Khảo sát hiệu quả kháng đông qua chỉ số inr ở người cao tuổi được điều trị bằng acenocoumarol sau phẫu thuật thay van tại viện tim thành phố hồ chí minh

Có nhiều nghiên cứu nước ngoài liên quan đến hiệu quả khángđông và TTR trên người cao tuổi nhưng sự chênh lệch về tuổi thọ, điều kiệnchăm sóc y tế, loại thuốc kháng đông được sử dụng war

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-◊◊◊ -NGUYỄN THỊ HẢI YẾN

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ KHÁNG ĐÔNG QUA CHỈ SỐ INR

Ở NGƯỜI CAO TUỔI ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ACENOCOUMAROL

SAU PHẪU THUẬT THAY VAN TẠI VIỆN TIM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (LÃO KHOA)

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Số liệu và kết quảnêu trong luận văn là trung thực, được lấy từ trong hồ sơ bệnh án lưu trữ tạiViện Tim thành phố Hồ Chí Minh Kết quả này chưa được ai công bố trong bất

kì công trình nghiên cứu nào khác

Học viên cao học Lão khoa khóa 2013-2015

Nguyễn Thị Hải Yến

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng, biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Bệnh lý van tim và phẫu thuật thay van ở người cao tuổi 4

1.1.1 Bệnh van tim ở người cao tuổi 4

1.1.2 Phẫu thuật thay van ở người cao tuổi 5

1.2 Điều trị kháng đông sau phẫu thuật thay van 7

1.2.1 Mục tiêu INR khi điều trị kháng đông sau phẫu thuật thay van 7

1.2.2 Khoảng điều trị hữu hiệu 9

1.3 Sơ lược về thuốc kháng đông sử dụng sau thay van 10

1.3.1 Giới thiệu khái quát hai loại kháng đông phổ biến tại Việt Nam 10

1.3.2 Sơ lược về acenocoumarol 11

1.3.3 Theo dõi sinh học và điều chỉnh liều kháng đông 13

1.4 Biến chứng liên quan kháng đông ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo 14

1.5 Thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trị (TTR- Time in therapeutic range)- Cách tính và ý nghĩa của TTR 15

1.5.1 Cách tính TTR 15

1.5.2.Ý nghĩa của thời gian TTR 17

1.6 Cách khởi đầu điều trị kháng đông ở người cao tuổi 18

1.7 Điều trị kháng đông sau phẫu thuật tại Viện Tim TP Hồ Chí Minh 19

1.8 Cơ sở dữ liệu khoa học của nghiên cứu 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Địa điểm nghiên cứu 29

2.3 Đối tượng nghiên cứu 29

2.4 Phương pháp lấy mẫu 29

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.6 Định nghĩa các biến số nghiên cứu 30

2.7 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 31

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1.Đặc điểm dân số nghiên cứu 34

3.2 Tính giá trị TTR trung bình trong 6 tháng theo dõi bằng phương pháp Rosendaal và phương pháp truyền thống 40

3.2.1 TTR trung bình tính theo hai phương pháp truyền thống và Rosendaal 40

3.2.2 So sánh TTR trung bình theo hai phương pháp 40

3.3 Xác định tỉ lệ TTR hữu hiệu tính theo phương pháp Rosendaal (TTR ≥ 60%) và như tuổi, giới, mục tiêu điều trị, loại van nhân tạo 41

3.3.1 Tỉ lệ TTR hữu hiệu theo phương pháp Rosendaal 41

3.3.2 Khảo sát một số yếu tố liên quan đến TTR 41

3.4.Các biến chứng liên quan đến kháng đông và mối tương quan với TTR 45

3.4.1 Biến chứng thuyên tắc huyết khối 45

3.4.2 Biến chứng xuất huyết 45

3.4.3 Mối tương quan giữa tai biến kháng đông và TTR 47

Chương 4: ÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 48

4.2 Tính TTR theo kiểu truyền thống và theo phương pháp Rosendaal 52

4.3 Xác định tỉ lệ TTR hữu hiệu và phân tích giá trị TTR trung bình theo tuổi, giới, mục tiêu điều trị loại van nhân tạo (tính theo phương pháp Rosendaal 55

4.4 Các biến chứng liên quan kháng đông và mối tương quan với TTR 57

4.4.1 Biến chứng thuyên tắc huyết khối 57

4.4.2 Biến chứng xuất huyết 58

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61

CÁC HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC: BẢNG CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT:

BN: Bệnh nhân

ĐMC: Động mạch chủ

PSTM: Phân suất tống máu

TIẾNG ANH:

ACC (American College of Cardiology): Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ

AHA (American Heart Association): Hiệp hội Tim Hoa Kỳ

CI (Confidence Interval): khoảng tin cậy

eGFR (estimated glomerular filtration rate): độ lọc cầu thận ước tính

INR (International Normalised Ratio): Tỉ số thời gian prothrombin chuẩn hóaquốc tế

Low (lower): thấp

Mean Diff (difference): độ lệch trung bình

N (number): số lượng

NYHA (New York Heart Association): Hiệp hội Tim New York

Pearson Correlation: Hệ số tương quan Pearson

PMBV (Percutaneous mitral balloon valvotomy): Nong van bằng bóng qua da.Sig (2-tailed)Ý nghĩa thống kê (2 “đuôi”)

Sig (Significance): Ý nghĩa thống kê

Std Err Diff (Standard Error Difference): phương sai chuẩn

TTR (Time in the Therapeutic Range): Thời gian kháng đông đạt mục tiêu điềutrị

Up (upper): cao

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Khuyến cáo của hội tim mạch Hoa Kỳ về phẫu thuật bệnh van tim 6

Bảng 1.2: Mục tiêu INR khi điều trị kháng đông sau thay van 19

Bảng 1.3: Biến chứng do dùng thuốc kháng đông 21

Bảng 1.4: Kết quả xét nghiệm INR ở 200 bệnh nhân 21

Bảng 1.5: TTR theo loại kháng đông, mức INR mục tiêu, và van cơ học 24

Bảng 3.1: Chẩn đoán tiền phẫu 35

Bảng 3.2: Chức năng thất trái qua siêu âm trước phẫu thuật 37

Bảng 3.3: Chức năng thận trước phẫu thuật 39

Bảng 3.4: TTR trung bình tính theo phương pháp Rosendaal và truyền thống 40

Bảng 3.5: Mối tương quan giữa TTR trung bình và tuổi 42

Bảng 3.6: TTR trung bình theo loại van sử dụng 45

Bảng 3.7: Biến chứng xuất huyết liên quan kháng đông 45

Bảng 3.8: Một số đặc điểm dân sốliên quan đến các biến chứng xuất huyết 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa mức độ kháng đông và biến chứng 17

Biểu đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu 33

Biểu đồ 3.1: Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ theo giới của dân số nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.3: Phân loại chẩn đoán theo vị trí thương tổn 35

Biểu đồ 3.4: Phân độ lâm sàng chức năng tim của dân số nghiên cứu 36

Biểu đồ 3.5: Rung nhĩ trước phẫu thuật 36

Biểu đồ 3.6: Áp lực động mạch phổi qua siêu âm tim trước phẫu thuật 37

Biểu đồ 3.7: Phân loại van nhân tạo dùng trong phẫu thuật 38

Biểu đồ 3.8: Chẩn đoán nguyên nhân bệnh van tim qua phẫu thuật 38

Biểu đồ 3.9: TTR tính theo phương pháp Rosendaal và truyền thống 40

Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ TTR hữu hiệu (TTR ≥60%) trong thời gian theo dõi 41

Biểu đồ3.11: TTR theo giới 42

Biểu đồ 3.12a: TTR 1 tháng (phương pháp Rosendaal) theo mục tiêu điều trị 43

Biểu đồ 3.12b: TTR 3 tháng (phương pháp Rosendaal) theo mục tiêu điều trị 43

Biểu đồ 3.12c: TTR 6 tháng(phương pháp Rosendaal) theo mục tiêu điều trị 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lý tim mạch nói chung và bệnh van tim nói riêng là một trong những bệnhthường gặp ở người cao tuổi Thật vậy, tỉ lệ bệnh van tim tăng theo tuổi Theonghiên cứu Helsinki, tỉ lệ hẹp van động mạch chủ vừa và nặng ở người từ 75tuổi trở lên lần lượt là 4,8% và 2,9% Nghiên cứu Framingham cũng ghi nhận tỉ

lệ vôi hóa vòng van hai lá ở người từ 65 tuổi trở lên là 2.8% Tỉ lệ này tăng6.0% ở nam giới và 22.4% ở nữ giới tuổi 80 Tỉ lệ hở van hai lá vừa đến nặng

và tỉ lệ hở van động mạch chủ cũng tăng cao khi tuổi ngoài 70 [26]

