Nghiên cứu ứng dụng sơ đồ xác định nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt trong thực tế lâm sàng

45 Bảng 3.6: So sánh kết quả phân biệt nhóm bệnh nhân ung thư với nhóm người bình thường và tăng sản lành tính TTL của sơ đồ chẩn đoán và sinh thiết .... 54 Bảng 3.15: Đặc điểm về nồng đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-VÕ HOÀNG BẢO ANH

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG SƠ ĐỒ XÁC ĐỊNH NGUY CƠ UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT

TRONG THỰC TẾ LÂM SÀNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-VÕ HOÀNG BẢO ANH

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG SƠ ĐỒ XÁC ĐỊNH NGUY CƠ UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2018

Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của riêng tôi Các tài liệu tríchdẫn, các số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực và tuân theo đúng yêu cầucủa một đề tài nghiên cứu Đề tài này là duy nhất và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận văn

VÕ HOÀNG BẢO ANH

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN I MỤC LỤC II DANH MỤC CÁC BẢNG IV DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VII DANH MỤC CÁC HÌNH VIII DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IX

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1 1 Tổng quan về tuyến tiền liệt 4

1.2 Tăng sản lành tính tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt 7

1.3 Các phương pháp chẩn đoán và tầm soát ung thư TTL 12

1.4 Tổng quan về PSA 15

1.5 Giới thiệu về sơ đồ chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 21

1.6 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước 24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Dân số mục tiêu 28

2.2 Dân số nghiên cứu 28

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 28

2.4 Thiết kế nghiên cứu 29

2.5 Cỡ mẫu nghiên cứu 29

2.6 Địa điểm nghiên cứu 30

2.7 Thời gian nghiên cứu 30

2.8 Kỹ thuật chọn mẫu 30

2.10 Biến số nghiên cứu 33

2.11 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 33

2.12 Kiểm soát sai lệch 35

2.13 Vấn đề y đức và tính ứng dụng 35

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm tính và dương tính của sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL 45

3.3 Khảo sát ý nghĩa của phương pháp thăm khám TTL qua trực tràng (DRE) trong chẩn đoán ung thư TTL 64

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 70

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 70

4.2 Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm tính và dương tính của sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL 74

4.3 Hiệu quả của việc kết hợp DRE với sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL 80

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Nguy cơ ung thư TTL liên quan đến giá trị PSA thấp 13

Bảng 2.1: Bảng 2x2 tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm tính và dương tính của sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL 32

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi ở nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL 38

Bảng 3.2: Đặc điểm về nồng độ tPSA ở các nhóm nghiên cứu 39

Bảng 3.3: Đặc điểm của tỷ lệ fPSA/tPSA (%) ở các nhóm nghiên cứu 41

Bảng 3.4: Đặc điểm về thể tích TTL ở các nhóm nghiên cứu 43

Bảng 3.5: Kết quả phân loại người bình thường với người bị bệnh tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL 45

Bảng 3.6: So sánh kết quả phân biệt nhóm bệnh nhân ung thư với nhóm người bình thường và tăng sản lành tính TTL của sơ đồ chẩn đoán và sinh thiết 48

Bảng 3.7: Kết quả phân biệt nhóm bệnh nhân ung thư TTL với nhóm người bình thường và tăng sản lành tính TTL trên toàn bộ sơ đồ chẩn đoán 49

Bảng 3.8: Tổng hợp kết quả đánh giá của các giai đoạn trong sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL 50

Bảng 3.9: Phân bố tỷ lệ từng nhóm tuổi ở bệnh nhân tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL trong quần thể xây dựng sơ đồ 51

Bảng 3.10: Phân bố tuổi ở bệnh nhân tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL trong quần thể nghiên cứu của đề tài 52

Bảng 3.11: Đặc điểm về tuổi ở nhóm người bình thường trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 53

Bảng 3.12: Đặc điểm về tuổi ở nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính TTL

trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đềtài 53

Bảng 3.13: Đặc điểm về tuổi ở nhóm bệnh nhân ung thư TTL trong quần thể

xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 54

Bảng 3.14: Đặc điểm về nồng độ tPSA ở nhóm người bình thường trong

quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 54

Bảng 3.15: Đặc điểm về nồng độ tPSA ở nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính

TTL trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của

đề tài 55

Bảng 3.16: Đặc điểm về nồng độ tPSA ở nhóm bệnh nhân ung thư TTL

trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đềtài 56

Bảng 3.17: Đặc điểm về tỷ lệ %fPSA ở nhóm người bình thường trong quần

thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 57

Bảng 3.18: Đặc điểm về tỷ lệ %fPSA ở nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính

TTL trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của

đề tài 58

Bảng 3.19: Đặc điểm về tỷ lệ %fPSA ở nhóm bệnh nhân ung thư TTL trong

quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 59

Bảng 3.20: Đặc điểm về thể tích TTL ở nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính

TTL trong quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của

đề tài 60

Bảng 3.21: Đặc điểm về thể tích TTL ở nhóm bệnh nhân ung thư TTL trong

quần thể xây dựng sơ đồ và quần thể nghiên cứu của đề tài 61

Bảng 3.22: Kết quả phân biệt nhóm bệnh nhân ung thư TTL với nhóm

người bình thường và tăng sản lành tính TTL ở quần thể có giátrị điểm cắt %fPSA là 15% 63

Bảng 3.23: So sánh kết quả của quần thể có điểm cắt %fPSA là 15% với

quần thể có điểm cắt %fPSA là 20% 64

Bảng 3.24: Phân loại nhóm bệnh nhân ung thư TTL với nhóm người bình

thường và tăng sản lành tính TTL theo kết quả DRE 64

Bảng 3.25: Kết quả phối hợp DRE với sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL ở quần

thể có điểm cắt %fPSA là 15% 66

Bảng 3.26: Kết quả phối hợp DRE với sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL ở quần

thể có điểm cắt %fPSA là 20% 67

Bảng 3.27: So sánh khả năng sự đoán ung thư TTL của sơ đồ chẩn đoán

trước và sau khi kết hợp với DRE 68

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Sơ đồ giải phẫu tuyến tiền liệt 5 Hình 1.2: Sơ đồ mô tả cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào và chết tế bào

ở tuyến tiền liệt bình thường 8

Hình 1.3: Sơ đồ mô tả mất cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào và

chết tế bào là cơ sở của tăng sản lành tính tuyến tiền liệt 9

Hình 1.4: Các đồng phân PSA trong tuyến tiền liệt và trong huyết thanh 17 Hình 1.5: Mô hình các dạng phân tử PSA 18 Hình 1.6: Sơ đồ dự đoán ung thư tuyến tiền liệt 23 Hình 1.7: Giao diện sử dụng phần mềm “Prostate Cancer Predictor” 24

ACT : Alpha 1- antichymotrypsin

AMG : Alpha 2- macroglobulin

API : Alpha 1- antitrypsin

AUC : Area Under ROC Curve

DHT : Dihydrotestosterone

DRE : Digital Rectal Examination (Thăm khám trực tràng)

EGF : Epidermal Growth Factor (Nhân tố tăng trưởng thượng bì)FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực

phẩm Hoa Kỳ)fPSA : Free Prostate Specific Antigen (PSA tự do)

IGF : Insulin-like Growth Factor (Nhân tố tăng trưởng tương tự

insulin)NPV : Negative predictive value (Giá trị tiên đoán âm tính)

