so sánh phân bố liều giữa lập kế hoạch điều trị bằng kỹ thuật imrt và 3d crt trong xạ trị bổ túc ung thƣ phụ khoa

Đối với ung thư cổ tử cung giaiđoạn xâm lấn sớm IB1, IB2, IIA1, bệnh nhân được điều trị ban đầu bằngphẫu thuật cắt tử cung và nạo hạch chậu, nếu có yếu tố nguy cơ trung bình thìđược xạ t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -ĐINH THỊ CÚC

SO SÁNH PHÂN BỐ LIỀU GIỮA LẬP KẾ HOẠCH ĐIỀU TRỊ BẰNG KỸ THUẬT IMRT VÀ 3D-CRT TRONG XẠ TRỊ BỔ TÚC UNG THƢ PHỤ KHOA

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -ĐINH THỊ CÚC

SO SÁNH PHÂN BỐ LIỀU GIỮA LẬP KẾ HOẠCH ĐIỀU TRỊ BẰNG KỸ THUẬT IMRT VÀ 3D-CRT TRONG XẠ TRỊ BỔ TÚC UNG THƢ PHỤ KHOA

Lời cam đoanTôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu đƣợc trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chƣatừng đƣợc công bố ở bất kì nơi nào.

Tác giả luận văn

Đinh Thị Cúc

MỤC LỤC

Trang

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG iii

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ v

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Vai trò của xạ trị bổ túc trong ung thư phụ khoa 3

1.2 Sơ lược về lập kế hoạch 3D-CRT và IMRT 10

1.3 Ưu điểm của kỹ thuật IMRT so với 3D-CRT 20

1.4 Biến chứng do xạ trị ngoài vùng chậu 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Các biến số 32

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá kế hoạch 35

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 37

Chương 3: KẾT QUẢ 38

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 38

3.2 Các thể tích lập kế hoạch 40

3.3 So sánh phân bố liều giữa hai kế hoạch xạ trị 41

Chương 4: BÀN LUẬN 53

4.1 Phân bố liều trên thể tích đích 53

4.2 Phân bố liều trên cơ quan lành 59

4.3 Các vấn đề cần lưu ý 63

KẾT LUẬN 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

3D-CRT Three Dimensional

-Conformal Radiation Therapy Xạ trị phù hợp ba chiều

IMRT Intensity Modulated Radiation

CT Computed Tomography Chụp cắt lớp điện toán

GTV Gross Tumor Volume Thể tích bướu đại thể

ITV Internal Target Volume Thể tích đích nội tại

CTV Clinical Target Volume Thể tích đích lâm sàng

PTV Planning Target Volume Thể tích đích lập kế hoạch

PRV Planning organ at Risk

Volume

Thể tích cơ quan lành lập kếhoạch

FIGO The International Federation

of Gynecology and Obstetrics Hiệp hội sản phụ khoa quốc tếGOG Gynecologic Oncology Group Nhóm ung thư phụ khoa

PFS Progression Free Survival Sống còn không bệnh tiến

triển

RTOG Radiation Therapy Oncology

MLC Multi Leaf Collimator Ống chuẩn trực đa lá

ICRU International Commission on

Radiation Units and

Ủy ban quốc tế về đơn vị đolường và bức xạ

MeasurementTCP Tumor Control Probability Xác suất kiểm soát bướu

NTCP Normal Tissue Complication

Probability

Xác suất biến chứng lên môlành

DVH Dose Volume Histogram Biểu đồ liều - thể tích

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ trung bình cho ung thư cổ tử cung 3

Bảng 1.2 Phân nhóm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung 6

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu so sánh IMRT và 3D-CRT 20

Bảng 1.4 Độc tính do xạ trị vùng chậu 26

Bảng 2.1 Các biến số về liều xạ 33

Bảng 2.2 Giới hạn liều lên cơ quan lành 36

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 38

Bảng 3.2 Các thể tích đích 40

Bảng 3.3 Các thể tích cơ quan lành 40

Bảng 3.4 Liều trên PTV 42

Bảng 3.5 Tỉ lệ đạt tiêu chuẩn liều lên PTV 42

Bảng 3.6 Liều trên CTV 43

Bảng 3.7 Chỉ số CI và HI 43

Bảng 3.8 Số ca đạt tiêu chuẩn về giới hạn liều lên cơ quan lành 46

Bảng 3.9 Liều xạ vào trực tràng 47

Bảng 3.10 Liều xạ vào bàng quang 48

Bảng 3.11 Liều xạ vào ruột non và bao ruột 49

Bảng 3.12 Liều xạ vào tủy xương 50

Bảng 3.13 Liều xạ vào xương đùi 51

Bảng 3.14 Xác suất biến chứng lên mô lành 52

Bảng 4.1 Thể tích PTV nhận 100% liều chỉ định 54 Bảng 4.2 So sánh chỉ số CI và HI 56

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 So sánh kế hoạch 3D-CRT và IMRT 12

Hình 2.1 Thiết kế trường chiếu 31

Hình 2.2 Sắp xếp MLC 31

Hình 2.3 Tính liều 31

Hình 3.1 So sánh liều lên PTV 41

Hình 3.2 So sánh liều lên trực tràng 41

Hình 4.1 Thể tích nhận liều ≥95% trong kế hoạch 3D-CRT 57

Hình 4.2 Thể tích nhận liều ≥95% liều chỉ định trong kế hoạch IMRT 58 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Chỉ số CI và HI 44

Biểu đồ 3.2 Phân bố liều lên PTV của kế hoạch 3D-CRT 45

Biểu đồ 3.3 Phân bố liều lên PTV của các kế hoạch IMRT 45

Biểu đồ 3.4 Phân bố liều xạ vào trực tràng 47

Biểu đồ 3.5 Phân bố liều xạ vào bàng quang 48

Biểu đồ 3.6 Phân bố liều xạ vào ruột non 50

Biểu đồ 3.7 Phân bố liều xạ vào tủy xương 51

ĐẶT VẤN ĐỀUng thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tử cung là hai loại ung thư thườnggặp nhất trong ung thư phụ khoa Việc điều trị đòi hỏi phối hợp đa mô thứcphẫu thuật – xạ trị - hóa trị tùy giai đoạn Đối với ung thư cổ tử cung giaiđoạn xâm lấn sớm (IB1, IB2, IIA1), bệnh nhân được điều trị ban đầu bằngphẫu thuật cắt tử cung và nạo hạch chậu, nếu có yếu tố nguy cơ trung bình thìđược xạ trị bổ túc, nếu có yếu tố nguy cơ cao thì được hóa xạ đồng thời bổtúc Đối với hầu hết ung thư nội mạc tử cung, bệnh nhân được điều trị banđầu bằng phẫu thuật, sau đó xạ trị ngoài bổ túc nếu bệnh nhân thuộc nhómnguy cơ cao.

Trước đây, xạ trị bổ túc vùng chậu sử dụng kỹ thuật xạ trị phù hợp môđích ba chiều (Three Dimensional - Conformal Radiation Therapy) viết tắt là3D-CRT, được thực hiện thông qua việc sử dụng hình ảnh CT và lập kếhoạch điều trị trên máy tính, cho phép đủ liều vào bướu và giảm liều vào môlành xung quanh [1] Tuy nhiên, phần lớn các cơ quan lành như trực tràng,bàng quang, ruột non cũng nằm trong vùng liều cao để đảm bảo đủ liều chỉđịnh cho thể tích đích, do kỹ thuật 3D chiếu vào toàn bộ vùng chậu theo dạnghình hộp Đặc biệt sau phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, ruột non bị kéo xuốnglấp khoảng trống ở vùng chậu Do đó, nguy cơ tác dụng phụ của xạ trị lênruột cao

Những tiến bộ gần đây tập trung vào việc cung cấp đủ liều lên mô đích

mà không làm quá liều lên mô lành bằng việc sử dụng các kỹ thuật phù hợpvới hình dạng mô đích hơn Các tiến bộ xạ trị đã phát triển kỹ thuật xạ trịđiều biến cường độ (Intensity Modulated Radiation Therapy – IMRT) bằngcách sử dụng nhiều chùm bức xạ với cường độ điều biến tối ưu trong mỗitrường chiếu nhằm phân phối hiệu quả liều xạ vào toàn bộ mô đích và giảm

liều xạ ngoài mô đích, nhờ đó có thể giảm đáng kể biến chứng xạ trị lên môlành xung quanh [1], từ đó làm giảm biến chứng cấp và muộn Một số nghiêncứu đã cho kết quả IMRT làm giảm thể tích cơ quan lành bị chiếu xạ.

