] Một nghiên cứu đánh giá thực trạng dùng thuốc Y học cổ

khám chữa bệnh bằng thuốc và các phương pháp không dùng thuốc YHCT nhiều nhất[13] Nhiều tương tác thuốc giữa Đông dược – Tân dược đã được ghi nhận ở bệnhnhân cơ xương khớp, đáng nhắc đến là nhóm kháng viêm không steroid [49] TheoYHHĐ, nhóm thuốc kháng viêm không steroid được sử dụng nhằm mục đích khángđau - giảm viêm cho bệnh nhân thông qua cơ chế ức chế các chất trung gian hóa họcgây viêm, song cũng chính cơ chế này lý giải cho tác dụng phụ được ghi nhận trongcác công trình nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng[15],[29],[32],[33],[35],[48],[53] Một nghiên cứu về tương tác thuốc cần chú ý trongthực hành tại Khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai đã cho thấy tỉ lệ tương tácthuốc cao xảy ra ở nhóm giảm đau kháng viêm NSAIDs, trong đó Meloxicam đứnghàng thứ ba trong những hoạt chất được sử dụng phổ biến nhất [19].

Trong Y học cổ truyền, bài thuốc Thân thống trục ứ thang xuất xứ từ sách “Ylâm cải thác” - Quyển hạ của tác giả Vương Thanh Nhậm (1768 - 1831) - danh y đờinhà Thanh - Trung Quốc [17], bài thuốc bao gồm Đào nhân, Hồng hoa, Đương quyhoạt huyết, hóa ứ; Ngũ linh chi, Địa long khử ứ, thông lạc; Xuyên khung, Một dượchoạt huyết, giảm đau; Khương hoạt, Tần giao trừ phong thấp toàn thân; Hương phụ

lý khí, chỉ thống; Ngưu tất cường tráng gân xương; Cam thảo điều hòa các vị thuốc.Các vị phối hợp có tác dụng tuyên thông khí huyết đối với các chứng đau lâu ngày,

tà vào lạc mạch Trên lâm sàng hiện nay, bài thuốc thường được dùng để điều trị bệnhthoái hóa khớp và thoát vị đĩa đệm cột sống thắt lưng [12],[13],[17],[21] Nhiềunghiên cứu về tác dụng kháng viêm, giảm đau của bài thuốc thang Thân thống trục ứthang và Meloxicam đã được thực hiện trên thực nghiệm và lâm sàng[12],[13],[17],[23],[36],[37],[38] Thực tế lâm sàng cho thấy một số bác sĩ sử dụngphối hợp bài thuốc Thân thống trục ứ thang và Meloxicam trong điều trị hội chứngđau thần kinh tọa do thoát vị đĩa đệm CSTL với mong muốn tăng cường hiệu quảgiảm đau cho bệnh nhân Tuy nhiên, hiện nay chưa ghi nhận có nghiên cứu nào đánhgiá về hiệu quả khi phối hợp hai thuốc này với nhau

Xuất phát từ nhu cầu cần xác định sự an toàn và để nâng cao hiệu quả điều trị khi

phối hợp chế phẩm Đông dược và Tân dược, câu hỏi nghiên cứu được đặt ra là “Phối hợp giữa bài thuốc thang Thân thống trục ứ thang và Meloxicam có làm tăng tác dụng kháng viêm, giảm đau trên thực nghiệm không?”.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU CHUNG

Đánh giá sự tương tác thuốc giữa bài thuốc Thân thống trục ứ thang vàMeloxicam trên thực nghiệm

MỤC TIÊU CỤ THỂ

1 Xây dựng một số tiêu chuẩn của cao Thân thống trục ứ thang.

2 Đánh giá tác dụng kháng viêm, giảm đau của Thân thống trục ứ thang trên chuột nhắt trắng.

3 Đánh giá sự tương tác thuốc giữa bài thuốc Thân thống trục ứ thang và Meloxicam trên chuột nhắt trắng.

3.1 Trên hiệu quả ức chế độ phù chân chuột trong mô hình gây phù chân chuột

3.4 Trên sự thay đổi số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu và hình

ảnh đại thể niêm mạc dạ dày sau 7 ngày uống thuốc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về tương tác thuốc

1.1.1 Tương tác thuốc theo YHHĐ

1.1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc - thuốc [8]

Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử dụngđồng thời Kết quả có thể làm tăng hay giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay

cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc thay đổi kếtquả xét nghiệm

1.1.1.2 Dịch tễ học của tương tác thuốc – thuốc

Tần suất xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác thuốc – thuốc rất khác nhau,phụ thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú, bệnh nhân ngoại trú,bệnh nhân được chăm sóc tại gia đình, bệnh nhân trẻ tuổi hay bệnh nhân cao tuổi,bệnh nhân có các bệnh lý khác nhau đi kèm), phụ thuộc vào phương pháp nghiên cứu(tiền cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận (bất kỳ tương tác nào hay chỉtương tác gây ra phản ứng bất lợi của thuốc)

Tỉ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số thuốc bệnh nhân sử dụng [6].Ước tính tần suất tương tác thuốc vào khoảng 3 – 5% ở số người bệnh dùng vài thuốc

và lên tới 20% ở số người bệnh dùng 10 – 20 thuốc [5] Khoảng 2 – 3% bệnh nhânnhập viện có liên quan đến tương tác thuốc [47],[50],[52],[58],[71] Theo kết quả mộtphân tích gộp gồm 23 nghiên cứu của Becker và cộng sự, tỉ lệ nhập viện do tương tácthuốc lên tới 4,8% ở nhóm bệnh nhân cao tuổi, nhóm thuốc liên quan nhiều nhất lànhóm kháng viêm NSAIDS và các thuốc điều trị bệnh tim mạch [31] Trong một phântích tiến cứu với 18.820 bệnh nhân tại hai bệnh viện lớn ở Anh, tương tác thuốc –thuốc chiếm khoảng 16,6% các trường hợp xảy ra tác dụng bất lợi của thuốc [62].Cũng trong một phân tích khác, tương tác thuốc – thuốc chịu trách nhiệm gây ra59,1% trường hợp có phản ứng có hại của thuốc [34] Trong khi đó, theo 1 nghiên

(Hoa Kỳ, 2000), ước tính có khoảng 6,7% bệnh nhân nhập viện có một phản ứng cóhại của thuốc nghiêm trọng với tỉ lệ tử vong là 0,32% [65].

