Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, khi tuổi thọ con người tăng lên cùng với tình trạng béo phì tăng lên thì tần suất mắc bệnh lý về tim mạch cũng tăng theo, việc điều trị bệnh lý về tim mạch nhìn chung có 2 biện pháp đó là chế độ không dùng thuốc và chế độ sử dụng thuốc, việc chọn lựa sử dụng thuốc là rất quan trọng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố.Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensinconverting (thuốc ƯCMC) lần đầu tiên được sử dụng vào năm 1977 không chỉ là hòn đá tảng điều trị suy tim mà còn nhanh chóng đóng vai trò quan trọng trong điều trị tăng huyết áp và bảo vệ tim mạch. Hơn 30 năm kể từ khi captopril thuốc ức chế men chuyển đầu tiên được đưa vào điều trị trên lâm sàng, ngày nay thuốc ức chế men chuyển vẫn được xem là lựa chọ đầu bảng để điều trị các bệnh lý về tim mạch, trong tiến trình phát triển của nhân loại và ngành y học, sự phát triển của thuốc thuộc nhóm ỨCMC ngày càng được mở rộng. Nếu trước đây điều trị suy tim thường được khởi trị bằng thuốc lợi tiểu, khi bệnh nhân đã có triệu chứng rối loạn chức năng tâm thu thì hiện nay khuynh hướng là sử dụng thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin II sớm, khi chưa có triệu chứng suy tim ( VD sau nhồi máu cơ tim ) hoặc khi mới có rối loạn chức năng tâm trương ( Dầy thất trái ở người có cao huyết áp, người lớn tuổi ).ƯCMC là thuốc được ứng dụng phổ biến trong chuyên khoa tim mạch với các điều trị nổi bật là hạ huyết áp, đồng thời còn được áp dụng điều trị trong suy tim, trong bệnh lý mạch vành, ngoài ra thuốc còn được áp dụng điều trị ở những bệnh nhân sau đột quy, đái tháo đường. Việc áp dụng thuốc ƯCMC trong điều trị các bệnh lý liên quan đến tác động ở tim và mạch máu đạt được hiệu quả rõ rệt giúp cải thiện triệu chứng, tiên lượng bệnh và dự phòng các biến chứng của bệnh.Vai trò của thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong điều trị bệnh lý tim mạch cụ thể là gì, và những yếu tố nào để giúp các thuốc thuộc nhóm này được ưu liên lựa chọn và chỉ định rộng như vậy.
Trang 1CÁC TỪ VIẾT TẮT
Enzym chuyển Angiotensin
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
Ủy ban quốc gia hỗn hợp
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, khi tuổi thọ con người tănglên cùng với tình trạng béo phì tăng lên thì tần suất mắc bệnh lý về tim mạchcũng tăng theo, việc điều trị bệnh lý về tim mạch nhìn chung có 2 biện pháp
đó là chế độ không dùng thuốc và chế độ sử dụng thuốc, việc chọn lựa sửdụng thuốc là rất quan trọng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố
Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin-converting (thuốc ƯCMC)lần đầu tiên được sử dụng vào năm 1977 không chỉ là hòn đá tảng điều trị suytim mà còn nhanh chóng đóng vai trò quan trọng trong điều trị tăng huyết áp
và bảo vệ tim mạch Hơn 30 năm kể từ khi captopril - thuốc ức chế menchuyển đầu tiên được đưa vào điều trị trên lâm sàng, ngày nay thuốc ức chếmen chuyển vẫn được xem là lựa chọ đầu bảng để điều trị các bệnh lý về timmạch, trong tiến trình phát triển của nhân loại và ngành y học, sự phát triểncủa thuốc thuộc nhóm ỨCMC ngày càng được mở rộng
Nếu trước đây điều trị suy tim thường được khởi trị bằng thuốc lợi tiểu,khi bệnh nhân đã có triệu chứng rối loạn chức năng tâm thu thì hiện naykhuynh hướng là sử dụng thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin II sớm,khi chưa có triệu chứng suy tim ( VD sau nhồi máu cơ tim ) hoặc khi mới córối loạn chức năng tâm trương ( Dầy thất trái ở người có cao huyết áp, ngườilớn tuổi )
ƯCMC là thuốc được ứng dụng phổ biến trong chuyên khoa tim mạchvới các điều trị nổi bật là hạ huyết áp, đồng thời còn được áp dụng điều trịtrong suy tim, trong bệnh lý mạch vành, ngoài ra thuốc còn được áp dụng điềutrị ở những bệnh nhân sau đột quy, đái tháo đường Việc áp dụng thuốcƯCMC trong điều trị các bệnh lý liên quan đến tác động ở tim và mạch máuđạt được hiệu quả rõ rệt giúp cải thiện triệu chứng, tiên lượng bệnh và dựphòng các biến chứng của bệnh
Vai trò của thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong điều trị bệnh lýtim mạch cụ thể là gì, và những yếu tố nào để giúp các thuốc thuộc nhóm nàyđược ưu liên lựa chọn và chỉ định rộng như vậy Do đó em thực hiện chuyên
Trang 3đề này nhằm mục tiêu đánh giá vai trò của thuốc ức chế men chuyển angiotensin trên bệnh lý tim mạch qua các tác dụng của thuốc từ cơ chế bệnh sinh.
Trang 41 Khái quát về hệ Renin angiotensin
Hệ renin-angiotensin-aldosterone đóng vai trò trong điều hoà sinh lý cácchức năng tim mạch Hệ này có tác dụng cân bằng muối, thể tích lòng mạch
và góp phần cho sự phát triển và duy trì các dạng khác nhau của tăng huyết
áp Ngoài hệ renin - angiotensin - aldosterone có trong tuần hoàn, còn có hệrenin-angiotensin aldosterone tại các mô như tim, não, cơ trơn thành mạch vànhiều tuyến nội tiết
Hình 1: Sự giao thoa giữa điều hoà huyết áp qua trung gian cảm áp lực và hệrenin-angiotensin-aldosterone
Renin được sản xuất và tích trữ ở các tế bào cận quản cầu thận nằm tạithành tiểu động mạch đến, được phóng thích vào tuần hoàn và tác dụngchuyển Angiotensinogen thành Angiotensin I Angiotensinogen được tổnghợp ở gan dưới sự kiểm soát của estrogenes, glucocorticoids, hormone tuyếngiáp và Angiotensin II Angiotensin I nhanh chóng chuyển thành Angiotensin
II dưới tác dụng của men chuyển angiotensin Angiotensin II là peptide cónhiều hoạt tính Angiotensin II liên kết với các thụ thể AT1, AT2, AT3 và AT4
và gây ra đáp ứng Thụ thể đầu AT1 đóng vai trò quan trọng nhất trong tác
Trang 5động trên huyết áp và là đích tác dụng chính của angiotensin II Khiangiotensin II liên kết với thụ thể, xảy ra đáp ứng:
+ Co mạch hệ thống và mạch vành với tác dụng trực tiếp trên cơ trơntiểu động mạch
+ Ức chế phóng thích renin
+ Kích thích sinh tổng hợp và bài tiết aldosterone
+ Tác động dinh dưỡng trên tế bào cơ trơn, tế bào cơ tim và các tế bàokhác của cơ thể
+ Gia tăng phóng thích hormon bài niệu và kích thích trung tâm khát quatác động lê hệ thần kinh trung ương
+ Giao thoa với hệ thần kinh giao cảm và thụ thể cảm áp trong điều hoàhuyết áp cơ thể
Bảng 1: Vị trí và tác dụng tại các thụ thể AT
Trang 6Tuy nhiên hiện nay các phát hiện mới cho thấy hệ renin - angiotensin khôngchỉ tác động qua việc hình thành Angiotensin II, mà còn có sự hình thànhAngiotensin III, IV Điều này được thể hiện trong sơ đồ dưới đây về hệ thốngnày:
Sơ đồ 1: Hệ renin-angiotensin
Do vậy ngoài ƯCMC còn có các nhóm thuốc khác tác động lên hệ này
Sơ đồ 2: Các nhóm thuốc tác động lên hệ Renin- Angiotensin
Trang 72 Thuốc ức chê men chuyển
Thuốc ức chế men chuyển angiotensin hay còn gọi là thuốc ức chế ACE,viết tắt là ACEI, tức ACE inhibitors, trong đó ACE là tên gọi của cụm từ
“angiotensin-converting enzyme”, nghĩa là enzym chuyển đổi angiotensin.ACEI được nghiên cứu lần đầu tiên vào năm 1960 từ nọc độc của rắnBothrops jararaca có chứa yếu tố tăng cường tác dụng với bradykinin (ức chếkininase II) ACE và kininase II là giống nhau, chúng đều xúc tác cả quá trìnhtổng hợp của Angiotensin II và phân hủy của bradykinin Sau đó thuốcƯCMC được tổng hợp và thử nghiệm trên người
Năm 1977 khám phá ra chất ức chế men chuyển đường uống đầu tiên làcaptopril và đến năm 1981 thuốc captopril được ra đời, sự nghiên cứu và pháttriển các thuốc thuộc nhóm này ngày càng sâu rộng với sự ra đời của cácthuốc khác cùng nhóm đã được FDA chấp thuận
Sơ đồ 3: thời gian FDA chấp nhận các hoạt chất ACEI
Trang 82.1 Cơ chế tác dụng
Sơ đồ 2: Cơ chế tác dụng của thuốc ƯCMC
Theo sơ đồ cơ chế tác dụng của ƯCMC ta thấy thuốc có cơ chế tác động làlàm bất hoạt men chuyển Angiotensin (angiotensin-converting enzyme) Khimen chuyển này bị bất hoạt thì Angiotensin II sẽ không được tạo ra và nồng