PIN : Prostatic intraepithelial neoplasia (Tân sinh trong biểu

mô TTL)PPV : Positive predictive value (Giá trị tiên đoán dương tính)PSA : Prostate Specific Antigen (Kháng nguyên đặc hiệu tuyến

tiền liệt)ROC : Receiver Operating Characteristic

SD : Standard deviation (độ lệch chuẩn)

Se : Sensitivity (độ nhạy)

Sp : Specificity (độ đặc hiệu)

SVM : Support Vector Machine (phương pháp máy học vector hỗ

trợ)TGF- : Transforming Growth Factor beta

tPSA : Total Prostate Specific Antigen (PSA toàn phần)

%fPSA : Tỷ lệ phần trăm của PSA tự do so với PSA toàn phần

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) là bệnh lý ác tính thường gặp ở nam giớilớn tuổi Ở các nước phát triển, ung thư TTL được xếp vào hàng thứ ba gây tửvong cho nam giới sau ung thư phổi và ung thư đại trực tràng [20]

Tại Việt Nam, do những lý do về mặt tầm soát, sự hiểu biết của ngườibệnh và sự quan tâm của y tế, cộng đồng còn có nhiều hạn chế mà chúng tachưa phát hiện được nhiều trường hợp ung thư TTL ở giai đoạn sớm khiếncho đa số bệnh nhân đến trong giai đoạn trễ, số lượng bệnh nhân ngày càngnhiều và có khuynh hướng vượt qua các loại ung thư tiết niệu khác Theobệnh viện Bình Dân thống kê, chỉ trong thời gian từ năm 2008 – 2010, mỗinăm bệnh viện đã chẩn đoán và tiếp nhận điều trị cho 305 bệnh nhân ung thưTTL Trong khi giai đoạn từ năm 1999 – 2001 trung bình chỉ có 112 bệnhnhân bị bệnh này mỗi năm [8]

Ung thư TTL đa số là tiến triển chậm, một số trường hợp có thể pháttriển nhanh gây nên các triệu chứng lâm sàng, còn lại các trường hợp khác ởtrong trạng thái tiềm tàng nhưng vẫn giữ nhịp độ tiến triển Bệnh tiến triển âmthầm, hầu như không có triệu chứng ở giai đoạn sớm, nên thường phát hiệnmuộn khi việc điều trị không còn kịp thời, hoặc thậm chí không còn khả năngđiều trị nữa [18]

Việc định lượng nồng độ PSA (Prostate Specific Antigen) trong huyếtthanh của nam giới hoặc thăm khám trực tràng (DRE – Digital RectalExamination) là phương pháp thiết yếu cho việc chẩn đoán và phát hiện sớmung thư TTL [61] Tuy nhiên, kết quả của xét nghiệm PSA hoặc DRE không

có giá trị cao về độ nhạy và độ đặc hiệu PSA không phải là chất chỉ điểmhoàn hảo cho ung thư TTL vì PSA chỉ đặc hiệu cho cơ quan mà không đặchiệu cho bệnh lý ung thư Tất cả bệnh lý trên tuyến tiền liệt như viêm, tăngsản lành tính… đều có thể làm gia tăng nồng độ PSA huyết thanh [38] Đồng

thời, cũng có một số bệnh nhân ung thư TTL nhưng nồng độ PSA huyết thanhlại không tăng dẫn đến kết quả của xét nghiệm PSA có thể là dương tính giảhay âm tính giả, đồng nghĩa với việc bệnh nhân bị ung thư TTL nhưng khôngđược phát hiện và bệnh nhân không mắc bệnh thì lại bị nghi ngờ là có nguy

cơ ung thư Số này sẽ phải trải qua các cuộc sinh thiết không cần thiết và tốnkém 70% số người bị sinh thiết không có ung thư nhưng họ vẫn phải trải quaquá trình lo âu, biến chứng của qui trình do sinh thiết gây ra như tiểu máu,đau ở vùng đáy chậu [19]

Hiện nay, đã có nhiều phương án đề ra nhằm làm tăng giá trị của PSAtrong chẩn đoán ung thư TTL như tỷ trọng PSA (PSA density), tốc độ PSA(PSA velocity), mối tương quan giữa nồng độ PSA huyết thanh với tuổi và thểtích TTL [7] Gần đây nhất là xét nghiệm PSA tự do (fPSA – free ProstateSpecific Antigen) hay tỷ lệ fPSA/tPSA (%fPSA) Việc sử dụng tỷ lệfPSA/tPSA (%) đã làm gia tăng độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA trong việcphân biệt ung thư TTL và tăng sản sản lành tính TTL [19]

Bằng một hướng tiếp cận mới, với hy vọng giảm thiểu các trường hợpdương tính giả và âm tính giả trong chẩn đoán sớm ung thư TTL đồng thờihạn chế các cuộc sinh thiết không cần thiết cho bệnh nhân, một sơ đồ dự đoánung thư TTL đã được xây dựng bởi tác giả Nguyễn Thị Hồng Nhung và cộng

sự (2015) bằng cách kết hợp các thông số như tuổi, fPSA, tPSA, tỷ lệfPSA/tPSA (%) và thể tích TTL [5] Sơ đồ sau đó đã được khái quát thànhphần mềm “Prostate Cancer Predictor” nhằm đơn giản hóa hơn cho việc sửdụng Tuy nhiên, việc ứng dụng sơ đồ chẩn đoán này vào thực tiễn lâm sàng

có hiệu quả hay không cho đến nay vẫn chưa được kiểm chứng Xuất phát từ

vấn đề ấy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu ứng dụng sơ đồ xác định

nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt trong thực tế lâm sàng”.

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Có thể áp dụng sơ đồ xác định nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt vào thực

tế lâm sàng như một công cụ hỗ trợ cho việc tầm soát và chẩn đoán ung thưtuyến tiền liệt hay không?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương tính, giá trị tiênđoán âm tính của sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL dựa trên kết quả sinhthiết

2 Đánh giá khả năng cải thiện của sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL khi kếthợp với phương pháp thăm khám tuyến tiền liệt qua trực tràng (DRE)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 1 Tổng quan về tuyến tiền liệt

Tuyến tiền liệt là một tuyến sinh dục phụ ở nam, vừa có vai trò ngoại tiếttạo ra lượng tinh dịch trong mỗi lần xuất tinh vừa có chức năng bảo vệ cơ thể

Về cấu tạo, TTL là một mô hỗn hợp, gồm các tế bào tuyến chiếm từ 50% đến60% khối lượng tuyến, tế bào cơ chiếm 30% và phần còn lại là mô đệm vớicác tế bào sợi [58]

Khi bước vào tuổi dậy thì, trọng lượng và kích thước của TTL tăng dần

và đạt khoảng 20 gam lúc 30 tuổi Sau 30 tuổi, tuyến phát triển chậm lại hầunhư ổn định Tới 50 tuổi, phần lớn trọng lượng TTL lại giảm đi, đó là sựphát triển được coi là bình thường của TTL Tuy nhiên, ở một số người TTLlại phát triển nhanh hơn, dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ u TTL từ lứa tuổi này[58]

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu và cấu trúc tuyến tiền liệt

- Vị trí: TTL nằm ở sau – dưới khớp mu và xương mu, ngay trên

hoành tiết niệu sinh dục, trước bóng trực tràng và dưới bàngquang, bao quanh phần gần của niệu đạo trong ổ TTL, do đó có thể

sờ thấy nó khi thăm khám qua đường hậu môn [16]

- Hình dạng, kích thước: TTL là một tuyến sinh dục phụ lớn nhất

trong hệ thống tiết niệu sinh dục của nam giới, TTL có dạng hìnhnón ngược, đáy ở trên, đỉnh ở dưới Chiều rộng khoảng 4cm, chiềucao khoảng 3cm, dày 2,5cm [16]

