Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ và các yếu tố liên quan tại bệnh viện quận 2 thành phố hồ chí minh

ĐẶT VẤN ĐỀĐái tháo đường thai kỳ ĐTĐTK là tình trạng biến dưỡng glucose bìnhthường trước khi mang thai, trở nên rối loạn trong khi mang thai và thường trở vềbình thường sau sinh 6 tuần,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TRƯƠNG THỊ ÁI HÒA

TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TẠI BỆNH VIỆN QUẬN 2 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa

Mã số: 60720131

Luận văn Thạc sĩ Y học

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS.BS HUỲNH NGUYỄN KHÁNH TRANG

TP Hồ Chí Minh – Năm 2017

L ỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên c ứu của riêng tôi Các số

li ệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong b ất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Tr ương Thị Ái Hòa

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 4

1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC ĐTĐTK 6

1.3 CHUYỂN HÓA CACBONHYDRAT Ở NGƯỜI MANG THAI BÌNH THƯỜNG 8

1.4 BỆNH SINH CỦA ĐTĐTK 12

1.5 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 15

1.6 CÁC ẢNH HƯỞNG CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ: 17

1.7 SÀNG LỌC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 25

1.8 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 31

1.9 ĐIỀU TRỊ ĐTĐ THAI KỲ: 36

1.10 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIỆN QUẬN 2 39

1.11 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TỶ LỆ ĐTĐTK 40

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.1 Thiết kế nghiên cứu: 47

2.2 Đối tượng nghiên cứu: 47

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu: 47

2.4 Cỡ mẫu: 48

2.5 Kỹ thuật chọn mẫu: 48

2.6 Phương pháp nghiên cứu: 49

2.7 Liệt kê và định nghĩa biến số: 51

2.8 VẤN ĐỀ Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU: 57

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 ĐẶC ĐIỂM CÁC THAI PHỤ TRONG MẪU NGHIÊN CỨU: 58

3.2 TỶ LỆ ĐTĐTK CỦA THAI PHỤ TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 63

3.3 KHẢO SÁT SỰ LIÊN QUAN GIỮA ĐTĐTK VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU 64

3.4 SỰ XUẤT HIỆN CỦA CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ: 68

3.5 XÁC ĐỊNH TÁC ĐỘNG CỦA CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN LÊN ĐTĐTK QUA PHÂN TÍCH HỒI QUY LOGISTIC ĐA BIẾN 69

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 71

4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU VÀ SỰ ẢNH HƯỞNG LÊN KẾT QUẢ ĐTĐTK 71

4.2 TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 81

4.3 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI: 84

4.4 ĐIỂM MẠNH CỦA ĐỀ TÀI 85

KẾT LUẬN 87

KIẾN NGHỊ 88

PHỤ LỤC:

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACOG: American College of Obstetricians and GynecologistADA: Amercan Diabetes Association

A1C: Chỉ số gắn kết đường trên hemoglobin

BMI: Body mass index BVBS: Bác sĩ

BV: Bệnh viện

CKI: Chuyên khoa ICKII: Chuyên khoa IIĐTĐTTK: Đái tháo đường trong thai kỳ

ĐTĐ: Đái tháo đường

HAPO: Hyperglycemie and Adverse Pregnancy Outcome

IADPSG: International Association of Diabetes and pregnancy studygroup

IDF: International Diabetes FederationFPG: Đường huyết đói

KTC: Khoảng tin cậyNHS: Nữ hộ sinh

NC: Nghiên cứu

NPDNG: Nghiệm pháp dung nạp glucose

PARA: Tiền sử sản khoa P: Số lần sinh đủ tháng, A: Số lần sinh thiếu tháng, R:

số lần sẩy thai, phá thai, thai ngoài tử cung – bao gồm những thai kỳ chấm dứt trước

20 tuần), A: Số con hiện sống

RPG: Đường huyết bất kỳ

THA: Tăng huyết áp

TSG: Tiền sản giậtTCN: Tam cá nguyệt

TP: Thành phốTPHCM: Thành phố Hồ Chí MinhRLDNĐ: Rối loạn dung nạp đường

RLĐH: Rối loạn đường huyết

YTNC: Yếu tố nguy cơ

WHO: World Health Organization

BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologist: Hội Sản Phụ KhoaHoa Kỳ

A1C: Glycated Hemoglobin: Chỉ số gắn kết đường trên hemoglobin

Brochure: Tờ bướm, tờ rơi

ADA: Amercan Diabetes Association: hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

BMI: Body mass index: Chỉ số khối cơ thể

FPG : Fasting Plasma Glucose: đường huyết đói

IDF: International Diabetes Federation: Liên đoàn đái tháo đường quốc tế

OR: Odds Ratio: Tỷ số số chênh

RPG: Random Plasma Glucose: Đường huyết bất kỳ

WHO: World Health Organization: Tổ chức Y Tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại Priscilla White về ĐTĐTK 5

Bảng 1.2 Tỷ lệ ĐTĐTK của một số tác giả trên thế giới 7

Bảng 1.3 Tỷ lệ ĐTĐTK qua các nghiên cứu tại Việt Nam 7

Bảng 1.4 Kế hoạch sàng lọc ĐTĐTK theo IDF 2015 28

Bảng 0.5 Độ nhạy và độ đặc hiệu của nghiệm pháp 50 gram glucose uống/giờ theo các giá trị ngưỡng khác nhau 30

Bảng 0.6 Chẩn đoán ĐTĐTK theo tiêu chuẩn Carpenter – Constan cải biên ( ADA-2007), ADA-2010 và WHO-2006 31

Bảng 0.7 Giá trị chẩn đoán ĐTĐTK ADA-2007 , ADA-2010 , WHO-2006 32

Bảng 0.8 Chẩn đoán ĐTĐTTK theo tiêu chuẩn của ADA-2012 33

Bảng 0.9 Chế độ dinh dưỡng phù hợp cho bệnh nhân ĐTĐTK 37

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK theo ADA 2012 51

Bảng 2.2 Liệt kê và định nghĩa biến số 51

Bảng 2.3 Phân loại cân nặng dựa trên BMI của WHO dành cho người châu Á566 Bảng 2.4 Mức tăng cân trung bình 3 tháng giữa thai kỳ 56

Bảng 3.1 Đặc điểm về dân tộc, tuổi, trình độ, nghề nghiệp, nơi cư ngụ 58

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn của thai phụ 60

Bảng 3.3 Đặc điểm các vấn đề hiện tại của thai phụ 61

Bảng 3.4 Sự liên quan giữa BMI, số lần sinh, đường niệu, tăng cân quá mức trong thai kỳ, bệnh lý đi kèm với ĐTĐTK 66

Bảng 3.5 Sự phân bố yếu tố nguy cơ trong nhóm người mắc ĐTĐTK 69

Bảng 4.1 Tỷ lệ ĐTĐTK Việt Nam qua các nghiên cứu gần đây nhất 81

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Lưu đồ chẩn đoán ĐTĐTK theo IDF 2015 33

Hình 0.2 Bệnh viện quận 2 – Tp HCM 39

Hình 1.3 Tóm tắt kết quả nghiên cứu của Jane E Hirst tại bệnh viện Hùng Vương 43

Hình 3.1 Tỷ lệ ĐTĐTK của thai phụ trong mẫu nghiên cứu 63

Hình 3.2 Liên quan giữa trình độ học vấn, nơi cư trú, nghề nghiệp và tuổi với ĐTĐTK 64

Hình 3.3 Liên quan giữa tiền căn sản khoa với ĐTĐTK 65

Hình 3.4 Sự phân bố các yếu tố nguy cơ trong mẫu 68

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng biến dưỡng glucose bìnhthường trước khi mang thai, trở nên rối loạn trong khi mang thai và thường trở vềbình thường sau sinh 6 tuần, có thể được phát hiện ở phụ nữ mang thai từ tháng thứ

6 trở đi, gây ra nhiều hậu quả xấu cho thai phụ và thai nhi nếu không được phát hiện

và điều chỉnh kịp thời, vì thế vấn đề này đã trở thành mối quan tâm trong việc chămsóc thai nghén trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng

Trên thế giới, tỷ lệ mắc ĐTĐTK thay đổi từ 1% đến 14% [27],[ 44], tại ViệtNam tỷ lệ mắc ĐTĐTK từ 2,1% đến 10,7% tùy vào nhóm đối tượng nghiên cứu vàtiêu chuẩn chẩn đoán Vì tỷ lệ mắc ĐTĐTK tăng cao trong những năm gần đây, nóđòi hỏi một sự quan tâm đúng mức trong công tác chăm sóc sức khỏe sinh sản Hầuhết các trường hợp ĐTĐTK đều không có triệu chứng và được phát hiện bằngnghiệm pháp dung nạp glucose Trước đây người ta tầm soát ĐTĐTK trên các thaiphụ có yếu tố nguy cơ và tầm soát qua 2 bước Hiện nay, hầu hết đều áp dụng tầmsoát 1 bước ĐTĐTK thường quy cho tất cả thai phụ bằng nghiệm pháp dung nạpglucose 75gram Tại Việt Nam, mô hình tầm soát ĐTĐTK thường quy đang đượcphổ biến tại các cơ sở y tế từ tuyến quận trở lên Nhờ đó nhiều trường hợp ĐTĐTK