độ Bradykinin trong máu sẽ tăng lên Đây là 2 tác dụng quan trọng củaƯCMC để áp dụng trong thực hành lâm sàng
2.2 Tác dụng của thuốc
Tác dụng của thuốc:
Thuốc ƯCMC làm giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây giãnmạch làm giảm huyết áp Ngoài hiệu quả giãn mạch, tác dụng hạ áp củaƯCMC còn thông qua các hoạt tính sau:
- Giảm tiết aldosterone, do đó tăng bài tiết natri
- Tăng hoạt 11b-hydroxysteroid dehydrogenase, do đó bài tiết natri
- Giảm tăng hoạt tính giao cảm khi giãn mạch, do đó ƯCMC dù làm giãnmạch nhưng tần số tim không tăng
- Giảm tiết endothelin (chất co mạch từ nội mạc)
Trang 9- Cải thiện chức năng nội mạc, chống tái cấu trúc và chết tế bào theochương trình.
Các hoạt tính nêu trên giúp ƯCMC có hiệu quả giảm độ cứng của độngmạch, đặc biệt là động mạch chủ do đó tăng tính giãn của động mạch Nhờ đógiúp giảm phì đại cơ tim và phì đại thành mạch Ngoài hiệu quả trên mạchmáu, ƯCMC còn giảm sợi hoá cơ tim, giảm phì đại thất trái, tăng lưu lượngmáu động mạch vành và có tác dụng bảo vệ thận trên bệnh nhân đái tháođường và bệnh nhân có protein niệu do bệnh thận Chỉ định điều trị tăng huyết
áp của nhóm thuốc ƯCMC theo khuyến cáo JNC7 [10] cho thấy, thuốc có thể
sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác như: Lợi tiểu, chẹnkênh canxi, chẹn alpha giao cảm
- Ho: Đặc điểm của nó là ho khan từng cơn thường vào buổi đêm kèmcảm giác ngứa ở cổ họng Đây là tác dụng không mong muốn thường gặpnhất của thuốc ƯCMC có tần suất thay đổi từ 5 - 12,3% Khi gặp trường hợpnày, giảm liều ƯCMC hoặc thay bằng nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin(AT1) hoặc ngừng hẳn ƯCMC sẽ hết ho sau vài tuần lễ
- Dị ứng kiểu phù mạch hoặc số phản vệ rất hiếm nhưng cũng có thể xảy
ra cần ngừng thuốc và xử trí cấp cứu
Trang 10- Rối loạn vị giác thường ít gây hậu quả và không cần ngừng ƯCMC
- Giảm bạch cầu chỉ xảy ra ở bệnh nhân suy thận sử dụng ƯCMC, đặcbiệt thường gặp ở bệnh nhân có giảm miễn dịch hoặc dùng kèm thuốc giảmmiễn dịch
- Không được dùng ƯCMC trên phụ nữ có thai do nguy cơ tử vong, dịtật thai nhi
Tương tác thuốc :
- Do thuốc ức chế men chuyển có thể làm gia tăng nồng độ kali máu nênnếu bệnh nhân sử dụng những loại thuốc cung cấp kali, những loại muối thaythế (có thể có chứa kali), hoặc những loại thuốc có tác dụng tăng kali máu cóthể dẫn đến tăng kali máu quá mức
- Thuốc ức chế men chuyển còn có thể làm gia tăng nồng độ lithium(Eskalith) trong máu và dẫn đến tăng tác dụng phụ của lithium
- Có những báo cáo cho thấy aspirin và những loại thuốc kháng viêmkhông steroid ( NSAIDS) khác như ibuprofen (Advil, Medipren, Motrin,Nuprin v.v ), indomethacin (Indocin, Indocin-SR) và naproxen (Anaprox,Naprelan, Naprosyn, Aleve) có thể làm giảm tác dụng của thuốc ức chế menchuyển
Chỉ định của thuốc:
Thuốc ƯCMC được xem như thuốc lựa chọn đầu tiên điều trị tăng huyết
áp, thuốc có tác dụng điều trị tốt cho mọi loại tăng huyết áp:
Trên người có tuổi, hạ huyết áp không ảnh hưởng đến tuần hoàn não vàkhông ảnh hưởng đến phản xạ áp lực
Trên người có đái tháo đường: không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid,lipid Mặt khác, insulin làm K+ vào tế bào, gây hạ K+ máu; thuốc ức chếECA làm giảm aldosteron nên giữ lại K+