Tại bệnh viện Ung Bướu TP HCM cũng đã áp dụng kỹ thuật xạ trị IMRTcho các bệnh nhân có chỉ định xạ trị bổ túc sau mổ ung thư cổ tử cung và ungthư nội mạc tử cung từ năm 2016 trên máy gia tốc Clinac và đã có vài nghiêncứu đánh giá phân bố liều của kỹ thuật IMRT trên những bệnh nhân này Từnăm 2018 bệnh viện đưa vào sử dụng máy gia tốc Truebeam, là một trong cácloại máy xạ trị gia tốc hiện đại nhất trên thế giới Khoa xạ 2 cũng bắt đầu xạtrị bổ túc cho các bệnh nhân ung thư phụ khoa có chỉ định xạ trị bổ túc, sửdụng kỹ thuật IMRT trên máy Truebeam từ tháng 10 năm 2018 Vì vậy

chúng tôi đặt ra câu hỏi “phân bố liều vào thể tích đích và các cơ quan lành

khi lập kế hoạch xạ trị bằng kỹ thuật IMRT so với kỹ thuật thuật 3D-CRT trong xạ trị bổ túc sau mổ ung thư phụ khoa trên máy gia tốc Truebeam này khác nhau như thế nào?”

Nghiên cứu này so sánh phân bố liều giữa lập kế hoạch điều trị bằng kỹthuật IMRT và 3D-CRT trong xạ trị bổ túc ung thư cổ tử cung và ung thư nộimạc tử cung với các mục tiêu cụ thể sau:

1 So sánh phân bố liều xạ vào thể tích đích

2 So sánh phân bố liều xạ lên cơ quan lành kế cận: bàng quang, trựctràng, ruột non, bao ruột, tủy xương và chỏm xương đùi 2 bên

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vai trò của xạ trị bổ túc trong ung thư phụ khoa

1.1.1 Ung thư cổ tử cung

1.1.1.1 Chỉ định xạ trị bổ túc

Ung thư cổ tử cung giai đoạn IB1, IB2, IIA1 được phẫu trị đầu tiên Sau

đó, tùy phân loại nguy cơ, bệnh nhân được tiếp tục xạ trị bổ túc bao gồm xạtrị ngoài, xạ trị áp sát hay hóa xạ trị [18]

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ trung bình cho ung thư cổ tử cung

(Theo Sedlis và cộng sự [68] [18])Xâm lấn mạch

máu – bạchhuyết

Độ sâu xâm lấn

mô đệm cổ tửcung

Bệnh nhân được xếp vào nguy cơ cao nếu có một trong các yếu tố: diệncắt còn tế bào ung thư, xâm lấn chu cung hoặc di căn hạch chậu Những bệnhnhân này được hóa xạ trị đồng thời, có kèm xạ trị áp sát vào diện cắt âm đạonếu diện cắt âm đạo còn tế bào ung thư Hóa xạ trị bổ túc gồm xạ trị ngoàitoàn phần vùng chậu, tổng liều 50Gy và hóa trị Cisplatin 40mg/m2 mỗi tuần,trong 5 tuần bắt đầu cùng lúc với xạ trị ngoài Xạ trị áp sát vào diện cắt âmđạo phân liều 7Gy, với 2 phân liều cách nhau mỗi tuần, vào 2 tuần cuối của

xạ trị ngoài

1.1.1.2 Các nghiên cứu cho thấy vai trò của xạ trị bổ túc ung thư cổ tử cungNghiên cứu pha 3 GOG 92 [65], [68] trên 277 bệnh nhân giai đoạn IB vớibướu lớn, được phẫu thuật cắt tử cung tận gốc, diện cắt không còn tế bào ungthư, không di căn hạch, nhưng có trên 2 yếu tố nguy cơ (xâm lấn mạch máu –bạch huyết, xâm lấn hơn 1/3 lớp mô đệm cổ tử cung, hoặc bướu 4cm trở lên)được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm, 140 bệnh nhân được theo dõi và 137 bệnhnhân được xạ trị vùng chậu toàn phần 46-50,4Gy Theo dõi trung bình 9,6năm, không khác biệt về OS PFS 5 năm ở nhóm có xạ trị bổ túc là 62% sovới nhóm theo dõi là 53% (p=0,09) Không khác biệt về độc tính nặng Nguy

cơ tái phát giảm 46% ở nhóm xạ trị (HR=0,54, p=0,007) và nguy cơ tiến triểnbệnh giảm 42% (HR=0,58, p=0,009) so với nhóm theo dõi Như vậy, xạ trị

bổ túc làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ và nguy cơ bệnh tiến triển cho ungthư cổ tử cung nguy cơ trung bình sau mổ Một phân tích gộp năm 2012 [63]bao gồm cả dữ liệu của nghiên cứu GOG 92 củng cố thêm lợi ích của xạ trị

bổ túc trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung nguy cơ trung bình

Nghiên cứu GOG 109 [52] trên 243 bệnh nhân giai đoạn IA2, IB, IIAđược phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, có di căn hạch, diện cắt hoặc chu cungcòn tế bào ung thư Những bệnh nhân này được chia thành hai nhóm, nhóm

xạ trị toàn bộ vùng chậu 50Gy (45Gy vào hạch cạnh động mạch chủ nếu hạchchậu chung (+)) hoặc nhóm xạ trị toàn bộ vùng chậu 50Gy kết hợp hóa trịCisplatin/5FU 4 chu kì (mỗi 3 tuần) Hóa xạ sau mổ cải thiện sống còn khôngbệnh 4 năm (80% so với 63%) và sống còn toàn bộ (81% so với 71%) so với

xạ trị đơn thuần Phân tích thêm cho thấy sống còn tốt hơn ở nhóm hóa xạ trị

so với nhóm xạ trị đơn thuần, cụ thể sống còn 5 năm cao hơn 5% đối vớibướu <=2cm, 19% đối với bướu >2cm, 4% đối với nhóm 1 hạch (+), 20% đốivới >=2 hạch (+) [47] Như vậy, hóa xạ trị bổ túc cải thiện sống còn cho bệnhnhân ung thư cổ tử cung nguy cơ cao Càng nhiều yếu tố nguy cơ cao thì vaitrò càng rõ ràng Một số phân tích gộp và tổng quan hệ thống đã củng cốthêm lợi ích của hóa xạ trị bổ túc trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung nguy cơcao [27], [55], [78]

Các nghiên cứu mới đây đã cho một số kết quả khác Phân tích gộp vàtổng quan hệ thống năm 2019 trên 1803 bệnh nhân ung thư cổ tử cung giaiđoạn sớm (I-IIA) có nguy cơ trung bình sau phẫu thuật, hóa xạ trị bổ túc cảithiện thời gian sống còn không tái phát và sống còn toàn bộ so với xạ trị bổtúc đơn thuần Mặc dù độc tính huyết học độ 3-4 cao nhưng hóa xạ trị bổ túc

có thể chấp nhận được [43] Một nghiên cứu mới công bố năm 2020 [32] lànghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 nhãn mở (nghiên cứu STARS) trên 1048 bệnhnhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB1-IIA2 đã phẫu thuật được chia thành 3nhóm : xạ trị đơn thuần, hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin và hóa xạ trị tuần

tự với Cisplatin-Paclitaxel (2 chu kì trước và 2 chu kì sau xạ) Sống cònkhông bệnh 3 năm ở nhóm hóa xạ trị tuần tự cao hơn nhóm xạ trị đơn thuần

và nhóm hóa xạ đồng thời Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu này vẫnchưa được đưa vào hướng dẫn điều trị