Ngày nay, khi tuổi thọ người dân Việt Nam ngày càng cao, cùng với những cảitiến vượt bậc trong y học, số lượng bệnh nhân cao tuổi được chỉ định can thiệpphẫu thuật ngày càng nhiều Riêng tại Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, mộttrong những trung tâm phẫu thuật tim mạch lớn nhất tại Việt Nam, kể từ khithành lập vào năm 1992 đến nay, số trường hợp được phẫu thuật tăng cao.Trong đó, tỉ lệ bệnh nhân cao tuổi được phẫu thuật van tim ngày càng nhiềucũng như tuổi được phẫu thuật càng lúc càng cao Cụ thể, số lượng bệnh nhân từ

60 tuổi trở lên được phẫu thuật van tim (thay van hoặc sửa van) vào năm 2000chỉ chiếm tỉ lệ khoảng 10% Nhưng đến năm 2015, tỉ lệ này xấp xỉ 25%

Cho đến hiện tại, thuốc chống đông kháng vitamin K được chỉ định cho hầu hếtcác trường hợp thay van bao gồm cả van sinh học lẫn van cơ học trừ khi có cácchống chỉ định đặc biệt Khác với người trẻ tuổi, người cao tuổi có nhiều bệnhnền nên phải uống nhiều thuốc (thuốc tim mạch, thuốc tiểu đường, thuốc chữaviêm khớp, thuốc chữa bệnh lý dạ dày- ruột…), chế độ dinh dưỡng khó tuân thủ

và quá trình lão hóa không tránh khỏi khi tuổi ngày càng cao, nhất là tình trạngsuy giảm chức năng gan thận gây ảnh hưởng rất nhiều lên quá trình chuyển hóathuốc Một điểm đáng lưu ý là tình trạng sa sút trí tuệ được ghi nhận ngày càngnhiều ở nước ta khi tuổi thọ tăng cũng khiến cho việc tuân thủ điều trị bị ảnhhưởng không nhỏ Việc sử dụng thuốc chống đông trên đối tượng đặc biệt này,

vì thế, khó đạt hiệu quả tối ưu Thật vậy, nhiều nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ biếnchứng xuất huyết tăng cao theo tuổi và thậm chí có khuynh hướng tăng gấp đôikhi tuổi cao Theo thống kê, xuất độ xuất huyết nội sọ, một trong những biếnchứng trầm trọng của việc điều trị thuốc kháng đông uống, là 0,1-0,9% mỗi nămtrong dân số chung và 0,4-2% mỗi năm ở người cao tuổi Tình trạng này càngnặng thêm khi bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, thận hoặc có nhiều bệnhcần điều trị phối hợp nhiều thuốc cùng lúc sau phẫu thuật thay van [17,19]Nếu như chỉ số INR (International Normalised Ratio) từ nhiều năm qua được sửdụng để đánh giá mức độ kháng đông tại một thời điểm bởi mối tương quanchặt chẽ với biến cố xuất huyết và thuyên tắc huyết khối, chỉ số TTR (Time in

the Therapeutic Range) còn gọi là Thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trị,

giúp chúng ta nhìn tổng thể về quá trình điều trị kháng đông [8,21] Tại ViệtNam, gần đây có nhiều nghiên cứu về hiệu quả kháng đông qua chỉ số TTRnhưng đa số tính theo kiểu truyền thống và không nghiên cứu riêng lẻ trênngười cao tuổi Có nhiều nghiên cứu nước ngoài liên quan đến hiệu quả khángđông và TTR trên người cao tuổi nhưng sự chênh lệch về tuổi thọ, điều kiệnchăm sóc y tế, loại thuốc kháng đông được sử dụng (warfarin hoặc fluindione )khiến chúng ta không thể áp dụng kết quả của các nghiên cứu ấy tại Việt Nam.Trong hoàn cảnh đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu khảo sát hiệu quả khángđông ở người cao tuổi được điều trị bằng acenocoumarol sau phẫu thuật thayvan tại Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh nhằm hướng đến việc tính TTR theophương pháp tuyến tính, còn gọi là phương pháp Rosendaal mà các nước pháttriển đang sử dụng, và so sánh với giá trị tính theo kiểu truyền thống được đềcập trong các nghiên cứu về kháng đông tại Việt Nam Qua đó, nghiên cứu khảosát các biến chứng kháng đông trong mối tương quan với thời gian kháng đôngđạt mục tiêu điều trị Từ đó, chúng tôi hy vọng cung cấp một số thông tin hữuích giúp cho các bác sĩ điều trị tại Viện Tim nói riêng và các bác sĩ nội tim mạchnói chung trong công tác chăm sóc và điều trị kháng đông ở bệnh nhân cao tuổi

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát:

Khảo sát hiệu quả kháng đông qua diễn biến của chỉ số INR bằng cách tínhkhoảng thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trị- TTR (Time in thetherapeutic range)- ở bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên được điều trị bằngacenocoumarol sau phẫu thuật thay van tại Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh.Mục tiêu cụ thể:

1 Đánh giá điều trị kháng đông bằng cách tính tỉ lệ số mẫu INR đạt mục tiêuđiều trị theo kiểu truyền thống và tính thời gian kháng đông đạt mục tiêu điềutrị- TTR- theo phương pháp Rosendaal trong thời gian 6 tháng sau phẫu thuật

2 Xác định tỉ lệ TTR hữu hiệu tính theo phương pháp Rosendaal (TTR ≥ 60%)

và khảo sát một số yếu tố liên quan đến TTR như tuổi, giới, mục tiêu điều trị,loại van nhân tạo

3 Nhận xét các trường hợp biến cố liên quan kháng đông và mối liên quan vớiINR và TTR

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN

1.1 Bệnh van tim và phẫu thuật thay van ở người cao tuổi:

1.1.1 Bệnh van tim ở người cao tuổi: [26]

Các thương tổn trên van tim ở người cao tuổi thường là vôi hóa vòng van hai lá,dầy và vôi hóa van động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, hở van tim do thoáihóa

Như đã nêu, tỉ lệ vôi hóa vòng van hai lá tăng theo tuổi với xuất độ chung là42%, trong đó 35% xảy ra ở nhóm từ 65 đến 74 tuổi và gần 60% ở nhóm từ 85tuổi trở lên Khi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đóan khác, nghiên cứu Framinghambáo cáo xuất độ chung là 2,8% trong tổng số 5694 người trưởng thành

Tình trạng vôi hóa vòng van động mạch chủ cũng thường gặp ở người cao tuổi,trong đó, xuất độ vôi hóa van động mạch chủ nặng tăng từ 7% ở nhóm 55-71tuổi và 19% ở nhóm 85-86 tuổi

Tình trạng xơ hóa van động mạch chủ, được định nghĩa bằng hiện tượng tăngcản âm và dầy lá van nhưng không gây hạn chế cử động lá van, làm tăng gấpđôi nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch cũng như nhồi máu cơ tim Tình trạngnày tăng từ 20% ở nhóm 65-74 tuổi lên 35% ở nhóm 75-85 tuổi và lên 48% ởnhóm từ 80 tuổi trở lên

Đối với nhóm hẹp van động mạch chủ, riêng năm 2005, tại Hoa Kỳ, 21.000 ca

tử vong trong tổng số 93.000 ca nhập viện vì bệnh van tim, trong đó, 13.000 ca

tử vong vì bệnh van động mạch chủ Hẹp van động mạch chủ được định nghĩabằng hiện tượng gia tăng vận tốc dòng máu qua van động mạch chủ trên siêu

âm Doppler (>2,5m/giây) Tỉ lệ này là 1,3% ở nhóm 65-74 tuổi, 2,4% ở nhóm75-85 tuổi và 4% ở nhóm từ 80 tuổi trở lên

Hiện tượng hở van được ghi nhận trên van hai lá, ba lá và van động mạch chủ.Hiện tượng này xảy ra càng nhiều khi tuổi càng cao với xuất độ lần lượt là39,3%, 27,3% và 14,4% trên những bệnh nhân trên 70 tuổi [26].