Tại Việt Nam, theo số liệu Tổng kết báo cáo ADR năm 2014 của Trung tâm DI

& ADR Quốc gia, trong giai đoạn 2003 – 2014, số lượng báo cáo gia tăng nhanhchóng từ 711 trường hợp năm 2003 lên tới 8513 trường hợp được ghi nhận trong năm

2014, trong đó 98,8% báo cáo liên quan đến phản ứng bất lợi của thuốc [82] Một sốnghiên cứu về tương tác thuốc của các học giả Việt Nam chủ yếu tập trung vào việcphát hiện, xây dựng các danh mục tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định tại khoa điềutrị hoặc bệnh viện cơ sở như nghiên cứu gần đây nhất của GS Hoàng Vân Hà (2011)

đã xây dựng được danh sách 25 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàngtại Bệnh viện Thanh Nhàn hay trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đức Phương(2012) đã thành lập được danh mục 45 tương tác thuốc cần chú ý tại Khoa cơ xươngkhớp, Bệnh viện Bạch Mai [11],[20]

Như vậy, hầu như không có một nghiên cứu nào có thể đưa ra con số chính xác về tỉ

lệ tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng, nhưng chắc chắn con số thực sự sẽ nhiềuhơn con số được ghi nhận trong các báo cáo, nghiên cứu, đặc biệt trong bối cảnh ngàycàng có nhiều thuốc ra đời và được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân

1.1.1.3 Phân loại tương tác thuốc - thuốc [8]

Tương tác thuốc-thuốc có thể phân loại theo 2 cách:

 Dựa trên kết quả tương tác:

Dựa trên kết quả tương tác, tương tác thuốc - thuốc được chia làm 3 loại: tươngtác thuốc bất lợi, tương tác thuốc có lợi, tương tác thuốc vừa có lợi vừa có hại

Tương tác thuốc bất lợi là hiện tượng khi phối hợp hai hay nhiều thuốc làm

gia tăng độc tính hay làm giảm hoặc mất hiệu quả điều trị của thuốc Ví dụ phối hợpwarfarin và phenylbutazon làm tăng nguy cơ chảy máu, phối hợp isoniazid vàphenytoin làm tăng nồng độ và nguy cơ tăng độc tính của phenytoin, sử dụng đồng

thời kháng sinh tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng antacid sẽ tạo phức hợp chelatdẫn tới mất hiệu quả điều trị của kháng sinh.

Tương tác thuốc có lợi là hiện tượng phối hợp hai hay nhiều thuốc đem lại tác

dụng hiệp đồng trong điều trị Ví dụ như phối hợp thuốc hạ huyết áp (nhóm ức chếmen chuyển hoặc nhóm chẹn kênh canxi) với thuốc lợi tiểu để tăng tác dụng điều trịtăng huyết áp

Tương tác thuốc cũng có thể vừa có lợi vừa có hại, ví dụ kết hợp rifampicin

với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi) nhưng lại làm tăng nguy cơ gây viêmgan (có hại)

 Dựa trên cơ chế tương tác:

Tương tác thuốc - thuốc được phân thành 2 loại chính là tương tác dược lực học

và tương tác dược động học

Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, thường gặp khi phối hợp

các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng ngoại ý tương tự nhau hoặc đối khánglẫn nhau Các thuốc cùng cơ chế tác dụng sẽ có chung một kiểu tương tác dược lựchọc

Tương tác dược động học là loại tương tác tác động lên các quá trình hấp thu,

phân bố, chuyển hóa, thải trừ Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổinồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độctính

Tác dụng hiệp đồng được mô tả như sau: thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, gọi là hiệp đồng (hợp lực), nếu khi kết hợp A với B, tác dụng cuối cùng

có thể là:

= m + n là hiệp đồng cộng

> m + n là hiệp đồng vượt mức

Cũng có khi A không có tác dụng giống B, nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của

B, ta nói A làm tăng tiềm lực của B

Hiệp đồng cộng thường không được dùng ở lâm sàng vì nếu cần thì tăng liềuthuốc chứ không phối hợp thuốc Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị đểlàm tăng tác dụng điều trị và làm giảm tác dụng phụ Hai thuốc có hiệp đồng tăngmức có thể qua tương tác dược động học hoặc tương tác dược lực học

1.1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của tương tác thuốc

Trong thực tế điều trị, có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc bất lợi.Hậu quả của tương tác thuốc xảy ra hay không, nặng hay nhẹ phụ thuộc vào đặc điểmcủa từng cá thể bệnh nhân như tuổi, giới, bệnh lý mắc kèm và phương pháp điều trị.Người thầy thuốc phải đặc biệt cảnh giác khi phối hợp thuốc, cân nhắc các yếu tốnguy cơ và cần cung cấp thông tin cho người bệnh về các nguy cơ khi dùng thuốc,những thay đổi trong chế độ ăn uống khi điều trị Một tương tác thuốc không phải lúcnào xảy ra và không phải lúc nào cũng nguy hiểm Chính vì thế, đôi khi chỉ cần chú

ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ và hậu quả tương tác

* Những đối tượng bệnh nhân đặc biệt:

Những khác biệt về dược động học của thuốc ở những đối tượng đặc biệt nhưtrẻ sơ sinh, trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú dẫn đến nguy cơ xảy

ra tương tác cao hơn người bình thường Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi có nhiều cơquan trong cơ thể chưa hoàn thiện về mặt chức năng; người cao tuổi có những biếnđổi sinh lý do sự lão hóa của các cơ quan trong cơ thể đặc biệt là gan, thận đồng thờingười cao tuổi thường mắc đồng thời nhiều bệnh lý khác nhau; phụ nữ có thai cónhiều biến đổi về mặt tâm sinh lý, thuốc dùng cho mẹ lại có thể gây tác dụng trực tiếphoặc gián tiếp trên thai nhi