1.1.2 Ung thư nội mạc tử cung

1.1.2.1 Chỉ định xạ trị bổ túc

Tại khoa xạ 2 – bệnh viện Ung Bướu TP HCM, xạ trị bổ túc sau mổ tùythuộc vào các yếu tố nguy cơ (bảng 1.2)

Bảng 1.2 Phân nhóm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung

Theo đồng thuận của hội ung thư nội khoa châu Âu (ESMO), hội ung thưphụ khoa châu Âu (ESGO) và hiệp hội xạ trị ung thư châu Âu (ESTRO) [20].Nhóm nguy cơ Mô tả

Thấp Giai đoạn IA, grad 1-2, không xâm nhập mạch máu-bạch

huyếtTrung bình Giai đoạn IB, grad 1-2, không xâm nhập mạch máu-bạch

huyếtTrung bình-cao Giai đoạn IA, grad 3, bất kể tình trạng xâm nhập mạch

Các loại mô học khác (tế bào sáng, thanh dịch, không biệthóa, carcinôm-sarcôm)

Bệnh tiến triển Giai đoạn III phẫu thuật còn mô bướu, giai đoạn IVA

Di căn Giai đoạn IVB

Nguy cơ thấp không cần xạ trị bổ túc do tỉ lệ tái phát thấp và có thể xạ trịkhi tái phát cho kết quả tốt Những bệnh nhân nguy cơ trung bình được xạ trị

áp sát, nguy cơ trung bình-cao được xạ trị ngoài bổ túc sau mổ 50Gy, phânliều 2Gy Những bệnh nhân nguy cơ cao được xạ trị ngoài bổ túc, nếu khôngcắt âm đạo thì được xạ trị áp sát thêm vào diện cắt âm đạo Hóa trị trước đốivới giai đoạn III và IVA

1.1.2.2 Các nghiên cứu cho thấy vai trò của xạ trị bổ túc

Nghiên cứu của Sorbe và cộng sự [71] trên 645 bệnh nhân ung thư nộimạc tử cung nguy cơ thấp (giai đoạn I, grad 1-2, xâm lấn < 50% lớp cơ, môhọc dạng nội mạc) được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm, nhóm xạ trị áp sát vànhóm theo dõi, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tái phát tại chỗgiữa hai nhóm (3,1% so với 1,2%, p=0,114) Kết quả này cho thấy chỉ cầntheo dõi đối với nhóm ung thư nội mạc tử cung nguy cơ thấp sau mổ

Nghiên cứu GOG 99 [36] trên 392 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cunggiai đoạn IB (60%), IC (30%), II (10%), được phẫu thuật cắt toàn bộ tử cung

và nạo hạch chậu, sau đó được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm, theo dõi và xạtrị ngoài vùng chậu 50.4Gy Trong đó 2/3 số bệnh nhân có nguy cơ thấphoặc trung bình và 1/3 có nguy cơ trung bình - cao (bao gồm grad 2-3, xâmlấn 1/3 ngoài lớp cơ tử cung, xâm lấn mạch máu – bạch huyết, >50 tuổi với 2yếu tố nguy cơ, >70 tuổi với 1 yếu tố nguy cơ) Tỉ lệ tái phát tại chỗ ước tínhtrong 2 năm là 3% ở nhóm xạ trị so với 12% ở nhóm theo dõi (HR=0,42,p=0,007), sự khác biệt đặc biệt rõ ràng ở nhóm nguy cơ cao, tái phát ước tínhtrong 2 năm là 6% ở nhóm xạ trị so với 26% ở nhóm theo dõi (HR=0,42).Tuy nhiên không có khác biệt về sống còn toàn bộ Có 18 bệnh nhân tái pháttại chỗ (8,9%) ở nhóm theo dõi so với 3 bệnh nhân (1,6%) ở nhóm xạ trị

Trong đó, chủ yếu là tái phát âm đạo (13 bệnh nhân nhóm theo dõi và 2 bệnhnhân nhóm xạ trị).

Nghiên cứu PORTEC-1 trên 714 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giaiđoạn IB, grad 2-3 hoặc giai đoạn IC, grad 1-2 được phẫu thuật cắt toàn bộ tửcung và phần phụ, sau đó được chia ngẫu nhiên vào hai nhóm, theo dõi và xạtrị ngoài vùng chậu 46Gy 90% bệnh nhân có grad mô học 1-2 và 40% thuộcgiai đoạn IB Xạ trị ngoài bổ túc làm giảm tái phát tại chỗ (4% so với 14%),tuy nhiên không khác biệt về sống còn toàn bộ Độc tính liên quan đến điềutrị xảy ra ở 25% bệnh nhân nhóm xạ trị và 6% nhóm theo dõi (p<0,0001)[23] Cập nhật theo dõi 10 năm khẳng định rằng xạ trị bổ túc làm giảm táiphát tại chỗ (5% so với 14%) nhưng không khác biệt sống còn toàn bộ (66%

so với 73%, p=0,09) [67] Cập nhật theo dõi 15 năm cho kết quả tương tự, táiphát tại chỗ giảm ở nhóm xạ trị bổ túc (5,8% so với 15,5%, p<0,0001), tuynhiên không khác biệt về sống còn toàn bộ [22], [49]

Nghiên cứu PORTEC-2 trên 427 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cungnguy cơ trung bình – cao sau mổ (tuổi >60 với giai đoạn IC, grad 1-2 hoặc

IB, grad 3, hoặc tuổi bất kì với giai đoạn IIA, grad 1-2 hoặc grad 3 có xâmlấn <50% lớp cơ tử cung) được phân thành hai nhóm, xạ trị ngoài bổ túc46Gy hoặc xạ trị áp sát vào diện cắt âm đạo Trung vị theo dõi 45 tháng chothấy không khác biệt về tái phát tại chỗ, tuy nhiên tỉ lệ độc tính ruột cấp grad1-2 cao hơn ở nhóm xạ trị ngoài (53,8% so với 12,6%) và nhóm xạ trị áp sát

có chất lượng cuộc sống tốt hơn [50]

Như vậy, qua ba nghiên cứu GOG 99, PORTEC-1, PORTEC-2 cho thấy

xạ trị ngoài vùng chậu cải thiện tỉ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải thiệnsống còn toàn bộ Một bài tổng quan hệ thống của Cochrane năm 2012 trênnhững bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I đã củng cố kết luận này

[39] Tái phát tại chỗ ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm chủ yếu là táiphát âm đạo, xạ trị áp sát vào diện cắt âm đạo cho kết quả tốt và chất lượngcuộc sống tốt hơn Tuy nhiên, cả PORTEC-1,2 đều loại ra những bệnh nhângiai đoạn IC grad 3 (tương đương IB, grad 3 theo FIGO 2009) là nhóm nguy

cơ cao Theo dữ liệu về dịch tễ học và kết quả cuối cùng (SEER) năm 2012,thống kê trên 56360 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I, 70%nguy cơ thấp, 26% nguy cơ trung bình, 3% nguy cơ cao, 41,6% được nạohạch lúc phẫu thuật và 18% được xạ trị bổ túc Kết quả cho thấy xạ trị ngoài

bổ túc hoặc xạ trị áp sát vào diện cắt âm đạo ở nhóm nguy cơ trung bình –thấp làm tăng sống còn Trong nhóm nguy cơ cao không được nạo hạch, chỉ

có xạ trị ngoài làm tăng sống còn có ý nghĩa thống kê [19]

Nghiên cứu GOG 249 mới đây [58] trên 601 bệnh nhân ung thư nội mạc

tử cung nguy cơ cao (grad 2,3, xâm lấn trên ½ lớp cơ, xâm lấn mạch máu –bạch huyết, giai đoạn II mô học dạng nội mạc, giai đoạn I-II mô học dạng tếbào sáng hoặc dạng thanh dịch) được phẫu thuật, sau đó phân thành hainhóm, nhóm xạ trị ngoài 45-50,4Gy và nhóm xạ trị áp sát theo sau bởi hóa trịPaclitaxel-Carboplatin 3 chu kì Trung vị theo dõi 53 tháng, sống còn khôngtái phát 5 năm và sống còn toàn bộ 5 năm giống nhau ở hai nhóm Tỉ lệ táiphát âm đạo và tái phát xa cũng tương tự, nhưng tái phát hạch chậu và hạchcạnh động mạch chủ cao hơn ở nhóm xạ trị áp sát (9% so với 4%) Tỉ lệ độctính sớm thấp hơn ở nhóm xạ áp sát, nhưng độc tính muộn thì tương đương