đã được phát hiện sớm và điều chỉnh kịp thời để hạn chế kết cục thai kỳ xấu

Thành phố Hồ Chí Minh hiện nay có nhiều cơ sở sản khoa đã áp dụng tầmsoát ĐTĐTK cho tất cả thai phụ có tuổi thai từ 24 đến 28 tuần như bệnh viện: Từ

Dũ, Hùng Vương, Đại Học Y Dược, Mêkông, Nhân Dân Gia Định, Nguyễn TriPhương, Quận 2, Quận 4, Quận Tân Bình, Thủ Đức… tuy nhiên chưa có nhiềunghiên cứu về kết quả của việc tầm soát này và chưa có nhiều nghiên cứu về kết cụcthai kỳ khi được phát hiện ĐTĐTK sớm để cho một cái nhìn tổng quan về việc quản

lý ĐTĐTK trong chăm sóc sức khỏe sinh sản của thành phố lớn nhất miền Namnày Các quận trong thành phố Hồ Chí Minh đã có công trình nghiên cứu vềĐTĐTK gồm có bệnh viện Quận 4 (2004) [15], bệnh viện Từ Dũ (2008) [34], bệnhviện Tân Bình (2013) [9], bệnh viện Nhân Dân Gia Định (2014) [26], bệnh viện

Để trả lời câu hỏi nghiên cứu:

“Tỷ lệ ĐTĐTK tại bệnh viện Quận 2 thành phố Hồ Chí Minh là bao nhiêu vàcác yếu tố nào liên quan đến tỷ lệ này?”

Và nhằm góp phần mang lại cái nhìn toàn cảnh cho vấn đề kiểm soát ĐTĐTKtrong công tác chăm sóc sức khỏe sinh sản của thành phố Hồ Chí Minh nói riêng và

cả nước nói chung, chúng tôi tiến hành đề tài “Tỷ lệ ĐTĐTK và các yếu tố liênquan tại bệnh viện Quận 2, thành phố Hồ Chí Minh”

Khảo sát mối liên quan giữa ĐTĐTK và các yếu tố:

- Đặc điểm dịch tễ học: Nơi cư ngụ, dân tộc, trình độ văn hóa

- Đặc điểm tiền căn: Tiền sử gia đình ĐTĐ, tiền sử bản thân: sinh con to, sinh con

dị tật, sinh non, thai lưu, tăng huyết áp thai kỳ, ĐTĐTK

- Đặc điểm thai kỳ hiện tại: nhóm tuổi mẹ, đường niệu trong quá trình khám thai,chỉ số khối cơ thể trước khi mang thai, tăng cân quá mức 3 tháng giữa thai kỳ,bệnh lý đi kèm

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đường – đái tháo đường thai kỳ

Phân loại và chẩn đoán ĐTĐ hiện nay chủ yếu dự trên những hiểu biết vềnguyên nhân và sinh bệnh học của bệnh này, trước đây các phân loại chủ yếu dựavào thuốc điều trị, hiện nay người ta cố gắng phân loại dựa trên nguyên nhân bệnhnếu có thể được

- Khiếm khuyết tế bào beta do gene

- Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen

- Bệnh lý của tụy ngoại tiết

- Do các bệnh nội tiết khác

- Nguyên nhân do thuốc lá hóa chất khác

- Nguyên nhân do nhiễm trùng

- Các thể ít gặp của ĐTĐ qua trung gian miễn dịch

- Các hội chứng về gen khác

1.1.2.4 Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK)

ĐTĐTK là một nhóm riêng trong phân loại chung của ĐTĐ Priscilla Whitephân loại ĐTĐTK dựa vào tuổi khởi phát và thời gian mắc bệnh cũng như biếnchứng mạch máu [44] Trong phân loại này ĐTĐTK chỉ chiếm 2 nhóm A1 và A2,các nhóm còn lại là ĐTĐ và thai [58]

Bảng 1.1 Phân loại Priscilla White về ĐTĐTK

Nhóm Đường huyết lúc đói Đường huyết sau ăn 2 giờ Điều trịA1 <105 mg/dL <120 mg/dL Chế độ ănA2 >105 mg/dl >120 mg/dL Insulin

1.1.3 Định nghĩa ĐTĐTK:

Trước năm 2010, Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ và Hiệp Hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳvẫn còn sử dụng thuật ngữ “ đái tháo đường thai kỳ” với định nghĩa là “tất cả cáctrường hợp rối loạn dung nạp glucose xuất hiện hay phát hiện lần đầu tiên trong thaikỳ” Định nghĩa này không loại trừ khả năng bệnh nhân đã bị ĐTĐ từ trước khimang thai mà chưa được chẩn đoán [39]

Năm 2010, Hiệp Hội quốc tế của nhóm nghiên cứu về ĐTĐ và thai đề nghịnên thay đổi thuật ngữ này Theo hệ thống danh pháp mới do tổ chức này đưa ra,ĐTĐ chẩn đoán trong thai kỳ được phân loại thành đái tháo đường trước khi mangthai và đái tháo đường thai kỳ [51]

Tháng 1 năm 2012, Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ đã đồng thuận việc thay đổi thuậtngữ này [42]

1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC ĐTĐTK

Theo Tổ chức y tế thế giới năm 1985, trên thế giới có 30 triệu người bị ĐTĐ,năm 1994 có 98,9 triệu, năm 2000 là 157,3 triệu, dự báo năm 2010 là 215,6 triệu vàđến năm 2025 sẽ có 300 - 330 triệu người bị ĐTĐ [32] Cùng với sự gia tăng củaĐTĐ, ĐTĐTK cũng không ngừng gia tăng [48], tỷ lệ này thay đổi khác nhau tùytheo quốc gia, theo vùng, theo chủng tộc và theo tiêu chuẩn chẩn đoán Theo Hiệphội đái tháo đường Mỹ tỷ lệ dao động từ 1 đến 14% [3], [30], [40], [41] Nguy cơtương đối tăng từ 1,6- 3,5 lần ở người da đen, tăng 1,8 lần ở người có nguồn gốcTây Ban Nha và Bồ Đào Nha, tăng 8,5 lần ở người sống ở vùng Đông Nam châu Á,tăng 10,9 lần ở người Đông Ấn và 15 lần ở người Mỹ bản địa Những phát hiện nàycũng tương tự như đối với tỷ lệ ĐTĐ typ 2 ở các nhóm chủng tộc tương ứng [31]

Tại Việt Nam cũng đã có nhiều nghiên cứu về tình hình ĐTĐTK:

Tính đến năm 2007, các nghiên cứu trong luận văn thạc sĩ và CKII ở miền Bắc

và Nam cho thấy tỷ lệ mắc khoảng 3-5% [13], tỷ lệ này càng về sau càng tăng theo

sự phát triển đời sống và sự thay đổi môi trường

Nghiên cứu lớn gần đây của Jane E Hirst và Trần Sơn Thạch tại bệnh việnHùng Vương cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK thay đổi từ 5,9% đến 20,4% [84] Các nghiêncứu này tiến hành ở những thời gian khác nhau, địa phương khác nhau, sử dụng tiêuchuẩn chẩn đoán khác nhau nên cho các kết quả rất khác nhau

Nhìn chung, theo thời gian, tỷ lệ ĐTĐTK tăng nhanh đến mức báo động (hiệntại tỷ lệ cao nhất là 20,5%) theo nghiên cứu của Lại Thị Ngọc Điệp

Bảng 1.2 Tỷ lệ ĐTĐTK của một số tác giả trên thế giới

Trên đây là tỷ lệ ĐTĐTK của một số tác giả (các nghiên cứu này áp dụng cáctiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau) [3], [22], [24]

Bảng 1.3 Tỷ lệ ĐTĐTK qua các nghiên cứu tại Việt Nam

(%)

Đoàn Hữu Hậu [5] 1997 BV nhân dân Gia Định 2,1

Đỗ Trung Quân và cs [4] 2000 BV Phụ sản Hà Nội 3,6

Tạ Văn Bình và CS [30]

2002-2004

BV Phụ Sản Trung Ương và

Ngô Thị Kim Phụng [14] 2004 Quận 4 – Tp HCM 3,9

Tô Thị Minh Nguyệt [34] 2008 BV Từ Dũ 10,7

Vũ Thị Bích Nga [38] 2008 Khoa Phụ Sản Bệnh viện

Thạch [84] 2010-2011 Bệnh viện Hùng Vương 5,9-20,4

Võ Thị Chí Thanh [36] 2012-2013 Bệnh viện Phụ Sản Tiền

Lê Thị Hoàng Phượng [11] 2013 Bệnh viện Tân Bình, Tp.HCM 3,6

Lại Thị Ngọc Điệp [8] 2014 Huyện Châu Thành - Kiên

1.3 CHUYỂN HÓA CACBONHYDRAT Ở NGƯỜI MANG THAI BÌNH

THƯỜNG.