1.1.2 Phẫu thuật thay van ở người cao tuổi:

Những tiến bộ trong phẫu thuật đã giúp một số lớn bệnh nhân cao tuổi đượcphẫu thuật thay van tim với tỉ lệ thành công cao cũng như nguy cơ tử vong giảm

đi rõ rệt Việc đưa ra quyết định phẫu thuật cho bệnh nhân cao tuổi vốn phứctạp Những yếu tố cần cân nhắc khi chỉ định phẫu thuật bao gồm tình trạng sasút trí tuệ, bệnh ung thư tiến triển, bệnh phổi nặng, tình trạng suy kiệt, suynhược có triệu chứng và thái độ không muốn phẫu thuật Các nhà khoa học đãtriển khai và cập nhật nhiều công cụ giúp tiên lượng bệnh trên người cao tuổicũng như có thể giúp các nhà lâm sàng khách quan hơn khi đánh giá tuổi thọ.Khi ra quyết định điều trị phẫu thuật hay không phẫu thuật cho những bệnhnhân cao tuổi bị bệnh van tim, các bác sĩ chủ yếu đánh giá mức độ hạn chế cuộcsống thường nhật của bệnh nhân do bệnh gây ra Theo hướng dẫn của Hội Timmạch Hoa Kỳ (AHA- American Heart Association) và Trường môn Tim mạchHoa Kỳ (ACC- American College of Cardiology), bệnh nhân bị hở van độngmạch chủ và hở van hai lá nặng không triệu chứng được khuyến cáo phẫu thuậtkhi kích thước thất trái và phân suất tống máu nằm ở mức giới hạn cụ thể Mụctiêu của phẫu thuật nhằm ngăn chặn những tổn thương nặng hơn Những phẫuthuật mang tính dự phòng vừa nêu đã được thực hiện trên những bệnh nhân lớntuổi có nguy cơ đột quỵ, suy thận cấp, rối loạn chức năng nhận thức và các biếnchứng chu phẫu khác vốn gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống tương đốithấp hơn so với lợi ích mong muốn Nói chung, những bệnh nhân lớn tuổi cónguy cơ cao bị các biến chứng hậu phẫu như rung nhĩ, suy tim, thông khí cơ họckéo dài, suy giảm chức năng thận, xuất huyết và mê sảng… Vì thế, ở người caotuổi, thời gian nằm viện lâu hơn và quá trình hồi phục cũng chậm hơn

Tỉ lệ tử vong nội viện liên quan đến phẫu thuật van dao động từ 4% đến 8%.Ngoài ra, nguy cơ cuộc phẫu thuật là rất cao nếu phẫu thuật cấp cứu ở nhómbệnh nhân trên 79 tuổi, có bệnh thận giai đoạn cuối và đã từng trải qua hơn 2cuộc phẫu thuật tim trước đó Các yếu tố khác gồm phẫu thuật bắc cầu độngmạch vành đi kèm, bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp, giới nữ, phẫu thuậtvan kết hợp, rối loạn nhịp trước phẫu thuật, tăng huyết áp, tiểu đường, và phânsuất tống máu thất trái <30% là các yếu tố tiên đoán tử vong nội viện sau phẫuthuật van động mạch chủ và/hoặc van hai lá.[24]

Bảng 1.1: Khuyến cáo của Hội Tim mạch Hoa Kỳ về phẫu thuật bệnh van tim ởngười cao tuổi [24]

Bệnh van tim Chỉ định loại I cho phẫu thuật van tim

Hẹp van ĐM chủ nặng có triệu chứng Hẹp van ĐM chủ nặng và PSTM thất trái < 50% Hẹp van ĐM chủ nặng vàcó chỉ địnhphẫu thuật trênĐMC và những van tim khác

Hở van ĐM chủ nặng có triệu chứng bất kể chứcnăng tâm thu thất trái

Hở van ĐM chủ nặng mạn tính không có triệuchứng cơ năng và PSTM dưới 50% khi nghỉ

Hở van ĐM chủ nặng mạn tính kèm phẫu thuật bắccầu hoặc phẫu thuật trên động mạch chủ hoặc van timkhác

Hở van hai lá Thay hoặc sửa van hai lá

Triệu chứng mạn tính ( NYHA II- IV), hở hai lánặng, phân suất tống máu (PSTM)> 30%, và đườngkính thất trái cuối tâm thu < 55mm

Hở van hai lá nặng mạn tính không triệu chứng,PSTM từ 30-50% và/ hoặc đường kính thất trái cuốitâm thu >= 40mm

Hẹp van hai lá Thay hoặc sửa van hai lá

Hẹp hai lá trung bình đến nặng có triệu chứng(NYHA III- IV) khi

1 Nong van hai lá bằng bóng qua da (PMBV) khôngthực hiện được

2 PMBV chống chỉ định vì huyết khối nhĩ trái mặc

dù đã dùng kháng đông

3 PMBV chống chỉ định vì hở van 2 lá trung bình vànặng

4 PMBV chống chỉ định vì hình thái học của vankhông thuận lợi

1.2 Điều trị kháng đông sau phẫu thuật thay van:

1.2.1 Mục tiêu INR khi điều trị kháng đông sau phẫu thuật thay van:

Bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cần được khởi đầu điều trị với thuốckháng đông đường uống nhằm đạt được mục tiêu INR (International

Normalized Ratio) trong khoảng 2.0 (dao động trong khoảng 1.5 đến 2.6) chođến khi rút điện cực do nguy cơ xuất huyết khá cao trong giai đoạn này.

Khuyến cáo cụ thể cho từng loại van như sau: [27]

1.2.1.1 Van sinh học:

ệnh nhân thay van hai lá sinh học không kèm rung nhĩ hoặc huyết khối nhĩ tráicần được chống đông bằng warfarin (INR 2-3) trong 3 tháng và nối tiếp bằngaspirin suốt đời

Nếu bệnh nhân có thêm các yếu tố nguy cơ thuyên tắc do huyết khối như rungnhĩ, thuyên tắc do huyết khối trước đó, suy chức năng tâm thu thất trái cầnduy trì dài hạn INR 2.5 (dao động trong khoảng 2.0-3.0)

1.2.1.2.Van cơ học:

Tất cả những bệnh nhân được thay van cơ học cần được điều trị kháng đông vớithuốc kháng vitamin K (warfarin) suốt đời

Mục tiêu INR cụ thể như sau:

+ ệnh nhân mang van động mạch chủ cơ học dạng đĩa hai cánh (van Saint

Jude Medical, Carbomedics) hoặc dạng đĩa một cánh(van jörk-Shirley,Medtronic-Hall và Omnicarbon)có nhịp xoang và không có dãn nhĩ trái, khuyếncáo kháng đông bằng warfarin với mục tiêu INR là 2.5 (dao động từ 2.0-3.0) Đối với các loại van nguy cơ kẹt van thấp, ví dụ như van động mạch chủ cơhọc Saint Jude, CarboMedics và Medtronic=>cần duy trì mục tiêu INR 2.0-3.0 Đối với các loại van nguy cơ kẹt van cao bao gồm tất cả các loại van độngmạch chủ cơ học hiệu khác VÀ tất cả các loại van hai lá cơ học =>INR mục tiêu

là 2.5-3.5

+ ệnh nhân mang van hai lá cơ học dạng đĩa một cánh hoặc van cơ học dạngđĩa hai cánh cần được chống đông bằng warfarin với mục tiêuINR là 3.0 (daođộng trong khoảng 2.5-3.5)

Các nhóm nguy cơ cao cần lưu ý bao gồm:

1) ệnh nhân bị thuyên tắc mạch hệ thống dù đã được chống đông đầy đủ bằngwarfarin.