Do đó xạ trị ngoài có hiệu quả và dung nạp tốt cho ung thư nội mạc tử cunggiai đoạn sớm nguy cơ cao Một phân tích gộp năm 2018 [81] trên 2105 bệnhnhân ung thư nội mạc tử cung nguy cơ cao kết luận hóa xạ trị bổ túc làm tăngsống còn không bệnh 5 năm, tỉ lệ độc tính độ 3-4 cao hơn nhưng hóa xạ trịdung nạp tốt và chấp nhận được

Nghiên cứu GOG 122 trên 396 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giaiđoạn III, IV được phẫu thuật, sau đó phân ngẫu nhiên vào hai nhóm, nhóm xạtrị ngoài vùng chậu hoặc nhóm hóa trị với Doxorubicin – Cisplatin trong 7chu kỳ, sau đó là 1 chu kỳ Cisplatin đơn chất Theo dõi trung bình 74 tháng,nguy cơ tiến triển bệnh giảm ở nhóm hóa trị (HR=0,71, p<0,01) Kết quả chothấy hóa trị cải thiện PFS và OS so với xạ trị, tuy nhiên độc tính thần kinhngoại biên cao hơn [57].

1.2 Sơ lược về lập kế hoạch 3D-CRT và IMRT

1.2.1 Kỹ thuật xạ trị 3D-CRT

Xạ trị phù hợp mô đích 3 chiều (Three Dimensional – ConformalRadiation Therapy - 3D-CRT) là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả kỹthuật phác thảo và thực hiện một kế hoạch xạ trị được dựa trên các dữ liệu từphim cắt lớp vi tính theo ba chiều cùng các trường chiếu được tạo theo hìnhdạng phù hợp khối u

So với kỹ thuật xạ trị 2D trước đây, các chùm tia được phát ra chỉ có dạnghình chữ nhật hoặc hình vuông, thì kỹ thuật 3D-CRT ưu việt hơn rất nhiều.Với sự có mặt của các ống chuẩn trực đa lá (MLC), chùm bức xạ phát ra cóthể được điều chỉnh với hình dạng bất kỳ để có thể bao khít khối u theo từnghướng chiếu

Mục đích của xạ trị 3D-CRT là tạo được một vùng phân bố liều hấp thụcao tại thể tích đích và giảm liều cho các tổ chức lành xung quanh, qua đó sẽlàm giảm thiểu các biến chứng cấp hoặc muộn, tăng xác suất kiểm soát khối u

và cải thiện kết quả điều trị Để thực hiện được điều này, bệnh nhân cần phảitrải qua một quá trình mô phỏng và lập kế hoạch điều trị Tuy nhiên, cường

độ chùm tia là đồng nhất trên mỗi trường chiếu Sự điều biến (nếu có) chỉđược thực hiện bằng nêm cơ học (Physical Wedge) hoặc nêm động (dynamic

wedge) Nhưng cơ bản 3D-CRT vẫn tạo ra vùng liều cao theo dạng hình hộpchứa thể tích đích và một phần cơ quan lành kế cận.

1.2.2 Kỹ thuật xạ trị IMRT

Kỹ thuật xạ trị điều biến cường độ (Intensity Modulated RadiationTherapy – IMRT) là một bước phát triển của kỹ thuật xạ trị 3D-CRT Về mặtnguyên lí, kỹ thuật IMRT xuất phát với các trường chiếu như 3D-CRT, nghĩa

là kiểm soát phân bố liều theo ba chiều nhưng sự phân bố đó không đều nhau.IMRT tăng cường việc kiểm soát phân bố liều ba chiều thông qua sự chồngchập của các trường chiếu nhỏ độc lập nhau trong một hướng của chùm tia.Nói cách khác, trong kỹ thuật này, cường độ chùm tia chiếu ra được điềubiến, không đồng nhất

Để biến đổi cường độ chùm tia, kỹ thuật IMRT thực hiện trên máy gia tốc

có hệ thống ống chuẩn trực đa lá Máy gia tốc tại bệnh viện Ung Bướu TP HồChí Minh của nhà sản xuất Varian (Hệ thống y tế Varian, Palo Alto, Hoa Kỳ)gồm loại máy Clinac được trang bị hệ thống ống chuẩn trực có 40 cặp lá vàloại máy Truebeam với hệ thống ống chuẩn trực có 60 cặp lá

Lập kế hoạch bằng kỹ thuật IMRT sử dụng thuật toán tối ưu hóa trongtính toán liều lượng trên máy tính, xác định các thông số tốt nhất của chùmtia để đưa ra giải pháp càng gần dữ liệu ra mong muốn càng tốt Về mặt lýthuyết, có thể chọn thông số ban đầu 100% liều vào bướu và 0% liều vào cơquan lành Tuy nhiên, thực tế khi chiếu bức xạ vào khối u, các vùng lân cận

sẽ phải chịu một liều nhất định Do đó, để đưa ra một kế hoạch tốt nhất, cầnmột quá trình tối ưu hóa dựa trên một số tùy chọn các thông số như số lượngchùm tia, hướng chùm tia, năng lượng chùm tia, cường độ chùm tia để đạtđược phân bố liều tối ưu

Hình 1.1 cho thấy 3D-CRT có khả năng thay đổi các đường đồng liềubằng hệ thống ống chuẩn trực, sử dụng nêm hoặc bù cho các mô bị thiếu vàcác khối trung tâm để che chắn các cấu trúc quan trọng Các chùm tia trong

kế hoạch IMRT có thể có cường độ không đồng đều và có khả năng tạo ra sựphân bố liều hấp thụ hình lõm hơn Với cả 3D-CRT và IMRT, thể tích cơquan lành luôn có thể tránh hoàn toàn, nhưng với IMRT, đường cong đồngliều lõm bao phủ khít thể tích đích sẽ tránh được cơ quan lành tốt hơn

Hình 1.1 So sánh kế hoạch 3D-CRT và IMRT

(Nguồn ICRU 83)Tuy nhiên, IMRT có vài vấn đề cần quan tâm và thận trọng Vấn đề quantrọng nhất là định nghĩa chính xác các thể tích đích và chuyển động của cơquan Trong nghiên cứu của Ahamad và cộng sự đã mở rộng các biên khácnhau trên thể tích đích lâm sàng (CTV) để lập kế hoạch, họ phát hiện ra rằngthể tích mô lành được bảo vệ bởi IMRT rất dễ bị ảnh hưởng bởi việc tăngkích thước biên cho thể tích đích lập kế hoạch (PTV) dù rất nhỏ [9] Ví dụ,tăng 5mm biên vào CTV dẫn đến thể tích ruột được bảo vệ từ liều >30Gygiảm xuống 40% Tương tự, vòm âm đạo và mô mềm vùng chậu có thể di

Thể tích

Cơ quan lành

Cơ quan lành

chuyển trong quá trình xạ trị do chuyển động nội tại ngẫu nhiên, hoặc thayđổi trong việc lấp đầy trực tràng hoặc bàng quang Khi so sánh với kỹ thuậttiêu chuẩn, đường cong đồng liều rất chặt chẽ và phù hợp xung quanh thể tíchđích trong IMRT làm tăng nguy cơ bỏ sót mô ung thư vi thể khi thể tích đókhông được vẽ chính xác Do đó, việc thực hiện kỹ thuật IMRT cần đội ngũ y

tế có nhiều kinh nghiệm, để đảm bảo xạ trị nhắm trúng đích, việc cố địnhbệnh nhân và kiểm tra kế hoạch điều trị trước xạ là vô cùng cần thiết Điều đólàm tăng thời gian và chi phí cho bệnh nhân [16], [61]