Bên cạnh đó, nữ giới, người béo phì, người suy dinh dưỡng cũng là những đốitượng nhạy cảm với hiện tượng tương tác thuốc

* Tình trạng bệnh lý

Những bệnh nhân mắc nhiều bệnh một lúc phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc.Những biến đổi bệnh lý đó dẫn đến thay đổi số phận của thuốc trong cơ thể, làm thayđổi dược động học của thuốc đồng thời các tổn thương mạn tính của quá trình bệnh

lý kéo dài cũng làm thay đổi đáp ứng thuốc của bệnh nhân Kết quả là nguy cơ tươngtác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp Những tình trạng vàbệnh lý mắc kèm làm gia tăng nguy cơ tương tác thuốc như: suy tim, suy mạch vành,tăng huyết áp, suy gan, viêm loét đường tiêu hóa, động kinh, nghiện rượu, suy thận,tiểu đường, người bí tiểu, người đang sốt cao…

* Những yếu tố di truyền:

Yếu tố di truyền đóng vai trò quyết định tốc độ của enzym trong quá trìnhchuyển hóa thuốc, trong đó hệ thống chuyển hóa quan trọng nhất là cytocrom P450,Bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc chậm thường có ít nguy cơ gặp tương tácthuốc hơn bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc nhanh

1.1.2 Tương tác thuốc theo YHCT

1.1.2.1 Sự phối ngũ của các vị thuốc [3],[9],[14]

Trong Y học cổ truyền, cũng có sử dụng những bài thuốc độc vị (chỉ có 1 vịthuốc) nhưng rất ít mà phần lớn là dùng phối hợp trong 1 bài thuốc có từ 2 vị trở lêngọi là phức phương để đạt hiệu quả điều trị cao

Phối ngũ, tức là căn cứ vào tình hình bệnh lý của bệnh tật, mà chọn 2 vị thuốctrở lên phối hợp thành một bài thuốc có hiệu quả

Theo các sách cổ “Thần nông bản thảo kinh” (thế kỷ thứ 2 sau Công nguyên),Bản thảo cương mục (1953), có 7 tình huống (thất tình) có thể xảy ra trong lúc phốihợp thuốc cần chú ý:

Đơn hành: Chỉ dùng 1 vị cũng có tác dụng trị bệnh, thường dùng đối với bệnh

tình đơn giản như bài Thanh kim tán dùng độc vị Hoàng kỳ chữa chứng Phế nhiệt

nhẹ ho ra máu, bài Độc sâm thang dùng độc vị Nhân sâm để bổ khí cố thoát, hoặcdùng độc vị hạt bí ngô ăn trị chứng sán.

Tương tu: Dùng 2 vị thuốc trở lên có tính năng tác dụng giống nhau nâng cao

hiệu lực của thuốc Ví dụ, Thạch cao phối hợp Tri mẫu sẽ tăng tác dụng thanh nhiệt

tả hỏa sinh tân, Đại hoàng phối hợp Mang tiêu tăng tác dụng thanh nhiệt tả hạ

Tương sử: 2 vị thuốc có tính năng, tác dụng khác nhau, vị phó dược giúp vị chủ

dược tăng tác dụng như Hoàng kỳ bổ khí lợi thủy cùng dùng với Phục linh kiện Tỳlợi thủy, Phục linh làm tăng tác dụng của Hoàng kỳ Hoàng cầm là chủ dược dùngcùng với Đại hoàng, Đại hoàng có thể làm tăng tác dụng thanh nhiệt tả hỏa của Hoàngcầm

Tương úy: Là lúc dùng một vị thuốc có độc hoặc có tác dụng phụ thì cùng dùng

thêm vị thuốc khác có tác dụng làm giảm độc và tác dụng phụ của vị thuốc kia Ví dụBán hạ có độc, dùng Sinh khương để giảm độc Bán hạ tức Bán hạ húy sinh khương

Tương sát: Tức là một vị thuốc có thể làm giảm độc hoặc làm mất tác dụng phụ

của vị thuốc kia Ví dụ Sinh khương có thể làm giảm hay mất độc tính của Bán hạ,tức Sinh khương sát Bán hạ

Tương ố: Tức là nếu hai vị thuốc cùng dùng thì vị này có thể làm giảm hoặc

:làm mất tác dụng của vị kia Ví dụ người xưa cho rằng Nhân sâm ố La bạc tử tức Labạc tử làm giảm tác dụng bổ khí của Nhân sâm

Tương phản: Tức là 2 vị thuốc cùng dùng thì sinh ra độc hoặc tác dụng phụ

như Cam toại dùng với Cam thảo sinh độc

Theo bảy tình huống có thể xảy ra lúc phối hợp thuốc trên đây thì trong phối ngũchú ý dùng thuốc tương tu và tương sứ có tác dụng tăng hiệu lực điều trị Trườnghợp dùng một loại thuốc có độc và cần có vị thuốc làm giảm độc thì dùng hai loạithuốc tương húy hoặc tương sát Hai loại thuốc tương ố thì không nên dùng chung,còn hai loại thuốc tương phản thì tuyệt đối cấm dùng chung

1.1.2.2 Một số công trình nghiên cứu dược lý hiện đại về tác dụng phối ngũ trong dùng thuốc Y học cổ truyền [14]

Những kết quả nghiên cứu của Trung Quốc cho thấy việc phối ngũ sử dụngthuốc Đông y là hợp lý và khoa học Nhiều thí nghiệm đã chứng minh là dùng thuốc

có phối ngũ tốt hơn dùng độc vị Ví dụ 3 vị thuốc Nhân trần, Chi tử, Đại hoàng cùngdùng có tác dụng lợi mật tốt hơn hẳn dùng từng vị riêng biệt Bài Ngũ linh tán (Bạchlinh, Bạch truật, Trư linh, Trạch tả, Quế chi) có tác dụng lợi tiểu tốt hơn dùng mỗi vịriêng lẻ Glucozit Thược dược trong vị Thược dược và chất FM100 trong Cam thảođều có tác dụng an thần, trấn kinh, giảm đau, kháng viêm và thư giãn cơ trơn Nếu 2

vị cùng phối hợp dùng thì những tác dụng trên đây mạnh hơn, đặc biệt là tác dụngtiêu viêm và chống đau tăng lên rõ rệt

Các công trình nghiên cứu cũng chứng minh dùng thuốc theo cách phối ngũkhiến cho một số thuốc có độc hoặc có tác dụng phụ cũng giảm hoặc mất đi độc tính

và tác dụng phụ Ví dụ chiết xuất saponin trong Sài hồ cùng dùng với chất FM100của vị Cam thảo có thể làm giảm độc tính Saponin Sài hồ, làm dịu tác dụng kích thíchruột của nó Liều LD50 của bài thuốc sắc Tứ nghịch thang (Thục phụ tử, Chích thảo,Can khương) ít hơn 4,1 lần so với nước sắc độc vị Phụ tử đối với chuột nhắt, chủ yếu

do Cam thảo làm giảm độc tính của Phụ tử (Mai Toàn Hỷ, Nghiên cứu phối ngũ của

Cam thảo, Tập nghiên cứu thành phẩm Trung dược, 1988, 2:35) Có loại thuốc cùng

dùng có tác dụng đối kháng, thuốc này làm mất tác dụng vốn có của thuốc kia Ví dụ

vị thuốc Ngô thù du có tác dụng hạ áp, nhưng nếu dùng chung với Cam thảo thì sẽkhông có tác dụng hạ áp Hoặc lúc nghiên cứu 18 phản của thuốc, cũng chứng minhrằng Cam thảo dùng với Nguyên hoa làm tăng độc tính của Nguyên hoa (Vương Dục

Sinh, Dược lý và ứng dụng Trung dược, Nhà xuất bản Vệ sinh Nhân dân, 1983).

1.1.3 Tương tác thuốc giữa thuốc Tây và thuốc Y học cổ truyền

Hiện nay, việc sử dụng thuốc kết hợp Đông Tây y trở nên tương đối phổ biến.Tuy nhiên, vấn đề tương tác khi phối hợp thuốc Đông Tây y mới chỉ được bắt đầuquan tâm nghiên cứu khoảng trong 1 vài thập kỷ trở lại đây Dưới đây có nêu 1 số kếtquả nghiên cứu của Trung Quốc để cùng tham khảo:

Loại thuốc kết hợp dùng làm tăng tác dụng điều trị: Ví dụ Bồ công anh cùngdùng với TMP chế thành dịch tiêm, tác dụng kháng khuẩn mạnh hơn Kim ngân hoakết hợp dùng với Penixilin có tác dụng hiệp đồng ức chế loại vi khuẩn lờn thuốc.Loại thuốc kết hợp dùng làm giảm bớt độc tính và tác dụng phụ: Ví dụ các loạithuốc Cam thảo, Thương truật, Hoàng tinh, từng vị kết hợp với Streptomycin làmgiảm bớt độc tính của thuốc này đối với dây thần kinh số 8; Trân châu mẫu cùng dùngvới Chloropromazin làm giảm bớt tác dụng độc của thuốc này đối với gan

Loại thuốc kết hợp làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc hoặc làm tăng thêmhay phát sinh độc tính và tác dụng phụ: loại này trên lâm sàng không nên dùng Ví

dụ Chu sa và các loại thành phẩm có Chu sa nếu dùng chung với Bromuralum (thuốc

an thần) làm cho độc tính của thuốc tăng Thuốc hoặc thành phẩm đông dược có chấttannin cùng dùng với Tetracyclin, Erythromycin, Gentamycin sẽ làm trở ngại cho cácthuốc này phát huy tác dụng kháng khuẩn

1.2 Thuốc kháng viêm không steroid và Meloxicam

1.2.1 Đại cương thuốc kháng viêm không steroid [15]

Thuốc kháng viêm không steroid là một nhóm thuốc bao gồm các thuốc có hoạttính kháng viêm và không chứa nhân steroid

Nhóm này bao gồm rất nhiều dẫn chất có thành phần hóa học khác nhau Songcách thức tác dụng của chúng rất gần nhau: Chủ yếu ức chế các chất trung gian hóahọc gây viêm, nhất là prostaglandin – điều này lý giải phần lớn các hiệu quả củathuốc, song cũng giải thích tác dụng phụ của nhóm thuốc kháng viêm không steroid

Đa số các thuốc trong nhóm cũng có tác dụng hạ nhiệt và giảm đau Các thuốc khángviêm không steroid chỉ làm giảm triệu chứng viêm mà không loại trừ được các nguyênnhân gây viêm, không làm thay đổi tiến triển của quá trình bệnh lý chính.

1.2.1.1 Tình hình sử dụng thuốc kháng viêm không steroid

Thuốc kháng viêm không steroid là một trong những nhóm thuốc được sử dụngphổ biến nhất trên thế giới Tại Mỹ, theo thống kê năm 2012 có hơn 98 triệu đơnthuốc có hiện diện thuốc kháng viêm không steroid và xấp xỉ 23 triệu người Mỹ sửdụng các thuốc NSAIDs không kê toa mỗi ngày [85] Tại Việt Nam, nhóm thuốc nàyđược sử dụng rất rộng rãi trong điều trị các bệnh lý về cơ xương khớp với tỉ lệ ngàycàng gia tăng theo xu hướng tăng mắc bệnh cơ xương khớp trong dânsố[16],[20],[22],[57] Song song với hiệu quả điều trị, tần suất xảy ra các tác dụngkhông mong muốn trên dạ dày – ruột, thận hay trên các biến cố tim mạch cũng tăngtheo [29],[32],[81] Tại Mỹ, ước tính có hơn 100.000 ca nhập viện và 16.500 ca nhậpviện hàng năm là do biến chứng trên dạ dày – ruột của nhóm NSAIDs Một điều đángchú ý là hiện nay có một khoảng trống giữa việc hướng dẫn và việc sử dụng thuốcNSAIDs nên xảy ra việc bệnh nhân sử dụng trùng lặp và tự mua thuốc không cần kêtoa, do đó nguy cơ xảy ra các tác dụng không mong muốn càng khó kiểm soát [85]

1.2.1.2 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng viêm không steroid [15]

 Tác dụng kháng viêm

Các thuốc trong nhóm thuốc kháng viêm không steroid có tác dụng kháng viêm

do các cơ chế sau:

 Ức chế sinh tổng hợp các prostaglandin

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tác dụng thuốc kháng viêm không steroid

(Nguồn: Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013), Bệnh học cơ xương khớp nội khoa)

Có hai loại prostaglandin mà mỗi loại có chức năng khác nhau: Prostaglandinsinh lý và prostaglandin được sinh ra trong quá trình viêm và có các enzym đồng dạngcủa COX là COX-1 và COX-2

COX-1: Tham gia tổng hợp các prostaglandin có tác dụng “bảo vệ”, được gọi

Phospholipase A2

Thuốc kháng viêm không steroid

Steroids (-)

(-) (+)

(+)

(+)

hợp viêm và đau, khi ức chế COX-1 sẽ gây ra những tác dụng phụ trên thận và đườngtiêu hóa.

Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế COX-2 chọn lọc có tác dụng ức chế

sự hình thành các prostaglandin và thromboxan A2 (TXA2) được tạo ra do các phảnứng viêm, đồng thời cũng ức chế các chất trung gian gây viêm khác như peroxid, cácyếu tố hoạt hóa tiểu cầu, metalloprotease, histamin…trong khi đó, tác dụng ức chếlên COX-1 là tối thiểu, do đó làm giảm thiểu tác dụng phụ trên thận và đường tiêuhóa Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế COX-2 chọn lọc được chỉ định chocác đối tượng có nguy cơ cao, đặc biệt là các bệnh nhân có tổn thương dạ dày tá tràng

 Một số cơ chế khác

Thuốc kháng viêm không steroid còn ức chế tạo các kinin cũng là những chấttrung gian hóa học của phản ứng viêm Một số thuốc kháng viêm không steroid còn

ức chế cả enzym lypo-oxygenase (LOX) (Sơ đồ 1.1).

Thuốc cũng làm bền vững màng lysosome (thể tiêu bào) của đại thực bào, dođó giảm giải phóng các enzym tiêu thể và các ion superoxyd, là các ion rất độc đốivới tổ chức, vì vậy làm giảm quá trình viêm

Ngoài ra còn có một số cơ chế khác như thuốc còn ức chế di chuyển bạch cầu,

ức chế sự kết hợp kháng nguyên kháng thể, đối kháng với các chất trung gian hóa họccủa viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym

 Tác dụng giảm đau

Các thuốc kháng viêm không steroid có tác dụng giảm đau trong quá trình viêm

do làm giảm tính cảm thụ của đầu dây dẫn truyền thần kinh cảm giác, đáp ứng vớiđau nhẹ và khu trú, không gây ngủ, không gây nghiện Thuốc này không có tác dụngvới các đau nội tạng Cơ chế tác dụng giảm đau của các thuốc kháng viêm khôngsteroid là ức chế các prostaglandin PGF2α, do đó làm giảm tính cảm thụ của các đầudây thần kinh cảm giác với các chất gây đau như bradykinin, histamin, serotonin…

 Tác dụng hạ sốt

Thuốc có tác dụng hạ nhiệt, ở liều điều trị, trên những người tăng thân nhiệt dobất kỳ nguyên nhân gì, mà không gây hạ nhiệt độ ở người có thân nhiệt bình thường.Thuốc kháng viêm không steroid làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại

vi, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi Do đó,thuốc gây hạ sốt, là thuốc chữa triệu chứng, mà không tác dụng trên nguyên nhân gâysốt

 Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu

Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc kháng viêm không steroid có liênquan đến ức chế enzym thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2

là chất làm đông vón tiểu cầu

1.2.1.3 Phân loại thuốc kháng viêm không steroid

Có nhiều cách xếp loại thuốc kháng viêm không steroid

 Theo thời gian bán hủy

Các thuốc kháng viêm không steroid được chia thành hai nhóm:

Thuốc có thời gian bán hủy ngắn (< 6 giờ): Profenid, Ibuprofen, Voltaren,Indomethacin

Thuốc có thời gian bán hủy dài (> 12 giờ): Phenylbutazon, Feldene, Tilcotil, Mobic

 Theo khả năng ức chế chọn lọc enzym COX

- Thuốc ức chế COX không chọn lọc (đa số các thuốc kháng viêm không steroid

“cũ”)

- Thuốc ức chế COX-2 có chọn lọc: Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib,Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib

- Thuốc ức chế cả COX và LOX

1.2.1.4 Dược động học của thuốc kháng viêm không steroid

- Mọi thuốc kháng viêm không steroid đều có tính acid yếu, pH từ 2 – 5, Chúngđược hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa ở huyết tương từ 30 –

90 phút và thâm nhập với nồng độ cao vào trong tổ chức viêm

- Thuốc liên kết với protein huyết tương rất mạnh (90%) do đó dễ đẩy các thuốckhác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của các thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết,kháng vitamin K, methotrexat…) Do vậy, phải giảm liều thuốc các nhóm này khidùng cùng với thuốc kháng viêm không steroid

- Thuốc dị hóa ở gan (trừ salisylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính

- Các thuốc kháng viêm không steroid có độ thải trừ khác nhau: Thuốc nào có

pH càng thấp thì thời gian bán hủy càng ngắn Thời gian bán hủy ở dịch khớp chậmhơn ở huyết tương, có thuốc được thải trừ rất chậm Một số thuốc như aspirin, dẫnchất của propionic có thời gian bán hủy trong huyết tương từ 1 – 2 giờ, do vậy cầncho thuốc nhiều lần trong ngày Có thuốc có thời gian bán hủy dài tới vài ngày(oxicam, pyrazon) thì chỉ cần cho một lần/ngày

1.2.1.5 Chỉ định và chống chỉ định của thuốc kháng viêm không steroid

- Viêm tĩnh mạch huyết khối

- Các rối loạn về phụ khoa, đau sau đẻ, đau sau khi đặt vòng tránh thai, đau bụngkinh nguyên phát

- Đối với trẻ em: Viêm, sốt có liên quan đến nhiễm trùng đường hô hấp, giảmđau do các nguyên nhân khác nhau: Đau sau phẫu thuật, đau do tổn thương cơ xương,đau do chấn thương mô mềm…

 Chống chỉ định

- Chống chỉ định tuyệt đối

+ Bệnh lý chảy máu

+ Mẫn cảm với thuốc nếu biết trước.

+ Loét dạ dày tá tràng cũ hoặc đang tiến triển

+ Suy gan vừa đến nặng

+ Phụ nữ có thai và cho con bú

- Chống chỉ định tương đối

+ Nhiễm trùng đang tiến triển

+ Hen phế quản

1.2.1.6 Tác dụng không mong muốn của thuốc kháng viêm không steroid

- Tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa

Thường gặp nhất là các tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn, cảm giác chán ăn, đauthượng vị, tiêu chảy, táo bón Có thể gặp các biến chứng nặng nề như loét dạ dày(thường ở bờ cong lớn) - tá tràng, thủng đường tiêu hóa Một số cơ địa dễ có biếnchứng tiêu hóa do thuốc kháng viêm không steroid: Tiền sử loét cũ, người nghiệnrượu, người có tuổi, bệnh nhân dùng thuốc chống đông

Thuốc cũng thường làm tăng transaminase khi sử dụng lâu dài Cần ngừng dùngthuốc khi transaminase tăng gấp ba lần bình thường Hiếm xảy ra biến chứng nặngnhư: Viêm gan gây vàng da là do cơ chế miễn dịch dị ứng, tiến triển thuận lợi sau khingừng thuốc

- Đối với cơ quan tạo máu

Độc tế bào gây giảm bạch cầu, suy tủy (pyrazon) và rối loạn đông máu (aspirin)

do tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc

Đối với thận

Thuốc gây viêm thận kẽ cấp có hay không kèm hội chứng thận hư dường như

do nguyên nhân miễn dịch – dị ứng

Có thể gây suy thận cấp chức năng do các prostaglandin gây giãn mạch thận đểduy trì lọc qua thận bị ức chế.

Đối với thần kinh

Đau đầu, chóng mặt, giả liều hay ngừng thuốc có thể mất triệu chứng này, ù tai

và giảm ngưỡng nghe do dùng aspirin quá liều

 Trên da – niêm mạc

Khi dùng mọi thuốc kháng viêm không steroid có thể gặp ban, ngứa…Hộichứng Lyell (bọng nước thượng bì do nhiễm độc nặng), có thể gặp khi dùng oxycam,song hiếm

 Tác dụng phụ khác

Làm nhiễm trùng nặng thêm, mất tác dụng tránh thai của dụng cụ tử cung (do

prostaglandin nội sinh có tác dụng co cơ tử cung, khi dùng thuốc kháng viêm khôngsteroid, ức chế loại prostaglandin này): Gặp ở mọi thuốc kháng viêm không steroid.Nhiễm fluo (nifluril), tăng huyết áp do giữ nước – muối (pyrazon) Và một số taibiến dị ứng khác gặp ở người nhạy cảm, hay gặp khi dùng aspirin Thuốc gây đóngống động mạch sớm ở thai nhi, kéo dài thai kỳ, chảy máu sau sinh

1.2.1.7 Tương tác thuốc của thuốc kháng viêm không steroid

 Với thuốc chống đông

Thuốc kháng viêm không steroid làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông(đặc biệt là kháng vitamin K, dẫn xuất của coumarin: Tromexane, Sintrom) do có tácdụng chống ngưng tập tiểu cầu và làm tăng thành phần tự do của thuốc chống đôngtrong huyết tương, dẫn tới nguy cơ xuất huyết Vì vậy, nên tránh kết hợp hai loạithuốc này Khi việc kết hợp là bắt buộc thì nên chọn thuốc kháng viêm không steroidloại propionic và thuốc chống đông là dẫn xuất của phenindion (Pindion)

 Thuốc hạ đường huyết

Các thuốc kháng viêm không steroid (salisylic, pyrozon) làm tăng tác dụng củathuốc hạ đường huyết (sulfamid hạ đường huyết là dẫn xuất của sulfonylure: Daonyl,diamicron…) Do vậy, có nguy cơ hạ đường huyết và hôn mê do hạ đường huyết)

 Thuốc hạ áp

Thuốc kháng viêm không steroid làm giảm tác dụng của các thuốc chẹn bêtagiao cảm, thuốc giãn mạch, lợi tiểu, do đó có nguy cơ gây cơn tăng huyết áp khi dùngthuốc kháng viêm không steroid với các thuốc trên và nguy cơ tụt huyết áp khi ngừngdùng thuốc kháng viêm không steroid do trước đó tăng liều thuốc hạ áp trong thờigian kết hợp hai loại thuốc

 Thuốc kháng acid

Hai thuốc này cần dùng cách nhau, thuốc kháng viêm không steroid dùng saubữa ăn, còn thuốc kháng acid dùng sau bữa ăn 1 – 2 giờ

1.2.1.8 Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng viêm không steroid

- - Bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng phụ nhất

- Cần phải thử nhiều loại thuốc để chọn thuốc có tác dụng nhất do mỗi bệnhnhân có đáp ứng thuốc và độ dung nạp thuốc riêng

- Dùng liều tối thiểu có hiệu quả, không vượt liều tối đa

- Thận trọng với các bệnh nhân có tiền sử dạ dày, dị ứng, suy gan, suy thận,người già, phụ nữ có thai

- Phải theo dõi các tai biến: Dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng

- Chú ý các tác dụng tương hỗ của thuốc kháng viêm không steroid với cácthuốc khác

- Không kết hợp các thuốc kháng viêm không steroid với nhau, vì không làm

1.2.2 Meloxicam

1.2.2.1 Giới thiệu về Meloxicam

Là thuốc chống viêm không steroid thuộc loại acid enolic có tác dụng chốngviêm, giảm đau và hạ nhiệt trên động vật Meloxicam có hoạt tính chống viêm trêntất cả các mô hình viêm chuẩn

1.2.2.2 Cơ chế tác dụng

Ức chế ưu tiên enzym COX-2

Trên các thử nghiệm ex vivo, Meloxicam được chứng minh có hoạt lực ức chếtrên men COX-2 lớn hơn gấp 10 lần trên men COX-1 [36],[61]

Ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị những phản ứng bất lợi: điều trị khởi đầu vớiliều 7,5 mg/ngày.