Hình 1.1 Sơ đồ giải phẫu TTL (Nguồn: tuyentienliet.com.vn)

Có nhiều cách phân vùng TTL Cách phân chia phổ biến nhất là của Mc.Neal J.E, chia TTL ra 5 vùng [45]:

 Vùng trước: có cấu trúc chủ yếu là chất đệm xơ – cơ và rất ít tế bào

tuyến Khi tăng sinh, nó gây ra u xơ (u lành) TTL và những rối loạntiểu tiện (đái khó, đái đêm, tia tiểu yếu, tồn đọng nước tiểu trong bàngquang…)

 Vùng ngoại vi: chiếm khoảng 75% các mô tuyến, nằm ở phía sau, bên

dưới và hai bên của TTL, là nơi xuất phát của phần lớn ung thư TTL

 Vùng trung tâm: chiếm khoảng 20% khối lượng tuyến, có hình nón,

nằm ở giữa tuyến Vùng này bao bọc hai ống phóng tinh trong quãngđường đi từ ống phóng tinh đến ụ núi Nó nằm lọt giữa vùng ngoại vi

và mặt sau của niệu đạo tại ụ núi, ở hai bên của lỗ phóng tinh Vùngnày có một tỷ lệ mắc ung thư thấp, khoảng 5 – 10%

 Vùng quanh niệu đạo: chiếm 1% của tuyến và nằm dọc theo niệu đạo

TTL, đây là vùng nhỏ nhất và phức tạp nhất với sự xếp kề nhau của các

tế bào vừa là tuyến vừa không phải là tuyến, mà là khối cơ trơn hình trụnằm quanh niệu đạo Nó có vai trò của một cơ thắt vào thời điểm phóngtinh nhằm ngăn cản tinh dịch trào ngược lên bàng quang Những tuyếnnhỏ xíu thì nằm vùi trong đống cơ trơn, xung quanh niệu đạo.

 Vùng chuyển tiếp: Vùng này được tạo nên bởi hai thùy nhỏ, nằm ở

phần giữa của TTL, ở hai bên của niệu đạo Thường các ống tuyếnvùng này chỉ chiếm < 5% khối lượng tuyến, đổ vào niệu đạo phần gần

Dù nhỏ bé và ít quan trọng về chức năng nhưng đây là vùng tăng sinhmạnh nhất khi TTL quá sản lành tính

1.1.2 Mô học, tế bào học của TTL

Các sợi cơ trơn chiếm 30% khối lượng tuyến có vai trò làm các nangtuyến co bóp, tiết dịch, phần còn lại của TTL là các tế bào biểu mô tuyến(thực hiện chức năng tiết) và mô xơ làm chức năng đệm khuôn đỡ

1.1.2.1 Biểu mô TTL

Biểu mô TTL gồm ba nhóm tế bào nằm ở ba mức biệt hóa Non nhất là

tế bào gốc, nằm rải rác, có thể ngừng phát triển nếu điều kiện không thíchhợp Nhóm hai là tế bào nền đang phân chia và đang tiếp tục phát triển biệthóa Cuối cùng là các tế bào chính thức, đã biệt hóa rõ: cao 20µm, nằm sátnhau, nhân khá tròn, đỉnh tế bào quay về phía lòng ống, còn đáy có bộ máyGolgi phong phú, trong khi đó vùng ngoại vi giàu hạt tiết và enzym [39]

1.1.2.2 Chất đệm và khuôn đỡ tế bào

Mô liên kết cũng là thành phần quan trọng đảm bảo sự phát triển bìnhthường của ba kiểu tế bào trên, đồng thời là khuôn đỡ cho nhu mô tuyến [39].Chất đệm và nhu mô TTL có sự tương tác trong chức năng và phát triển

1.1.3 Chức năng của TTL

Chức năng chính của TTL là sản xuất và chế tiết dịch cho tinh dịch Namgiới trưởng thành mỗi lần phóng tinh khoảng 3 ml (1,5 – 6 ml), thì túi tinh

góp 2 – 2,5 ml, còn TTL góp 0,5 – 1 ml Dịch của TTL màu trắng đục, với pH7,2 – 8, nghĩa là kiềm hơn so với pH của âm đạo nên đóng vai trò quan trọngtrong việc bảo vệ tinh trùng Các enzym gây đông của dịch TTL tác dụng lênfibrinogen làm đông nhẹ tinh dịch trong âm đạo do vậy có thể giữ tinh trùngnằm sát cổ tử cung Sau 15 – 30 phút tinh dịch lại loãng trở lại nhờ enzymfibrinolysin có trong dịch TTL và tinh trùng hoạt động trở lại [58].

1.2 Tăng sản lành tính tuyến tiền liệt và ung thƣ tuyến tiền liệt

Tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL là bệnh xuất hiện ở namgiới lớn tuổi, có giai đoạn tiềm tàng rất lâu và vì TTL bọc chung quanh

cổ bàng quang, nên bệnh lý của TTL sẽ ảnh hưởng đến chức năng đitiểu [18]

1.2.1 Tăng sản lành tính tuyến tiền liệt

Tăng sản lành tính TTL là sự phát triển khác thường của các tế bàoTTL lành tính TTL phát triển to hơn và chèn ép niệu đạo Hiện tượngnày ngăn cản dòng chảy bình thường của nước tiểu, dẫn đến nhữngtriệu chứng của rối loạn tiểu tiện Những triệu chứng này có thể bịnhầm lẫn với những triệu chứng của ung thư TTL bởi vì cả tăng sảnlành tính TTL và ung thư TTL đều liên quan đến gia tăng về kích thướccủa tuyến [18] Dù bệnh rất thường gặp nhưng chỉ có một số ít có triệuchứng và chỉ 5 – 10% trường hợp cần được điều trị bằng phẫu thuật (vì

bị bí tiểu) Sự liên quan giữa tăng sản với ung thư biểu mô TTL vẫn còn

là vấn đề tranh cãi Hầu hết các khảo sát cho thấy có tần suất ung thưcao ở những bệnh nhân bị tăng sản TTL, cũng có những trường hợptăng sản lành tính và ung thư TTL cùng tồn tại do đó nam giới sau khiđược chẩn đoán là tăng sản lành tính TTL cần làm thêm những xétnghiệm để chẩn đoán phân biệt với ung thư TTL [18]

Trong quá trình phát triển của TTL, Dihydrotestosteron (DHT)chịu trách nhiệm cho sự biệt hóa TTL bào thai và phát triển của cơquan sinh dục ngoài Bên cạnh đó, DHT còn có vai trò điều chỉnh chứcnăng TTL ở người trưởng thành DHT cùng với các androgen kháctham gia duy trì cân bằng nội mô giữa tăng sinh tế bào và chết của tếbào DHT gián tiếp kiểm soát tăng sinh tế bào như EGF, KGF, IGFhoặc nhân tố điều chỉnh apoptosis như TGF- [24] (Hình 1.2).

DHT đóng vai trò trong sự phát triển của tăng sản lành tính TTL.Nguyên nhân đáng kể của tăng sản lành tính TTL là sự mất cân bằngnội mô giữa tăng sinh tế bào và chết tế bào do DHT đảm nhiệm, điềunày có nghĩa là tăng sinh tế bào trội hơn và chết tế bào bị ức chế [24](Hình 1.3)

Hình 1.2 Sơ đồ mô tả cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào và

chết tế bào ở TTL bình thường (Nguồn: Culley Carson III, Roger Rittmaster, 2003)

Hình 1.3 Sơ đồ mô tả mất cân bằng giữa gia tăng số lƣợng tế bào và chết

tế bào là cơ sở của tăng sản lành tính TTL (Nguồn: Culley Carson III, Roger Rittmaster, 2003)

1.2.2 Ung thư tuyến tiền liệt

1.2.2.1 Khái niệm về ung thư TTL

Ung thư TTL là khối u ác tính phát triển từ tế bào của TTL, chủ yếu làung thư biểu mô dạng tuyến (adenocarcinoma), xuất phát từ biểu mô của cáctúi nang TTL Bệnh thường xuất hiện ở nam giới trên 50 tuổi dưới dạng tiềmtàng trong nhiều năm, hầu như không có triệu chứng ở giai đoạn sớm nênthường phát hiện muộn khi việc điều trị không còn kịp thời, hoặc thậm chíkhông còn khả năng điều trị nữa [18] Đôi khi, ung thư TTL gây triệu chứngtương tự như bệnh tăng sản lành tính TTL Những triệu chứng này thường baogồm đi tiểu thường xuyên, tiểu đêm, gặp khó khăn để bắt đầu và duy trì mộtdòng ổn định của nước tiểu, tiểu ra máu và đi tiểu đau Khoảng một phần ba

số bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư TTL có một hoặc nhiều triệuchứng như vậy, trong khi hai phần ba không có triệu chứng Bên cạnh nhữngvấn đề về tiết niệu, ung thư TTL còn gây ra vấn đề về chức năng tình dục và

hiệu suất, chẳng hạn như khó đạt được cương cứng hoặc đau đớn khi xuất tinh[46].

Ung thư TTL tiến triển có thể lan ra các phần khác của cơ thể, có thể gây

ra triệu chứng khác Các triệu chứng thường gặp nhất là đau xương, thường làtrong các đốt sống, xương chậu, hoặc xương sườn Ung thư TTL trong cộtsống cũng có thể đè nén các tủy sống, gây yếu chân, tiết niệu và tiểu không tựchủ phân [31]

1.2.2.2 Các yếu tố nguy cơ [17]

Điều gì gây nên ung thư TTL và vì sao một số typ có diễn biến khácnhau thì chưa được biết rõ Những nghiên cứu đã chỉ rõ rằng sự kết hợp củacác yếu tố có thể có vai trò bao gồm di truyền, dân tộc, hormon, chế độ ăn vàmôi trường

Không ai biết được chính xác những nguyên nhân của bệnh ung thưTTL Các bác sĩ thường không diễn giải được tại sao một người đàn ông lại bịbệnh ung thư TTL mà người khác lại không Tuy nhiên, người ta biết chắcđược rằng ung thư TTL là không lây truyền, chúng ta không thể lây bệnh này

từ người khác

Nghiên cứu đã cho thấy rằng những người đàn ông có những yếu tố nguy

cơ nhất định là có khả năng phát triển bệnh ung thư TTL hơn những ngườikhác Việc hiểu biết các yếu tố nguy cơ ung thư TTL có thể giúp nam giớiquyết định khi nào họ cần bắt đầu sàng lọc ung thư TTL Nhiều nghiên cứu đãtìm được những yếu tố nguy cơ đối với ung thư TTL như sau:

a Tuổi

Tuổi là yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh ung thư TTL Bệnh này hiếmkhi có ở những đàn ông trẻ dưới 45 tuổi Sự thay đổi của hiện tượng mắc bệnhtăng lên rõ rệt khi một người đàn ông trở nên già hơn Ở Mỹ, hầu hết nhữngngười đàn ông bị ung thư TTL là từ 65 tuổi trở lên

d Những sự thay đổi tuyến tiền liệt rõ ràng

Những người đàn ông với những tế bào được gọi là tân sản biểu mô TTL

độ cao (PIN) có thể là ở mức tăng nguy cơ đối với ung thư TTL Những tếbào TTL này nhìn thấy bất thường dưới kính hiển vi

e Chế độ ăn uống

Một số nghiên cứu cho thấy rằng những người đàn ông có một chế độ ănnhiều chất béo hoặc thịt động vật có thể tăng nguy cơ bệnh ung thư TTL,những người đàn ông có một chế độ ăn giàu rau, quả có thể có nguy cơ thấphơn Các nhà nghiên cứu nêu giả thuyết là mỡ làm tăng sản xuất hormonprogesteron, nó có thể thúc đẩy sự phát triển của các tế bào ung thư TTL

f Phẫu thuật cắt ống dẫn tinh

Phẫu thuật cắt ống dẫn tinh là việc mổ để cắt bỏ hoặc thắt đường ống vậnchuyển tinh dịch ra khỏi tinh hoàn để triệt sản Mặc dù một số nghiên cứu chỉ

rõ rằng nam giới đã được phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn tinh có tăng nguy cơ ungthư TTL, nhưng chưa có bằng chứng nào ủng hộ cho một nghiên cứu như vậy.Nghiên cứu về vấn đề này đang được tiến hành

g Mức testosteron cao

Bởi vì testosteron kích thích sự phát triển của TTL một cách tự nhiên,những người đàn ông có mức testosteron cao, chẳng hạn như những ngườithiểu năng sinh dục hoặc những người đàn ông sử dụng testosteron dễ phát

sinh ung thư TTL hơn những người đàn ông có mức testosteron thấp Điều trịtestosteron kéo dài có thể gây phì đại TTL (quá sản TTL lành tính) Ngoài ra,các bác sĩ cũng lo ngại là điều trị testosteron có thể kích thích sự phát triểncủa một ung thư TTL đã có sẵn.

1.3 Các phương pháp chẩn đoán và tầm soát ung thư TTL

Ung thư TTL ở giai đoạn sớm thường ít có triệu chứng lâm sàng Cáchphát hiện chủ yếu là khám định kỳ (thăm khám qua trực tràng) và thử PSAtrong máu ở những người trên 50 tuổi [18] Thông thường khi thăm TTL quatrực tràng có thể thấy TTL cứng, đáng ngờ, từ đó giúp phát hiện ra bệnh [10].Khi đã có triệu chứng lâm sàng như rối loạn đi tiểu giống như tăng sảnlành tính TTL, các triệu chứng chèn ép gây nên do bướu hoặc do di căn (ởxương) thì lúc này bướu đã phát triển lớn, ăn lan lên niệu đạo và cổ bàngquang [18]

1.3.1 Thăm khám trực tràng

Hầu hết các ung thư TTL xuất hiện ở vùng ngoại vi của TTL và có thểđược phát hiện qua thăm khám trực tràng khi thể tích khoảng 0,2 ml hoặc lớnhơn [2] TTL bị ung thư có mật độ cứng hơn, khi thăm khám trực tràng có thểphát hiện một điểm cứng khu trú nằm trên một nền mô mềm mại Nhưngnhiều khi toàn bộ TTL là một khối rắn chắc giống như đá, không đều, mất cânxứng, lan rộng ra khỏi ranh giới của tuyến Tuy nhiên không phải mọi khốituyến cứng đều là ung thư

Khoảng 18% của tất cả các bệnh nhân , ung thư TTL được phát hiện nhờthăm khám trực tràng đơn thuần [55] Một bệnh nhân có nghi ngờ khi khámtrực tràng và có nồng độ PSA đến 2 ng/ml thì giá trị dự báo dương tínhkhoảng 5 – 30% [25]