1.2.3 Các thể tích lập kế hoạch

Thể tích bướu đại thể (Gross tumor volume-GTV): là toàn bộ bướu có thể

sờ hoặc nhìn thấy trên lâm sàng hoặc hình ảnh, nghiên cứu này trên các bệnhnhân đã phẫu thuật nên không còn GTV, do đó chỉ cần dùng CTV để lập kếhoạch Tuy nhiên, bác sĩ xạ trị thường xem lại hình ảnh CT trước phẫu thuật

và tường trình phẫu thuật để xác định CTV chính xác hơn

Thể tích đích lâm sàng (Clinical target volume-CTV): là một thể tích mô

chứa GTV (khi có) và các tổn thương vi thể, là các mô xâm lấn ở rìa củabướu nguyên phát đại thể (không thể quan sát thấy, sờ thấy, hoặc nhìn thấytrên hình ảnh), có khả năng xâm nhập vào hạch vùng và tiềm ẩn nguy cơ dicăn tới các cơ quan khác, mặc dù khám lâm sàng và hình ảnh bình thường.Thể tích này là thể tích cần được xạ trị để nhận được mục tiêu tiêu diệt tế bàoung thư triệt để hơn Trong trường hợp xạ trị sau mổ không còn GTV, chỉ cóCTV được vẽ

Việc vẽ CTV trong nghiên cứu này dựa trên đồng thuận về vẽ CTV trong

xạ trị bổ túc sau mổ ung thư nội mạc tử cung và ung thư cổ tử cung [70].CTV bao gồm 3 phần: CTV hạch, CTV vùng trước xương cùng, CTV âm đạo

và chu cung CTV hạch bao gồm hạch bịt, hạch chậu chung, hạch chậu trong,

hạch chậu ngoài bằng cách vẽ theo thành mạch máu cộng thêm 7mm mômềm quanh mạch máu dưới đốt sống thắt lưng 3 [73] Việc vẽ CTV hạchthường bắt đầu bằng việc đánh dấu các mạch máu vùng chậu CTV vùngtrước xương cùng được vẽ 1-2cm mô mềm phía trước từ đầu đốt sống cùng 1đến cuối đốt sống cùng 3 CTV âm đạo và chu cung được vẽ toàn bộ chucung (từ vòm âm đạo tới vùng trung gian giữa hai cơ bịt trong) và 1/3 trên âmđạo (3cm dưới vòm âm đạo) Nếu hạch cạnh động mạch chủ có di căn, trườngchiếu mở rộng được kéo dài tới vị trí hạch nghi ngờ.

Thể tích đích nội tại (Internal target volume – ITV) là CTV cộng với

vùng rìa có tính đến sự thay đổi về kích thước, hình dạng và vị trí của môchứa CTV Vùng rìa này được được định nghĩa là thể tích của âm đạo và chucung trong cả hai lần chụp CT bàng quang trống và đầy được thực hiện tạithời điểm mô phỏng và hợp nhất với nhau Thể tích này tính toán cho sựchuyển động của các cơ quan nội tạng ITV thực tế đại diện cho CTV của âmđạo và chu cung

Thể tích đích lập kế hoạch (Planning target volume-PTV): là một khái

niệm hình học được sử dụng cho việc lập và đánh giá kế hoạch Để tránh sailệch đáng kể từ liều chỉ định tới bất kì phần nào của CTV, phải thêm mộtđường biên vào CTV có tính đến sự thay đổi nội tại và sự thay đổi bên ngoài.Những thay đổi này xảy ra trong quá trình chiếu xạ, giữa các phân liều liêntiếp và giữa kế hoạch và điều trị Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi nộitại là vị trí giải phẫu và sự khác biệt của bệnh nhân cụ thể Các yếu tố ảnhhưởng đến sự thay đổi bên ngoài là phương pháp xác định vị trí bệnh nhân,

độ không đảm bảo cơ học của thiết bị (độ võng của gantry, ống chuẩn trực,ghế), độ không đảm bảo đo liều (sự xâm nhập của chùm tia), lỗi chuyển từ

CT và mô phỏng sang đơn vị điều trị Tầm quan trọng của các yếu tố này sẽ

thay đổi tùy trung tâm, tùy loại máy, tùy phác đồ và tùy từng bệnh nhân Việc

sử dụng các thiết bị cố định bệnh nhân, áp dụng các chương trình đảm bảochất lượng và kỹ năng, kinh nghiệm của các kỹ sư xạ trị hoặc điều dưỡng xạtrị là rất quan trọng và phải được tính đến Ngoài ra, việc sử dụng các hệthống hướng dẫn hình ảnh có thể làm thay đổi đáng kể kích thước của cácđường biên cần thiết

PTV được lấy bằng cách thêm vào CTV hạch và ITV âm đạo – chu cungbiên 5 – 7mm theo tất cả các hướng CTV hạch và ITV âm đạo – chu cungđược mở rộng biên thành các PTV thành phần, PTV tổng sau đó được kếthợp từ các PTV thành phần

Cơ quan lành (Organ at Risk-OAR) hay các cấu trúc bình thường quan

trọng là các mô nếu bị chiếu xạ có thể bị tổn thương nghiêm trọng và sẽ ảnhhưởng tới quá trình điều trị Các cơ quan lành được vẽ theo hướng dẫn đồngthuận của nhóm xạ trị ung thư (RTOG) về vẽ các mô bình thường vùng chậu

Bệnh nhân có rối loạn tâm thần, không thể kiểm soát bàng quang, khôngthể thực hiện yêu cầu làm đầy bàng quang.

Bệnh nhân đã xạ trị vào vùng chậu trước đó

Bệnh nhân có bệnh kết hợp nặng: cơn đau thắt ngực, suy tim, nhồi máu

cơ tim trong vòng 6 tháng, nhiễm khuẩn cần điều trị kháng sinh truyền, đợtcấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính hoặc bệnh phổi cần nhập viện, bệnh lí gannặng cần nhập viện Bệnh nhân đang bị viêm ruột

1.2.4.2 Mô phỏng

Cố định bệnh nhân

Bệnh nhân được cố định ở tư thế nằm ngửa bằng tấm nền mica và lưới cốđịnh bụng chậu, được bất động phần thân và phần trên của hai chân, đầuhướng thân máy Lưới cố định bụng chậu được làm khi bàng quang đầy,trước khi làm thiết bị mô phỏng 60 phút, bệnh nhân đi tiểu hết và sau đó uốnghết 500ml nước, nhịn tiểu

Sau đó xác định các điểm mốc bằng hệ thống laser hướng tuyến Cácđiểm mốc sau đó được xăm lại để đánh dấu, những lần xạ trị sau đó bệnhnhân sẽ được tái tạo lại tư thế bằng hệ thống laser trong phòng xạ trị giốnghệt trong phòng mô phỏng Điểm đồng tâm chuẩn được xác định để sử dụngtrong quá trình thiết lập các trường chiếu xạ trị

Chụp CT mô phỏng

Mỗi bệnh nhân được chụp hai lần CTscan, khi bàng quang đầy và khibàng quang trống Trước mỗi lần chụp CTscan, bơm 10-15ml gel cản quangvào âm đạo để đánh dấu vị trí của vòm âm đạo Máy quét CT 64 lát cắt củabệnh viện được sử dụng để chụp CT mô phỏng Thu nhận hình ảnh CT độdày lát 3mm vùng bụng – chậu của bệnh nhân Giới hạn trên là mức đốt sống

thắt lưng 2-3, giới hạn dưới là 2cm dưới mấu chuyển bé Hình ảnh đượcchuyển đến hệ thống lập kế hoạch xạ trị Eclipse để lập kế hoạch.

