HORMONE (hóa SINH ĐỘNG vật)

Khái niệm - Hormone = những chất có b/chất h/học khác nhau, chủ yếu do các tuyến nội tiết tạo ra, đóng v/trò là những tín hiệu hoá học, được máu v/c tới các cq đích chuyên biệt để đ/hoà

1 HORMONE1.1 ĐẠI CƯƠNG

1.1.1 Khái niệm

- Hormone = những chất có b/chất h/học khác nhau, chủ yếu

do các tuyến nội tiết tạo ra, đóng v/trò là những tín hiệu hoá học, được máu v/c tới các cq đích chuyên biệt để đ/hoà các h/đ TĐC và h/đ s/l của đv.

Hai h/thống th/hiện

c/năng đ/hoà

Thần kinhNội tiết

Có thể mở rộng đ/nghĩa trên cho các chất tác dụng tới các tb

kế cạnh (paracrine hormone) và các chất tác dụng ngay tại tb

Tuyến

ngoại tiết

Tuyến nội tiết

- T/dụng của hormone có tính đ/hiệu: mỗi hormone làm thay đổi h/động đ/hiệu của các t/bào, c/quan nhất định Các t/bào

(c/quan) chịu t/động đ/hiệu của hormone là t/bào đích – target cell (hay c/quan đích – target organ).

- Hormone có tính đ/hiệu với từng c/quan nhưng có thể không có tính đ/hiệu theo loài FSH và LH (prolan A và prolan B) trong THNC t/động cả tới bò, lợn; phytoestrogen (có ở thực vật) t/động cả lên bò

- T/động ở n/độ rất thấp (10-10 – 10-12 mol/l đối với các hormone protein; 10-6 – 10-9 mol/l đối với các hormone stroid và tuyến giáp)

- Bán kỳ phân rã rất ngắn (vài phút – vài giờ)

(Tuyến Yên)

(Tuyến giáp) (Tuyến cận giáp

(Thượng thận) (Tuyến tụy)

(VDĐ)

(Thận) (Buồng trứng)

1.1.2 Sự điều tiết các tuyến nội tiết

- Khi nhận được tín hiệu TK đặc hiệu, VDĐ tiết ra:

các y/tố gi/phóng (RF) Các RF k/thích t.yên (c/quan đích thứ nhất) bài tiết ra các kích tố (stimulating hormone = tropic hormone = tropin) như ACTH, TSH, FSH, …

(hoặc các y/tố ức chế (IF) có v/trò ức chế tiền yên bài tiết một hormone nào đó)

- Hormone t.yên được máu v/c đến các tuyến nội tiết (c/quan đích thứ 2) để k/thích s/x ra các hormone đ/hiệu TB, t/chức và c/quan chịu t/d của những hormone này là những c/quan đích cuối cùng

Cơ chế điều hoà ngược (feedback mechanism):

- Sự bài tiết hormone được đ/hoà bởi 1 h/thống k/soát tinh vi

và ph/tạp dựa trên ng/lý tự đ/chỉnh để đ/bảo c/bằng nội môi

- 1 hormone VDĐ k/thích t/hợp và gi/phóng 1 hormone t.yên, hormone này lại k/thích c/q đích sx ra hormone Nếu n/độ hormone trong máu cao sẽ ức chế h/thống này bằng 2 cách:

• Hoặc ức chế t yên làm ngừng s/xuất hormone

• Hoặc ức chế tổng hợp và h/động của VDĐ

- Cơ chế ĐHN còn th/hiện thông qua các chất chuyển hoá hay các chất có n/độ th/đổi trong máu dưới t/d của hormone VD: [glucose] trong máu cao sẽ k/thích tụy tiết insulin để tăng

1.1.3 Bản chất hóa học của hormone

- Hormone là một th/ngữ s/lý

- Dựa vào c/tạo h/học, phân hormone thành các nhóm sau :

• Steroid: T s/dục đực, cái; vỏ th/thận

Hormone sinh dục cái:

• Dẫn xuất của aa: T giáp, tuỷ th/thận

• Peptide, protein: VDĐ, t.yên, tuỵ, cận giáp

• Các eicosanoid

1.1.3.1 Các hormone steroid

Estrogen và progesterone là 2 nhóm hormone s/dục cái

Sự tiết tuỳ thuộc vào th/kỳ ph/triển của trứng:

- G/đ nang trứng tiết estrogen,

- G/đ thể vàng tiết estrogen và progesterone

ESTROGEN

Tác dụng của estrogen

- Ph/triển tuyến vú

- Ph/triển dạ con, âm đạo

- Làm rộng khung xương chậu

- K/thích mọc lông, dài tóc

- Tăng tích mỡ

- Th/gia ch/bị cho cơ thể để có thể mang thai

Các t/dụng khác:

- T/dụng đ/kháng với parathormone, giảm huy động calcium

từ xương và làm cho xương cứng cáp

- K/thích đông máu

Khi bị LH k/thích, thể vàng tiết ra progesterone, tác dụng:

- Tiếp tục ch/bị màng trong dạ con để trứng làm tổ (mang thai)

- Ức chế sự co bóp của dạ con (uterus)

- Ức chế sự ph/triển nang trứng mới

Nếu thụ tinh không xảy ra, h/lượng progesterone tăng cao sẽ

ức chế sự g/phóng GnRH của VDĐ làm progesterone không tiết ra nữa

Khi lượng progesterone giảm, thể vàng bắt đầu thoái hoá; màng trong dạ con bị phá huỷ, các TB bị chết; dạ con co bóp(không bị ức chế co bóp nữa), sự ra máu và dịch của một chu

kỳ kinh nguyệt bắt đầu

Hormone sinh dục đực:

- Do các TB kẽ (TB Leydig) của dịch hoàn tạo ra

- Được tiết nhiều ở tuổi dậy thì

- Ả/hưởng đến sự ph/triển các dấu hiệu gi/tính đực thứ cấp

- Cần thiết cho việc sản sinh ra tinh trùng

Hypothalamus→GnRH→ Tuyến Yên→LH→Dịch hoàn→Testosterone

Sự sản sinh ra testosterone do LH (luteinizing hormone) của tiền yên điều khiển, mà sự tiết hormone này lại được điều khiển bằng GnRH của Hypothalamus (VDĐ)

LH còn được gọi là ICSH (interstitial cell stimulating hormone)

H/lượng progesterone được đ/hoà theo cơ chế đ/khiển ngược: [Progesterone] tăng cao sẽ ức chế sự g/p GnRH từ VDĐ Sự điều tiết xảy ra tương tự điều hoà sự tiết estrogen ở con cái

Hormone vỏ thượng thận (The Adrenal Cortex):

Glucocorticoids

Có tên như vậy vì làm tăng đường huyết; Một trong các cơ

chế là kích thích tạo mới đường (gluconeogenesis) ở gan:

chuyển mỡ và protein thành các SPTG, mà các SPTG này

sau cũng chuyển thành đường

Mineralocorticoids

- Tác động đến trao đổi muối khoáng

- Quan trọng nhất trong số này là aldosterone.

Aldosterone tác động tới thận: làm tăng tái hấp thu Na+ vào máu Nước vào theo muối và nhờ đó duy trì huyết áp bình thường

1.1.3.2 Hormone là peptide, polypeptide, protein

- Vùng dưới đồi

- Tuyến yên

- Tuyến tuỵ

-TRF hay TRH (Thyrotropin-releasing hormone): peptide (3 aa) Kích thích tiền yên tiết TSH

- GnRF hay GnRH (Gonadotropin-releasing hormone): peptide (10 aa) Kích thích tiền yên tiết FSH và LH

- GHRH (Growth hormone-releasing hormone): peptide (11 aa) Kích thích tiền yên tiết GH

- CRF hay CRH (Corticotropin-releasing hormone):

- Somatostatin

- Dopamine

Hormone VDĐ (Hypothalamus):

Hormone Bản chất h/học Tác dụng

TRF peptide (3 aa) Kích thích tiền yên tiết TSH

Growth releasing factor (GRF) peptide (11 aa) Kích thích tiền yên tiết GH

CRF peptide (41 aa) Kích thích tiền yên tiết ACTH

Prolactin releasing factor peptide Kích thích tiền yên tiết prolactin GnRF peptide (10 aa) Kích thích tiền yên tiết FSH và LH Growth inhibiting factor (GIF) peptide (14 aa) Ức chế tiền yên tiết GH

Prolactin inhibiting factor (PIF) peptide Ức chế tiền yên tiết prolactin

GHRH (Growth hormone-releasing hormone)

