Tác dụng ngoại ý của methotrexate trong điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi

Phác đồ chủ yếu hiện nay cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là đơn hóa trị MTX/FA 8 ngày. Do cơ chế điều trị không đặc hiệu nên ngoài hiệu quả điều trị còn tiềm ẩn nguy cơ gặp phải những tác dụng không mong muốn. Bài viết trình bày xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI

Nguyễn Thị Giang 1 , Võ Minh Tuấn 1

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Phác đồ chủ yếu hiện nay cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là đơn hóa trị MTX/FA 8 ngày Do cơ chế điều trị không đặc hiệu nên ngoài hiệu quả điều trị còn tiềm ẩn nguy cơ gặp phải những tác dụng không mong muốn

Mục tiêu: Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX

Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, lấy mẫu toàn bộ 163 bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được điều trị MTX/FA từ tháng 10/2019 đến tháng 06/2020 tại BVTD Phân tích sống còn Kaplan-Meier để khảo sát tần suất tăng men theo thời gian Xá17c định các yếu tố liên quan đến tăng men gan qua mô hình hồi quy Cox Xây dựng Nomogram giúp tiên đoán nguy cơ trên đồ thị trực diện

Kết quả: Tần suất tăng men gan là 47/163 trường hợp tương đương 28,83% Tăng men gan xảy ra nhiều nhất sau chu kì 1 với 16 trường hơp, tiếp theo là sau chu kì 2 với 14 trường hợp, sau chu kì 3 là 9 trường hợp, sau chu kì 4,5,6 lần lượt là 4,2,1,1 trường hợp Không có trường hợp nào sau chu kì 8,9 Nhóm BN có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy cơ tăng men gan gấp 2.294 lần so với nhóm có AST trước hóa trị ≤25 UI/L Xây dựng

mô hình Nomogram dựa trên hồi quy Cox với 4 yếu tố đa biến gồm: tuổi, BMI, AST trước hóa trị, ALT trước hóa trị Các tác dụng phụ khác ghi nhận được bao gồm loét miệng, tiêu chảy, nôn ói, rụng tóc với tỉ lệ lần lượt là 18,4%, 14,72%, 10,43%, 4,91% Hầu hết đều ở mức nhẹ, không cần điều trị chuyên biệt

Kết luận: Tần suất tăng men gan chung là 28,83%, xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu AST trước hóa trị là yếu tố có liên quan tới tình trạng tăng men gan Biểu đồ Nomogram sẽ giúp bác sĩ dễ dàng ước tính nguy cơ tăng men gan của bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi điều trị MTX/FA

Từ khóa: tăng men gan, tân sinh nguyên bào nuôi

ABSTRACT

SIDE EFECT OF METHOTREXATE IN GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA TREATMENT

Nguyen Thi Giang, Vo Minh Tuan

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 1 - 2021: 114 - 122

Background: Most cases of GTN in Tu Du hospital is treated with a course of methotrexate with folinic acid given in between dosages (MTX/FA protocol) MTX is able to effectively arrest the growth of cancer cells, however, fast growing normal tissues are also easily affected Therefore, adverse effects of MTX are known to occurred frequently at these sites

Objective: Identify the incidence and related factors of elevated transaminases in low-risk gestational trophoblastic disease patients treated with methotrexate

Methods: Prospective cohort We selected entire 163 patients with low-risk gestational trophoblastic disease, treated with methotrexate and folinic acid, from October 2019 to June 2020 at Tu Du hospital Kaplan-Meier survival analysis is performed to determine the incidence of elevated transaminases over time We apply Cox regression model in order to identify factors related to elevated transaminases and build a Nomogram to predict

the risk of elevated transaminases

Results: The incidence of elevated transaminases is 28.83% Out of 47 cases of elevated transaminases,

16 cases occurred after 1 cycle of treatment, 14 cases occurred after 2 cycles and 9 cases appeared after 3 cycles, and after 4, 5, and 6 cycles, there were only 4, 2, 1 cases of elevated transaminases, respectively There were no cases after treatment cycle eighth and ninth In patients with pre-treatment AST >25 UI/L, the risk

of elevated transaminases is 2.29 times higher than in patience with pre-treatment AST <25 UI/L Based on Cox regression model, we built a Nomogram with 4 variables, including age, BMI, pre-treatment AST, and pre-treatment ALT Other adverse reactions included oral ulcer, diarrhea, vomiting, and hair loss, which occurred at an incidence of 18.4%, 14.7%, 10.4%, and 4.9%, respectively Most of these reactions were minor and did not require any specific treatment

Conclusions: The overall incidence of elevated transaminases is 28.83%, usually occurred within the first 3

to 4 treatment cycle Pre-treatment AST is related to elevated transaminases Nomogram is able to determine risk

of elevated transaminase in patience with low-risk gestational trophoblastic disease, treated with methotrexate and folinic acid

Key words: elevated transaminases, GTN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh nguyên bào nuôi là một nhóm các bệnh

đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của các

nguyên bào nuôi, chia làm hai nhóm tăng sinh

lành tính nguyên bào nuôi (GTD) và tân sinh

nguyên bào nuôi (GTN)(1) Trong đó tân sinh

nguyên bào nuôi bao gồm: ung thư nguyên bào

nuôi, u nguyên bào nuôi nơi nhau bám, u

nguyên bào nuôi dạng biểu mô, nốt không điển

hình nơi nhau bám và thai trứng xâm lấn(2)

Tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi thay đổi giữa các

vùng khác nhau trên thế giới Các quốc gia có tỉ

lệ bệnh cao như Indonesia (10/1000 thai phụ),

Mexico (4.6/1000) và Nhật Bản (2/1000), Bắc Mỹ

và châu Âu chiếm tỉ lệ thấp hơn(3,4)

Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ bệnh nguyên

bào nuôi khá cao so với các nước trên thế giới

Theo số liệu nghiên cứu của Phạm Huy Hiền

Hào (bệnh viện phụ sản trung ương), tỉ lệ tân

sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng là 20,2%(5)

Báo cáo của khoa Ung bướu phụ khoa-bệnh viện

Từ Dũ cho thấy, tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi

hậu thai trứng là 18,64 % năm 2015, 29,72% năm

2016, 16,22% năm 2017 và 19,5% năm 2018

Hiện nay, bệnh viện Từ Dũ là nơi tập trung

quản lý, điều trị và theo dõi hầu hết các bệnh

nhân tân sinh nguyên bào nuôi của các tỉnh phía

nam Mỗi năm bệnh viện tiếp nhận mới gần 1000

bệnh nhân thai trứng và khoảng 200 bệnh nhân theo dõi và điều trị tân sinh nguyên bào nuôi Đa phần các bệnh nhân này thuộc diện nghèo, dân trí thấp, tập trung ở vùng nông thôn(6,7)

Phác đồ đang áp dụng tại bệnh viện Từ Dũ cho tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là đơn hóa trị MTX hay Dactinomycin D Tuy nhiên do tình hình khách quan là sự khan hiếm Actinomycin D nên MTX/FA hiện là lựa chọn đầu tay và duy nhất trong phác đồ đơn hóa trị Methotrexate (MTX) là 1 chất kháng chuyển hóa acid folic, nó gắn vào men dihydrofolate reductase không cho men này chuyển thành tetrahydrofolalic acid, dẫn đến

ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein(8) Do

đó nó sẽ gây chết tế bào trong pha tổng hợp (pha S) Do cơ chế này, MTX giúp ngăn chặn hiệu quả sự tăng trưởng của các tế bào ung thư, tuy nhiên nó cũng tác dụng trên các tế bào lành tăng trưởng mạnh của cơ thể Các tác dụng ngoại ý của MTX được ghi nhận bao gồm rối loạn chức năng gan, ức chế tủy xương, thể hiện qua giảm các dòng tế bào máu, viêm niêm mạc đường tiêu hóa, viêm phổi, nhiễm độc thận, viêm da, một số tác dụng ngoại ý có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân như nhiễm độc gan, tổn thương phổi, ức chế tủy(9,10) Hiện nay, MTX/FA là thuốc đầu tay trong phác đồ điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi

nhóm nguy cơ thấp tại Từ Dũ(11) Tuy nhiên

chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng ngoại ý

của MTX trong quá trình điều trị bệnh lý tân

sinh nguyên bào nuôi tại bệnh viện Từ Dũ

Điều này rất quan trọng để giúp thầy thuốc tư

vấn cho bệnh nhân trước khi bắt đầu hóa trị

Do đó chúng tôi thực hiện đề tài này với câu

hỏi nghiên cứu là: “Tần suất xảy ra những tác

dụng ngoại ý của MTX trong điều trị bệnh lý tân

sinh nguyên bào nuôi là bao nhiêu?”

Mục tiêu

Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến

tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào

nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy

cơ thấp được điều trị MTX/FA tại bệnh viện Từ

Dũ từ tháng 10/2019 đến tháng 6/2020

Tiêu chuẩn nhận vào

Bệnh nhân được chẩn đoán là tân sinh

nguyên bào nuôi (TSNBN) nguy cơ thấp

Được chỉ định hóa trị phác đồ MTX/FA bởi

bác sỹ Trưởng/Phó khoa hoặc bác sĩ có chứng

nhận về sử dụng hóa chất trong điều trị các bệnh

lý ác tính theo qui định của Bộ Y tế

Đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh tâm thần

- Có bất thường chức năng gan thận trước đó

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu

Cỡ mẫu

Công thức ước lượng một tỉ lệ với độ chính

xác tuyệt đối :

d: độ chính xác tuyệt đối 5%

n: cỡ mẫu cần thiết tối thiểu đủ đảm bảo

năng lực mẫu cho mục tiêu chính

Với tỉ lệ tăng men gan gặp trong nghiên cứu của Chalouhi GE (2009)(12), tỉ lệ tăng AST là 8,5%, lấy p 0,085

Do p <0,1 => d = p/2 = 0,043

Cỡ mẫu n = 162

Phương pháp thực hiện

Lấy mẫu toàn bộ những ca tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được chỉ định điều trị MTX/FA thỏa tiêu chuẩn nhận vào

Bước 1: Xác nhận bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được chỉ đinh điều trị MTX/FA

Dựa trên danh sách bệnh nhân đang điều trị tại khoa, chúng tôi xác định được các bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được chỉ định điều trị phác đồ MTX/FA

Bước 2: Mời bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Bệnh nhân được giải thích rõ về mục tiêu

và phương pháp nghiên cứu, việc tham gia hoặc từ chối tham gia không ảnh hưởng tới quá trình điều trị của bệnh nhân, hoàn toàn tự nguyên đồng ý tham gia nghiên cứu thể hiện bằng văn bản

Bước 3: Phỏng vấn, thu thập số liệu

Bệnh nhân được phỏng vấn theo bảng thu thập số liệu có sẵn Các xét nghiệm cận lâm sàng được ghi nhận trong vòng 24 giờ kể từ khi có kết quả

Bước 4: Liên hệ những ca bỏ trị

Những trường hợp không tái khám đúng hẹn được liên hệ qua điện thoại tối đa 3 lần Nếu bệnh nhân không trở lại tái khám sẽ được xem là

bỏ trị

Bước 5: Nhập, xử lí, phân tích số liệu

Nhập và phân tích số liệu, viết báo cáo hoàn chỉnh

Phương pháp xử lý và phân tích số liệu

Nhập liệu bằng phần mềm EpiData 3.1, xử lý

số liệu bằng phần mềm StataSE 13.0

Số liệu được mô tả dưới dạng tỉ lệ phần trăm, trung bình và trung vị cho từng biến số nghiên cứu

Phân tích sống còn theo phương pháp

Kaplan-Meier

Các yếu tố liên quan đến tăng men gan được

kiểm định bằng mô hình hồi quy Cox đơn biến,

đa biến

Xây dựng mô hình Nomogram từ hồi quy

Cox đa biến

Sử dụng khoảng tin cậy 95% và năng lực

mẫu 90% trong các phân tích thống kê

Mô tả biến số thiết yếu

Tăng men gan: AST hoặc ALT ≥1,25 lần

GTBT(13) GTBT AST, ALT là 40 UI/L(14)

Tăng men gan được xác nhận khi AST/ALT

≥50 UI/L

Thời gian sống còn: đơn vị là chu kì, là số

chu kì mà xuất hiện tăng men gan sau chu kì

đó hoặc khi kết thúc điều trị với nhóm không

tăng men gan

Y đức

Nghiên cứu này được thông qua bởi Hội

đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại

học Y Dược TP HCM, số 475/ĐHYD-HĐĐĐ,

ngày 11/10/2019

KẾT QUẢ

Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Từ 10/2019 đến 06/2020 có 172 bệnh nhân

tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được

chẩn đoán và điều trị phác đồ MTX/FA Có 163

bệnh nhân đủ tiêu chuẩn và đồng ý tham gia

nghiên cứu

Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm Tần số Tỷ lệ

Tuổi mẹ

≤40

>40

124

39

76,07 23,93 BMI (kg/m2)

≤25

>25

151

12

92,64 7,36 HbsAg

Âm tính

Dương tính

153

10

93,87 6,13 AST trước HT

(UI/L)

≤25

>25

130

33

79,75 20,25

Đặc điểm Tần số Tỷ lệ ALT trước HT

(UI/L)

≤25

>25

129

34

79,14 20,86

Số lần sinh Chưa sinh lần nào

1 lần

≥2 lần

46

50

67

28,22 30,67 41,11 Sảy/bỏ thai

Có Không

69

94

42,33 57,67 Tiền căn TT/BNBN

Có Không

1

162

0,61 99,39 Nhóm máu

O

A

B

AB

68

31

53

11

41,72 19,02 32,52 6,75 Cắt TC

Không

Có

123

40

75,46 24,54 Hóa dự phòng

trước đó Không

Có

150

13

92,02 7,98

Trong nghiên cứu của chúng tôi, BMI trung bình của mẫu nghiên cứu là 21,24 Trong đó BMI cao nhất là 38,7, thấp nhất là 15,4

Về số lần sinh, 41,11% bệnh nhân đã sinh con

2 lần trở lên, số bệnh nhân chưa sinh lần nào chiếm tỉ lệ thấp nhất 28,22% Về tiền căn sảy bỏ thai không có sự khác biệt nhiều Trong nghiên cứu có 1 bệnh nhân có tiền căn thai trứng

Để xác định yếu tố có liên quan tới tăng men gan, chúng tôi chia giá trị AST làm 2 khoảng ≤25 UI/L và >25 UI/L Đây là khoảng bách phân vị 75 trong nghiên cứu của chúng tôi Có 33 trường hợp, tương đương 20,25% có giá trị AST trước hóa trị >25 UI/L

Tương tự, chúng tôi cũng chia ALT trước hóa trị làm 2 khoảng, ≤25 UI/L và >25 UI/L Có

34 trường hợp (20,86%) có giá trị ALT trước hóa trị >25 UI/L

Về nhóm máu, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ các nhóm máu theo thứ tự giảm dần là O, B, A, AB, cụ thể 41,72%, 19,02%, 32,52% và 6,75%

Về điều trị trước hóa trị, tất cả các bệnh nhân

đều được hút nạo 40 bệnh nhân tương đương

24,25%, được cắt tử cung, 13 trường hợp (7,98%)

có hóa dự phòng trước điều trị

Bảng 2: Tần suất tăng men gan (n=163)

Tần số Tỷ lệ 95% KTC Chỉ tăng AST 3 1,84 0,38-5,28

Chỉ tăng ALT 12 7,36 3,86-12,51

Tăng AST và ALT 32 19,63 13,83-26,57

Tăng AST hoặc ALT 47 28,83 22,02-36,44

Không tăng 116 71,17 63,56-77,98

Về tỉ lệ chung, trong số 163 bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi, có 3 bệnh nhân chỉ

tăng AST, chiếm 1,84% 12 bệnh nhân (7,36%) chỉ

tăng ALT, 32 bệnh nhân tăng cả 2 chỉ số AST và

ALT (19,63%) Do khi tăng AST hay ALT đều có

điều trị giống nhau nên chúng tôi xét tăng men

gan là những bệnh nhân có tăng AST hoặc tăng

ALT Như vậy, có 47 ca tăng AST hoặc ALT,

chiếm 28,83% (22,02-36,44%)

Bảng 3: Tần suất tăng men gan theo thời gian

Thời gian

(chu kì)

Tăng men gan

(n= 47) Tần suất 95% KTC

2 14 18,65 13,42-25,28

3 9 24,96 18,88-32,57

4 4 29,96 22,82-38,87

5 2 34,48 25,86-44,98

6 1 40,44 27,94-55,92

7 1 52,53 31,51-76,59

8 0 52,53 31,51-76,59

9 0 52,53 31,51-76,59

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tần suất

tăng men gan xảy ra nhiều nhất trong vòng 3-4

chu kì đầu tiên, đặc biệt là sau chu kì 1 và chu kì

2 Cụ thể, 16 trường hợp tăng men gan sau chu

kì 1, 14 trường hợp xảy ra tăng men gan ở chu kì

2, 9 trường hợp tăng men gan ở chu kì 3,chỉ 4

trường hợp tăng men gan xảy ra ở chu kì 4, 2 trường hợp xảy ra ở chu kì thứ 5, 1 trường hợp ở chu kì 6, 1 trường hợp ở chu kì 7 Như vậy có tới 39/47 trường hợp tăng men gan xảy ra trong vòng 3 chu kì đầu

chu ki

Kaplan-Meier failure estimate

Hình 1: Tần suất tăng men gan tích lũy theo thời

gian Hình 1 cho thấy 50% các bệnh nhân BBTGBA

trong nghiên cứu tái phát trong vòng 9 chu kì Sau phân tích hồi quy Cox đơn biến 15 yếu

tố, chúng tôi đưa 3 yếu tố có p <0,05 và 1 yếu

tố (tuổi) có 0,05 <p <0,25 vào mô hình phân tích đa biến Số liệu nghiên cứu chỉ ra nhóm có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy cơ tăng men gan cao gấp 2.294 lần so với nhóm có AST

trước hóa trị ≤25 UI/L, p <0,05 (Bảng 4)

Mô hình Nomogram

Mô hình nomogram của chúng tôi gồm 4 yếu tố BMI, Tuổi, AST trước HT, ALT trước hóa trị được xây dựng trên nền tảng của mô hình

Cox đa biến (Hình 2)

Bảng 4: Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố với tăng men gan

Yếu tố Thời gian nguy

cơ (chu kì)

Không tăng men gan N=163

Tăng men gan N= 47 HR (*) 95% KTC P (**) Tuổi

≤ 40

>40

417

115

91(73,38) 25(64,1)

33(26,62) 14(35,9)

1 1,031 0,53-1,99 0,927 BMI

≤ 25

>25

406

26

111(73,51) 5(41,67)

40(26,49) 7(58,33)

1 2,216 0,94 -5,25 0,071

Yếu tố Thời gian nguy

cơ (chu kì)

Không tăng men gan N=163

Tăng men gan N= 47 HR (*) 95% KTC P (**) AST trước HT

≤25

>25

448

84

102(78,46) 14(42,42)

28(21,54) 19(57,58)

1 2,295 1,02-5,14 0,044 ALT trước HT

≤25

>25

438

94

101(78,29) 15(44,12)

28(21,.71) 19(55,88)

1 1,637 0,73-3,66 0,262

P (**): kiểm định hồi quy Cox đa biến, HR (*): hiệu chỉnh HR

thô

Tuoi BMI AST truoc HT

ALT truoc HT

0

0 1

0 1

0 1 2

0 1 2

0 1 2 3

0 1 2 3

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Score

.6 7

.8 9

.4 5

.6 7

.8

.2 3

.4 5

.6 7

1 Chu ki

3 Chu ki

0 1

0 1 2

0 1 2 3

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Total score

Nomogram

Hình 2: Mô hình nomogram

Biểu đồ Nomogram giúp tiên lượng tỷ lệ

tăng men gan trên thực hành lâm sàng Biểu đồ

có 2 phần: phần 1 là điểm (score) của từng yếu tố

nguy cơ, phần 2 là điểm tổng cộng (total score)

và xác suất sống chưa tái phát theo thời gian

Phần 1: Với mỗi gía trị của yếu tố nguy cơ sẽ

cho tương ứng điểm trên thang score Sau đó

cộng điểm của các yếu tố nguy cơ sẽ được tổng

điểm nguy cơ

Phần 2: Từ tổng điểm nguy cơ ở thang total

score, chiếu lên thang thời gian ta sẽ tính được

xác suất sống chưa tái phát tương ứng

Bảng 5: Tác dụng ngoại ý khác

Bảng Tác dụng Tần số (n) Tỷ lệ

Loét miệng

0 Không ảnh hưởng gì

1 Nhẹ

2 Trung bình

133

29

1

81,59 18,4 0,61 Tiêu chảy

0 Không tiêu chảy 139 85,28

Bảng Tác dụng Tần số (n) Tỷ lệ

Rụng tóc

0 Không rụng tóc

1 Nhẹ

155

8

95,09 4,91 Buồn nôn/nôn

0 Không

1 Nhẹ

146

17

89,57 10,43

BÀN LUẬN Các đặc điểm về dịch tễ học của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi tập trung chủ yếu trong độ tuổi sinh sản, ở các tỉnh thành ngoài TP Hồ Chí Minh, nghề nghiệp chủ yếu là công nhân, nông dân và nội trợ, có tới gần 30% bệnh nhân có tình trạng kinh tế ở mức khó khăn Các đặc điểm này cũng tương đồng với các nghiên cứu của các tác giả khác khi nghiên cứu về dân số bệnh lý nguyên bào nuôi tại bệnh viện Từ Dũ

Về tỉ lệ tăng men gan chung, có 47 ca tăng

AST hoặc ALT, chiếm 28,83% (22,02-36,44%) Kết

quả này tương đương với kết quả của kết quả

nghiên cứu của Lê Sỹ Phương(14), 24,9%, do sự

tương đồng về đặc điểm dịch tễ, nhân chủng học

của đối tượng nghiên cứu Tỉ lệ này thấp hơn

nhiều so với nghiên cứu của Kang WD(9) báo cáo

năm 2014 là 52,54% Có thể do năng lực cỡ mẫu

còn thiếu Cỡ mẫu của Kang WD chỉ gồm 59

bệnh nhân được điều trị phác đồ MTX/FA Tỉ lệ

này cao hơn so với nghiên cứu của Chaloui GE

(2009)(12) 8,5% Có thể do sự khác biệt về dân số

nghiên cứu Nghiên cứu của Chaloui GE thực

hiện tại Pháp, có quần thể dân số với các đặc

điểm nhân chủng học khác với quần thể dân số

của chúng tôi Tuy nhiên khi so sánh với các

nghiên cứu cũng cho thấy tỉ lệ tăng men gan còn

rất nhiều thay đổi giữa các nghiên cứu

Khi khảo sát thời gian xuất hiện tăng men

gan, chúng tôi nhận thấy rằng hầu hết tình trạng

tăng men gan xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu

tiên của quá trình điều trị Cụ thể, 16 trường hợp

tăng men gan sau chu kì 1, 14 trường hợp xảy ra

tăng men gan ở chu kì 2, 9 trường hợp tăng men

gan ở chu kì 3,chỉ 4 trường hợp tăng men gan

xảy ra ở chu kì 4, 2 trường hợp xảy ra ở chu kì

thứ 5, 1 trường hợp ở chu kì 6, 1 trường hợp ở

chu kì 7 Như vậy có tới 39/47 trường hợp tăng

men gan xảy ra trong vòng 3 chu kì đầu Như

vậy có thể thấy rằng hầu hết tăng men gan xảy

ra trong thời gian đầu, khi đã thích ứng được tỉ

lệ tăng men gan xảy ra ít hơn ở những chu kì sau Trong các nghiên cứu khác chúng tôi chưa ghi nhân giá trị này

Về yếu tố liên quan tới tình trạng tăng men gan, những bệnh nhân có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy cơ tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so với nhóm có AST trước HT ≤25 UI/L, p <0,05 Như vậy, dường như những bệnh nhân có men gan trước điều trị thấp sẽ dung nạp tốt hơn với điều trị MTX/FA Các nghiên cứu khác chúng tôi cũng chưa ghi nhận báo cáo về giá trị này

Chúng tôi xây dựng mô hình Nomogram để xác định nguy cơ tăng men gan cho từng bệnh nhân cụ thể ở một thời điểm cụn thể của quá trình điều trị Ví dụ: Bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi giai đoạn I, điểm nguy cơ thấp, được điều trị phác đồ MTX/FA, có BMI trước điều trị

là 25,5, tuổi 28 AST trước điều trị là 26 UI/L, ALT trước điều trị là 21 UI/L, tổng điểm của bệnh nhân sẽ là 15 điểm Chiếu lên tháng điểm toàn

bộ, 82% bệnh nhân này sẽ không bị tăng men gan sau chu kì 1, 65% sẽ không bị tăng men gan

ở chu kì thứ 2, và 53% bệnh nhân này sẽ không

bị tăng men gan ở chu kì thứ 3 và 44% bệnh nhân sẽ không tăng men gan ở chu kì thứ 4

(Hình 3)

<=40 >40

Tuoi BMI AST truoc HT

ALT truoc HT

0

0 1

0 1

0 1 2

0 1 2

0 1 2 3

0 1 2 3

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Score

.6 7

.8 9

.4 5

.6 7

.8

.2 3

.4 5

.6 7

.8

.2 3

.4 5

.6 7

1 Chu ki

3 Chu ki

0 1

0 1 2

0 1 2 3

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Total score Nomogram

Hình 3: Ứng dụng mô hình nomogram

Nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng

với các nghiên cứu khác về những tác dụng

không mong muốn khác mà bệnh nhân gặp phải

khi điều trị MTX/FA Các tác dụng thường gặp

là loét miệng, tiêu chảy, nôn ói và rụng tóc Hầu

hết các tác dụng này ở mức độ nhẹ và trung

bình, không ảnh hưởng tới quá trình điều trị của

bệnh nhân Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận

hầu hết các tác dụng khó chịu này xảy ra sau chu

kì thứ nhất và chu kì thứ 2 kể từ khi bắt đầu điều

trị và có xu hướng giảm dần vào những chu kì

sau Bệnh nhân thường được hướng dẫn uống

nhiều nước, tăng cường dinh dưỡng mà không

cần điều trị đặc hiệu

Hạn chế đề tài

Thử HCG mỗi 2 tuần khó so sánh chính xác

với các tác giả trên thế giới vì họ thử HCG mổi

tuần 1 lần

KẾT LUẬN

Nghiên cứu trên 163 bệnh nhân tân sinh

nguyên bào nuôi giai đoạn I, điểm nguy cơ thấp,

được điều trị từ tháng 10/2019 tới tháng 6/2020,

số liệu nghiên cứu chỉ ra:

Tần suất tăng men gan là 28,83 (95% KTC:

22,02-36,44) Với thời gian theo dõi trung bình

là 3,23 chu kì, số chu kì thấp nhất là 1, cao nhất

là 9 Trong đó hầu hết tình trạng tăng men gan

xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu, đặc biệt là

sau chu kì 1,2 Tăng men gan chủ yếu ở mức

nhẹ và trung bình

Yếu tố liên quan tới tăng AST hoặc ALT có ý

nghĩa thống kê là AST trước hóa trị Những

bệnh nhân có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy

cơ tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so với nhóm có

AST trước HT ≤25 UI/L, p <0,05

Mô hình nomocox được xây dựng dựa trên

mô hình hồi qui Cox đa biến gồm 4 yếu tố Tuổi,

BMI, AST trước HT, ALT trước hóa trị giúp ứng

dụng trên lâm sàng Dựa vào biểu đồ này có thể

dự đoán nguy cơ tăng men gan muốn tư vấn cho

bệnh nhân tại một thời điểm cụ thể của quá trình

điều trị

Các tác dụng ngoại ý khác thường gặp bao gồm loét miệng, tiêu chảy, nôn ói, rụng tóc với

tỉ lệ lần lượt là 18,4%, 14,72%, 10,43%, 4,91% Hầu hết đều ở mức nhẹ, không cần điều trị chuyên biệt