Kế hoạch 3D-CRT

Bước 1: Tạo trường chiếu: tạo một bộ trường chiếu tối ưu nhằm đưa đủ

liều vào thể tích đích và giảm liều vào các cơ quan lành Thông tin bộ trườngchiếu bao gồm: Góc của chùm tia, kích thước chùm tia, năng lượng chùmtia…

Bước 2: Tính toán liều: Sau khi thiết lập trường chiếu, tính toán liều trên

hệ thống lập kế hoạch

Bước 3: Hiệu chỉnh liều: Sau khi tính toán liều, nếu chưa đạt được liều

mong muốn, kỹ sư vật lý sẽ hiệu chỉnh liều bằng các công cụ như nêm, tấm

bù, thay đổi trọng số các trường chiếu hoặc dùng công cụ chuẩn hóa(normalize) giúp thay đổi đường phân bố liều theo ý muốn Sau khi hiệuchỉnh các thông số, kỹ sư tính liều lại và tiếp tục hiệu chỉnh nếu chưa đạt liềumong muốn

Kỹ thuật IMRT

Bước 1: Thiết lập trường chiếu: Đối với kỹ thuật IMRT cho ung thư cổ tử

cung và ung thư nội mạc tử cung, thường sử dụng 7-9 trường chiếu

Bước 2: Tối ưu hóa liều: Thiết lập các giá trị mong muốn cho các thể tích

đích và cơ quan lành, sau đó phần mềm lập kế hoạch sẽ tự động tính toán,điều biến cường độ các chùm tia để đạt được các thông số đã thiết lập

1.2.4.4 Đánh giá kế hoạch xạ trị

Sau khi kỹ sư vật lý hoàn tất việc tính liều, bác sĩ và kỹ sư cùng đánh giá

kế hoạch xạ trị dựa trên các tiêu chuẩn để xem xét có chấp nhận kế hoạch đóhay không Việc chọn kế hoạch thích hợp nhất là một quá trình chủ quan, tùythuộc vào kỹ sư vật lý và bác sĩ xạ trị Để chọn được kế hoạch tốt nhất cần cónhiều kinh nghiệm trong thực hành lâm sàng Quá trình lập kế hoạch xạ trịphức tạp và ngày càng cần độ chính xác cao Để đánh giá và chấp nhận một

kế hoạch, ICRU 83 [4] đã xác định việc đánh giá các kế hoạch xạ trị ở ba cấpđộ

Cấp độ 1 sử dụng cho các phương pháp điều trị đơn giản, hiện tại khôngcòn áp dụng vì không phù hợp với các kỹ thuật xạ trị mới nữa

Cấp độ 2 khuyến cáo đánh giá liều theo thể tích chiếu xạ Các công cụđược dùng để đánh giá kế hoạch xạ trị như:

- Đường cong đẳng liều: là đường biểu diễn một thể tích nhận một liềubằng nhau

- Các thống kê liều: Liều cực tiểu, liều cực đại, liều trung bình trong mộtvùng thể tích quan tâm Liều mà tại đó có 95% khối thể tích quan tâmnhận được Thể tích bị chiếu ít nhất 95% của giá trị liều chỉ định củabác sĩ…

- Biểu đồ liều – thể tích (DVH) là đồ thị tóm tắt liều phân phối trên cácthể tích khảo sát.

- Chỉ số đồng nhất (HI) và chỉ số phù hợp mô đích (CI) Tính đồng nhấtcủa liều và sự phù hợp của liều là các thông số kỹ thuật độc lập về chấtlượng của sự phân bố liều hấp thụ Chỉ số đồng nhất HI đặc trưng chotính đồng nhất của phân bố liều hấp thụ trong thể tích đích Chỉ số phùhợp CI đặc trưng cho mức độ mà vùng liều cao (liều chỉ định) phù hợpvới hình dạng thể tích đích, thường là PTV

Cấp độ 3 bao gồm các đánh giá về sinh học phóng xạ như xác suất kiểmsoát khối u (TCP) và xác suất biến chứng lên mô lành (NTCP) hiện nay chưađược sử dụng như một tiêu chuẩn đánh giá trên lâm sàng

Bất lợi của CI và HI là những thông số này không có thông tin về liềulượng, do đó biểu đồ liều – thể tích vẫn được chấp nhận là phương tiện chính

để đánh giá kế hoạch xạ trị trên lâm sàng

1.2.4.5 Đảm bảo chất lượng (Quality Assurance)

Kĩ sư vật lý đo liều kiểm tra kế hoạch nhằm đảm bảo chất lượng kế hoạch

xạ trị trước khi xạ trị cho bệnh nhân

1.2.4.6 Xạ trị trên máy gia tốc

Đầu tiên, tái lập lại tư thế bệnh nhân hoàn toàn giống tư thế trong phòng

mô phỏng, sau đó chụp cornbeam CT xác nhận lại tư thế và cuối cùng là xạtrị

1.2.4.7 Theo dõi sau xạ

Sau khi xuất viện, bệnh nhân sẽ được hẹn tái khám định kỳ tại bệnh việnUng Bướu sau 1 tháng; sau đó mỗi 3 tháng trong vòng 3 năm đầu; mỗi 6tháng năm thứ 4-5 Sau đó mỗi năm 1 lần

1.3 Ưu điểm của kỹ thuật IMRT so với 3D-CRT

1.3.1 Về phân bố liều

Việc sử dụng IMRT trong ung thư phụ khoa ngày càng tăng Theo dữ liệunăm 2013 [75] cho thấy xạ trị bổ túc sau mổ ung thư nội mạc tử cung bằng kỹthuật IMRT tại Mỹ đã tăng từ 1,5% năm 2001 lên 23,2% năm 2007, thống kêcủa Osborn và cộng sự năm 2017 trên 7839 bệnh nhân ung thư phụ khoa sau

mổ, IMRT được sử dụng từ 1,9% năm 2004 tăng lên 32,4% năm 2012 tại Mỹ[51] Song song với việc áp dụng vào lâm sàng tăng lên nhanh chóng là mốiquan tâm rất lớn về lý thuyết IMRT trong ung thư phụ khoa Những nghiêncứu so sánh phân bố liều giữa 3D-CRT và IMRT trong điều trị bổ túc ung thưphụ khoa trên thế giới được thực hiện từ cách đây hai thập kỉ, đã chứng minhIMRT làm giảm liều xạ lên mô lành Năm 2000 Roeske đã báo cáo IMRTgiảm 50% thể tích ruột non bị chiếu xạ >45Gy Năm 2002 Heron cũng chokết quả IMRT giảm 52% thể tích ruột non bị chiếu xạ >30Gy Sau đó đã cóthêm nhiều nghiên cứu về so sánh liều giữa IMRT và 3D-CRT trên thế giới

và tại Việt Nam trình bày trong bảng 1.3 dưới đây

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu so sánh IMRT và 3D-CRT

trong xạ trị bổ túc ung thư phụ khoaTác giả Liều

xạ

Số caIMRT

Sốca3D-CRT

SốtrườngchiếuIMRT

BiênPTV

Chuẩn hóa(normalize)

Cơ quan sosánh

liều

PTV, bàngquang, trựctràng, ruột non

[30]

tràngLujan

liều

bàng quang,trực tràng, ruộtnon, tủy xươngChen

liều

PTV, bàngquang, trựctràng, ruột non,tủy xươngNguyễn

1.3.2 Về độc tính trên lâm sàng

Nghiên cứu của Barillot và cộng sự năm 2014 trên 46 bệnh nhân ung thưnội mạc tử cung được xạ trị bổ túc sau mổ bằng kỹ thuật IMRT 45Gy, tỉ lệbiến chứng ruột cấp grad 2 <30% [11] Nghiên cứu của Beriwal và cộng sự[13] trên 47 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung được điều trị bổ túc bằngIMRT và xạ trị áp sát Sau 20 tháng theo dõi trung bình, bốn bệnh nhân đã táingoài vùng chậu Không có bệnh nhân tái phát vùng chậu Điều trị được dungnạp tốt với độc tính muộn như sau: độc tính ruột non độ 1: 25%, độc tính trực

tràng độ 1: 2% và độc tính bàng quang độ 1: 13% Một bệnh nhân bị độc tínhruột độ 3 Tỷ lệ tác động 3 năm của độc tính độ 2 trở lên là 3,3%, sống cònkhông bệnh 84% và sống còn toàn bộ là 90%.