- Phân tử có hai chuỗi peptide: 40 aa và 44 aa

- Kích thích thùy trước t yên tiết hormone s/trưởng (GH)

CRF hay CRH (Corticotropin-releasing hormone)

- peptide 41 aa

- t/động tới thùy trước t.yên, làm tiết ra ACTH

- Ph/tử có 2 chuỗi peptide: 14 aa và 28 aa

- T/động tới thùy trước t yên, làm ức chế tiết GH và TSH

(Somatostatin còn được tuỵ và ruột tiết ra để ức chế sự bài tiết của nhiều hormone khác)

Dopamine

- Là d/xuất của tyrosin

- T/dụng chính: ức chế sự gi/phóng prolactin (PRL)

từ tiền yên

Antidiuretic hormone (ADH) và Oxytocin

Được gp từ thùy sau t yên (posterior lobe of the pituitary)

Hormon tuyến yên:

- Hormon thuỳ trước tyến yên:

ACTH ( a dreno- c ortico- t ropin h ormone): peptide (39 aa) kích

thích vỏ thượng thận tiết ra các corticoid (do biến đổi

cholesterol thành pregnenolon là tiền chất của corticosteroid đặc biệt là glucocorticoid)

FSH ( f olicle s timulating h ormone): glycoprotein (200 aa)

K/thích sự ph/triển của bao noãn (nang trứng) trong buồng trứng và kích bao noãn tiết ra estrogen

LH ( l uteinizing h ormone): glycoprotein (200 aa)

FSH và estrogen làm trứng chín, nhưng không gây rụng trứng

Sau khi trứng rụng, bao noãn tăng nhanh về thể tích và trong

ng/sinh chất của nó chứa nhiều sắc tố thể vàng, thể vàng ph/triển

LH lại k/thích thể vàng tiết ra progesterone

Progesterone sẽ có t/dụng ức chế lại cơ thể, làm cơ thể yên tĩnh

TSH (thyreo - stimulating hormone):

Glycoprotein (220 aa)Tác dụng: kích thích tuyến giáp tổng hợp thyroxine

Oxytocin và vasopressin (ADH): tiết ra từ thùy sau t yên

Hai nanopeptide (9 aa)

- Đảo tuỵ Langerhans là

mô bào nội tiết, có 4 loại TB:

Tbào β tiết insulin

Tbào α tiết glucagon;

Tbào δ tiết somatostatin Tbào γ tiết một polypeptide chưa rõ c/n

K/thích các t/bào cơ

- tăng tiếp nhận glucose và chuyển thành glycogen;

- tăng tiếp nhận các aa từ máu và chuyển thành protein

T/động tới các t/bào gan

- kích thích gan thu nhận glucose từ máu và chuyển thành glycogen, đồng thời

- ức chế tổng hợp các enzyme ph/giải glycogen và

- ức chế q/trình tạo đường – q/trình chuyển hoá mỡ và

protein thành đường glucose

Tác động tới mô mỡ: k/thích sự bắt giữ đường và chuyển

đường thành mỡ

Tác động tới hypothalamus làm giảm tính ngon miệng.

Tác động của insulin:

Trong mỗi trường hợp, insulin gây các tác động trên khi gắn

với receptor của đặc hiệu (một loại protein xuyên màng) ở

màng TB đích

Hậu quả của các tác dụng trên:

- Biến các chất d/dưỡng (đ/giản, hoà tan) được h/thu từ ruột thành các s/phẩm ph/tạp, có thể không hoà tan, giàu năng lượng (glycogen, protein, mỡ)

- Làm giảm đường huyết

- kích thích khi đường huyết thấp;

- ức chế khi đường huyết cao

Ý nghĩa sinh lý: ch/năng của glucagon là duy trì lượng đường huyết ổn định giữa 2 bữa ăn

1.1.3.3 Hormone là dẫn xuất của acid amin

Gồm hormone tuyến giáp và tuỷ thượng thận.

- Hormone tuyến giáp: thyroxine (T4 hay tetraiodotyronine) và triiodotyronine (T3)

• K/ thích ch/hoá n/lượng làm tăng nhanh sự OXH ở t/bào, tăng tiêu thụ ôxy ở các tổ chức.