Khám trực tràng thấy nghi ngờ là một chỉ định tuyệt đối sinh thiết TTL

và là một dự báo khả năng ung thư (với điểm Gleason > 7) TTL rất cao [51]

1.3.2 Siêu âm qua trực tràng

Không phải lúc nào cũng có thể thấy được hình ảnh kinh điển của mộtvùng giảm âm ở ngoại vi của TTL qua siêu âm Siêu âm qua trực tràng khôngthể phát hiện vùng ung thư TTL với độ tin cậy đầy đủ [43] Siêu âm qua trựctràng không có vai trò trong chẩn đoán ung thư TTL, chỉ giúp phát hiện cáctổn thương nghi ngờ ung thư và trong mọi trường hợp siêu âm sẽ hướng dẫnchỗ đâm kim để làm sinh thiết phát hiện ung thư TTL [41]

1.3.3 Xét nghiệm kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA)

a Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiến liệt (PSA)

Sự phát hiện PSA đã mang lại một cuộc cách mạng trong chẩn đoán ungthư TTL Nồng độ PSA được xem như là một biến độc lập và là một yếu tố dựbáo ung thư TTL chính xác hơn so với thăm khám trực tràng và siêu âm quađường trực tràng [28] Tuy nhiên, nồng độ PSA có thể tăng trong trường hợptăng sản lành tính TTL, viêm TTL và một số bệnh lý không ác tính khác.Hiện nay nồng độ PSA để chẩn đoán ung thư TTL vẫn đang còn đượcbàn cãi Tuy nhiên người ta thấy rằng nồng độ PSA càng cao, thì khả năng tồntại ung thư TTL càng lớn Bảng 1.1 dưới đây cho thấy tỷ lệ ung thư TTL liênquan đến PSA huyết thanh ở 2950 nam giới có giá trị PSA < 4 ng/ml [59]

Bảng 1.1 Nguy cơ ung thư TTL liên quan đến giá trị PSA thấp

Bảng trên thể hiện rõ ràng sự xuất hiện của ung thư TTL ngay cả ở mứcPSA rất thấp Một số nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho rằng ngưỡng bìnhthường PSA của nam giới là ≤ 4 ng/ml [3], [10].

b Tỷ lệ PSA tự do/ PSA toàn phần (% fPSA)

Tỷ lệ PSA tự do/ PSA toàn phần là thông số được sử dụng rộng rãi tronglâm sàng để phân biệt giữa tăng sản lành tính và ung thư TTL Tỷ lệ này được

sử dụng trong trường hợp nồng độ PSA từ 4 – 10 ng/ml và thăm khám trựctràng không có dấu hiệu nghi ngờ ung thư TTL Trong một nghiên cứu hồicứu đa trung tâm, người ta đã phát hiện ung thư TTL qua sinh thiết ở 56%nam giới với fPSA/tPSA < 0,10; nhưng chỉ có 8% nam giới với fPSA/tPSA >0,25 [29] Do sự khác biệt về tỷ lệ phát hiện ung thư liên quan đến tỷ lệfPSA/tPSA, cho nên sự chọn lựa giá trị để ứng dụng lâm sàng cũng khác nhau

ở một số tác giả và thay đổi từ 0,15 đến 0,25 Trên lâm sàng, phần lớn các tácgiả nghi ngờ ung thư TTL khi tỷ lệ fPSA/tPSA < 20% [3], [14], [32]

c Cách tính khác liên quan đến PSA

Nhằm mục đích tăng độ nhạy và độ chuyên biệt của xét nghiệm PSA,một số tác giả đã đề nghị làm thêm các xét nghiệm chuyên sâu như đo vận tốcPSA, thời gian tăng gấp đôi PSA, tỷ trọng PSA, tỷ lệ PSA tự do, PSA theotuổi… Bước đầu các tác giả ghi nhận được một số kết luận có ý nghĩa là tỷ lệngười mắc ung thư TTL tăng theo tuổi, giữa hai nhóm dưới 50 tuổi và trên 50tuổi có sự tăng vọt, ngoài ra tỷ lệ fPSA/tPSA (%) nếu dưới 20% thì nghi ngờung thư nhiều hơn [2]

tuổi, bệnh kèm theo và hậu quả điều trị Việc phân tầng nguy cơ là một công

cụ quan trọng để giảm sinh thiết TTL không cần thiết [2]

Bệnh nhân có nồng độ PSA cao ở lần xét nghiệm đầu tiên không nên chỉđịnh sinh thiết ngay lập tức Cần xét nghiệm lại PSA sau một vài tuần trongcác điều kiện tiêu chuẩn (không xuất tinh và không làm các thủ thuật, như đặtthông niệu đạo bàng quang, soi bàng quang hoặc cắt đốt nội soi qua niệu đạo

và không có nhiễm trùng đường tiểu) ở cùng một nơi xét nghiệm và cùngphương pháp đã tiến hành lần trước [33]

Hiện nay sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm (có thể qua trựctràng hoặc qua đáy chậu) được xem là tiêu chuẩn Tỷ lệ phát hiện ung thưTTL dựa vào sinh thiết qua đáy chậu và qua trực tràng là ngang nhau [40].Tuy nhiên sinh thiết qua trực tràng là phương pháp được đề nghị trong hầu hếtcác trường hợp nghi ngờ ung thư TTL [2]

1.4 Tổng quan về PSA

1.4.1 Giới thiệu về PSA

Kháng nguyên đặc hiệu TTL PSA là protease serine được tạo ra ở nồng

độ cao bởi biểu mô TTL bình thường và ác tính PSA được tiết ra dưới dạngtinh dịch là chủ yếu, chỉ một lượng nhỏ PSA thoát ra ngoài và vào tuần hoàn

ở TTL bình thường, nhưng lượng PSA này sẽ tăng lên khi có bệnh về TTL.PSA có trọng lượng phân tử 28,430; bao gồm 237 amino acid và một chuỗicarbohydrate Chúng được tổng hợp như là một preproprotein chứa 261amino acid bao gồm một amino acid thứ 17 mang tín hiệu peptide và mộtpeptide hoạt hóa chứa 7 amino acid [57] Về mặt phân loại, PSA thuộc họkallikerin có hoạt tính protease, gen mã hóa cho enzym này là KLK3 đượcxác định nằm trên NST 19 (19q13) [21] PSA nằm trong nhóm chỉ dấu ungthư dịch thể và được Hara tìm ra đầu tiên trong tinh dịch người Sau đó Wang

và cộng sự phân lập được từ tổ chức TTL vào năm 1979 và được Papsidero

đo hàm lượng trong huyết thanh người vào năm 1980 Đến năm 1994, việc sửdụng PSA như một xét nghiệm sàng lọc, chẩn đoán sớm ung thư TTL đã đượcFDA phê duyệt [42].