2) ệnh nhân có suy chức năng thất trái

3) ệnh nhân rung nhĩ

4) ệnh nhân có dãn nhĩ trái

5) ệnh nhân có mang van thế hệ cũ (loại van bi hoặc dạng lồng)

Khuyến cáo thêm heparin khi bệnh nhân thuộc hai tình huống sau:

a) ệnh nhân mang van cơ học thuộc nhóm nguy cơ cao có INR<2

b) ệnh nhân mang van cơ học thuộc nhóm nguy cơ thấp cóINR<1.5

1.2.2.Khoảng điều trị hữu hiệu :

Mục tiêu duy trì INR không áp dụng chung cho tất cả chỉ định Mục tiêu nàykhông chỉ tuỳ thuộc từng chỉ định cụ thể mà còn tuỳ đặc điểm từng bệnh nhân

Vì thế, đối với những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết quá cao, tính an toàn là

ưu tiên hàng đầu Chảy máu, biến chứng trầm trọng nhất của liệu pháp khángđông đường uống, có liên quan chặt chẽ với cường độ kháng đông, cụ thể là giátrị INR Vì thế, việc xác định khoảng điều trị hữu với liều kháng đông thấp nhất

là một vấn đề rất được quan tâm Tuy nhiên, cho đến hiện tại, các nhà khoa họcvẫn chưa thống nhất khoảng điều trị hữu hiệu nhất có thể ứng dụng chung trongđiều trị chống đông do các dữ kiện về vấn đề này còn chưa hoàn chỉnh Chẳnghạn các chuyên gia Âu châu có khuynh hướng đưa ngưỡng điều trị chống đôngcao hơn các chuyên gia ắc Mỹ [12,13]

Nhiều nghiên cứu về đề tài chống đông đã được đưa ra: (1) thử nghiệm ngẫunhiên hai nhóm bệnh nhân với hai mục tiêu điều trị khác nhau; (2) so sánh giántiếp kết quả các thử nghiệm ngẫu nhiên với nhiều liều điều trị khác nhau hoặc sosánh với nhóm điều trị bằng aspirin; (3) phân nhỏ các nhóm theo INR hoặc theothời gian từ lúc điều trị tới lúc có biến cố xuất huyết và (4) Nghiên cứu case-control các trường hợp có xảy ra biến cố và so sánh với mức INR của nhómchuẩn Tuy nhiên, tất cả các thiết kế nghiên cứu này đều có nhiều hạn chế

Nhiều nghiên cứu so sánh nhóm có kết quả INR vừa phải (2.0 đến 3.0) vớinhóm có INR cao hơn đều ghi nhận nhóm đầu giảm được nguy cơ xuất huyếtnghiêm trọng trên lâm sàng nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả kháng đông [10]Nhìn chung, một ngưỡng điều trị kháng đông đơn độc không thể ứng dụng hữuhiệu cho tất cả các chỉ định Tuy nhiên, kết quả INR vừa phải (2.0- 3.0) có vẻhiệu quả đối với hầu hết các chỉ định Trong phẫu thuật thay van, mức độ khángđông hữu hiệu vẫn còn đang được nghiên cứu Dù vậy, cho đến thời điểm hiệntại, nhiều nghiên cứu vẫn ghi nhận nhóm bệnh nhân thay van không cần chốngđông quá cao như trước kia Tóm lại, việc xác định liều lượng khởi đầu chỉ mới

là bước 1 Chúng ta còn phải trải qua bước thứ hai là duy trì ngưỡng điều trị vàtính hiệu quả của thuốc kháng đông Điều này đòi hỏi các nhà lâm sàng phảitiếp tục tìm kiếm và thống nhất để đưa ra những khuyến cáo phù hợp với từngchỉ định cụ thể [12,20]

1.3.1 Giới thiệu khái quát hai loại kháng đông phổ biến tại Việt Nam:

Hai loại thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng tại Viện Tim nóiriêng và Việt Nam nói chung có biệt dược là warfarin và acenocoumarol Giữahai nhóm thuốc này, acenocoumarol là thuốc được chỉ định nhiều hơn bởi chiphí điều trị kinh tế hơn, phù hợp với mức sống và điều kiện chăm sóc y tế trongnước Ngoài ra, acenocoumarol dễ tìm hơn so với warfarin, vốn không phải lúcnào cũng sẵn có tại Viện Tim và không thể tìm mua tại một số trung tâm phẫuthuật tim mạch lớn như bệnh viện đa khoa trung ương Huế

Tại khoa Điều trị Ngoại của Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, acenocoumarolđược chỉ định cho gần 90% trường hợp thay van sau phẫu thuật Dù vậy, xét vềđặc điểm dược lý, do thời gian tác dụng không dài so với warfarin,acenocoumarol kém ổn định hơn warfarin trong mục tiêu duy trì duy trì nồng độkháng đông trong máu

Nghiên cứu tiến hành trên nhóm bệnh nhân sử dụng acenocoumarol nên tậptrung giới thiệu một số đặc tính cơ bản của loại kháng đông này.

1.3.2 Sơ lược về acenocoumarol:

Acenocoumarol là thuốc chống đông thuộc nhóm kháng vitamin K- một thành

tố quan trọng trong quá trình đông máu Acenocoumarol được sản xuất cho thịtrường châu Á, chủ yếu được sử dụng tại Ấn Độ, Việt Nam và một số nướcđang phát triển dưới tên thương mại là Sintrom hay Sinthrome với 2 hàm lượng1mg và 4mg Viên 4 mg có thể bẻ làm 4 được

1.3.2.1.Dược lý và cơ chế tác dụng

Acenocoumarol là một thuốc kháng vitamin K, can thiệp vào cơ chế khửvitamin K ở gan tạo thành một carboxylase để chuyển acid glutamic thành acidgamma-carboxyglutamic Bốn yếu tố đông máu (yếu tố II, VII, IX, X) và haichất ức chế (protein C và S) có các nhóm gamma-carboxyglutamic cần thiết đểgắn lên các bề mặt phospholipid để xúc tác các tương tác của chúng

Như vậy, các thuốc chống đông kháng vitamin K có tác dụng chống đông máugián tiếp bằng cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của nhiều yếu tốđông máu Sau khi uống, các kháng vitamin K gây hạ prothrombin máu trongvòng 36 đến 72 giờ Cân bằng điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đòi hỏinhiều ngày Sau khi ngừng thuốc, tác dụng chống đông máu còn có thể kéo dàithêm 2 - 3 ngày Thuốc có thể hạn chế được sự phát triển của các cục huyết khối

đã có trước và ngăn ngừa được các triệu chứng huyết khối tắc mạch thứ phát,tuy không có tác dụng tiêu huyết khối trực tiếp vì không đảo ngược đượcthương tổn của mô bị thiếu máu cục bộ

1.3.2.2 Dược động học

Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Nồng độ đỉnh củahuyết tương đạt trong vòng 1 - 3 giờ Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương(97%) Chỉ có phần tự do là có hoạt tính và bị chuyển hoá Tỷ lệ phần tự do và

chuyển hoá ở gan có thể tăng do cảm ứng enzym (xem phần tương tác thuốc).Acenocoumarol qua nhau thai và một phần được phát hiện trong sữa mẹ.

Thời gian bán thải của acenocoumarol khoảng 8 -11 giờ Thuốc đào thải chủyếu qua nước tiểu ở dưới dạng chuyển hoá và một phần qua mật (phân)

1.3.2.3 Chỉ định:

không do bệnh van tim)

- Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim (huyết khốitrên thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng ); dự phòng tái phát nhồi máu

cơ tim khi không dùng được aspirin

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi; dự phòng tái phát khi sửdụng chuyển tiếp với heparin

- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi trong phẫu thuật khớpháng

-Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp nghẽn mạch ở nơi khác)

-Giãn tĩnh mạch thực quản, loét dạ dày - tá tràng đang tiến triển

1.3.2.5 Tương tác thuốc

Rất nhiều thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K nên cần theo dõingười bệnh 3-4 ngày sau khi thêm hay bớt thuốc phối hợp

1.3.2.6 Thận trọng khi phối hợp

-Aspirin với liều dưới 3 g/ngày

-Các thuốc chống viêm không steroid, kể cả loại ức chế chon lọc COX-2

1.3.2.7 Tương tác thuốc:

- Thuốc tim mạch: thuốc chống tập kết tiểu cầu, các loại heparin, thuốc tiêu sợi

huyết, các statins, thuốc chống loạn nhịp nhất là Amiodarone có thể làm tăng

cường tác dụng kháng đông

Các nhóm thuốc khác có thể gây ảnh hưởng lên thuốc kháng vitamin K gồm:

- Thuốc điều trị tăng áp phổi: bosentan.

- Thuốc hạ acid uric máu: allopurinol

- Các nhóm kháng sinh: cephalosporins, fluoroquinolones, macrolides (trừspiramycin), một số sulfamides (sulfamethoxazol, sulfafurazol, sulfamethizol);các azole kháng nấm; thuốc kháng virus (ritonavir, lopinavir )

- Thuốc an thần: thuốc chống trầm cảm, benzbromaron, carbamazepin

- Thuốc chữa bệnh dạ dày: cimetidin (trên 800 mg/ngày), sucralfat

- Một số nội tiết tố: androgen,nội tiết tố tuyến giáp, corticoid(trừ hydrocortisondùng điều trị thay thế trong bệnh Addison)

- Thuốc trị ung thư (tamoxifen, raloxifen)

1.3.3 Theo dõi sinh học và điều chỉnh liều kháng đông[27]

Test sinh học thích hợp là đo thời gian prothrombin (PT) biểu thị bằng tỷ sốchuẩn hoá quốc tế INR (International Normalized Ratio) Thời gianprothrombin cho phép thăm dò các yếu tố II, VII, X là những yếu tố bị giảm bởithuốc kháng vitamin K Yếu tố IX cũng bị giảm bởi thuốc kháng vitamin K,nhưng không được thăm dò bởi thời gian prothrombin

INR là một cách biểu thị thời gian Quick có tính đến độ nhạy của thuốc thử(thromboplastin) dùng để làm test, nên giảm được những thay đổi thất thườnggiữa các labo.

Khi không dùng thuốc kháng vitamin K, INR ở người bình thường là 1 Khidùng thuốc trong những tình huống dưới đây, trong đa số trường hợp đích INRcần đạt là 2,5, giao động trong khoảng 2 và 3 INR dưới 2 phản ánh dùng thuốcchống đông máu chưa đủ INR trên 3 là dùng thừa thuốc INR trên 5 là có nguy

cơ chảy máu

uống thuốc kháng vitamin K đầu tiên để phát hiện sự tăng nhạy cảm của cánhân Nếu INR trên 2, báo hiệu sẽ quá liều khi cân bằng, vì vậy phải giảm bớtliều Lần kiểm tra thứ 2 thường tiến hành 3-6 ngày sau Những lần kiểm tra sautiến hành từng 2 - 4 ngày cho tới khi INR ổn định, sau đó cách xa dần, dài nhất

Hiện nay, tại Viện Tim, có hai phương pháp thử INR gồm lấy máu tĩnh mạch đothời gian prothrombin và chuẩn hóa bằng máy và thử INR nhanh bằng que Tuynhiên, phương pháp thử truyền thống vẫn được lựa chọn nhiều hơn do giá thànhthấp và độ tin cậy cao hơn

1.4 Biến chứng liên quan kháng đông ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo:

Biến chứng huyết khối là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân có vantim nhân tạo với xuất độ 0,6 - 2,3% bệnh nhân mỗi năm iến chứng huyết khối

có thể gây ra tình trạng thuyên tắc mạch ngoại biên (thuyên tắc tĩnh mạch sâu,

thuyên tắc phổi) hoặc nhồi máu; đặc biệt nguy hiểm khi huyết khối gây kẹt vantim nhân tạo Tỷ lệ huyết khối gây kẹt van nhân tạo vào khoảng 0,3 - 1,3% mỗinăm [6,29] ệnh nhân bị kẹt van do huyết khối có biểu hiện khó thở hoặc mệtmỏi tăng lên trong thời gian ngắn từ vài ngày đến 1 tuần Trường hợp nặng,bệnh nhân có thể nhập viện trong tình trạng phù phổi cấp Điều này đặc biệt haygặp ở những bệnh nhân đột ngột dừng thuốc kháng đông hoặc có thay đổi liềukháng đông hoặc chỉ số INR không ổn định Siêu âm tim đo chênh áp qua van(20mmHg đối với van hai lá và trên 50mmHg đối với van động mạch chủ) giúpchẩn đoán ban đầu các biến chứng này nhưng soi van là phương pháp giúp chẩnđoán xác định (lá van bất động, cử động hạn chế ) Khi có chẩn đoán huyếtkhối gây kẹt van nhân tạo mà kích thước huyết khối nhỏ, có thể điều trị thửbằng các thuốc tiêu huyết khối như urokinase hoặc streptokinase Nếu huyếtkhối gây kẹt van nhân tạo lớn, di động hoặc bệnh nhân trong tình trạng huyếtđộng không ổn định, phẫu thuật cấp cứu được chỉ định để lấy huyết khối hoặcthay lại van Tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân mổ lại do kẹt van nhân tạo là 4-5% [6,11,15].

Biến chứng xuất huyết liên quan đến thuốc kháng đông sau phẫu thuật thay vantim là nhóm biến chứng quan trọng không kém Nguy cơ xuất huyết khi bệnhnhân dùng thuốc kháng đông lâu dài là 1% Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ huyếtkhối là giống nhau trên van cơ học và van sinh học nhưng chảy máu xuất hiệnnhiều hơn ở van cơ học Theo dõi INR chặt chẽ sẽ làm giảm nguy cơ chảy máu.[12,13]

1.5 Thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trị (TTR- Time in therapeutic range hay Therapeutic Time Range)- Cách tính và ý nghĩa của TTR

1.5.1 Cách tính TTR:

Dựa theo Hội nghị toàn quốc về Điều trị kháng đông tại Hoa Kỳ vào ngày 22tháng 5 năm 2007, có ba phương pháp tính TTR:

1.5.1.1 Cách tính truyền thống: Tính phần trăm số lần INR đạt mục tiêu điều trị

trên tổng số lần bệnh nhân đến khám

Phương pháp này quan sát xem tổng cộng có bao nhiêu lần INR đạt mục tiêuđiều trị khi bệnh nhân đến khám bệnh hoặc được thử INR rồi chia cho tổng sốlần khám hoặc thử máu Ví dụ, nếu bệnh nhân đến khám 8 lần, trong đó có 6 lầnINR đạt mục tiêu điều trị, như vậy, TTR của bệnh nhân là 75% (điều trị khángđông cho bệnh nhân đạt trong 75% tổng thời gian theo dõi)

1.5.1.2 Phương pháp cắt ngang: Tính phần trăm số lần khám (thử máu) đạt

mục tiêu điều trị tại một thời điểm định sẵn

Phương pháp này chọn một thời điểm cụ thể và tất cả bệnh nhân được đánh giádựa trên kết quả INR gần nhất trước thời điểm này để xem có đạt mục tiêu điềutrị hay không Số trường hợp đạt mục tiêu điều trị được lấy để chia tỉ lệ phầntrăm trên tổng bệnh nhân được thăm khám (thử INR) ngày hôm ấy

1.5.1.3 Phương pháp Rosendaal: Tính phần trăm số ngày INR đạt mục tiêu

điều trị

Đây là phương pháp tính toán phức tạp nhất do phải tính thời gian giữa hai lầnthăm khám để xác định khoảng thời gian bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị Ví dụnếu khoảng điều trị là 2.0 - 3.0, và kết quả INR là 2.5 vào ngày 1 tháng 5, vàINR là 3.5 vào ngày 31 tháng 5 Do khoảng thời gian giữa hai lần thử là 30ngày, ta giả định INR của bệnh nhân tăng từ từ từ 2.5 đến 3.5 trong vòng 30ngày, như vậy, vào khoảng 15 tháng 5, INR của bệnh nhân có thể nằm ở khoảngtrên 3.0, và vì thế xem như cao hơn mục tiêu điều trị Như thế, ta ước lượngbệnh nhân có 15 ngày kháng đông đạt hiệu quả và 15 ngày quá liều, tức TTRcủa bệnh nhân là 50%

Tuy nhiên, nhờ sự hỗ trợ của phần mềm Microsoft EXCEL, việc tính toán chỉ sốTTR theo phương pháp Rosendaal có thể được thực hiện nhanh chóng, đơn giản

và đỡ tốn nhiều thời gian

Nếu phương pháp truyền thống chỉ cho biết tỉ lệ phần trăm số mẫu INR đạt mục

tiêu điều trị, phương pháp tính TTR theo tác giả Rosendaal cho chúng ta cái nhìn tổng thể về diễn tiến điều trị kháng đông theo thời gian cụ thể.

Sau khi bàn luận và tiến hành so sánh các phương pháp tính thời gian khángđông đạt mục tiêu điều trị, Hội nghị đưa khuyến cáo rằng cả ba phương phápnêu trên đều có thể được dùng để kiểm soát bệnh nhân dùng kháng đông tạibệnh viện hay cơ sở y tế

Trên thực tế, TTR theo phương pháp truyền thống và phương pháp Rosendaal

có thể tính chung một bảng do sử dụng cùng loại dữ liệu là các kết quả INRtrong một khoảng thời gian Nghiên cứu của chúng tôi áp dụng hai phương phápnày để tính TTR và không sử dụng phương pháp cắt ngang

1.5.2.Ý nghĩa của thời gian TTR:

Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa mức độ kháng đông và biến chứng

bệnh lý thuyên tắc do vật liệu nhân tạo gây nên Tuy nhiên, thuốc kháng đôngcũng là một trong những nhân tố gây nên nhiều tác dụng phụ nguy hiểm nhất là