Trên người có bệnh thận, do angiotensin II giảm, làm lưu lượng máu quathận tăng nên làm giảm bài tiết
Trang 11Ngoài ra ƯCMC còn là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong trường hợpsuy tim, sau nhồi máu cơ tim, nguy cơ động mạch vành cao, bệnh thận mạn
và sau đột qụy
2.3 Các loại thuốc thuộc nhóm ƯCMC
Các thuốc thuộc nhóm ƯCMC bao gồm: Benazepril, Captopril,Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril
và Trandolapril
Bảng 1 Một số thuốc ức chế men chuyển thường dùng và liều dùng.
(mg/ngày) Trung bình(mg/ngày)
Benazepril (Cibacen, Lotensin…) 5 - 10 10 - 40
Captopril (Capoten, Lopril…) 12,5 - 25 12,5 - 100
Enalapril (Renitec, Ednyt…) 2,5 - 5 2,5- 40
Fosinapril (Monopril, Staril) 10 10 - 40
Lisinopril (Prinivil, Zestril) 10 5 - 40
Ramipril (Altace, Triatec,
Mỗi loại thuốc có dược động học khác nhau và khác nhau về ái tính vớienzym chuyển Angiotensin (angiotensin-converting enzyme), đo đó sẽ cónhững ưu nhược điểm nhất định trong từng trường hợp bệnh lý cụ thể
Bảng 2: Dược động học của một số thuốc thường dùng của nhóm ƯCMC Thuốc Captopril Enalapril Peridopri
n
Benezepri l
Lisinopri l
Trang 123.1 Vai trò trong cải thiện chức năng nội mạc
Cải thiện chức năng nội mạc là một mục tiêu vô cùng quan trọng trongđiều trị vì rối loạn chức năng nội mạc là căn nguyên gây xơ vữa động mạch
và dẫn đến biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ Do đó,đối với các thuốc hạ áp, ngoài khả năng làm giảm huyết áp, lý tưởng ra, cácthuốc này nên có thêm tác dụng chuyên biệt bảo vệ chức năng nội mạc mạchmáu
Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hệ renin-angiotensin, đặc biệt làangiotensin II đóng vai trò chính trong ức chế sản xuất và hoạt động của NO,chủ yếu nhờ kích thích tổng hợp ROS [6] Tuy nhiên, vai trò của angiotensin
II không phải là lý giải duy nhất cho hiệu quả ƯCMC trên rối loạn chức năngnội mạc, mà còn cho thấy có hiệu quả vượt trội hơn so với ƯCTT Thuốc ứcchế hệ renin-angiotensin là thuốc được kỳ vọng có tác dụng lớn nhất trên rốiloạn chức năng nội mạc Cả thuốc ƯCMC và thuốc chẹn thụ thể angiotensin(ƯCTT) đều ngăn cản hoạt động của angiotensin II, trong đó ƯCMC ngăncản hình thành angiotensin II, còn ƯCTT thì ngăn chặn angiotensin II gắn vàothụ thể AT1 ở thành mạch và ở các mô khác ví dụ như tim Bằng cách tácđộng lên men chuyển dạng angiotensin, các chất ƯCMC không chỉ làm tăngtính khả dụng sinh học của NO nhờ vào việc ngăn cản chuyển dạngangiotensin I thành angiotensin II, mà còn tăng khả dụng và ngăn chặn giánghóa bradykinin Thuốc ƯCTT không có tác dụng ức chế men chuyển dạngangiotensin và do đó không làm tăng nồng độ bradykinin thông qua conđường này
Vai trò của ƯCMC trong việc làm tăng nồng độ bradykinin trong mô bằngcách ngăn chặn sự giáng hóa bradykinin là một cơ chế quan trọng trong bảo
vệ mạch máu, đặc biệt trong bối cảnh có yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc bệnhđộng mạch vành Khi có mặt của những yếu tố nguy cơ này, sự xuất hiện quámức một cách trường diễn của enzyme chuyển dạng angtiotensin trong mô sẽ