1.4.2 Các dạng đồng phân của PSA

PSA được tổng hợp với amino acid thứ 17 trong chuỗi dẫn đầu(preproPSA), acid amin này được cắt cụt đồng thời tạo protein tiền thân bấthoạt là amino acid thứ 244 (proPSA) Sau đó phân tử proPSA bị cắt 7 aminoacid ở đầu tận cùng N tạo thành enzym hoạt động và phân tử này có 5 liên kếtdisulfide ở bên trong chuỗi có trọng lượng phân tử 33kD Sự phân cắt proPSAxảy ra ở giữa vị trí arginine số 7 và isoleucine ở vị trí số 8 (isoleucine ở đầu Ncủa protein hoạt động mới được hình thành) Vị trí này có thể bị phân cắt bởitrypsin nhưng chủ yếu là của hK2, hK2 có hoạt tính giống trypsin và đượcbiểu hiện chủ yếu bởi biểu mô TTL PSA cũng có thể được hoạt hóa bởinhững kallikerin TTL khác như hK4 [21]

Khoảng 30% PSA ở dạng nguyên vẹn trong nguyên sinh chất của tinhdịch là enzym hoạt hóa thủy phân protein và khoảng 5% là phức hợp với chất

ức chế protein C Thêm vào đó là những dạng PSA bị bất hoạt do bị nội phâncắt (có lẽ là bởi protease trong tinh dịch) giữa các đoạn 85-86, 145-146 hoặc182-183 Những đồng phân PSA bị phân cắt này cũng được gọi là BPSA vìchúng được xác định trong vùng chuyển tiếp của TTL và chúng được tìm thấy

là tăng lên trong tăng sản lành tính TTL Điều quan trọng là nồng độ củachúng giảm trong mô ung thư TTL, có lẽ là do giảm tiếp xúc với proteasetrong tinh dịch [21]

Một dạng khác của PSA gần đây được xác định trong mô TTL ung thư làdạng cắt cụt của proPSA giữa leucin 5 và serin 6 Kết quả là một protein gọi

là [-2]pPSA có thêm hai amino acid so với PSA hoạt hóa trưởng thành và là

chất xúc tác bất hoạt (nên lưu hành dưới dạng PSA tự do) Dạng này có vẻbền vững vì hai amino acid thêm vào không bị phân cắt bởi trypsin hay hK2.Các đồng phân proPSA bị cắt cụt với một, bốn hay năm amino acid thêm vào

ở đầu tận cùng N cũng được tìm thấy và có thể tăng trong mô TTL bị ung thư.Nền tảng phân tử cho sự tăng những đồng phân proPSA cắt cụt này trong ungthư TTL chưa được biết rõ nhưng nó phản ánh giảm phân cắt của hK2 đối vớiproPSA trong mô ung thư TTL Những đồng phân này hiện nay đang đượctìm hiểu như chất đánh dấu ung thư TTL [21]

Hình 1.4 Các đồng phân PSA trong TTL và trong huyết thanh (Nguồn: Steven P Balk, Yoo-Joung Ko, Glenn J Bubley, 2003)

1.4.3 PSA trong máu ngoại vi

PSA tồn tại với hai dạng trong huyết thanh:

 Dạng tự do: chiếm khoảng 10 – 30% tổng lượng PSA huyết thanh Đây

là dạng PSA bất hoạt do bị nội phân cắt ở những vị trí 85-86, 145-146,hoặc 182-183 Chúng không kết hợp với chất ức chế protease cũng như

các protein khác trong máu tuần hoàn và lưu hành ở dạng PSA tự do.Quá trình nội phân cắt này xảy ra trong tinh dịch và hiện diện với nồng

độ thấp trong mô TTL bị ung thư, có lẽ là do sự phá vỡ của việc chế tiếtPSA bình thường trong ống tuyến Hậu quả là tỷ lệ PSA tự do trên PSAtoàn phần (fPSA/tPSA hay %fPSA) thấp hơn ở nhiều bệnh nhân ungthư TTL và giúp phân biệt tình trạng bình thường và ung thư TTL [21]

 Dạng kết hợp: Một lượng lớn PSA (70 - 90%) vào máu ngoại vi ở dạng

nguyên vẹn và tuần hoàn dưới dạng kết hợp với chất ức chế đặc hiệuα1- antichymotrypsin (PSA-ACT), trọng lượng phân tử khoảng 80 – 90

kD Một lượng nhỏ PSA kết hợp với các chất ức chế protease khác nhưα2-macroglobulin (PSA-AMG) và α1-antitrypsin (PSA-API) Cáckháng thể trong hầu hết các thử nghiệm nhận ra cả hai dạng PSA tự do

và phần lớn PSA hỗn hợp, nhưng không nhận ra được phức hợp với macroglobulin bởi vì nó che phủ hoàn toàn protein [21]

α2-Hình 1.5 Mô hình các dạng phân tử PSA

(Nguồn: Abbott Diagnostics)

PSA toàn phần bao gồm PSA tự do, PSA-ACT và PSA-API Nhiều thửnghiệm về PSA đã sớm đánh giá thấp các dạng kết hợp của PSA, dẫn đến sự

khác biệt giữa các kết quả từ những phương pháp khác nhau Đây chủ yếu là

do việc sử dụng các kháng thể đa dòng, các kháng thể này đánh giá thấp PSAdạng kết hợp, nhưng nó cũng là vấn đề với một số thử nghiệm sử dụng haikháng thể đơn dòng Vấn đề này có thể được giảm bớt bằng việc sử dụng mộttiêu chuẩn chứa PSA tự do và PSA-ACT theo tỷ lệ tương tự như trong huyếtthanh Tuy nhiên, điều này không phải là một giải pháp lý tưởng, nhất là khicác xét nghiệm được sử dụng cùng với một xét nghiệm PSA tự do để ước tính

tỷ lệ PSA tự do Do đó, hầu hết các xét nghiệm hiện nay có sẵn ở Hoa Kỳđược dựa trên hai kháng thể đơn dòng, nhận ra PSA tự do và PSA kết hợpnhư nhau Tuy nhiên, tồn tại sự khác biệt rất lớn giữa hơn 60 xét nghiệm cósẵn ở Châu Âu [21]

1.4.4 Giá trị của xét nghiệm PSA trong chẩn đoán ung thư TTL

Việc khám phá ra PSA đem lại lợi ích lớn trong việc phát hiện sớm, theodõi tiến triển của bệnh và theo dõi đáp ứng với điều trị ung thư TTL Mộtnghiên cứu được thực hiện trên 860 nam giới khỏe mạnh cho thấy nồng độPSA bình thường trong khoảng 0 – 0,4 ng/ml Từ kết quả của nghiên cứu này,giá trị PSA trong khoảng 0 – 4 ng/ml được xem là nồng độ bình thường Nếugiá trị nồng độ PSA từ 4 – 10 ng/ml thì có 20 – 50% khả năng mắc ung thưTTL Nếu nồng độ PSA tăng lên trên 10 ng/ml thì khả năng mắc ung thư TTLTTL tăng từ 50 – 75% và nếu PSA trên 20 ng/ml thì 90% khả năng mắc ungthư Vì thế có thể thấy rằng nguy cơ mắc ung thư TTL càng cao khi giá trị củanồng độ PSA càng cao [37] Tuy nhiên, PSA chỉ đặc hiệu cho TTL chứ khôngđặc hiệu cho ung thư TTL Nồng độ PSA huyết thanh tăng lên không chỉ doung thư TTL mà còn do viêm, chấn thương hoặc tăng sản lành tính TTL Cácgiá trị PSA có thể tăng cao giả tạo xảy ra sau khi thăm khám tuyến tiền liệthay sau khi làm các thủ thuật như soi bàng quang, siêu âm qua đường hậumôn trực tràng, hay sinh thiết TTL [1] Xét nghiệm định lượng PSA trong

máu không phải là một xét nghiệm hoàn hảo để phát hiện ung thư TTL.Khoảng 50% bệnh nhân bị bệnh lành tính TTL có nồng độ PSA cao hơn giớihạn trên của khoảng tham chiếu bình thường (> 4 ng/ml) [35] Ngược lại khitPSA < 4 ng/ml không loại trừ được khả năng ung thư TTL vì có khoảng 20 –30% số bệnh nhân ung thư TTL được chẩn đoán bằng sinh thiết với tPSA < 4ng/ml ở ngay thời điểm làm chẩn đoán [35] Một nghiên cứu được thực hiệntại trung tâm chẩn đoán y khoa Medic TPHCM từ năm 2007 đến 2010 chothấy tỷ lệ ung thư TTL là 13,3% trong tổng số các trường hợp có PSA thấp (<

4 ng/ml) [11] Khi PSA huyết thanh từ 4 – 10 ng/ml, bệnh nhân ung thư TTL

và tăng sản lành tính TTL có giá trị trùng lắp nhau do đó PSA từ 4 – 10 ng/mlđược gọi là “vùng xám” của chẩn đoán [26] Khi sinh thiết do PSA ≥ 4, trong

“vùng xám” chỉ có 20 – 30% nam giới có ung thư TTL, điều này đồng nghĩavới việc có 70 – 80% trường hợp sinh thiết không cần thiết [47], số trườnghợp sinh thiết không cần thiết này đa số là những trường hợp bị tăng sản lànhtính TTL Như vậy, xét nghiệm PSA thiếu độ đặc hiệu khi tPSA có giá trị từ 4– 10 ng/ml Nhằm tăng cường độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA,một số nghiên cứu đã xác định thêm nồng độ fPSA để tính tỷ lệ fPSA/tPSA(%) Ứng dụng tỷ lệ fPSA/tPSA (%) theo hướng có tăng nồng độ PSA dạngkết hợp và giảm PSA tự do trong ung thư TTL Do đó, nguy cơ mắc ung thưTTL gia tăng khi tỷ lệ fPSA/tPSA (%) càng giảm Ngược lại, tỷ lệ fPSA/tPSA(%) gia tăng trong bệnh tăng sản lành tính TTL [37] Như vậy fPSA có thểđược dùng như chất chỉ dấu trong huyết thanh để phân biệt tăng sản lành tínhTTL và ung thư TTL Tuy nhiên, việc lựa chọn giá trị điểm cắt fPSA/tPSA(%) còn chưa rõ ràng vì tỷ lệ fPSA/tPSA (%) còn phụ thuộc vào tuổi của bệnhnhân, kích thước TTL và nồng độ tPSA Tại bệnh viện Bình Dân, giá trị

%fPSA được đề nghị là 20%, trong khi tại bệnh viện Đại học Y dượcTP.HCM điểm cắt %fPSA được sử dụng là 15%

1.5 Giới thiệu về sơ đồ chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt

1.5.1 Công cụ dùng trong việc xây dựng sơ đồ

Việc xây dựng sơ đồ chẩn đoán ung thư TTL được tiến hành theo cácnguyên tắc của xác suất thống kê áp dụng trong y học Những tính toán thống

kê được thực hiện bằng phần mềm thống kê phân tích dữ liệu R và phươngpháp máy học vector hỗ trợ (Support Vector Machine, SVM) [5]

a Phần mềm thống kê và phân tích dữ liệu R

R là một ngôn ngữ lập trình được tạo ra bởi Ross Ihaka và RobertGentlement tại đại học Auckland, New Zealand Ngôn ngữ lập trình R đượcđặt theo tên chữ cái của hai nhà khoa học trên [6]

Phần mềm R được sử dụng trong các công việc sau:

 Vẽ đường cong ROC, xác định diện tích dưới đường cong AUC và

so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu tại điểm cắt của giá trị tPSA và tỷ lệfPSA/tPSA (%) trong chẩn đoán ung thư TTL

 Sử dụng phần mềm R và package “Tree” để xây dựng “cây quyếtđịnh” nhằm đưa ra các quyết định lâm sàng đúng đắn cho chẩn đoánung thư TTL

b Phương pháp máy học vector hỗ trợ (SVM)

SVM là một trong những kỹ thuật máy học (machine learning) được biếtđến nhiều nhất Phương pháp SVM cho phép có thể phối hợp nhiều các mốiquan hệ giữa các biến số mà các phương pháp thống kê y học khác không làmđược [5]

 Ứng dụng phương pháp SVM trong nghiên cứu [5]

 Để phân biệt được nhóm bình thường và nhóm có bệnh (gồm tăng sảnlành tính TTL và ung thư TTL), tác giả sử dụng hàm (2.8) với 4 biến số(x): tuổi, nồng độ fPSA (ng/ml), nồng độ tPSA (ng/ml), tỷ lệfPSA/tPSA (%)

Nếu f1 > 0: có bệnhNếu f1 < 0: bình thường

 Để phân biệt được bệnh tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL, tác giả

sử dụng hàm (2.9) với 5 biến số (x): tuổi, nồng độ fPSA (ng/ml), nồng

| |

| | 1

  w x b

f   3 

Hình 1.6 Sơ đồ dự đoán ung thƣ TTL (Nguồn: Nguyễn Thị Hồng Nhung, 2015)

Theo sơ đồ này, tác giả sẽ sử dụng các giá trị sinh học gồm tuổi, nồng độfPSA huyết thanh (ng/ml), nồng độ tPSA huyết thanh (ng/ml), tỷ lệfPSA/tPSA (%) thông qua hàm (2.8) để nhận diện người bình thường vớingười mắc bệnh tăng sản lành tính TTL hoặc ung thư TTL Để xác định ungthư TTL thì chỉ có thể qua sinh thiết mà thôi Tuy nhiên không phải lúc nàochúng ta cũng thực hiện sinh thiết, chỉ sinh thiết trong những trường hợp nghingờ ung thư Đối với xét nghiệm PSA, các trường hợp nghi ngờ ung thư TTLkhi có tăng nồng độ tPSA hoặc giảm tỷ lệ fPSA/tPSA(%) Tuy nhiên, tăngnồng độ PSA ngoài nguyên nhân do ung thư còn có nhiều nguyên nhân khác,trong đó phải kể đến bệnh tăng sản lành tính TTL Do đó trong sơ đồ này,hàm (2.9) được sử dụng khi giá trị tPSA trong khoảng từ 10 – 21,75 ng/mlnhằm cung cấp cho bác sĩ lâm sàng một quyết định đúng đắn, trong trườnghợp nào thì dùng xét nghiệm fPSA, tPSA và trong trường hợp nào thì phốihợp kết quả của xét nghiệm PSA với các chỉ số sinh học (tuổi, thể tích TTL)

để quyết định sinh thiết nhằm giúp chẩn đoán phân biệt tăng sản lành tínhTTL và ung thư TTL tức là cũng góp phần vào việc chẩn đoán sớm ung thưTTL.