Nghiên cứu của Minh-Hanh Ta và cộng sự trên 83 bệnh nhân được xạ trị

bổ túc sau mổ ung thư nội mạc tử cung Sống còn toàn bộ 5 năm, sống cònkhông bệnh và kiểm soát tại chỗ tại vùng không khác biệt giữa hai nhóm xạtrị bằng IMRT và 3D-CRT Độc tính ruột cấp độ 3-4 ở nhóm IMRT là 5,4%

và ở nhóm 3D-CRT là 10,6% (p=0,69), độc tính muộn chỉ thấy ở 1 bệnh nhânnhóm 3D-CRT [72] Chen và cộng sự [15] cũng nghiên cứu trên 101 bệnhnhân ung thư nội mạc tử cung điều trị bổ túc bằng IMRT hoặc 3D-CRT, kếtquả cũng cho thấy kiểm soát tại chỗ tương đương ở hai nhóm nhưng IMRTcho kết quả độc tính cấp và muộn thấp hơn 3D-CRT

Nghiên cứu của Isohashi và cộng sự năm 2015, 62 bệnh nhân ung thư cổ

tử cung được xạ trị kết hợp hóa trị bổ túc với phác đồ có Nedaplatin Kết quảtương tự, về sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh và kiểm soát tại chỗ tạivùng không khác biệt giữa hai nhóm IMRT và 3D-CRT Tuy nhiên độc tínhruột tích lũy sau 3 năm độ >=2 thấp hơn đáng kể ở nhóm IMRT (3% so với45%, p<0,02) [34]

Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III lớn nhất so sánh độc tính giữa IMRT và3D-CRT trong xạ trị vùng chậu (RTOG 1203) trên 278 bệnh nhân ung thư cổ

tử cung và nội mạc tử cung, xạ trị bằng kỹ thuật IMRT cho kết quả ít độc tínhtiêu hóa và tiết niệu hơn so với xạ trị 4 trường chiếu chuẩn theo báo cáo năm

2018 Tại thời điểm kết thúc xạ trị, 51,9% bệnh nhân nhóm xạ trị chuẩn và33,7% bệnh nhân nhóm xạ trị IMRT đã báo cáo còn tiêu chảy hoặc tiêu chảykéo dài (p=0,01) và 20,4% bệnh nhân nhóm xạ trị chuẩn cần thuốc chống tiêuchảy 4 lần trở lên so với 7,8% ở nhóm xạ trị IMRT (p=0,04) [38] Bệnh nhân

tiếp tục báo cáo các độc tính và chất lượng cuộc sống thông qua bảng câu hỏitại thời điểm sau 4 tuần, sau 6 tuần, sau 1 năm và sau 3 năm kết thúc xạ trị.Bác sĩ cũng đánh giá triệu chứng bệnh nhân qua các bảng câu hỏi tại thờiđiểm sau 4 tuần, sau 6 tuần, mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, mỗi năm trong 5năm tiếp theo sau khi kết thúc xạ trị Báo cáo năm 2020 mới đây cho thấy tạithời điểm kết thúc xạ trị, độc tính của nhóm điều trị với IMRT thấp hơn 3D-CRT Nhưng không có khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm 4 tuần, 6 tuần và

3 năm sau khi kết thúc xạ trị Tại thời điểm 1 năm sau xạ, số bệnh nhân báocáo tần suất tiêu chảy cao hơn ở nhóm 3D-CRT (15,1% so với 5,8%, p=0,04),

số bệnh nhân báo cáo cần dùng thuốc chống tiêu chảy 2 lần trở lên trong ngàycao hơn ở nhóm 3D-CRT (13% so với 4,6%, p=0,036) Điều đó gợi ý rằngIMRT cải thiện độc tính sớm, nhưng độc tính muộn sau 3 năm không khácbiệt Báo cáo này cũng cho biết bệnh nhân đã báo cáo triệu chứng nhiều hơnđánh giá của bác sĩ lâm sàng có ý nghĩa thống kê Điều đó cho thấy việc tựđánh giá các triệu chứng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân rất quantrọng trong các nghiên cứu lâm sàng [80]

Một số nghiên cứu khác, nghiên cứu của Cordoba và cộng sự trên 76bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung được xạ trị ngoài bổ túc sau mổ bằng kỹthuật IMRT cho kết quả tốt về liều lên PTV, không có độc tính muộn lên ruột

độ 3 [21] Nghiên cứu của Tsuchida và cộng sự trên 73 bệnh nhân ung thư cổ

tử cung cho thấy, xạ trị bổ túc sau mổ sử dụng kỹ thuật IMRT làm giảm tỉ lệbiến chứng muộn lên ruột so với kỹ thuật 3D-CRT [74]

1.3.3 Về hiệu quả lâm sàng

Các nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo kết quả tương đương giữa IMRT và3D-CRT trong xạ trị bổ túc ung thư phụ khoa Báo cáo của Folkert và cộng

sự [28] năm 2013 trên 34 bệnh nhân ung thư cổ tử cung nguy cơ trung bình

hoặc nguy cơ cao được hóa xạ bổ túc với IMRT và Cisplatin, hóa xạ cho kếtquả tốt với DFS và OS 3 năm >90% với trung vị theo dõi 44 tháng, tỉ lệ độctính thấp Có 3 bệnh nhân tái phát (1 tái phát vùng chậu, 1 tái phát xa và 1 táiphát nhiều vị trí).

Lan và cộng sự [42] so sánh hiệu quả và độc tính giữa IMRT và 3D-CRTtrên 115 bệnh nhân ung thư cổ tử cung được xạ trị bổ túc sau mổ Kết quả OS

và PFS 2 năm lần lượt là là 90,3% và 88,8% (3D-CRT) và 91,6% và 96%(IMRT) Tỉ lệ độc tính lên hệ tiêu hóa và hệ niệu thấp hơn ở nhóm xạ trị bằngIMRT

Nghiên cứu của Yamamoto [77] trên 62 bệnh nhân ung thư cổ tử cungđược xạ bổ túc với IMRT Sống còn toàn bộ và sống còn không tái phát sau 3năm lần lượt là 98,2% và 90,9%

Kết quả của RTOG 0418 [53] với trung vị theo dõi 2,68 năm, tỉ lệ tái pháttại chỗ, tái phát hạch cạnh động mạch chủ, tái phát xa lần lượt là 10,6%, 5,3%

và 10,3% PFS và OS 2 năm lần lượt là 86,9% (71-94,3%) và 94,6% 98,6%)

(80,1-Các kết quả này tương đương với các báo cáo của GOG 92 [65]cho nhóm

xạ ngoài bổ túc và Peters 2000 cho nhóm hóa xạ bổ túc [52] bằng kỹ thuật3D-CRT (Một số nghiên cứu cho kết quả lâm sàng tương đương giữa hai kếhoạch cũng đã trình bày trong mục 1.3.2)

1.4 Biến chứng do xạ trị ngoài vùng chậu

Biến chứng lên hệ tiêu hóa

Biến chứng sớm: ruột non rất nhạy cảm với tác dụng ban đầu của tia xạ,triệu chứng sớm thường gặp là buồn nôn, nôn ói, tiêu chảy, đau quặn bụng từ

2-3 tuần sau một đợt xạ trị do các tổn thương niêm mạc tích lũy và không kịp

bù trừ Tổn thương trực tràng thường gây mót rặn, đau

Biến chứng muộn: chuyển động của ruột non bình thường được cho làgiảm tác dụng phụ muộn nhưng vẫn có nguy cơ Các biến chứng muộn baogồm tiêu chảy mạn tính, kém hấp thu, tắc ruột, viêm loét niêm mạc, xuấthuyết tiêu hóa

Biến chứng lên hệ niệu

Biến chứng sớm: viêm bàng quang cấp với các triệu chứng như tiểu lắtnhắt, tiểu khó, co thắt bàng quang…Thường giảm dần và hết sau vài tuần kếtthúc xạ

Biến chứng muộn: do các thay đổi biểu mô và vi mạch, thường là tổnthương vĩnh viễn, gây xơ hóa, giảm dung tích và thay đổi sinh lý bình thườngcủa bàng quang Các triệu chứng gần giống với biến chứng sớm Có thể cótiểu máu hoặc loét, hình thành sỏi đường niệu, hẹp niệu quản Các biến chứngnghiêm trọng hiếm gặp như rò niệu đạo-âm đạo…Thời gian khởi phát thường1-3 năm hoặc có thể dai dẳng

Biến chứng lên âm đạo

Biến chứng sớm: viêm niêm mạc âm đạo cấp tính gây ra các biểu hiệnnhư viêm đỏ, tăng tiết dịch, nhiễm trùng và có thể có loét hoặc hoại tử

Biến chứng muộn: hẹp âm đạo thường gặp do việc rút ngắn chiều dài âmđạo sau mổ, xơ dính sau xạ, đặc biệt sau xạ trị áp sát Rò trực tràng – âm đạohiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng, ảnh hưởng lớn tới chất lượng cuộc sốngbệnh nhân

Biến chứng lên xương

Thường không thấy tổn thương cấp tính cho xương lành

Xạ trị thường làm tăng nguy cơ loãng xương, gãy xương Xạ trị vùngchậu tác động lên các xương có chức năng tạo máu, do đó gây độc tính vềhuyết học Xạ trị liều cao vào xương đùi có thể gây hoại tử chỏm xương đùi,gãy cổ xương đùi, đặc biệt trên những bệnh nhân có bất thường về xươngtrước đó.