1.3.1 Chuyển hóa Carbonhydrat

1.3.1.1 Giảm nhạy cảm với insulin

Từ những năm 1956, Burt nhận thấy những phụ nữ ĐTĐ mang thai ít xảy ra hạglucose máu hơn những phụ nữ không mang thai khi họ dùng insulin Nhiều nghiêncứu về sau chứng minh sự thay đổi hormon trong thai kỳ là những yếu tố quan trọngđóng góp vào sự kháng insulin, gồm các đặc điểm sau:

Kháng insulin có xu hướng tăng dần trong suốt thời gian mang thai cùng vớicác hormon: hPL, progesteron, prolactin, cortisol

Các hormon: hPL, progesteron, prolactin, cortisol xảy ra hiện tượng giảm độnhạy làm suy giảm hoạt động của insulin

Các hormon: hPL, progesteron, prolactin, cortisol đều tăng ở mô mỡ, mô cơ vântrong thời gian mang thai, đây là nguyên nhân trực tiếp làm giảm thu nhận glucose

ở các mô này [30]

1.3.1.2 Tăng insulin máu

Từ nhiều chục năm về trước người ta thấy nồng độ insulin máu ở phụ nữ khimang thai tăng hơn nhiều so với trước khi mang thai Phels và Kuhl đã chứng minh

sự tăng insulin này chỉ xảy ra ở người có thai, nhu cầu insulin tăng để kiểm soátglucose máu nhưng lại đồng thời giảm dung nạp glucose Hiện tượng này nhanhchóng mất đi ngay sau sinh Burt, Davidson rồi Bellman và Hartman đã chứng minhđộng lực của insulin không thay đổi ở người mang thai và không mang thai [31].Những nghiên cứu này đã chứng minh lượng insulin máu tăng ở người phụ nữ cóthai là do thay đổi chức năng của tế bào beta tuỵ

Thai nhi phát triển trong tử cung phụ thuộc hoàn toàn vào nguồn dinh dưỡngchuyển hóa từ cơ thể mẹ khuyếch tán và vận chuyển thông qua hệ tuần hoàn nhauthai Sự vận chuyển liên tục chất dinh dưỡng qua nhau thai làm tăng các "khoảngtrống năng lượng" của cơ thể người mẹ do không được cung cấp thức ăn liên tục.Khi hiện tượng này xảy ra, cơ thể mẹ xuất hiện các phản ứng thích nghi nhằm đảmbảo hai quá trình: cung cấp liên tục chất dinh dưỡng cho thai và đảm bảo nănglượng hoạt động của chính cơ thể mẹ Các hiệu ứng này được đặc trưng bởi sựkháng insulin gây ra "tình trạng đói tăng dần lên" Biểu hiện bằng sự tăng dao độngglucose từ trạng thái đói sang trạng thái no, tăng dự trữ dinh dưỡng ở mô mỡ, tăngphân giải mô mỡ và tăng tạo ceton như một nguồn năng lượng của cơ thể mẹ [31].Những thay đổi trong cơ thể mẹ khi mang thai có sự khác biệt giữa trạng tháiđói và trạng thái no Thay đổi quan trọng nhất khi đói là sự dịch chuyển từ chuyểnhóa carbonhydrat sang chuyển hóa chất béo, làm tăng ly giải mỡ và tăng các thểceton máu Kết quả là các thể ceton tăng nhanh hơn khi không mang thai, đồng thờimức glucose máu lúc đói giảm xuống, glucose máu lúc đói giảm trung bình 10mg/dl

ở thai kỳ ba tháng cuối, chủ yếu do giảm sản xuất glucose ở gan, tăng sử dụng

glucose ở thai nhi và tăng dự trữ glycogen Acid béo và triglycerid cũng qua nhauthai phần nào Chênh lệch nồng độ giữa máu mẹ và thai càng lớn thì vận chuyểnacid béo và triglycerid từ máu mẹ qua nhau thai càng mạnh

Do thể ceton qua nhau thai dễ dàng nên khi ceton máu mẹ tăng do bất kỳnguyên nhân nào thì ceton trong máu thai cũng tăng Thai (tế bào gan, tế bào não )

có thể sử dụng ceton như một cơ chất oxy hoá để tạo năng lượng Việc sử dụngceton có thể gây ảnh hưởng xấu lên quá trình phát triển tâm thần của trẻ sau này Vìvậy cần chú ý đến tình trạng tăng ceton máu ở mẹ

Freinke gọi sự thay đổi trong trạng thái no là "sự đồng hóa thuận lợi" Trongtrạng thái không no, cơ thể mẹ phát triển kháng insulin ở ngoại vi Tổng hợpglucose được sử dụng sẽ giảm 50 - 70% do hiện tượng kháng insulin xảy ra trongthời gian này, tạo thuận lợi cho đồng hóa chất béo ở thời kỳ mang thai sớm đểchuẩn bị cho "những lúc cơ thể mẹ bị đói" và có thể cân bằng quá trình giáng hóachất béo xảy ra ở giai đoạn muộn của thai kỳ Khả năng insulin thúc đẩy sử dụngglucose ở cơ thể mẹ bị giảm do thu nhận glucose vào các mô của mẹ sau khi ăn bịchậm lại, tạo cơ hội thuận lợi để chuyển carbonhydrat tiêu hóa được cho thai nhi.Như vậy hiện tượng kháng insulin ở mẹ tạo thuận lợi cho những nhu cầu cấp thiếtcủa cả cơ thể mẹ, đặc biệt là cơ thể con Đây là một đáp ứng sinh lý [22], [31]

1.3.1.3 Nồng độ glucose máu khi đói thấp

Đây cũng là một đặc điểm của người bình thường khi mang thai Vào ba thángcuối của thai kỳ, nồng độ glucose máu lúc đói (thường là qua đêm, sau ăn khoảng 8đến 10 giờ) của cơ thể mẹ thấp hơn so với người bình thường từ 10 - 20mg/dl (0,55

- 11 mmol/l) Nồng độ glucose máu trung bình lúc đói của người mẹ thường là 3,6 ±0,5 mmol/l [31] Hiện tượng này có thể kéo dài ít nhất 4 giờ, ở người không mangthai không có hiện tượng này [31], [38]

1.3.2 Chuyển hóa lipid

Chuyển hoá lipid ở thai phụ bình thường có 2 thay đổi đáng lưu ý là:

- Tăng thuỷ phân lipid và tăng tạo thể ceton

- Tăng nồng độ triglyceridKhi mang thai, nồng độ tryglycerid tăng gấp 2-4 lần, nồng độ cholesterol toànphần cũng tăng thêm 25- 50% [43] Vào giữa của thời kỳ mang thai, nồng độ LDL-

C tăng lên 50% và HDL-C cũng tăng lên 30%, đến 3 tháng cuối của thời kỳ mangthai thì nồng độ các thành phần này giảm nhẹ Vào cuối thời kỳ mang thai, nồng độtriglycerid và VLDL có tương quan thuận với nồng độ estradiol và insulin củangười mẹ [55] Hiện tượng tăng triglycerid là sự kết hợp của cả 3 yếu tố gồm [31]:

+ Tăng nồng độ acid béo tự do và insulin máu đã làm tăng tổng hợp triglycerid

ở gan+ Ăn nhiều do hạ glucose máu làm tăng khả năng nhận chylomicron từ ruột.+ Giảm hoạt động lipoprotein lipase ở mô mỡ

Tăng nồng độ một số acid béo tự do vào cuối thời kỳ mang thai có thể dẫn đếngiảm nhạy cảm với insulin Nồng độ acid béo tự do góp phần tạo thai to, nhất là mô

mỡ của thai Knopp và cộng sự nhận thấy rằng cân nặng trẻ sinh ra có mối tươngquan thuận với nồng độ acid béo tự do và nồng độ triglycerid, cả hai chất này quanhau thai dễ dàng vào ba tháng cuối của thai kỳ [55]