ở người cao tuổi Thật vậy, việc duy trì mức độ kháng đông ổn định đóng vai tròrất quan trọng trong công tác điều trị nội khoa sau phẫu thuật thay van (xembiểu đồ 2.1) Khi kháng đông không đủ, xuất độ thuyên tắc huyết khối hoặc kẹtvan, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân thay van cơ học, sẽ rất cao với hậu quả nghiêmtrọng đôi khi có thể nguy hiểm tính mạng nếu không xử trí kịp thời Ngược lại,nếu kháng đông quá liều, nguy cơ xuất huyết sẽ tăng vọt Với thể trạng suy yếucủa người cao tuổi, chưa kể tình trạng dãn hoặc phình mạch não do tuổi caohoặc do tăng huyết áp kéo dài, nguy cơ xuất huyết não gây tử vong hoặc tàn phế

sẽ khó tránh khỏi Dựa trên chỉ số thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều TTR- nghiên cứu muốn khảo sát tỉ lệ đạt hiệu quả kháng đông trong mối tươngquan với các biến chứng xuất huyết và thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân caotuổi được điều trị bằng acenocoumarol sau phẫu thuật thay van tim nhân tạo.[10,14]

trị-1.6 Cách khởi đầu điều trị kháng đông ở người cao tuổi:

Liều duy trì ngưỡng điều trị của thuốc kháng vitamin K ở bệnh nhân trên 60tuổi giảm dần khi tuổi càng tăng do sự suy giảm độ thanh lọc cầu thận theo tuổi

Giới tính cũng ảnh hưởng đến liều lượng thuốc bởi nhiều nghiên cứu ghi nhậnphụ nữ chỉ cần liều kháng đông warfarin thấp hơn so nam giới cùng tuổi Trongmột nghiên cứu đoàn hệ tiên cứu trên những bệnh nhân cao tuổi uống 3 liều đầu

hữu hiệu cho 95% bệnh nhân, trong đó không bệnh nhân nào có INR lớn hơn 4.Bởi thế, người ta đưa ra kết luận liều đầu warfarin ở người cao tuổi không quá5mg Đặc biệt khi bệnh nhân cao tuổi có nguy cơ chảy máu cao, dinh dưỡngkém, suy tim ứ huyết, có suy chức năng gan, hoặc vừa mổ tim, liều kháng đông

có thể thấp hơn Việc dùng nhiều thuốc và bị nhiều bệnh đi kèm cũng ảnh

hưởng không nhỏ đến quá trình đáp ứng với thuốc kháng đông ở người cao tuổi.

Vì thế, cần phải theo dõi chặt chẽ để duy trì ngưỡng điều trị hữu hiệu [16,20]

1.7 Điều trị kháng đông sau phẫu thuật tại Viện Tim TP Hồ Chí Minh:

Trừ khi có chống chỉ định tuyệt đối, thuốc kháng vitamin K (hơn 90% làacenocoumarol, dưới 10% là warfarin) được chỉ định cho tất cả bệnh nhân sauthay van tim nhân tạo (sinh học + cơ học) với liều khởi đầu acenocoumarol 1mgmỗi 12 giờ tính từ ngày hậu phẫu thứ nhất Liều kháng đông sau đó được điềuchỉnh dựa trên kết quả INR từ ngày hậu phẫu thứ 3 INR được chỉ định hàngngày hoặc cách ngày tùy đáp ứng điều trị và biểu hiện lâm sàng của từng bệnhnhân cho đến khi xuất viện Sau đó, bệnh nhân được theo dõi ngoại trú và thửINR mỗi khi tái khám, thường vào các thời điểm 5 ngày- 2 tuần và 1 tháng sauxuất viện Liều lượng và đáp ứng kháng đông của từng bệnh nhân hoàn toànkhác nhau nên INR vẫn luôn là tiêu chí chính để đánh giá hiệu quả điều trị Mụctiêu điều trị được áp dụng theo khuyến cáo chung đã nêu trong phần trên Mụctiêu INR thay đổi tùy theo vị trí thay van cũng như loại van sử dụng [5,28] Để

dễ nhớ, tại Viện Tim, mục tiêu INR cụ thể như sau:

Bảng 1.2: Mục tiêu INR khi điều trị kháng đông sau thay van

Cách chỉnh liều kháng đông:

+ Khởi đầu ngay ngày hậu phẫu thứ nhất: 1mg x 2 mỗi 12 giờ X 2 ngày

+ Từ ngày hậu phẫu 3: chỉnh liều theo INR:

 INR đạt mục tiêu điều trị: duy trì liều cũ.

>6

1.8 Cơ sở dữ liệu khoa học của nghiên cứu:

1.8.1 Nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị bằng thuốc chống đông kháng Vitamin K ở bệnh nhân sau thay van tim cơ học” của tác giả Nguyễn Quốc Kính

và Tạ Mạnh Cườngđăng trên tạp chí Y học Việt Nam số 2 tháng 10 năm 2011 [2,3,4]

Mục tiêu của nghiên cứu: Đánh giá một số trở ngại của mô hình quản lý chốngđông kinh điển hiện áp dụng ở nước ta cho bệnh nhân sau thay van tim cơ học

và xác định tỷ lệ biến chứng dùng thuốc chống đông và nguy cơ của INR khôngđạt đích điều trị

Phương pháp nghiên cứu: Đây là 1 nghiên cứu mô tả, phân tích và cắt ngangđược tiến hành trên 200 bệnh nhân (BN) sau phẫu thuật thay van tim cơ họcSaint Jude đến tái khám hoặc cấp cứu tại khoa Phẫu thuật Tim mạch bệnh việnViệt Đức và Viện Tim mạch Bạch Mai trong 2 năm từ tháng 8 năm 2009 đếntháng 8 năm 2011 Các bác sĩ tiếp nhận bệnh đã hỏi và khám tìm các biến chứngdùng thuốc kháng đông đồng thời đo INR tại khoa xét nghiệm của bệnh viện

Từ đó, bệnh nhân được đánh giá mức độ hiểu biết về chống đông; trở ngại của

mô hình quản lý chống đông kinh điển; tỷ lệ đạt đích và không đạt đích INR;thời gian INR trong phạm vi điều trị (TTR); nguy cơ biến chứng chảy máu khiINR > 3,5 và nguy cơ biến chứng huyết khối khi INR < 2,5

Kết quả: Bệnh nhân có tuổi trung bình 46,7 ± 10,5; cân nặng trung bình 55,6 ±4,3 kg; tỉ lệ 53% nam và 47% nữ trong đó 40% thay van hai lá, 21,8% thay vanđộng mạch chủ và 38,2% van hai lá kèm van động mạch chủ

Liên quan đến biến chứng của kháng đông và thời gian INR trong phạm vi điềutrị, nghiên cứu cho kết quả như sau:

1- Biến chứng do dùng kháng đông:

Tỷ lệ biến chứng do dùng thuốc kháng đông khá cao; 17 bệnh nhân (BN) phảinhập viện cấp cứu (mổ lấy máu cục ở van tim cơ học hoặc ở chi) với 5 BN tửvong Những tỷ lệ này có lẽ thấp hơn thực tế vì nhiều BN không đến viện

Bảng 1.3: Biến chứng do dùng thuốc kháng đông.

2- Kết quả xét nghiệm INR:

INR không đạt đích điều trị là yếu tố nguy cơ rất cao của biến chứng do dùngthuốc kháng đông Chỉ 30 - 33% bệnh nhân có INR đạt đích điều trị với TTR36,6%

Bảng 1.4: Kết quả xét nghiệm INR ở 200 bệnh nhân

INR

Kết quả INR ở 200 bệnh nhân

> 3,5 58 BN (29%) 62 BN (31%)

1.8.2 Nghiên cứu “Khảo sát thời gian INR trong khoảng điều trị củabệnh nhân đang điều trị thuốc kháng vitamin K tại phòng khám bệnh viện Tim Tâm Đức” của tác giả Bs Huỳnh Thanh Kiều- Bs Đỗ Văn Bửu Đan- PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh đăng trên tạp chí thời sự tim mạch học số tháng 3 năm 2015 [1]

Đối tượng nghiên cứu: 200 bệnh nhân đang điều trị với thuốc kháng vitamin Kkhám tại phòng khám V tim Tâm Đức ≥ 6 tháng, có ≥ 4 lần khám và đoINR.Những bệnh nhân tái khám không đều theo hẹn hoặc uống kháng đông < 6tháng hay số lần đo INR < 4 lần bị loại trừ khỏi nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế theo kiểu mô tả dọc, hồicứu Tác giả chọn tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, không có tiêuchuẩn loại trừ qua thu thập số liệu từ hệ thống bệnh án điện tử eHospital Kếtquả INR được thu thập trong các lần khám định kỳ, trong vòng 12 tháng từ01/09/ 2014 đến 31/09/2014, không kể những lần đo INR liên tiếp < 1 tuần đểchỉnh liều thuốc Tổng liều thuốc (mg/tuần) được lấy 1 lần khi INR đạt mụctiêu điều trị của bệnh nhân Thời gian giữa các lần khám và số lần nhập việnliên quan đến biến chứng chảy máu hay thuyên tắc huyết khối được ghi nhậntheo eHospital

Kết quả: Tuổi trung bình là 55.5 ± 14.6 (15 – 93), nam giới chiếm 35.5% Có 96bệnh nhân (48%) được theo dõi ở phòng khám kháng đông và 104 bệnh nhân(52%) theo dõi ở phòng khám thường VKA được chỉ định nhiều nhất ở bệnhnhân thay van 2 lá cơ học 55 (27.5%), tiếp theo là ở bệnh nhân rung nhĩ không

do bệnh van tim (18,5%) và rung nhĩ do bệnh van tim (16%) Các nguyên nhânkhác như huyết khối tĩnh mạch thuyên tắc, huyết khối buồng tim chiếm tỉ lệ chỉđịnh thấp nhất (1.5%) Tổng số bệnh nhân có van tim cơ học là 114 (57%), số

bệnh nhân có INR mục tiêu 2.0-3.0 là 117 (58.5%), và INR mục tiêu từ 2.5 –3.5 là 83 (41.5%).