• Làm tăng hấp thu glucose ở ruột và tăng phân huỷ glycogen qua cAMP  tăng đường huyết

• Làm tăng cường ph/giải triacylglycerol, photpholipid và

cholesterol

• Làm tăng tổng hợp protein: khi các hormone này gắn vào

ribosome sẽ tạo ph/hợp hormon – ribosome làm hoạt hoá các gen mã cho các enzyme chuyển hoá NL, tăng tổng hợp protein

Cắt bỏ t.giáp  g/s chậm ph/triển và chậm th/thục về tính

Đ/bảo sự hđ b/thường của hệ TKTW

Nhược năng hoặc ưu năng t.giáp gây rối loạn trao đổi cơ bản

Tác dung sinh lý của hormone tuyến giáp:

Hormone tuỷ thượng thận:

Catecholamine, dx của Tyr

- Adrenalin (epinephrine)

- Noradrenalin (norepinephrine)

Tác dụng của adrenalin và noradrenalin:

- Tăng cường ph/g glycogen (ở cơ làm tăng acid lactic, ở gan làm tăng đường huyết) vì h/hoá glycogen phosphorylase qua cAMP

- Làm tăng huy động lipid ở các mô mỡ bằng cách h/hoá

triacylglycerol lipase qua AMPv

Tăng tiết glucagon và ức chế tiết insulin  tăng cường q/trình tạo glucose và hạn chế sự ph/giải glucose

Làm tăng nhịp tim và cường độ đẩy máu của tim, tăng huyết áp động mạch  tăng luồng ôxy và nhiên liệu đến các tổ chức

1.1.3.4 Hormone eicosanoid

- Bản chất lipid, d/xuất của acid arachidonic (20:4)

- Gồm 3 nhóm: prostaglandin, leucotriene và throboxane

- Không bền, không tan trong nước

Đầu tiên được phát hiện ở tiền liệt tuyến, sau thấy ở hầu hết các tế bào động vật (trừ hồng cầu)

Các loại prostaglandin được ký hiệu từ PGA đến PGI

Tác dụng: kích thích sự co bóp của ruột và tử cung gây chuyển

dạ đẻ và làm hạ huyết áp

Prostaglandin

- Tìm thấy đầu tiên ở bạch cầu (leucocyte), có tên như vậy vì

có ba liên kết đôi

- Tác dụng: gây co bóp cơ trơn đường hô hấp (cơ trơn phế

quản)

Leucotriene:

- Do tiểu cầu tạo ra

- Tác dụng: tạo cục máu đông, giúp cầm máu và giảm lưu lượng máu tại chỗ

Thromboxane:

1.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA HORMONE

1.2.1 Sự tiếp nhận hormone ở tế bào đích

- Hormone di chuyển trong máu đến mọi c/quan, mỗi hormone chỉ t/động tới một số c/quan hay t/bào ch/biệt nhất định Vì mỗi hormone khi đến t/bào đích được nhận biết bởi một chất tiếp nhận (receptor) đ/trưng riêng của mình

- Receptor ở t/bào đích là protein, khu trú ở màng t/bào hoặc trong TBC

Receptor ở màng thường tiếp nhận các hormone tan trong nước có b/chất là d/xuất của aa, peptide hay protein

Sự l/kết H vào các R đ/hiệu (khi ph/hợp H-R tạo thành) làm hình thành chất th/tin nội bào (intracellular messenger), là chất có k/n k/thích (hay làm giảm) một số h/đ s/hoá đ/trưng của TBĐ:

- Với đa số H tan trong nước, th/tin viên nội bào là 3’,5’-AMP

vòng, là chất th/tin viên thứ 2 (th/tin viên thứ nhất là hormone)

- Với các hormone steroid (tan trong lipid, qua được màng) và hormone tuyến giáp, chính ph/hợp H-R là th/tin viên nội bào

1.2.2 Cơ chế tác động của hormone

T/động của H có tính đ/hiệu cao, với n/độ thấp (H steroid ≤ 10-9

mol,  H peptide, protein là 10-12 mol)

N/độ thấp như vậy, H lại có t/dụng làm tăng cường các h/ứng

s/học một cách kỳ diệu  khi tìm hiểu t/động của H phải xem xét

sự l/quan của H với h/động của các enzyme

Các ph.ứ h/sinh cũng ph/thuộc vào cơ chất được máu v/c tới

Ở TB đích, hormone có thể:

• Gây cảm ứng t/hợp enzyme ở mức nhân (tăng sao chép mã)

và k/thích t/hợp enzyme ở mức ribosom (đẩy mạch q/t dịch

1.2.2.1 Tác động của hormone qua AMP vòng

- Năm 1957, Sutherland và CS ph/hiện ra cAMP

- “Khi H tới TBĐ, sẽ k/hợp với R tạo thành ph/hợp H-R

Ph/hợp này sẽ h/hoá adenylate cyclase (AC) định vị ở màng

TB AC h/động sẽ x/tác p.ứ t/hợp cAMP từ ATP trong TBC [cAMP] tăng cao trong TBC sẽ gây ra nhiều hiệu ứng s/học khác nhau”

Phức hợp H-R hoạt hoá AC như thế nào?