Ở những bệnh nhân suy thận nặng đang lọc máu: liều dùng không được quá 7,5mg/ngày

• Khuyến cáo cho cho dạng tiêm:

Đường dùng tiêm bắp chỉ nên được sử dụng trong vài ngày đầu điều trị Để điềutrị tiếp tục nên dùng dạng uống

Liều khuyến cáo của Meloxicam là 7,5 mg hoặc 15 mg một ngày, phụ thuộc vàocường độ đau và mức độ trầm trọng của viêm

Meloxicam nên được tiêm bắp sâu

Không nên trộn lẫn Meloxicam dung dịch tiêm với thuốc khác trong cùng mộtsyringe khi sử dụng vì có khả năng gây tương kỵ thuốc

Không được dùng Meloxicam dung dịch tiêm để tiêm tĩnh mạch

Vì liều dùng cho trẻ em và thiếu niên chưa được xác định, chỉ giới hạn việc sử dụngdạng tiêm cho người lớn

• Khuyến cáo chung:

Vì có khả năng có những phản ứng bất lợi tăng dần theo liều và thời gian sửdụng, do đó khuyến cáo dùng thuốc với thời gian ngắn nhất và liều thấp nhất để đemlại hiệu quả

Liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo của Meloxicam là 15 mg

1.2.2.6 Tác dụng không mong muốn

Một số tác dụng không mong muốn thường gặp của Meloxicam bao gồm ảnhhưởng trên dạ dày – ruột và nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch được ghi nhận trongmột số công trình nghiên cứu được trình bày tóm tắt trong Bảng 1.1 và 1.2

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn trên dạ dày ruột của Meloxicam

Công trình nghiên cứu

Tần suất xảy ra tác dụng không mong muốn

Nhóm thuốc

Tác dụng khôngmong muốnchung

Tác dụng trên

dạ dày – ruột

SELECT (1998)

8.656 BNThoái hóa khớp[82]

tổng quát[44]

Nguy cơ ởnhóm có dùngMeloxicam sovới nhóm khôngdùng: 3,80%

Bảng 1.2 Nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch khi điều trị Meloxicam

Công trình nghiên cứu Tiêu chí

Nguy cơ xảy rabiến cố tim mạch(Độ tin cậy 95%)Garcia-Rodriguez (2004)

UK General Practice Research

OR = 0,97 (0,6 – 1,6)

Levesque (2005)

Dữ liệu thống kê sinh học và

bảo hiểm y tế - Quebec,

Canada (1/1/99–6/30/02)

2844 ca[54]

Nguy cơ xảy raNhồi máu cơ timcấp tử vong/không

tử vong ở nhóm códùng Meloxicam sovới nhóm khôngdùng

Chung: RR = 1,06 (0,49 –

2,30)Nhóm không dùng cùngaspirin: 0,59 (0,14 – 2,41)Nhóm có dùng cùngaspirin: 1,59 (0,61 – 4,14)

UK General Practice Research Database: Dữ liệu nghiên cứu thực hành

Vương quốc Anh.

Ngoài ra, Meloxicam còn 1 số tác dụng không mong muốn trên da, hệ thần kinhngoại biên,…

1.3 Bài thuốc Thân thống trục ứ thang[17],[21]

1.3.1 Nguồn gốc xuất xứ bài thuốc

Trích từ sách “Y lâm cải thác”, Quyển hạ của tác giả Vương Thanh Nhậm (1768

- 1831) - danh y đời nhà Thanh - Trung Quốc.

1.3.2 Cấu tạo bài thuốc

Tần giao 3 g Xuyên khung 6 g Đào nhân 9 g

Hồng hoa 9 g Chích cam thảo 6 g Khương hoạt 3 g

Một dược 6 g Đương quy 9 g Ngũ linh chi 6 g

Hương phụ chế 3 g Ngưu tất 9 g Địa long 6 g

1.3.3 Tác dụng dược lý theo YHCT của bài thuốc: Hoạt huyết hóa ứ, hành khí

thông lạc, lợi tý chỉ thống

1.3.4 Phân tích ý nghĩa bài thuốc

Đào nhân, Hồng hoa, Đương quy hoạt huyết, hóa ứ; Ngũ linh chi, Địa long khử

ứ, thông lạc; Xuyên Khung, Một dược hoạt huyết, giảm đau; Khương hoạt, Tần giaotrừ phong thấp toàn thân; Hương phụ lý khí, chỉ thống; Ngưu tất cường tráng gânxương; Cam thảo điều hòa các vị thuốc Các vị phối hợp có tác dụng tuyên thông khíhuyết đối với các chứng đau lâu ngày, tà vào lạc mạch

1.3.5 Ứng dụng trên lâm sàng

- Trị đau vai, đau lưng, đau chân hoặc đau toàn thân kéo dài khó khỏi.

- Trị đau thần kinh tọa

1.3.6 Phân tích sơ bộ các vị thuốc có trong bài thuốc [4],[5],[14]

* Hương phụ:

Tên khoa học: Rhizoma Cyperi

Bộ phận dùng: Là thân rễ đã loại bỏ rễ con và lông, phơi

hay sấy khô của cây Hương phụ vườn (Cyperus rotundus

L.,) hoặc cây Hương phụ biển (C stoloniferus Retz.) họ

Cói (Cyperaceae).

Tính vị, quy kinh: Vị cay, đắng, tính ấm Quy vào kinh Tâm, Can, Tỳ.

Tác dụng: Hành khí giải uất, điều kinh.

Ứng dụng lâm sàng:

- Chữa các cơn đau do khí trệ: đau dạ dày, co thắt các cơ, đau dây thần kinh ngoạibiên, viêm đại tràng co thắt; chữa tắc tia sữa, viêm tuyến vú và các loại nhọt sưng đaukhác

- Giải uất, điều kinh giải uất

- Kích thích tiêu hoá: ăn không tiêu, bụng đầy tức, buồn nôn

- Tán hàn giải biểu chữa chứng cảm mạo do lạnh

Liều lượng: 8 - 12 g/ ngày.