1.3.3 Chuyển hóa protein

Mặc dù glucose là nguồn năng lượng cho thai và nhau thai nhưng tổng dự trữglucose và glycogen ở thai và nhau thai không đáng kể Protein là nguồn cung cấpnăng lượng chủ yếu cho sự phát triển của thai và nhau thai Cả mẹ và thai đều tănggiữ nitrogen Điều này làm giảm mạnh một cách có ý nghĩa nồng độ acid amin lúcđói của cơ thể mẹ Sự thay đổi sớm chuyển hoá acid amin lúc đói ở thai phụ so vớingười không mang thai giải thích tình trạng mau đói hay gặp ở thai phụ Ngoài ra,nồng độ acid amin (như serine) tương quan chặt chẽ với sự phát triển của thai nhi cảgiai đoạn đầu và cuối Thai nhỏ hơn so với tuổi thai thường gặp ở những bà mẹ cónồng độ acid amin giảm nhiều Thai phụ có sự giảm nồng độ nitrogen, giảm tổng

hợp và bài xuất nitrogen Các acid amin đi từ mẹ sang thai qua nhau thai theo cơchế tích cực, chủ động, cần năng lượng và cần các acid amin vận chuyển [31], [38],[43]

1.4 BỆNH SINH CỦA ĐTĐTK

Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hoà đườngmáu do tăng tình trạng kháng insulin ĐTĐTK có thể xảy ra khi tình trạng khánginsulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song sự thiếu hụt insulintương đối

Sinh lý bệnh của ĐTĐTK tương tự như sinh lý bệnh của ĐTĐ typ 2, bao gồmkháng insulin và bất thường về tiết insulin

1.4.1 Hiện tượng kháng insulin

Thai kỳ được xem như một cơ địa ĐTĐ vì mang thai làm giảm nhạy cảm của

mô với insulin, hay làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng đã có ĐTĐ trước đó.Những biến đổi của chuyển hoá glucose và tác dụng của insulin được phục hồinhanh chóng trong giai đoạn hậu sản Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose(theo dõi thay đổi nồng độ insulin máu trong khi glucose máu được giữ không đổi)nhận thấy đáp ứng của mô với insulin giảm gần 80% trong thai kỳ bình thường [38].Hiện tượng kháng insulin là do nhau thai tiết ra các hormon như lactogen, estrogen,progesteron là các hormon vừa kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đốikháng insulin

1.4.2 Bài tiết các hormon trong thời gian mang thai.

Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai và phầnlớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bàobeta của tụy

Ở nửa đầu của thai kỳ (trước 20 tuần), chuyển hoá glucose ở mẹ bị ảnh hưởngbởi nồng độ estrogen và progesteron tăng cao gây tăng sinh tế bào tụy và tăng tiết

Cùng với glucose, acid amin cũng qua nhau thai bằng một cơ chế vận chuyểnchủ động Các acid này là nguyên liệu tổng hợp protein thai và cũng được oxy hoámột phần để tạo năng lượng Cũng như đường huyết, thai sử dụng acid amin trong

cơ thể mẹ làm nồng độ acid amin trong máu mẹ giảm, và cơ chất quan trọng choquá trình tân tạo đường (đặc biệt là alanin) giảm Do đó đường huyết cơ thể mẹgiảm Tình trạng pha loãng glucose do tăng thể tích dịch cũng góp phần làm giảmđường huyết glucose máu giảm dẫn đến insulin máu giảm, kết quả là có tình trạng

ly giải mỡ và tăng ceton máu Do thể ceton qua thai dễ dàng nên ceton máu mẹ tăngthì ceton trong máu thai cũng tăng Thai (tế bào gan, tế bào não ) có thể sử dụngceton như một cơ chất để tạo năng lượng Tuy nhiên sử dụng ceton có thể có ảnhhưởng xấu đến sự phát triển tâm thần kinh của trẻ sau này

Trong nửa sau của thai kỳ các hormon: HPL (Human placental lactogen) haycòn gọi là HCS (Human chorionic somatomamotropin), progesteron, prolactin,cortisol và glucagon tăng làm tăng hiện tượng kháng insulin, giảm dự trữ glycogen

ở gan và tăng tạo glucose ở gan Sự kết hợp 2 hiện tượng kháng insulin và thiếu hụtinsulin tương đối trên dẫn tới thai phụ có xu hướng bị ĐTĐTK ở nửa sau thai kỳ.ĐTĐTK thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà nhau thai sảnxuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin

- Ba tháng đầu thai kỳ: Sự điều hoà glucose trong giai đoạn đầu thai kỳ có ý

nghĩa to lớn đối với sự hình thành và đóng của ống thần kinh Tăng glucose máunặng có thể gây các dị tật như: ống thần kinh hở, sọ nhỏ, phù màng ngoài tim.Ngoài ra tăng glucose máu cùng với tăng ceton máu còn gây ra nhiều dị tật bẩmsinh khác trong 3 tháng đầu thai kỳ Vì vậy cần kiểm tra glucose máu cho nhữngthai phụ có nguy cơ cao bị ĐTĐTK ngay từ lần khám thai đầu tiên trong giai đoạnnày [38]

- Ba tháng giữa: Đây là giai đoạn tất cả các tế bào não có mặt trong suốt cuộc

đời đều được hình thành Giả thiết cho rằng tăng ceton máu trong thai kỳ gây giảmtrí thông minh của trẻ đã có nhiều tranh cãi Thực ra các tế bào não của thai nhicũng như của người trưởng thành sử dụng ceton làm năng lượng oxy hoá Trongtrường hợp tăng ceton máu do đói hoặc toan ceton do ĐTĐ đều có thể làm giảmhình thành pyrimidin trong não thai chuột Qua quan sát trên, người ta thấy rằng nếu

số lượng tế bào não và hoạt động trí tuệ có tương quan với nhau thì tăng ceton máu

có ảnh hưởng tới trí tuệ của trẻ [53]

- Ba tháng cuối thai kỳ: Tăng glucose máu vào giai đoạn này không gây các dị

tật bẩm sinh cho thai nhưng lại gây thai to Vì tăng glucose máu mẹ làm glucosemáu thai tăng, kích thích tụy của thai sản xuất insulin làm phát triển nhanh các tếbào mỡ, cơ Việc phát hiện ra hiện tượng quá sản của tiểu đảo tụy, tăng khối lượngcủa các tổ chức nhạy cảm với insulin ở những thai to của bà mẹ bị ĐTĐTK đãchứng minh giả thuyết tăng glucose máu gây tăng tiết insulin của Pedersen [38]

1.5 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá các yếu tốnguy cơ của ĐTĐTK Một số yếu tố nguy cơ liên quan đến ĐTĐTK đã được ghinhận, bao gồm:

- Tiền căn gia đình bị ĐTĐ, đặc biệt thế hệ thứ nhất

- Béo phì trước khi mang thai

- Tuổi ≥25

- Tiền căn sanh con to ≥4000 gam

- Tiền căn bản thân bị bất thường dung nạp glucose

- Tiền căn thai lưu trước đó không rõ lý do hoặc sanh con dị tật

- Xuất hiện glucose niệu trong lần khám đầu tiên

- Hội chứng buồng trứng đa nang

- Đang sử dụng glucocorticoid

- Thuộc những chủng tộc thuộc nguy cơ cao bị ĐTĐ týp 2 (người Mỹ gốc TâyBan Nha, người Mỹ gốc Phi, Người Mỹ bản địa, người Nam Á hoặc ĐôngNam Á, người dân Thái Bình Dương)

Một tổng quan hệ thống chương trình đánh giá sức khỏe do Anh công bố 2002,thu nhận 135 nghiên cứu trên thế giới Sau khi phân tích, tổng quan này kết luận cácyếu tố sau tăng nguy cơ ĐTĐTK: béo phì, mẹ lớn tuổi, tiền căn gia đình có ĐTĐ,tăng cân nhanh ở tuổi thiếu niên, và hút thuốc lá trong thai kỳ [47]

Năm 2003, sau khi tổng quan được công bố, nghiên cứu tiến cứu của tác giảOstlund tiến hành tầm soát đại trà trên 3616 thai phụ Thụy Điển, báo cáo yếu tốnguy cơ có liên quan mạnh nhất với ĐTĐTK là tiền căn ĐTĐTK trong những thai

kỳ trước Ngoài ra, tác giả cũng ghi nhận các yếu tố nguy cơ khác như tiền căn giađình bị ĐTĐ, cân nặng ≥90kg, chỉ số khối cơ thể ≥30kg/m², và tuổi mẹ ≥25 [50]

Nghiên cứu đoàn hệ của tác giả Doherty năm 2006 đánh giá sự ảnh hưởng củabéo phì lên các kết cục thai kỳ , đưa ra kết luận béo phì trước khi mang thai là mộtyếu tố nguy cơ của ĐTĐTK (chứng cứ mức độ II) [46]

Tác giả Schytte tiến hành một số nghiên cứu hồi cứu năm 2004 tại Đan Mạch ,ghi nhận yếu tố có liên quan đến ĐTTĐTK là chỉ số khối cơ thể trước mang thai ≥