Thời gian trung bình giữa các lần thăm khám là 8.2 ± 3.4 (tuần), số lần đo INRtrung bình trong năm là 7.3 ± 2.7 lần

Thời gian trong khoảng điều trị TTR

TTR trung bình tính được là 46.37 ± 23.59 % Tỷ lệ thời gian INR ở dưới

ngưỡng điều trị trung bình là 34.56 ± 26.26 %và INR cao vượt ngưỡng điều trịtrung bình là 19.05 ± 19.08

Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê thời gian TTR ở nhóm bệnh nhân đượctheo dõi ở phòng khám kháng đông và phòng khám thông thường (48.2% so với44.6%, p= 0.291) Khi phân tích thêm thời gian TTR theo loại thuốc VKA(acenocoumarol so với warfarin), mức INR mục tiêu (2.0 đến 3.0 và 2.5 đến3.5), và đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có van tim cơ học so với nhóm không van

cơ học thì sự khác biệt giá trị TTR cũng không có ý nghĩa

Khoảng cách thời gian giữa các lần bệnh nhân tái khám là 8.6 ± 3.5 (tuần) ởphòng khám kháng đông, 7.7 ± 3.2 (tuần) ở phòng khám thường (p=0.063).Liều acenocoumarol trung bình sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu này là8.6 ± 3.5 mg/tuần, warfarin trung bình là 22.9 ± 9.0 mg/tuần Trong đó, liềuacenocoumarol trung bình để đạt INR mục tiêu 2.0 -3.0 là 7.7 ± 2.7 mg/tuần,INR mục tiêu 2.5 – 3.5 là 11,8 ± 4.0 mg/tuần (p=0.001); liều warfarin trungbình đạt INR 2.0 – 3.0 là 20.1 ± 8.3 mg/tuần, và INR 2.5 – 3.5 là 24.8 ± 9.1mg/tuần (p=0.01)

Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện vì biến chứng chảy máu hay huyết khối thuyên tắctrong vòng 12 tháng qua ghi nhận được là: nhập viện 1 lần 7%, nhập viện 2 lần

2% Không có sự khác biệt tỷ lệ nhập viện giữa bệnh nhân theo dõi tại phòngkhám thường và phòng khám kháng đông.

Bảng 1.5: TTR theo loại thuốc kháng vitamin K, INR mục tiêu và van cơ học

Acenocoumarol

Warfarin

45.45 ± 22.747.29 ± 24.5

P= 0.581

INR: 2.0 – 3.0

INR: 2.5 – 3.5

46.96 ± 25.2545.54 ± 21.16

P= 0.677

Van cơ học

Khác

47.6% ± 22.3944.69 ± 25.14

1.8.3 Nghiên cứu AuriculA về kháng đông tại Thụy Điển: các báo cáo về thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trị TTR, biến chứng xuất huyết trầm trọng và các biến chứng thuyên tắc huyết khối của các tác giả Mattias Wieloch, Anders Själander, Viveka Frykman, Mårten Rosenqvist, Niclas Eriksson, Peter J Svensson in trên tạp chí Tim mạch châu Âu ngày 26 tháng 5 năm 2011, trang

2282-2289 [24]

Mục tiêu nghiên cứu: Khi điều trị kháng đông bằng warfarin, bác sĩ điều trị phảicân nhắc giữa nguy cơ thuyên tắc huyết khối với nguy cơ xuất huyết Thời gian

kháng đông đạt mục tiêu điều trị còn gọi là TTR là một công cụ quan trọngđánh giá hiệu quả của việc điều trị kháng đông và có thể làm giảm các biếnchứng xuất huyết và thuyên tắc huyết khối Nghiên cứu tầm cỡ quốc gia củaThụy Điển có tên là AuriculA nhằm theo dõi và chỉnh liều warfarin khi điều trịkháng đông trong rung nhĩ Đây là báo cáo đầu tiên về TTR của nghiên cứuAuriculA tiến hành tại hai trung tâm lớn nhằm vào hai nhóm biến cố chính làcác biến chứng thuyên tắc và huyết khối trong năm 2008.

Phương pháp nghiên cứu và kết quả: Nghiên cứu phân tích chỉ số INR của 18

391 thu thập từ 67 trung tâm khác nhau Tuổi trung bình của bệnh nhân là 70

+/-12 tuổi Trong số này, rung nhĩ chiếm tỉ lệ 64%, thuyên tắc tĩnh mạch huyếtkhối chiếm tỉ lệ 19% và kẹt van chiếm tỉ lệ 13% TTR trung bình là 76.2% Liềuhàng tuần của warfarin giảm theo tuổi trong khi TTR trung bình tăng theo tuổi.Trong số 4273 bệnh nhân nghiên cứu, tần suất xuất huyết nghiêm trọng vàthuyên tắc tĩnh mạch huyết khối lần lượt là 2.6 và 1.7% ở bệnh nhân rung nhĩ

Tuổi và biến chứng xuất huyết trầm trọng có liên quan có ý nghĩa thống kê (P<

0.001) trong khi các biến chứng thuyên tắc huyết khối không có sự liên quan

với tuổi (P= 0.147)

Kết luận: So với các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến hành theo phương pháp tiến

cứu về điều trị chống đông bằng warfarin, thời gian TTR trong nghiên cứuAuriculA cao hơn iến chứng ghi nhận được có tỉ lệ thấp Điều này có thể giảithích do hệ thống kiểm soát theo dõi và điều trị kháng đông tại Thụy Điển quátốt Kết quả có thể còn tốt hơn nếu chương trình chỉnh liều thuốc sử dụng trongnghiên cứu AuriculA được ứng dụng ở tất cả các trung tâm

1.8.4 Nghiên cứu về Thuốc kháng vitamin K trong bệnh tim- hiện trạng và triển vọng tương lai của tác giả Fedor Bachman in trên tạp chí HAEMOSTASIS and

THROM OSIS tháng 12 năm 2013 [9]

Cơ sở dữ liệu: Tính hiệu quả và an toàn của thuốc kháng vitamin K trong phòngngừa thuyên tắc huyết khối tùy thuộc chỉ số INR có nằm trong phạm vi điều trịhay không Mục tiêu của nghiên cứu là so sánh kinh nghiệm chỉ định liều lượngthuốc của bác sĩ điều trị qua đánh giá thời gian kháng đông đạt mục tiêu điều trịTTR khi điều trị bằng warfarin.

Đối tượng nghiên cứu: 873 bệnh nhân gồm rung nhĩ, thay van động mạch chủ

và thay van hai lá cơ học, thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối và các nguyên nhânkhác gồm bệnh ĐM ngoại biên, nhồi máu não tái phát không kèm rung nhĩ, suytim sung huyết

Phương pháp nghiên cứu: So sánh TTR trung bình của bệnh nhân trước và saukhi áp dụng phác đồ chỉnh liều thuốc theo 2 bước tại một phòng khám khángđông của bệnh viện đa khoa Hamilton ở Canada trong khoảng thời gian từ1tháng 8 năm 2006 đến 24 tháng 12 năm 2008 TTR được tính theo phươngpháp Rosendaal

Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh nhân thử INR dưới 1 lần mỗi 3 tháng, bệnh nhânđiều trị bằng thuốc kháng vitamin K khác hoặc bệnh nhân có tham gia 1 nghiêncứu với phác đồ định lượng warfarin khác Ngoài ra những bệnh nhân có haimẫu thử INR liên tiếp cách nhau trên 8 tháng cũng bị loại trừ

Kết quả: Trong tổng số 873 bệnh nhân “trước” khi áp dụng phác đồ và 1088

bệnh nhân “sau” khi áp dụng phác đồ, các tác giả ghi nhận giá trị TTR tăng lên

rõ rệt từ 67.2% đến 73.2% (P < 0.001) cho nhóm cần INR đích là 2-3 và từ 49.8% đến 63.8% (P < 0.001) cho nhóm cần INR đích là 2,5-3,5.