là mất cân bằng tỷ lệ angiotensin II/bradykinin, làm gia tăng nồng độangiotensin II và làm giảm nồng độ bradykinin trong mô, hệ quả là rối loạnchức năng nội mạc Ở khía cạnh này, cần ghi nhớ rằng thuốc ƯCMC, chứ
Trang 13không phải ƯCTT, mới có tác dụng giảm tử vong tim mạch và tử vong domọi nguyên nhân khi so sánh với giả dược ở nhiều dạng bệnh nhân tăng huyết
áp
Hơn nữa, một số lượng lớn các nghiên cứu chứng minh rõ lợi ích của thuốc
ức chế men chuyển trong giảm tử vong tim mạch đã được tiến hành vớiperindopril.Vai trò của con đường bradykinin trong phản ứng nội mạc với ứcchế men chuyển dạng angiotensin đã được nghiên cứu đầy đủ Ví dụ nhưnghiên cứu dưới nhóm PERTINENT một nghiên cứu phụ của nghiên cứu lớnEUROPA, nhiên cứu nhằm đánh giá tác dụng của một chất ức chế menchuyển trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh mạchvành, thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 12.231 bệnh nhân
có bệnh động mạch vành (NMCT, có bằng chứng hẹp mạch vành sau chụpDSA, đã được tái thông mạch máu, hoặc có nghiệm pháp gắng sức dươngtính) Người ta chiết xuất tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn (HUVECs) ủ tronghuyết thanh lấy từ các bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA ở thời điểmbắt đầu và thời điểm 1 năm sau khi điều trị bằng giả dược hoặc bằngperindopril 10 mg Kết quả cho thấy perindopril làm tăng hoạt động củaprotein eNOS tới 27% (p < 0,05) Hơn nữa, sự thay đổi này tương quan rấtchặt chẽ với mức độ tăng của bradykinin huyết tương (p < 0,05) - ngang vớinồng độ sinh lý bình thường của người tình nguyện khỏe mạnh Nghiên cứuPERTINENT cho thấy perindopril cải thiện rối loạn chức năng nội mạc bằngcách tăng nồng độ bradykinin và giảm nồng độ angiotensin II, nhờ đó phụchồi sự cân bằng giữa angiotensin II và bradykinin [9]
Các enzyme chuyển dạng angiotensin có hai cơ chế tác động riêng rẽ,một là chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II, hai là bất hoạtbradykinin Các chất ƯCMC có thiên hướng tác động tới bradykinin hơn làvới angiotensin I Do đó, ƯCMC có vai trò chủ yếu ức chế sự thoái giángbradykinin hơn là ức chế tổng hợp angiotensin II Trong nhóm thuốc ƯCMC,perindopril có tính chọn lọc cao nhất trên các thụ thể gắn với bradykinin khi
so với enalapril, perindopril, quinapril, ramipril và trandolapril [6]
Trang 14Sơ đồ 3: Cơ chế tác dụng của ức chế men chuyển trong cân bằng nội mô.
3.2 Vai trò trong giảm độ cứng thành động mạch
Độ cứng thành động mạch của các động mạch lớn là chỉ số dự báo tìnhtrạng tổn thương các cơ quan đích mà chưa có biểu hiện lâm sàng Perindopril
đã cho thấy tác dụng giảm độ cứng thành động mạch độc lập với số đo huyết
áp Điều này gợi ý rằng, perindopril có thể đảo ngược được tình trạng tái cấutrúc thành động mạch Trong nghiên cứu DAPHNET (Diabetes ArteryPerindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness)được tiến hành trên
57 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường, người ta thấy việc tăng liềuperindopril từ 4 mg lên 8 mg có tác dụng làm mức độ giãn nở động mạchcảnh tăng rõ rệt, trong khi đó, đường kính trong của động mạch cảnh và tínhđàn hồi theo mô đun Young (Young’s modulus) giảm rõ rệt Các phân tích hồiquy của nghiên cứu này kết luận rằng các thông số về độ cứng của thành động