27 kg/m², và tuổi mẹ ≥35 Tác giả kết luận không một yếu tố nguy cơ đơn độc nào

có thể xem là yếu tố dự đoán ĐTĐTK tốt nhất Tuy nhiên, sự hiện diện glucosetrong nước tiểu có khả năng dự báo ĐTĐTK mạnh nhất [56]

Chủng tộc cũng được xem là một yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK Tần suấtĐTĐTK thay đổi giữa các nhóm chủng tộc khác nhau Ở Mỹ, tần suất ĐTĐTK ởphụ nữ da đen, người Mỹ gốc Tây Ban Nha, thổ dân, châu Á cao hơn so với phụ nữ

da trắng [73], [59], [103] Tại Úc, phụ nữ có nguồn gốc Trung Quốc hoặc Ấn Độ cótần suất ĐTĐTK cao hơn phụ nữ có nguồn gốc từ Châu Âu hay Bắc Phi [70] Cũngtại quốc gia này, tần suất bệnh ở phụ nữ có nguồn gốc bản địa cao hơn so với nhómphụ nữ nguồn gốc khác [83] Tại châu Âu, bệnh phổ biến hơn trong nhóm phụ nữnguồn gốc châu Á so với phụ nữ nguồn gốc Châu Âu [75] Đa số các nghiên cứuđều ghi nhận tần suất ĐTĐ khá cao ở các phụ nữ có nguồn gốc châu Á, đặc biệt làNam Á

Theo hội nghị quốc tế ĐTĐTK lần thứ 5 năm 2005, nhóm phụ nữ có 1 hay

nhiều yếu tố sau đây được xem là có nguy cơ cao, cần được tầm soát ĐTĐTTK

sớm:

- Béo phì nặng

- Tiền căn gia đình có ĐTĐ nhóm 2

- Tiền căn ĐTĐTK hay sanh con to

- Rối loạn chuyển hóa glucose, hoặc có hiện diện glucose trong nước tiểu

- Được chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang

Tiêu chuẩn của nguy cơ thấp bao gồm (có tất cả các yếu tố):

- Tuổi <25

- Cân nặng trước mang thai bình thường

- Thành viên trong gia đình có tần suất mắc ĐTĐ thấp Người thân trực hệkhông ai bị ĐTĐ

- Không có tiền căn rối loạn dung nạp glucose

- Không có tiền căn biến chứng sản khoa

Nguy cơ trung bình: Không có đặc điểm của nguy cơ cao và nguy cơ thấp.

Ngoài ra, tăng cân quá mức 3 tháng giữa thai kỳ cũng được chứng minh làmtăng nguy cơ mắc ĐTĐTK lên 4,2 lần [36]

1.6 CÁC ẢNH HƯỞNG CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ:

1.6.1 Ảnh hưởng đối với mẹ

Thai phụ mắc ĐTĐTK có nguy cơ bị các tai biến sản khoa cao hơn sản phụbình thường [4], [5], [72], [107] Các biến chứng sản khoa thường gặp là:

* Tăng huyết áp (THA)

Thai phụ ĐTĐTK dễ bị THA hơn các sản phụ bình thường [21] Tỷ lệ thai phụ

bị THA trong thời gian mang thai có thể đạt tới 10% [76], [78] Nghiên cứu củaVambergue và cộng sự, tại 15 trung tâm ở miền bắc nước Pháp, cho thấy thai phụmắc ĐTĐTK có tỷ lệ THA là 17% cao hơn so với nhóm chứng (4,6%), sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p <0,005 [92] Kết quả cũng tương tự như trong phầnnghiên cứu của Stone trên 2169 thai phụ bị ĐTĐTK và 58231 thai phụ khôngĐTĐTK, tỷ lệ THA ở nhóm thai phụ ĐTĐTK là 11,6%, trong khi nhóm chứng chỉ

là 7,6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,005 [99] Nghiên cứu của Moorecho thấy tỷ lệ các thai phụ mắc ĐTĐTK bị tiền sản giật khoảng 12% cao hơn so vớicác thai phụ không bị ĐTĐTK (chỉ có khoảng 8%) [102]

Nguy cơ THA của các thai phụ ĐTĐTK thay đổi khác nhau tùy theo chủng tộc,theo chế độ chăm sóc trong thời gian mang thai Người ta cho rằng ở thai phụĐTĐTK, chính sự giảm dung nạp glucose và đề kháng insulin giữ vai trò sinh lýbệnh chủ yếu làm tăng nguy cơ bị tăng THA Cường insulin máu gây phì đại tế bào

cơ trơn mạch máu dẫn đến co hẹp và cứng lòng mạch, gây rối loạn lipid máu THAtrong thời kỳ mang thai có thể gây ra nhiều biến chứng cho mẹ và thai nhi như: tiềnsản giật, sản giật, đột qụy, suy gan, thai chậm tăng trưởng trong tử cung, sinh non

và chết chu sinh Vì vậy, đo huyết áp theo dõi cân nặng, tìm protein niệu thườngxuyên cho các sản phụ ĐTĐTK là việc làm rất cần thiết, nhất là vào nửa sau củathai kỳ [91]

* Sẩy thai và thai lưu

Thai phụ mắc ĐTĐTK tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên, nếu glucose huyết thanhkhông được kiểm soát tối đa trong 3 tháng đầu Do đó, các phụ nữ hay bị sẩy thailiên tiếp không rõ nguyên nhân thì cần phải được kiểm tra glucose huyết thanhthường xuyên [102]

Nhiều nghiên cứu cho thấy, tần suất thai chết lưu ở sản phụ bị ĐTĐTK caohơn so với nhóm chứng Phần lớn các trường hợp thai chết lưu ở sản phụ mắcĐTĐTK xảy ra đột ngột, do nồng độ glucose huyết thanh của mẹ được kiểm soátkém, hoặc khi thai nhi phát triển to so với tuổi thai, hay khi bị đa ối, thường xảy ravào những tuần cuối thai kỳ Người ta nhận thấy rằng, mặc dù tỉ lệ tử vong chu sinhgiảm đi một cách có ý nghĩa so với trước đây, nhưng tỷ lệ thai chết lưu vẫn còn và

tỷ lệ thai lưu: tử vong chu sinh khoảng 2:1[91]

Các biến chứng khác gồm:

* Nhiễm trùng tiết niệu

Sản phụ mắc ĐTĐTK nếu kiểm soát glucose huyết thanh không tốt càng tăngnguy cơ nhiễm trùng tiết niệu Nhiễm trùng tiết niệu có thể không có triệu chứnglâm sàng, nhưng làm cho glucose huyết thanh của người mẹ mất cân bằng và cầnphải được điều trị Nếu không được điều trị sẽ dễ dàng dẫn tới viêm đài bể thận cấp,

từ đó gây ra rất nhiều tai biến khác như nhiễm toan ceton, sinh non, nhiễm trùng ối

Nghiên cứu của Horvath cho thấy rằng glucose huyết thanh được kiểm soát tốt, thì

tỷ lệ nhiễm trùng ở thai phụ giảm chỉ còn 6% [81]

* Sinh non

Sản phụ bị ĐTĐTK làm tăng nguy cơ sinh non so với sản phụ không bịĐTĐTK Tỷ lệ sinh non của sản phụ mắc ĐTĐTK là 26%, trong khi ở những sảnphụ bình thường chỉ 9,7% Các nguyên nhân dẫn đến sinh non là do kiểm soátđường huyết muộn, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sản giật nặng, tăng huyết áp[4], [5], [72], [81], [107]

* Đa ối

Tình trạng đa ối hay gặp ở thai phụ mắc ĐTĐTK, tỷ lệ đa ối ở các thai phụ mắcĐTĐTK cao gấp 4 lần so với thai phụ bình thường Trong tổng kết củaCunningham (2001) cho thấy, tỷ lệ đa ối ở các thai phụ ĐTĐTK chiếm tỷ lệ 18%,cao hơn so với các thai phụ không ĐTĐTK [72] Cơ chế đa ối đái tháo đường cònchưa được biết rõ Tuy nhiên, các tác giả đều thừa nhận tăng đường huyết mẹ gâyảnh hưởng tới tạo nước tiểu của thai nhi, có thể do kích thích mãn tính kết hợp vớithay đổi chuyển hóa tại thận Dịch ối nhiều thường thấy từ tuần thai thứ 26-32 củathai kỳ Dịch ối nhiều cũng làm tăng nguy cơ sinh non ở sản phụ

* Biến chứng lâu dài

Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng, các phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK có nguy cơcao diễn tiến thành ĐTĐ type 2 trong thời gian 5 năm đến 16 năm Các nghiên cứukhác nhau với thời gian theo dõi khác nhau trên các nhóm chủng tộc khác nhau chokết quả khác nhau [72], [79], [107] Thông thường có khoảng 50% phụ nữ có tiền

sử ĐTĐTK sẽ bị ĐTĐ type 2 trong tương lai, tỷ lệ nguy cơ phát triển thành ĐTĐtype 2 tăng 3% mỗi năm

Nghiên cứu của Phạm Thị Hải Châu tại bệnh viện Hùng Vương [25] cho thấy:

- Tỷ lệ bất thường nghiệm pháp dung nạp glucose sau sinh 6 đến 12 tuần theotiêu chí WHO 2006 trên các bệnh nhân đái tháo đường trong thai kỳ tại bệnh

viện Hùng Vương là 33,2% (KTC 95% 27,4%- 39,4%), trong đó:

+ Đái tháo đường chiếm tỷ lệ 7,7% (KTC 95% 4,7%-11,8%)+ Rối loạn dung nạp glucose là 23,9% (KTC 95% 18,7%- 29,7%)+ Rối loạn glucose huyết đói là 1,6% (KTC 95% 0,4%- 4,1%) (31)Ngoài ra, thai phụ mắc ĐTĐTK sẽ tăng nguy cơ bị ĐTĐTK trong những lầnmang thai tiếp theo sau đó Họ cũng dễ bị béo phì, tăng cân quá mức sau sinh nếu

có chế độ ăn và tập luyện hợp lý

1.6.2 Ảnh hưởng lên thai

* Thai to

Thai to được định nghĩa khi trọng lượng thai lúc sinh ≥ BPV (bách phân vị) 90

so với trọng lượng tương ứng với tuổi thai hoặc trên 4000g

Những nghiên cứu vào thập niên 80, khi kiểm soát đường huyết trong giai đoạnmang chưa tốt, cho thấy tỷ lệ thai to > 4000 gam ở những bà mẹ ĐTĐTK rất cao từ20-50% Thomas cũng báo cáo tỷ lệ thai to ở các bà mẹ ĐTĐTK là 15-45%, caogấp 3 lần so với các bà mẹ có đường huyết bình thường [102] Nghiên cứu củaLindsay năm 1986 nhận thấy tỷ lệ các bà mẹ ĐTĐTK có con to ≥4000 gram là 18%cao hơn hẳn so với nhóm chứng chỉ là 6,6%

Pedersen cho rằng thai to là do tăng glucose máu mẹ đi qua nhau thai làmglucose máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin gây cường insulin

ở thai Mà insulin có tác dụng đồng hóa kích thích tăng trưởng như IGF-1 và IGF-2.Ngoài ra, còn nhiều yếu tố có thể góp phần làm tăng tỷ lệ thai to như mẹ béo phì,tăng cân quá mức trong thời gian mang thai [37]

Con to ở những bà mẹ bị ĐTĐ có quá nhiều sự tích tụ mỡ trên vai và thân, dẫnđến sinh khó do vai, làm tăng các sang chấn sau sinh như: liệt đám rối thần kinhcánh tay, gãy xương đòn, trật khớp vai, ngạt, , hoặc sinh mổ do con to Tỷ lệ, mổ

Nghiên cứu của Coustan và cộng sự cho thấy rằng, kiểm soát chặt đường huyết

mẹ làm giảm tỷ lệ thai to còn 10% [79] Kết quả cũng tương tự như trong nghiêncứu của Crowther và cộng sự trên 1000 sản phụ ĐTĐTK của 18 trung tâm (14 trungtâm ở Úc và 4 trung tâm ở Anh) Nhóm sản phụ mắc ĐTĐTK được điều trị tích cực,kiểm soát tốt đường huyết thì cân nặng trẻ trung bình lúc sinh ra thấp hơn một cách

có ý nghĩa (với p<0,001) so với nhóm điều trị thường qui [71] Langer và nhiều tácgiả khác nhận thấy nồng độ đường huyết trung bình cả ngày nằm trong khoảng 4,8-5,8 mmol/l (86,4-104,4 mg/dl) sẽ hạn chế tỷ lệ thai to Nếu nồng độ đường huyếttrung bình thấp hơn 4,8 mmol/l sẽ làm tăng tỷ lệ thai nhỏ, còn trên 5,8 mmol/l thìlàm tăng tỷ lệ thai to [106] Một số tác giả nhận thấy cân nặng của thai không cómối liên quan với đường huyết lúc đói mà có liên quan mật thiết với đường huyếtsau ăn vào ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ Khi đường huyết sau ăn ≥160mg/dl, tỷ lệ thai to có thể tới 35% [37]

* Thai chậm tăng trường:

Khoảng 20% thai nhi của các bà mẹ ĐTĐ có sự chậm phát triển trong tử cung,

tỷ lệ này ở các bà mẹ bình thường từ 3-7% Thai chậm phát triển trong tử cungthường gặp ở các bà mẹ ĐTĐ trước khi có thai, ít gặp ở các bà mẹ ĐTĐTK

* Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh:

Trước đây, hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh thường gặp và có tiên lượng rấtnặng Ngày nay với những tiến bộ trong chăm sóc và điều trị cho các bà mẹ

ĐTĐTK nên tỷ lệ trẻ bị hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh đã giảm từ 31% xuốngcòn 3%, do vậy có thể nói đây là biến chứng có thể dự phòng được nếu bà mẹ chămsóc điều trị tích cực [81]

Thai của những bà mẹ không ĐTĐ sẽ đạt được sự trưởng thành phổi vàokhoảng 34-35 tuần, tới 37 tuần thì trên 90% các trẻ sinh ra khỏe mạnh có phổi đãtrưởng thành Thai của những bà mẹ ĐTĐTK đạt được sự trưởng thành phổi muộnhơn, thường sau 38,5 tuần Do vậy, nếu đường huyết của mẹ được kiểm soát tốt vàkhông có các tai biến sản khoa thì không có chỉ định sinh sớm cho các bà mẹĐTĐTK Nếu kiểm soát đường huyết không tốt sẽ dẫn đến bất thường sản xuất chấtsurfactant ở phổi gây bệnh màng trong

Bệnh ĐTĐ làm tổn thương hệ thống mạch máu, gây cho thai nhi nguy cơ caophổi bị yếu, ứ đọng dịch trong phổi ở các trẻ sinh mổ, đa hồng cầu và tăng độ nhớtmáu là các nguyên nhân thường gặp của hội chứng suy hô hấp cấp [37]

* Tăng tỷ lệ tử vong chu sinh:

Tỷ lệ tử vong ở các thai kỳ có ĐTĐ thường cao gấp đôi so với những thai kỳkhông có ĐTĐ [67], [62], [107]

Trong những năm gần đây, kiểm soát đường huyết cho thai phụ góp phần làmgiảm đáng kể tỷ lệ tử vong chu sinh Theo Langer, tỷ lệ chết chu sinh của nhómĐTĐTK chẩn đoán muộn không được điều trị là 0,54% cao hơn có ý nghĩa so vớinhóm ĐTĐTK được điều trị (0,36%) và nhóm không bị ĐTĐTK (0,18%) [106]

* Dị tật bẩm sinh (DTBS)

Trẻ có mẹ bị ĐTĐ tăng nguy cơ bị DTBS hơn các trẻ có mẹ bình thường Trongmột nghiên cứu lớn của Schaefer thực hiện từ năm 1987-1995 tại Mỹ trên 3743 trẻsinh ra từ các sản phụ bị ĐTĐTK, tác giả nhận thấy các DTBS ở các trẻ của nhómsản phụ bị ĐTĐTK có mức đường huyết lúc đói < 6,7mmo/l (<120 mg/dl) tương tựnhư các bà mẹ bình thường là 2%, nhưng tỷ lệ này tăng đến 5% trong nhóm sản phụ

DTBS chiếm nhiều nhất là ở hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương Phì đại

cơ tim và hẹp đoạn xuống của ống động mạch chủ là hai DTBS của tim hay gặp

* Hạ đường huyết sơ sinh

Hạ đường huyết sơ sinh được định nghĩa khi đường huyết ≤ 44 mg/dl (2,6mmol/l) trong 3 ngày đầu tiên sau sinh

Tỷ lệ hạ đường huyết của trẻ sơ sinh bình thường là 0,5-4%, ở trẻ sinh non là67%, ở trẻ có mẹ bị ĐTĐTK là 20-40% Tuy nhiên, nếu đường huyết của người mẹđược kiểm soát tốt trong thời gian mang thai và chuyển dạ thì tỷ lệ hạ đường huyết

sơ sinh tương tự với các trẻ khác [37]

Nếu đường huyết mẹ tăng vào 3 tháng cuối thai kỳ, đặc biệt trong giai đoạnchuyển dạ thì đường huyết của thai cũng tăng sẽ kích thích tụy của thai tăng sảnxuất insulin Sau sinh, nguồn glucose trong máu mẹ cung cấp ngừng đột ngột nhưngnồng độ insulin trong máu thai vẫn còn cao Insulin cao làm cho các mô bắt giữglucose nhiều hơn trong khi gan của trẻ sơ sinh chưa sản xuất đủ glucose dẫn đến hạglucose máu Vì vây, kiểm soát tốt đường huyết trong thời gian mang thai vàchuyển dạ sẽ tránh được các tai biến này và cần theo dõi đường huyết thai nhi sausinh [102]

Chìa khóa điều trị hạ đường huyết sơ sinh chính là dự phòng Ngay sau sinh,cho bú càng sớm càng tốt ngay khi có thể được Trẻ của các bà mẹ ĐTĐTK khi sinh

ra nếu không có triệu chứng hạ đường huyết sẽ được xét nghiệm vào thời điểm 1h,

2h, 4h sau sinh, trước mỗi lần cho trẻ bú và bất cứ lúc nào trẻ có triệu chứng Nếumức đường huyết < 44mg/dl cần cho trẻ bú ngay Cần phải theo dõi chặt chẽ đườnghuyết và chú ý cho trẻ bú tốt trong 3 ngày đầu sau sinh

* Hạ calci

Hạ canxi được xác định khi nồng độ canxi máu < 8mg% ở trẻ sinh đủ tháng (ởtrẻ sinh non là < 7mg%); hoặc nồng độ canxi ion hóa < 0,75 mmol/l (< 3mg%) Hạcanxi thường xảy ra trong 3 ngày đầu ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ bị ĐTĐhoặc ĐTĐTK Tỷ lệ hạ caxi của các trẻ có mẹ bị ĐTĐTK là 10-20% Các nghiêncứu đều chỉ ra tần suất và mức độ nặng của hạ canxi có liên quan mật thiết đến tìnhtrạng kiểm soát đường huyết của mẹ và tỷ lệ hạ canxi có thể giảm nếu đường huyết

mẹ kiểm soát tốt

Tỷ lệ hạ canxi của các trẻ sinh non hoặc ngạt có mẹ bị ĐTĐ cao hơn các trẻ có

mẹ không bị ĐTĐ, trong 3 ngày đầu tỷ lệ hạ canxi có thể đạt tới 50% nếu kiểm soátđường huyết của mẹ không tốt

* Đa hồng cầu sơ sinh

Đa hồng cầu sơ sinh được chẩn đoán khi Hematocrit vượt quá 70% vào 2 giờ,hoặc vượt quá 68% vào 6 giờ, hoặc vượt quá 65% vào 12-18 giờ sau sinh Các trẻ

có mẹ bị ĐTĐ khi sinh ra có tỷ lệ đa hồng cầu từ 12-40% tùy theo các nghiên cứu.Trẻ sơ sinh có mẹ bị ĐTĐTK có tỷ lệ đa hồng cầu ngày đầu tiên sau sinh khoảng5% [38]

* Vàng da bệnh lý

Vàng da bệnh lý được chẩn đoán khi nồng độ bilirubin toàn phần trong máu

>12 mg/dl Con của các sản phụ bị ĐTĐTK có nguy cơ cao bị vàng da bệnh lý Tỷ

lệ vàng da bệnh lý ở trẻ có mẹ bị ĐTĐTK khoảng 25%, gấp đôi các sản phụ bìnhthường 2 nguyên nhân chủ yếu làm vàng da bệnh lý ở trẻ có mẹ bị ĐTĐTK là đahồng cầu và sinh non

Khoảng 50% các trẻ bị vàng da bệnh lý máu cần được điều trị chiếu tia hồngngoại nhưng hiếm trường hợp nào cần phải điều trị bằng thay máu [37]

* Hậu quả lâu dài

Về lâu dài, 10-20 năm sau, trẻ sinh ra từ các sản phụ ĐTĐTK nói riêng vànhững sản phụ bị ĐTĐ nói chung dễ bị béo phì và giảm dung nạp đường [73].Như vậy, ĐTĐTK để lại nhiều hậu quả cho mẹ và con nên việc chẩn đoánĐTĐTK và việc kiểm soát tốt đường huyết ở những sản phụ này có thể giúp giảmbiến chứng cho mẹ, giảm bệnh lý và tỷ lệ tử vong chu sinh cho con

1.7 SÀNG LỌC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

1.7.1 Lý do phải sàng lọc đái tháo đường thai kỳ

- ĐTĐTK nếu không được theo dõi và phát hiện sớm sẽ ảnh hưởng rất nhiềuđối với người mẹ và thai nhi trong quá trình mang thai, lúc sinh và ngay cảtương lai cuộc sống sau này như:

+ Làm tăng tỷ lệ bệnh sinh của người mẹ, thai nhi, trẻ sơ sinh, cũng nhưtăng nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ thực sự về sau [104]

+ ĐTĐTK gây tiền sản giật, tăng huyết áp, phù Nếu đường huyết khôngkiểm soát tốt , tăng huyết áp ở người mẹ sẽ đe dọa đến tính mạng của cả

mẹ và thai nhi ĐTĐTK có thể làm tăng nồng độ cetone máu của mẹ, bởivậy mà thai nhi cũng bị tăng cetone huyết, một yếu tố không thuận lợicho sự phát triển bình thường của thai nhi [93]

+ ĐTĐTK ảnh hưởng lên thai nhi gây tỷ lệ bệnh suất chu sinh cao như thai

to, hạ đường huyết, hạ canxi huyết, tăng bilirubin, sang chấn lúc sanh, hộichứng suy hô hấp cấp ở trẻ sơ sinh, tình trạng béo phì ở trẻ em và thanhthiếu niên [96]

- Nếu kiểm soát tốt đường huyết của người mẹ sẽ giảm nguy cơ xảy ra cácbiến chứng gần và các ảnh hưởng bất lợi về sau cho con [96]

- Tương tự như ĐTĐ trong dân số chung, tỷ lệ bệnh lưu hành của ĐTĐTKcũng tăng dần theo thời gian [98]

- ĐTĐTK có triệu chứng rất nghèo nàn thậm chí không có triệu chứng, ngay

cả khi có những yếu tố nguy cơ đối với ĐTĐTK cũng không đủ để chẩnđoán, do vậy để phát hiện bệnh cần phải thực hiện chương trình sàng lọc chủđộng [38], [98]

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy có sự giảm tỉ lệ tử vongchu sinh có ý nghĩa trong nhóm những thai phụ được sàng lọc so với nhóm nhữngthai phụ không được sàng lọc, giảm tỷ lệ thai to và bệnh suất liên quan, giảm mổ lấythai và những biến chứng liên quan đến nó 1 cách có ý nghĩa [108]

Những lợi ích có được từ việc sàng lọc lớn hơn việc tiêu tốn thời gian, tiền bạc,

lo âu xảy ra trên thai phụ Tình trạng sức khỏe, tinh thần và chỉ số lo âu không khácbiệt giữa những thai phụ có XN sàng lọc dương tính và những thai phụ có XN sànglọc âm tính [101]

1.7.2 Đối tượng và thời điểm sàng lọc.

* Đối tượng sàng lọc:

Cho đến nay vẫn còn nhiều tranh luận về việc nên sàng lọc chọn lọc hay sànglọc đại trà Vấn đề đặt ra đối với việc sàng lọc ĐTĐTK là đối tượng nào cần đượcsàng lọc, những thai phụ có nguy cơ cao hay sàng lọc đại trà cho tất cả các thai phụ

- Sàng lọc chọn lọc: nhược điểm sẽ bỏ sót thai phụ mắc bệnh ĐTĐTK trongnhóm nguy cơ thấp [68]

- UTPSTF và Tổ chức chăm sóc sức khỏe và phòng bệnh Canada (2008) chorằng không có bằng chứng chống lại việc sàng lọc đại trà với ĐTĐTK chocác thai phụ, vì chi phí sàng lọc có thể lên cao nhưng không thể tính đượchậu quả về tinh thần và kinh tế nếu bỏ sót bệnh ĐTĐTTK của những thaiphụ không được tham gia sàng lọc [98]

- ADA (2008) dựa trên kết quả của 1 nghiên cứu lớn trên 23000 thai phụ quy

mô toàn cầu “ tăng đường huyết và kết cục xấu trong thai kỳ” gọi tắt làHAPO nhấn mạnh rằng sàng lọc đại trà là phương pháp tốt nhất để cải thiệnkết quả thai kỳ bởi vì sự tăng đường huyết có thể ảnh hưởng thai nhi dù làthai phụ chưa tới ngưỡng chẩn đoán ĐTĐTK [79]

Hiện nay ở Việt Nam, nhiều trung tâm sản khoa đã sàng lọc đại trà cho tất cảthai phụ tuổi thai từ 24-28 tuần

* Thời điểm sàng lọc:

Năm 1998, tại đại hội quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK [89], Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ(ADA) 2008 [63] và Vũ Thị Bích Nga (2010) [37] cho rằng các yếu tố nguy cơđược chia làm 3 mức độ: nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp vàkhuyến cáo các thời điểm sàng lọc như sau:

- Nguy cơ cao: Sàng lọc từ tuần đầu tên đến khám thai, nếu không bị ĐTĐTKthì kiểm tra lại vào tuần thứ 24-28 của thai kỳ

- Nguy cơ trung bình: Sàng lọc trong thời gian từ tuần thứ 24-28 của thai kỳ

- Nguy cơ thấp: Không cần sàng lọcNăm 2008, ACOG nhận định sàng lọc trước tuần thứ 24 hay sau tuần 24 không

có sự khác biệt về kết cục thai kỳ, do vậy tuổi thai thường được chọn cho sàng lọc

là từ 24 – 28 tuần [60]

T4/2011 tại Hội Nghị Việt – Pháp, Châu Á – Thái Bình Dương, cũng có đề nghịnhư trên Trị số này phản ảnh một sự cân bằng giữa việc có đủ thời gian để xử tríĐTĐTK và khả năng phát hiện ra sự phát triển rối loạn carbonhydrate [33]

2011, Hiệp Hội Đái Tháo Đường Mỹ cũng khuyến cáo giữ nguyên thời điểmsàng lọc ở tuần lễ 24 – 28 của tuổi thai Khuyến cáo nhấn mạnh việc đánh giá nguy

cơ của bệnh ĐTĐTK ngay lần khám tiền sản đầu tiên cho những thai phụ có nguy

cơ cao và nếu XN âm tính sẽ lặp lại khi tuổi thai từ 24 – 28 tuần [65]

Theo Guideline của IDF 2015: XN bằng đường huyết mao mạch đối với tất cả

thai phụ đến khám thai lần đầu để loại trừ ĐTĐ trước khi mang thai Thai phụ nàokhông có ĐTĐ trước khi mang thai sẽ được tầm soát ĐTĐTK bằng nghiệm phápdung nạp đường ở tuổi thai từ 24 đến 28 tuần Thai phụ nào có yếu tố nguy cơĐTĐTK cao nhưng nghiệm pháp dung nạp đường (-) được khuyến cáo làm lạinghiệm pháp dung nạp đường ở tuổi thai 32 tuần [109]

Bảng 1.4 Kế hoạch sàng lọc ĐTĐTK theo IDF 2015Lần khám thai đầu tiên – FPG, A1C hoặc RPG

 Làm cho tất cả thai phụ đến khám thai lần đầu tiên

Thực hiện tầm soát lần đầu khám thai để loại trừ đái tháo đường đã có từ trước Đáitháo đường được chẩn đoán khi có 1 trong những tiêu chuẩn sau:

FPG ≥ 7 mmol/L (126 mg/dL) hoặc

A1C ≥ 6,5% hoặc

RPG ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL)

 Xét nghiệm sử dụng A1C và FPG được đề nghị làm vào lần khám thai sau

Vào 24-28 tuần; sử dụng nghiệm pháp dung nạp đường để tầm soát

Nghiệm pháp được thực hiện tại phòng thí nghiệm chuyên sâu của bệnh viện

BN nên nhịn đói 8 giờ (qua đêm) trước khi làm nghiệm pháp Thời gian ăn bữa cuốicùng cần được ghi nhận

Thai phụ được khuyên không nên sử dụng bất kỳ thức ăn, nước uống nào, khôngnên hút thuốc trong suốt quá trình làm nghiệm pháp

Trong trạng thái đói, lấy 5ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm chứa muối Florua

Thai phụ sau đó được phát 1 dung dịch chứa 75 mg glucose hòa tan trong 200 – 300

ml nước để uống trong vòng 5 phút

Tương tự, lấy máu tĩnh mạch (5 ml) 1 giờ và 2 giờ sau khi uống glucose

1.7.3 Phương pháp sàng lọc.

* Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng:

Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng kết hợp cận lâm sàng để đánh giá mức độ nguy

cơ của ĐTĐTK như: Tuổi, triệu chứng của ĐTĐTK như: béo phì, tăng cân quámức, tăng huyết áp, đường niệu, đạm niệu, gia đình trực hệ có người bị ĐTĐ hoặcĐTĐTK, có tiền căn ĐTĐTK trong lần mang thai trước, tiền căn sản khoa nguy cơnhư: sinh con to ≥ 4000gram, sinh con dị tật bẩm sinh, thai chết lưu, sẩy thai, sinhnon

* XN glucose huyết (máu tĩnh mạch) sau khi uống đường :

Tuy chưa có sự đồng thuận quốc tế về một xét nghiệm glucose tối ưu, cũng nhưchưa có một ngưỡng giới hạn trên hoặc dưới để xác định thai có nguy cơ cao haynguy cơ thấp [77] Nhưng theo khuyến cáo của WHO 2006 [95], ADA-2007 [68] vàADA-2010, xét nghiệm chuẩn để chẩn đoán ĐTĐTK là xét nghiệm dung nạpglucose, dựa trên cùng một tiêu chuẩn giống như tiêu chuẩn chẩn đoán đối vớinhững người không mang thai Xét nghiệm dung nạp glucose có thể sử dụng xétnghiệm 1 bước hoặc 2 bước:

Xét nghiệm 2 bước: Đầu tiên làm XN sàng lọc 50gram glucose – 1 giờ: Lấymáu tĩnh mạch thai phụ 1 giờ sau khi uống 50 gram glucose Thai phụ nào dươngtính với ngưỡng sàng lọc sẽ làm tiếp XN dung nạp 100 glucose – 3 giờ Ngưỡng

sàng lọc của xét nghiệm 50gram glucose -1 giờ khác nhau tùy theo tác giả với độnhạy và độ đặc hiệu khác nhau đối với từng ngưỡng

Bảng 1.5 Độ nhạy và độ đặc hiệu của nghiệm pháp 50 gram glucose uống/giờ

theo các giá trị ngưỡng khác nhau

Ngưỡng (mg/dL)

Sau đó làm XN dung nạp 100 gram glucose trong 3 giờ:

+ Lấy mẫu máu tĩnh mạch thứ nhất lúc đói

+ Sau đó uống 100 gram glucose, pha với 300ml nước lọc uống trong vòng 3

-5 phút rồi lấy thêm mẫu máu tĩnh mạch lúc 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ sau khi uống

Việc phối hợp XN sàng lọc 50 gram/1 giờ và nghiệm pháp dung nạp 100gram/

3 giờ vừa giảm số lượng nghiệm pháp 100 gram/3 giờ vừa tránh các trường hợpdương tính giả

Xét nghiệm 1 bước (XN dung nạp glucose 75 gram – 2 giờ): là sàng lọc được

áp dụng rộng rãi nhất hiện nay (đơn giản hơn nghiệm pháp dung nạp glucose 3 giờ)

Có hiệu quả kinh tế đối với các thai phụ hay dân số có nguy cơ cao

- Theo hướng dẫn mới của IADPSG-2010 [82] và ADA-2011[65] về thực hiện

XN dung nạp glucose: Thai phụ được nhịn ăn, không uống nước có chất ngọt ítnhất 8 -12 giờ từ bữa ăn cuối của đêm hôm trước cho đến khi làm XN Ngày XNthai phụ được lấy máu lúc đói đo glucose huyết, sau đó thai phụ uống 75 gramglucose và được đo glucose huyết sau khi uống 1 giờ và 2 giờ XN dung nạpglucose phải thực hiện vào buổi sáng sau 1 đêm nhịn đói ít nhất 8 giờ

- 75 gram glucose sẽ được thai phụ uống pha với 300ml nước lọc trong 3- 5 phút.Trong thời gian tiến hành XN, thai phụ nên ngồi nghỉ, không được hút thuốc,không uống nước có chất ngọt [95] Thai phụ được lấy máu tĩnh mạch để xétnghiệm đường vào 3 thời điểm: Lúc đói, sau uống đường 1 giờ và 2 giờ

1.8 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

Chẩn đoán ĐTĐTK khi glucose huyết lúc đói ≥ 126mg/dl (≥ 7 mmol/l) hoặcglucose huyết bất kỳ ≥ 200mg/dl (≥ 11,1 mmol/dl) Những thai phụ có các tiêuchuẩn trên thì không cần phải tiến hành XN Ngoài những trường hợp trên, sàng lọc

có thể tiến hành 1 hoặc 2 bước [64]

Tiêu chuẩn chẩn đoán của XN dung nạp 100gram/3 giờ :

Theo Carpenter – Constan cải biên (ADA -2007) ADA-2010 và WHO-2006[64], việc chẩn đoán ĐTĐTK được thiết lập dựa vào kết quả của bảng sau:

Bảng 1.6 Chẩn đoán ĐTĐTK theo tiêu chuẩn Carpenter – Constan cải biên (

ADA-2007), ADA-2010 và WHO-2006

Giờ Glucose huyết (mg/dl) Glucose huyết (mmol/l)