1.8.5 Nghiên cứu về “Giá trị TTR ở các bệnh nhân kháng đông bằng warfarin

và các yếu tố ảnh hưởng lên TTR” của tác giả Lale Dinc Asarcikli và cộng sự đăng trên tạp chí của Trường Tim mạch Hoa Kỳ quyển 62, số phát hành 18, vào tháng 10 năm 2013 [8]

Cơ sở khoa học và mục tiêu nghiên cứu: Rung nhĩ và thay van nhân tạo là haibệnh đồng mắc cần phải được điều trị kháng đông bằng warfarin Nguy cơ xảy

ra biến chứng tăng cao khi INR nằm ngoài phạm vi điều trị Giá trị TTR trungbình dưới 60% chứng tỏ warfarin không hữu hiệu Đối tượng nghiên cứu là cácbệnh nhân được kháng đông bằng warfarin Nghiên cứu cũng nhằm xác địnhcác yếu tố ảnh hưởng đến TTR trên các đối tượng này

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành trên 248 bệnh nhân tại phòngkhám, bao gồm các bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và rung nhĩ không dobệnh van tim, có thay van nhân tạo, điều trị bằng warfarin trong khoảng thờigian từ tháng 6 đến tháng 12 năm 2012 TTR được tính theo phương phápRosendaal TTR được gọi là “đạt” (hữu hiệu) khi ≥ 60% ệnh nhân được phânthành hai nhóm theo TTR (nhóm đạt và nhóm không đạt) Các đặc điểm lâmsàng của hai nhóm cũng được so sánh Kế đến bệnh nhân được phân nhóm cụthể hơn theo chỉ định điều trị kháng đông Chỉ số HAS LED được dùng đểđánh giá khả năng xảy ra biến cố xuất huyết trên người bệnh Liều lượng cũngnhư thời gian điều trị bằng warfarin cho mỗi bệnh nhân đều được ghi lại

Kết quả: Tuổi trung bình của bệnh nhân là 57,21 ± 12,45 tuổi 66,9% bệnh nhân

là nữ Giá trị TTR trung bình là 55,92 ± 27,84% và 48% bệnh nhân có TTR ≥60% Sự khác biệt về giá trị TTR và tỉ lệ TTR hữu hiệu giữa các phân nhóm(rung nhĩ do bệnh van tim, rung nhĩ không do bệnh van tim và thay van nhântạo) không có ý nghĩa về mặt thống kê với p lần lượt là 0,668 và 0,901 Khôngghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đặc điểm lâm sàng và đặc điểmdân số giữa nhóm TTR đạt và TTR không đạt Bệnh nhân rung nhĩ không dobệnh van tim cao tuổi hơn (p<0,001), có xuất độ bệnh mạch vành và tăng huyết

áp cao hơn (lần lượt p 0,004 và p <0,001) Chỉ số xuất huyết cao hơn trong khiliều warfarin thấp hơn ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (p0,03 và p 0,004) Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân có tiền sử thuyên tắc huyết khối vàxuất huyết và thời gian điều trị bằng warfarin cao hơn ở nhóm mang van nhân

tạo (p 0,027 và p <0,001) Giá trị TTR trung bình không khác biệt nếu xét theotình trạng kinh tế xã hội và bệnh đồng mắc Không ghi nhận mối tương quan có

ý nghĩa thống kê giữa tiền sử biến chứng kháng đông và giá trị TTR trung bình(p 0,995)

Kết luận: Nghiên cứu cho thấy TTR trung bình thấp và các giá trị TTR khôngliên quan đến chỉ định dùng kháng đông cũng như đặc điểm bệnh nhân

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Theo dõi dọc, hồi cứu hàng loạt ca

2.2 Địa điểm nghiên cứu:

Khoa Điều trị ngoại Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh

2.3 Đối tượng nghiên cứu:

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh van tim nhưng chỉ tạo hình van, không thay van

+ Đã từng thay van nhân tạo và sử dụng kháng đông kéo dài

+ Kháng đông sử dụng không phải acenocoumarol

+ Có sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu

+ Số lần thử INR < 1 lần trong 3 tháng

2.4 Phương pháp lấy mẫu: Thuận tiện liên tục, theo danh sách bệnh nhân do

phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện cung cấp

2.5 Phương pháp thu thập số liệu:

Sau khi tiến hành lập đề cương nghiên cứu, chúng tôi bắt đầu quá trình chọnmẫu bằng việc tra cứu hồ sơ bệnh án theo danh sách bệnh nhân bệnh van tim, từ

60 tuổi trở lên, được phẫu thuật trong khoảng thời gian từ 1 tháng 1 năm 2012đến 31 tháng 12 năm 2014 theo danh sách do phòng kế hoạch tổng hợp ViệnTim cung cấp Do danh sách lưu tại phòng kế hoạch tổng hợp chỉ ghi chẩn đoánnên chúng tôi phải tiến hành công tác loại trừ các trường hợp phẫu thuật tạohình van Các trường hợp bệnh nhân được điều trị kháng đông bằng warfarin

hoặc có sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu cũng không thuộc phạm vi nghiêncứu.

Trong tổng số gần 150 trường hợp trong danh sách, nghiên cứu chọn được 81trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu

Công cụ thu thập số liệu: Bảng câu hỏi nghiên cứu (Phụ lục 1)

2.6 Định nghĩa các biến số nghiên cứu:

Các biến số nghiên cứu được phân chia theo từng nhóm mục tiêu nghiên cứunhư sau

2.6.1 Mục tiêu 1:

TTR theo phương pháp

Rosendaal

Định lượng Tỉ lệ phần trăm số ngày INR đạt mục

tiêu điều trị trên tổng số ngày theo dõi.TTR theo phương pháp

truyền thống

Định lượng Tỉ lệ phần trăm số mẫu INR đạt mục

tiêu điều trị trên tổng số mẫu thử INR

1 tháng- 3 tháng- 6 tháng

2.6.2 Mục tiêu 2:

trong tổng số các giá trị TTR đo đượctrong mẫu nghiên cứu

động mạch chủ, van sinh học

Nhóm mục tiêu INR 2,5-3,5: van cơhọc hai lá.

2.6.3 Mục tiêu 3:

bất động

Thuyên tắc huyết khối

2.7 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:

Số liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm SPSS 20 Trong đó, TTR được tínhbằng phần mềm Microsoft Excel dựa trên các kết quả INR thu được của từngtrường hợp ghi nhận trong khoảng thời gian 6 tháng sau phẫu thuật

Đầu tiên, chúng tôi sử dụng các thống kê mô tả với các bảng và biểu đồ để mô

tả các đặc điểm dân số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Nhằm phục vụ cho mục tiêu 1 với nội dung so sánh giá trị TTRtrung bình được tính theo phương pháp truyền thống và phương phápRosendaal, thống kê mô tả và phép kiểm ANOVA được thực hiện để so sánhcác giá trị TTR trung bình tại từng thời điểm 1 tháng- 3 tháng- 6 tháng

Mục tiêu 2: Chúng tôi lựa chọn các kết quả TTR tính theo phương phápRosendaal để phân tích mục tiêu 2 Phép kiểm Levene để kiểm định sự đồngnhất các phương sai và phép kiểm Student để kiểm định các mối tương quangiữa các giá trị trung bình và tỉ lệ TTR hữu hiệu tại 3 thời điểm 1 tháng- 3tháng- 6 tháng, kiểm định sự khác biệt của giá trị TTR trung bình theo từngphân nhóm như tuổi, giới, mục tiêu điều trị, và loại van sử dụng

Mục tiêu 3: Nhận xét về các biến chứng được thực hiện trên từng ca xảy ra biếnchứng Phân tích theo hai nhóm biến chứng chính: nhóm biến chứng thuyên tắchuyết khối và nhóm biến chứng xuất huyết Phép kiểm ANOVA được dùng đểphân tích giá trị TTR trung bình của nhóm xảy ra biến chứng và nhóm khôngxảy ra biến chứng