1.5.2 Xây dựng phần mềm chẩn đoán ung thư TTL [5]

Nhằm đơn giản hóa việc ứng dụng sơ đồ dự đoán ung thư TTL vào trongthực tế, tác giả đã xây dựng phần mềm “Prostate Cancer Predictor” để dựđoán ung thư TTL, với giao diện sử dụng thân thiện như hình 1.7

Hình 1.7 Giao diện sử dụng phần mềm “Prostate Cancer Predictor”

(Nguồn: Nguyễn Thị Hồng Nhung, 2015) 1.6 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước

1.6.1 Các công trình nghiên cứu ngoài nước

Trên thế giới, chúng tôi tìm được một số công trình nghiên cứu của cáctác giả khác Những nghiên cứu này đều có một điểm chung trong việc kếthợp các thông số sinh học như tuổi, thể tích TTL và xét nghiệm PSA lại vớinhau nhằm khảo sát hiệu quả trong việc phát hiện ung thư TTL thay vì chỉ sửdụng đơn lẻ xét nghiệm PSA

Nghiên cứu của Chen YT và cs [30] được thực hiện để xác định xác suấtmắc bệnh ung thư TTL bằng một hàm của tỷ lệ fPSA/tPSA (%fPSA), tPSA

và tuổi đối với những bệnh nhân có tPSA trong khoảng 2,5 – 20,0 ng/ml.Nghiên cứu đã cho thấy rằng %fPSA có khác biệt đáng kể giữa những bệnhnhân ung thư TTL và bệnh TTL lành tính Xác suất cao nhất đối với ung thư

đã được ghi nhận ở nam giới trên 70 tuổi, những người mà có %fPSA < 7%

và tPSA > 10 ng/ml Ngược lại, xác suất thấp nhất cho ung thư đã được ghinhận ở những bệnh nhân dưới 60 tuổi, những người có %fPSA > 25% vàtPSA < 4 ng/ml Khi %fPSA < 7% là gợi ý chẩn đoán ung thư TTL và khi

%fPSA > 25% gợi ý chẩn đoán bệnh TTL lành tính

Nghiên cứu của Carlson và cs [23] khi sử dụng một thuật toán kết hợpcác yếu tố gồm tuổi, tPSA, %fPSA trong việc dự đoán ung thư TTL cho kếtquả rằng với điểm cắt 18% có khả năng phát hiện 95% các trường hợp sinhthiết ác tính và xác định được 34% số trường hợp sinh thiết âm tính Cách kếthợp này làm gia tăng độ đặc hiệu thêm 11% so với việc chỉ sử dụng riêng lẻ

%fPSA Một điểm cắt 20% phát hiện được 90% các trường hợp sinh thiết áctính và 42% số trường hợp sinh thiết âm tính

Cùng mục đích nghiên cứu so với hai nghiên cứu trên, ngoài việc sửdụng tPSA và fPSA, nghiên cứu của Finne và cs [34] có khác biệt khi sử dụngthêm kết quả của thăm khám trực tràng (DRE) và thể tích TTL để ước tínhnguy cơ ung thư TTL bằng việc thiết lập một toán đồ kết hợp các yếu tố nàyvới nhau Nghiên cứu đã kết luận rằng, khả năng ung thư TTL phụ thuộcmạnh mẽ nhất vào tỷ lệ PSA tự do (%fPSA), tPSA, thể tích TTL và DREcũng góp phần vào khả năng ung thư TTL trong khi tuổi tác và tiền sử ungthư TTL ở gia đình thì không Các toán đồ được thành lập có thể được sửdụng để hạn chế hoặc trì hoãn việc sinh thiết ở nam giới có khả năng ung thưTTL thấp, mặc dù nồng độ PSA huyết thanh vượt quá 4 ng/ml

1.6.2 Các công trình nghiên cứu trong nước

Ở nước ta hiện nay có một số công trình nghiên cứu về vai trò của nồng

độ PSA toàn phần, tỷ lệ fPSA/tPSA (%) trong chẩn đoán và tiên lượng ungthư TTL

Luận án tiến sĩ của tác giả Đỗ Thị Khánh Hỷ [10] đã đo được nồng độtPSA ở 70 người bình thường Kết quả cho thấy nồng độ tPSA trung bình là2,23 ng/ml, thấp nhất là 2,39 ng/ml, cao nhất là 3,7 ng/ml và nếu nồng độtPSA ở mức 4 ng/ml trở lên là bắt đầu cao

Nghiên cứu của Đào Thị Hồng Nga và cs [14] đo được giá trị tỷ lệfPSA/tPSA (%) trung bình của nam giới khỏe mạnh là 27 ± 8% và khuyếncáo bệnh nhân có tỷ lệ fPSA/tPSA (%) < 19% nên sinh thiết

Luận văn thạc sĩ y học của tác giả Phan Thị Nho [15] đã chỉ ra đượcđiểm cắt tốt nhất của tỷ lệ fPSA/tPSA (%) dùng để phân biệt u lành và ungthư TTL là 17%

Nghiên cứu của Lê Tuấn Khuê và cs [12] đã kết luận rằng việc kết hợpthêm tỷ lệ fPSA/tPSA (%) là yếu tố quan trọng trong việc quyết định sinhthiết TTL khi xét nghiệm PSA máu dưới 10 ng/ml Khi tỷ lệ fPSA/tPSA (%)dưới 10% thì khả năng chẩn đoán ung thư TTL rất cao Trong một nghiên cứukhác tác giả đã khẳng định rằng ung thư TTL xảy ra ở bất kỳ ngưỡng PSAnào Tuy nhiên xét nghiệm PSA vẫn là xét nghiệm cơ bản không thể thiếutrong tầm soát ung thư TTL Ngoài PSA còn phải dựa vào lâm sàng và chẩnđoán hình ảnh để không bỏ sót ung thư TTL [11]

Nghiên cứu của Lê Ngọc Hùng và Trần Minh Thông [9] cho thấy rằng

độ nhạy của PSA cho ung thư TTL với các điểm cắt ≥ 4, ≥ 10 và ≥ 20 ng/mllần lượt là 95,9%; 91,1% và 80,8%

Từ các nghiên cứu trên có thể thấy rằng chưa có công trình nghiên cứunào khảo sát về việc kết hợp xét nghiệm PSA với các yếu tố liên quan khác

bao gồm tuổi, thể tích TTL trong việc chẩn đoán và phát hiện sớm ung thưTTL Xuất phát từ thực tế trên, công trình nghiên cứu của tác giả Nguyễn ThịHồng Nhung (2015) [5] đã tiến hành kết hợp PSA toàn phần cùng tỷ lệfPSA/tPSA (%) với các thông số sinh học như tuổi, thể tích TTL dưới dạngmột sơ đồ chẩn đoán nhằm phát hiện sớm ung thư TTL và chẩn đoán phânbiệt ung thư TTL với tăng sản lành tính TTL Việc ứng dụng sơ đồ chẩn đoán

ấy vào lâm sàng đang được chúng tôi tiến hành làm rõ trong nghiên cứu này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Dân số mục tiêu

Nam giới đến kiểm tra sức khỏe định kỳ và khám bệnh tại bệnh việnBình Dân Thành phố Hồ Chí Minh (TP.HCM)

2.2 Dân số nghiên cứu

Nam giới trên 40 tuổi đến kiểm tra sức khỏe định kỳ, khám bệnh không

vì triệu chứng rối loạn tiểu tiện hay nhiễm trùng tiểu, siêu âm TTL không phìđại, thăm khám TTL qua trực tràng không phát hiện bất thường và được bác

sĩ lâm sàng chẩn đoán là không mắc bệnh tuyến tiền liệt tại bệnh viện BìnhDân TP.HCM

Nam giới trên 40 tuổi đến khám bệnh vì triệu chứng rối loạn tiểu tiệnhay có tiền căn gia đình bị ung thư TTL Nam giới được chỉ định theo dõi chỉ

số PSA hay có dấu hiệu của bệnh TTL bao gồm tăng sản lành tính TTL haynghi ngờ ung thư TTL tại bệnh viện Bình Dân TP.HCM

Chúng tôi chia các đối tượng trên thành 2 nhóm:

- Nhóm người bình thường.

- Nhóm bệnh nhân tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu

2.3.1 Tiêu chí đưa vào

Nhóm người bình thường: nam giới trên 40 tuổi, không có triệu chứngrối loạn tiểu tiện, không nhiễm trùng tiểu, siêu âm TTL không phì đại, thămkhám TTL qua trực tràng cho kết quả bình thường, được xác định là khôngmắc bệnh TTL bởi các bác sĩ tiết niệu bệnh viện Bình Dân