* Khương hoạt:

Tên khoa học: Rhizoma et Radix Notopterygii

Bộ phận dùng: Thân rễ và rễ đã phơi khô của cây Khương

hoạt (Notopterygium incisum Ting ex H T Chang) hoặc

Khương hoạt lá rộng (Notopterygium forbesii Boiss.), họ

Hoa tán (Apiaceae).

Tính vị, quy kinh: Vị cay, đắng, tính ấm Quy vào kinh Bàng quang.

Tác dụng: Phát tán phong hàn, phong thấp, chỉ thống.

Ứng dụng lâm sàng:

Chữa viêm khớp mạn, đau dây thần kinh, đau các cơ do lạnh, cảm lạnh gây đau nhứccác khớp, sốt, đau đầu do phong hàn thấp xâm phạm Dùng kết hợp với Phòng phong,Xuyên khung, Thương truật để khu phong, trừ hàn, chỉ thống

Liều lượng: 4 - 10 g/ ngày.

* Tần giao:

Tên khoa học: Radix Gentianae

Bộ phận dùng: Rễ đã được phơi hay sấy khô của một số

loài Tần giao: Tần giao (Gentiana macrophylla Pall.,

Gentiana straminea Maxim., Gentiana dahurica Fisch.),

- Chữa đau khớp, đau dây thần kinh

- Chữa nhức trong xương, sốt về chiều do âm hư sinh nội nhiệt Dùng cùng với Thanhhao, Tri mẫu, Địa cốt bì, Thục địa

- Chữa hoàng đản nhiễm trùng: viêm gan siêu vi trùng, viêm đường dẫn mật do thấpnhiệt Dùng với Chi tử, Khương hoàng

- An thai vì động thai do sốt nhiễm trùng

Tương tác thuốc: Barbiturate.

Liều lượng: 4 - 16 g/ ngày.

* Đào nhân:

Tên khoa học: Semen Pruni

Bộ phận dùng: Hạt của quả chín của Cây Đào (Prunus

persica (L.) Batsch) hoặc cây Sơn đào (Prunus davidiana

(Carr.) Franch.), họ Hoa hồng (Rosaceae).

Tính vị quy kinh: Vị ngọt, đắng, tính bình Quy vào kinh Tâm, Can.

Tác dụng: Phá huyết, trục ứ nhuận táo.

Ứng dụng lâm sàng:

- Hoạt huyết khử ứ: chữa các chứng thống kinh, kinh nguyệt không đều hoặc sau đẻ

bị ứ huyết gây đau bụng, tụ máu do sang chấn

- Chữa huyết táo không nhuận: dùng trong các trường hợp tân dịch khô ráo mà dẫnđến đại tiện bí kết

Liều lượng: 8 - 12 g/ ngày.

Tác dụng dược lý:

- Lá Đào có tác dụng sát khuẩn, diệt trùng roi âm đạo

- Lá Đào giã nát, pha nước lã, gạn lấy nước trong, tắm hết rôm sảy mùa hè

- Ngoài việc dùng Đào nhân, còn dùng hoa đào để thông tiểu tiện

* Hồng hoa:

Tên khoa học: Flos Carthami tinctorii

Bộ phận dùng: Hoa đã phơi khô của cây Hồng hoa

(Carthamus tinctorius L.), họ Cúc (Asteraceae).

Tính vị quy kinh: Vị cay, tính ấm Quy vào kinh Tâm, Can.

Tác dụng: Hoạt huyết thông kinh, tán ứ, chỉ thống.

Ứng dụng lâm sàng: Điều kinh chữa thống kinh, bế kinh, sau đẻ ứ huyết gây đau

bụng, chống xung huyết do chấn thương; chữa mụn nhọt

Liều lượng: 4 - 12 g/ngày Khi dùng Hồng hoa với liều nhỏ, có tác dụng dưỡng huyết,

hoạt huyết, liều lớn có tác dụng phá huyết, khử huyết ứ

Tác dụng dược lý:

- Liều nhỏ làm tăng sự co bóp của tử cung và co bóp có quy luật, liều lớn làm cho tửcung bị hưng phấn cao độ, co bóp mạnh, sức co bóp tăng lên đột ngột Mặc dù độngvật thí nghiệm có thai hay không có thai, đều có tác dụng tăng co bóp tử cung

- Nước sắc Hồng hoa có tác dụng hạ huyết áp

Tương tác thuốc: Warfarin, heparin, Enoxaparin, Aspirin, Clopidogrel.

* Một dược

Bộ phận dùng: Chất gôm nhựa của cây Một dược

(Commiphora myrrha (Nees) Engl.) và cây

Balsamodendron chrenbergianum Berg., họ Trám

(Burseraceae).

Tính vị quy kinh: Vị đắng, tính bình Quy vào kinh Can.

Tác dụng: Hành khí hoạt huyết, tiêu thũng chỉ thống.

Ứng dụng lâm sàng: Dùng trong các trường hợp bế kinh, trưng hà, sản hậu máu hôi,

không sạch, đau bụng, xung huyết do ngã sưng đau, đau nhức xương khớp, mụn nhọt

Liều lượng: 3 - 6 g/ngày.

Tên khoa học: Radix Achyranthis bidentatae

Bộ phận dùng: Rễ đã phơi hay sấy khô của cây Ngưu tất

(Achyranthes bidentata Blume), họ Rau giền

(Amaranthaceae).

Tính vị quy kinh: Vị đắng chua, tính bình Quy vào kinh Can, Thận.

Tác dụng: Hoạt huyết (dùng sống), bổ Can Thận, mạnh gân cốt (dùng chín).

Ứng dụng lâm sàng:

- Hoạt huyết thông kinh lạc: điều kinh, chữa bế kinh, thống kinh

- Thư cân, mạnh gân cốt: dùng chữa đau chứng nhức xương khớp, đặc biệt đối vớikhớp chân

- Giải độc kháng viêm: chữa các trường hợp họng sưng đau, loét miệng, răng lợi đau

- Hạ áp: dùng trong các trường hợp tăng huyết áp do có khả năng làm hạ cholesterol

- Lợi niệu thông lâm: Đái ra máu, đái ra sỏi, tiểu tiện rát, buốt

Liều lượng: 6 - 12 g/1 ngày.