Biến chứng lên da

Phản ứng cấp tính lên da như ban đỏ, đau, bong vảy

Nghiên cứu của Rubinsak và cộng sự [66] trên 179 bệnh nhân ung thư cổ

tử cung được xạ trị ngoài cho thấy độc tính của xạ trị tương quan với chỉ sốBMI, chủng tộc và tình trạng hút thuốc lá Peters và cộng sự [52] đã báo cáo

tỉ lệ tiêu chảy độ 3-4 có 9,8% và tắc ruột 1,6% bệnh nhân ung thư cổ tử cung

ở nhóm hóa xạ trị bổ túc so với 6,3% và 0,9% tương ứng ở nhóm xạ trị ngoài

bổ túc Bảng 1.4 dưới đây trình bày tỉ lệ biến chứng do xạ trị trong nghiêncứu GOG 92 về xạ trị bổ túc ung thư cổ tử cung

Bảng 1.4 Độc tính do xạ trị vùng chậuĐộc tính độ 3-4 Xạ trị bổ túc Theo dõi

Sớm (nghiên cứu GOG 92)[68]

Nguy cơ ung thư thứ hai: Một số nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ ung thư thứhai tăng lên sau xạ trị vùng chậu Tỉ lệ mắc ung thư thứ 2 trong nghiên cứuPORTEC-1 theo dõi 15 năm cao hơn ở nhóm xạ trị so với nhóm theo dõi(22% so với 16%, p = 0,1) [22] Bài tổng quan năm 2018 [25] đã phân tíchcác yếu tố liên quan nguy cơ gây ung thư thứ hai, trong đó kỹ thuật xạ trị cũ

đã được chứng minh làm tăng nguy cơ Đối với IMRT, Hall và cộng sự [29]cho rằng việc chiếu xạ nhiều trường chiếu gây ra một thể tích mô bình thườnglớn hơn nhận nhiều liều thấp, gây tăng gấp đôi nguy cơ sau 10 năm, con số cóthể lớn hơn nếu bệnh nhân sống sót lâu hơn.Tuy nhiên báo cáo năm 2020 củacác tác giả tại Mỹ [76] trên hơn 450 ngàn bệnh nhân ung thư được điều trịbằng xạ trị, theo dõi trung bình 5,1 năm cho thấy không khác biệt tổng thể vềnguy cơ ung thư thứ hai giữa 3D-CRT và IMRT, tuy nhiên xạ trị bằng chùmproton giảm nguy cơ so với IMRT

Dự đoán biến chứng muộn

Một nguyên tắc quan trọng trong xạ trị là tối đa hóa xác suất kiểm soátkhối u (TCP) và giảm thiểu xác suất biến chứng lên mô lành (NTCP) Vớimục đích đánh giá về mặt sinh học của một kế hoạch xạ trị dựa trên TCP vàNTCP Một số tác giả đã sử dụng các mô hình toán học để tính toán NTCPtrong vài thập kỉ qua [56] Trong đó có hai mô hình thường được sử dụngtrong các nghiên cứu

 Mô hình của Lyman-Kucher-Burman [35], [40], [41], [46] là mô hìnhđược dùng phổ biến nhất [12]

Mô hình này mô tả mối quan hệ đáp ứng liều cho các mô bình thường.Định dạng chuẩn sử dụng 3 tham số TD50 là liều gây ra xác suất tổn thương50% sau 5 năm khi một phần v của cơ quan được chiếu xạ đồng đều Độ dốccủa đường cong phản ứng tại TD50, phần dốc nhất của đường cong, được đặttên là m NTCP cho chiếu xạ đồng đều t một phần v cơ quan ở liều D có thểtính bằng các công thức từ (1)-(3) dưới đây.

NTCP =

TD50(v) là liều gây ra biến chứng 50% trên một phần v của cơ quan bị chiếu

xạ, TD50(1) là liều trên toàn bộ thể tích cơ quan, n là tham số cho sự phụthuộc vào thể tích chiếu xạ của xác suất biến chứng

 Mô hình của Niemierko [48]

Mô hình này mô tả mối quan hệ liều đáp ứng cho các mô bình thườngthông qua TD50 và k theo công thức (4)

NTCP =

Trong đó k = 1.6/m (theo công thức của Lyman)

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Dân số chọn mẫu

Bệnh nhân ung thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tử cung có chỉ định xạtrị bổ túc sau mổ bằng kỹ thuật IMRT từ 10/2018 đến 4/2020 tại khoa xạ 2 –bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Các bệnh nhân thỏa các tiêu chí sau được chọn vào nghiên cứu:

- Được chẩn đoán xác định ung thư cổ tử cung hoặc ung thư nội mạc tửcung bằng giải phẫu bệnh

- Đã được phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, có hoặc không có nạo hạchchậu

- Có chỉ định xạ trị bổ túc sau mổ

- Được hội chẩn khoa quyết định xạ trị bổ túc sau mổ

- Đồng ý xạ trị bằng kỹ thuật IMRT dưới máy Truebeam

- Được mô phỏng lập kế hoạch điều trị theo đúng quy trình xạ trị tạikhoa xạ 2 - bệnh viện Ung Bướu TP HCM

2.1.3 Cỡ mẫu

Nghiên cứu hồi cứu, lấy tất cả các ca bệnh thỏa tiêu chuẩn chọn vào.Tất cả có 34 ca bệnh Trong đó 18 ca ung thư cổ tử cung và 16 ca ung thưnội mạc tử cung được xạ trị bằng kỹ thuật IMRT từ tháng 10 năm 2018 đếntháng 4 năm 2020

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Hồi cứu, mô tả loạt ca

2.2.2 Thu thập số liệu

Bước 1: Chọn các bệnh nhân ung thư phụ khoa từ danh sách xạ trị bằng

kỹ thuật IMRT trên máy Truebeam từ 10/2018 đến 4/2020 tại khoa xạ 2 bệnhviện Ung Bướu – TP Hồ Chí Minh

Bước 2: Thu thập các thông tin về bệnh nhân từ hồ sơ bệnh án

Bước 3: Lập thêm một kế hoạch 3D-CRT trên các bệnh nhân được chọntrên phần mềm lập kế hoạch Eclipse 13.6 tại khoa kỹ thuật phóng xạ Tạomột kế hoạch mới dựa trên dữ liệu có sẵn (các thể tích lập kế hoạch đã vẽ từ

kế hoạch IMRT)

+ Thiết kế trường chiếu: Bốn trường chiếu: trước sau (0o) – sau trước(180o) – trái (270o) – phải (90o) được sử dụng trong tất cả các kế hoạch 3D-CRT Các lá MLC được thiết lập phù hợp theo hình dạng của PTV với biên1cm tính từ PTV, không che lỗ bịt ở trường chiếu trước – sau Chọn mứcnăng lượng cao 10-15MV do thể tích đích nằm sâu, cần sự đâm xuyên lớn.Hình 2.1 đến 2.3 minh họa quá trình lập kế hoạch 3D-CRT trên một bệnhnhân trong mẫu nghiên cứu

+ Tính liều

+ Hiệu chỉnh liều: Thay đổi trọng số các trường chiếu để xử lí các điểm

nóng và đạt tiêu chuẩn liều vào PTV 95%-107% liều chỉ định