KIẾN NGHỊ

Từ số liệu nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra: Phác đồ MTX/fa trong điều trị bệnh nhân là

an toàn Tác dụng phụ thường gặp nhất là tăng men gan thể hiện trên xét nghiệm cận lâm sàng, xảy ra nhiều nhất trong vòng 3-4 chu kì đầu, vì vậy nên đặc biệt lưu tâm ở giai đoạn này để phát hiện và xử trí kịp thời

Nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá tác dụng ngoại ý trong ngắn hạn, ngay khi điều trị Cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá về ảnh hưởng lâu dài của hóa trị MTX/FA trên bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp Cần có thêm nghiên cứu để đánh giá lại tính chính xác về khả năng dự đoán nguy cơ tăng men gan của mô hình nomogram

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Goldstein DP, Berkowitz RS (1987) Management of complete

molar pregnancy J reprod Med, 32:634-639

2 Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS (2018) Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease

Int J Gynaecol Obstet, 143 (Suppl 2):79-85

3 Braga A, Lin LH, Maesta I (2019) Gestational Trophoblastic

Disease in Brazil Rev Bras Ginecol Obstet, 41(4):211-212

4 Yuk J, Baek JC, Park JE (2019) Incidence of gestational trophoblastic disease in South Korea: a longitudinal,

population-based study PeerJ, 7:e6490

5 Phạm Huy Hiền Hào (2004) Vai trò của bhCG huyết thanh trong theo dõi sau nạo thai trứng, điều trị u nguyên bào nuôi và

một số yếu tố liên quan đến tái phát Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại

học Y Hà Nội

6 Phan Nguyễn Nhật Lệ, Võ Minh Tuấn (2015) Hiệu quả của phác đồ MTX/FA trong điều trị tân sinh nguyên bào nuôi hậu

thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ Y học Thành phố Hồ Chí Minh,

19:58-59

7 Trần Nhật Huy, Võ Minh Tuấn (2014) Kết quả của hóa dự

phòng ở bệnh nhân thai trứng nguy cơ cao tại bệnh viện Từ Dũ

Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18:58-63

8 EAO (1991) The pharmacology of methotrexate Journal of the

American Academy of Dermatology, 25:306-318

9 Kang WD, Choi HS, Kim SM (2010) Weekly methotrexate (50 mg/m 2 )) without dose escalation as a primary regimen for

low-risk gestational trophoblastic neoplasia Gynecol Oncol,

117(3):477-80

10 Campbell JM, Bateman E, Stephenson M (2016)

Methotrexate-induced toxicity pharmacogenetics: an umbrella review of

systematic reviews and meta-analyses Cancer Chemother

Pharmacol, 78(1):27-39

11 Bệnh viện Từ Dũ (2019) Bệnh nguyên bào nuôi, in Phác đồ điều

trị Sản Phụ Khoa 2019, 4 Editor, pp.326-342 Nhà xuất bản Đại học

Quốc gia TP HCM

12 Chalouhi GE, Golfier F, Soignon P (2009) Methotrexate for 2000

FIGO low-risk gestational trophoblastic neoplasia patients:

efficacy and toxicity Am J Obstet Gynecol, 200(6):643.e1-646.e1

13 Nguyễn Chấn Hùng (2004) Bảng đánh giá độc tính hóa trị, in

Ung bướu học nội khoa, pp.441-469 Nhà xuất bản Y học TP Hồ

Chí Minh

14 Lê Sỹ Phương, Lê Minh Toàn, Phạm Đăng Khoa (2009) Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/FA trong điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo FIGO 2000 và các yếu tố tiên lượng

kháng thuốc Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13:53-62

Ngày nhận bài báo: 10/11/2020 Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 06/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021