Quá trình được th/hiện nhờ protein G Cấu tạo của protein G ?

cAMP

Adenylate cyclase (AC)

cAMP trong TBC được đ/hoà bởi AC ở màng TB và PDE

trong TBC (x/t p.ứ ph/giải cAMP thành AMP mạch thẳng)

cAMP + H2O

Phosphodiesterase (PDE)

AMP

- Nhiều H t/d qua cAMP, ch/tỏ cAMP t/đ đến nhiều q/t khác nhau.

- Bằng cách nào cAMP ả/h tới nhiều qúa trình như vậy? Ng/nhân: cAMP hoạt hoá protein kinase (PK) là enzyme x/tác sự phosphoryl hoá nhiều protein, enzyme khác nhau

PK là enzyme mấu chốt, gắn liền cAMP với phosphorylase và nhiều enzyme khác Dạng không hđ có 2 loại tiểu đ/vị: x/tác C (catalytic) và đ/hoà R (regulatory) ức chế tiểu đ/vị x/tác

Tác nhân đ/chỉnh PK chính là cAMP cAMP gắn vào R làm

ph/hợp C-R không h/đ bị tách ra, tạo ph/hợp R-cAMP và tiểu

đ/vị C tự do có kh/năng x/tác (cAMP loại bỏ sự ức chế PK bằng cách k/hợp với tiểu đ/vị R)

PK h/đ x/tác sự phosphoryl hoá phosphorylase kinase, histon, protein ribosome, protein màng TB mỡ, protein màng ty thể,

microsome và lysosome Trong mọi trường hợp, PK đều cần

cAMP cho h/đ của mình

VD: Cơ chế tác động của adrenalin

- Adrenalin (epinephrine), do tuỷ th/thận tạo ra, t/dụng tăng

cường ph/giải glycogen và ức chế q/t t/hợp glycogen  làm

tăng đường huyết

- Ng/nhân: kích thích glycogen phosphorylase và

(+) Phosphorylase kinase (-) Phosphorylase kinase (+)

Phosphorylase “b” Phosphorylase “a”

Màng tế bào Kích thích

Glycogen synthetase (+) synthetase (-) Glycogen

Kích thích

GAN

- Hormone steroid có phân tử nhỏ, không ưa nước, được v/c trong máu dưới dạng k/hợp với globulin h/thanh

- Ở các TB đich, là các TB có sự thay đổi biểu hiện gen khi hormone tác dụng, chúng gắn với các receptor khu trú ở TBC và/hay trong nhân TB

- Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành ở TBC) và gắn với một đoạn đặc hiệu của ADN, gọi là đoạn đáp ứng hormone (HRE- Hormone response elements) nằm ở gen tiền khởi động

- Phức hợp hormone-receptor đóng v/trò là y/tố sao chép (

transcription factor (thường lôi kéo các y/tố sao chép khác h/động) và khởi động (đôi khi làm khoá lại) q/trình sao chép gen

1.2.2.2 Cơ chế tác động của hormone steroid

Estrogen và progesterone có phân tử nhỏ, không ưa nước, được v/c trong máu dưới dạng k/hợp với globulin h/thanh

Ở các TB đích, là các TB có sự thay đổi biểu hiện gen khi hormone tác dụng, chúng gắn với các receptor khu trú ở TBC và/hay trong nhân TB

Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành ở TBC) và gắn với một đoạn đặc hiệu của ADN, gọi là đoạn đáp

ứng estrogen hay progesterone (estrogen or progesterone

response elements) Đoạn đáp ứng hormone nằm ở gen tiền

khởi động (in the promoters of genes)

Phức hợp hormone-receptor đóng v/trò là y/tố sao chép (transcription factor (thường lôi kéo các y/tố sao chép khác h/

Cơ chế tác động của estrogen và progesterone: