Nồng độ interleukin 31 huyết thanh và mối liên quan với mức độ ngứa và các đặc điểm lâm sàng khác ở bệnh nhân chàm thể tạng

NGUYỄN NGỌC TRAINỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-31 HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỨC ĐỘ NGỨA VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG KHÁC Ở BỆNH NHÂN CHÀM THỂ TẠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ... Tuy nhiên, khác với

NGUYỄN NGỌC TRAI

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-31 HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỨC ĐỘ NGỨA VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG KHÁC Ở BỆNH NHÂN

CHÀM THỂ TẠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGUYỄN NGỌC TRAI

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-31 HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỨC ĐỘ NGỨA VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG KHÁC Ở BỆNH NHÂN

CHÀM THỂ TẠNG

CHUYÊN NGÀNH: DA LIỄU LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

MÃ SỐ: NT 62 72 35 01

Người hướng dẫn khoa học:

TS BS VĂN THẾ TRUNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn tốt nghiệp Bác sĩ Nội trú “Nồng độ Interleukin-31 huyếtthanh và mối liên quan với mức độ ngứa và các đặc điểm lâm sàng khác ở bệnh nhânchàm thể tạng” là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi Các số liệu trong luận văn

là số liệu trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

TP Hồ Chí Minh, ngày…tháng…năm 20…

Nguyễn Ngọc Trai

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC HÌNH vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH CHÀM THỂ TẠNG 4

1.1.1 Đại cương 4

1.1.2 Sinh bệnh học 5

1.1.3 Lâm sàng 9

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán 10

1.1.5 Đánh giá mức độ nặng của bệnh 15

1.1.6 Đánh giá mức độ ngứa theo thang điểm 5-D itch scale 17

1.1.7 Biến chứng 18

1.1.8 Tiên lượng và diễn tiến lâm sàng 19

1.1.9 Điều trị 19

1.2 INTERLEUKIN-31 25

1.2.1 Đại cương 25

1.2.2 Cấu tạo, nguồn gốc, cơ chế hoạt động 26

1.2.3 Thụ thể của IL-31 26

1.2.4 Hoạt động sinh học của IL-31 28

1.2.5 Vai trò của IL-31 trong các bệnh lý 29

1.2.6 IL-31 và cơ chế gây ngứa trong chàm thể tạng: 31

1.2.7 Các quan điểm mới hiện nay 33

1.3 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ CỦA IL-31 Ở BỆNH NHÂN CHÀM THỂ TẠNG 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2 Đối tượng nghiên cứu 37

2.2.1 Dân số mục tiêu 37

2.2.2 Dân số chọn mẫu 37

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 37

2.3.1 Tiêu chuẩn nhận vào 37

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 38

2.3.3 Các biến số nghiên cứu 38

2.4 Cỡ mẫu: 40

2.5 Phương pháp chọn mẫu 40

2.6 Thu thập số liệu 40

2.6.1 Công cụ nghiên cứu 40

2.6.2 Các bước thực hiện 40

2.6.3 Kỹ thuật định lượng IL-31 trong huyết thanh bệnh nhân 42

2.7 Phân tích số liệu 47

2.7.1 Nhập và xử lý số liệu 47

2.8 Vấn đề y đức 48

2.9 Lợi ích mong đợi 48

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Ở 2 NHÓM BỆNH VÀ NHÓM CHỨNG 50

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN CHÀM THỂ TẠNG 51

3.2.1 Đặc điểm về tiền căn 51

3.2.2 Các triệu chứng chính trong tiêu chuẩn chẩn đoán của AAD 2014 52

3.3 Thang điểm đánh giá độ nặng chàm thể tạng theo SCORAD 53

3.3.1 Tổng điểm SCORAD 53

3.3.2 Phân độ bệnh nhân chàm thể tạng theo SCORAD 54

3.3.3 Tổng điểm 5D-itch scale 55

3.3.4 Phân độ ngứa theo 5D-itch scale 55

3.4 NỒNG ĐỘ IL-31 TRONG HUYẾT THANH BỆNH NHÂN CHÀM THỂ TẠNG 56

3.4.1 Nồng độ IL-31 ở nhóm bệnh nhân chàm thể tạng và nhóm chứng 56

3.4.2 Nồng độ IL-31 theo giới ở 2 nhóm 57

3.4.3 Tương quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh với tuổi của bệnh nhân và thời gian mắc bệnh 58

3.4.4 Nồng độ IL-31 và mối liên quan với một số triệu chứng lâm sàng 58

3.4.5 Nồng độ IL-31 huyết thanh và các triệu chứng trong thang điểm

SCORAD 58

3.4.6 Nồng độ IL-31 huyết thanh và diện tích tổn thương da (BSA) 59

3.4.7 Nồng độ IL-31 huyết thanh và mức độ tổn thương (phần B trong SCORAD) 60

3.4.8 Nồng độ IL-31 huyết thanh và tổng điểm SCORAD 61

3.4.9 Nồng độ IL-31 huyết thanh giữa các nhóm theo phân độ SCORAD 62 3.4.10 So sánh IL-31 giữa các nhóm phân độ SCORAD với nhau 63

3.4.11 So sánh IL-31 huyết thanh giữa các nhóm phân độ SCORAD với nhóm chứng 64

3.4.12 Nồng độ IL-31 huyết thanh và điểm ngứa 5D-itch scale 64

3.4.13 Nồng độ Il-31 huyết thanh và phân độ ngứa theo 5D-itch scale 64

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 66

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 66

4.1.1 Tuổi trung bình của các đối tượng tham gia nghiên cứu 66

4.1.2 Phân bố về giới tính của các đối tượng tham gia nghiên cứu 67

4.1.3 Tiền căn cá nhân 68

4.1.4 Tiền căn gia đình 69

4.1.5 Triệu chứng lâm sàng 70

4.2 NỒNG ĐỘ IL-31 TRONG HUYẾT THANH BỆNH NHÂN CHÀM THỂ TẠNG 71

4.2.1 Nồng độ IL-31 ở nhóm bệnh nhân chàm thể tạng và nhóm chứng 71

4.2.2 Nồng độ IL-31 huyết thanh bệnh nhân và mối liên quan với các triệu chứng lâm sàng 72

4.2.3 Nồng độ IL-31 huyết thanh và điểm SCORAD 744.2.4 Nồng độ IL-31 huyết thanh và điểm ngứa theo thang điểm 5D-itch scale 76KẾT LUẬN 81KIẾN NGHỊ 82TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT

5D-itch scale Thang điểm đo độ ngứa 5DCoated Phủ, gắn cố định

Incubation Gắn kếtKeratoconus Giác mạc hình chópRecombinant Tái tổ hợp

Scoring atopic dermatitis Thang điểm đánh giá chàm thể tạngSubstrate Chất nền

Dorsal root ganglia Hạch rễ lưng

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮTTÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

AAD American Academy of DermatologyBSA Body surface area

CNVC Công nhân viên chứcEASI Eczema area and severity indexGRO-a Growth-related oncogene-aHPQ Hen phế quản

HSSV Học sinh sinh viênIL-31 Interleukin-31LBT Lòng bàn tayLĐCT Lao động chân tayLPS LipopolysaccharideMAPKs Mitogen-activated protein kinasesMCP-3 Monocyte chemoattractant protein-3OSMR Oncostatin M receptor

SCORAD Scoring atopic dermatitisSTAT3 Signal transducer and activator of transcription 3TRPA1 Transient receptor channel potential cation channel ankyrin

subtype 1TRPV1 Transient receptor potential cation channel vanilloid subtype

1

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hanifin và Rajka 1980 10

Bảng 1.2: Hướng dẫn chẩn đoán chàm thể tạng William 2005 12

Bảng 1.3: Tiêu chuẩn Hanifin và Rajka cải tiến theo AAD 2014 [32] 13

Bảng 1.4: Cách tính điểm mức độ biểu hiện của 6 triệu chứng 16

Bảng 1.5: Phân loại mức độ nặng của chàm thể tạng theo SCORAD 17

Bảng 1.6: Cách cho mẫu thử vào các giếng tương ứng 46

Bảng 3.1: Đặc điểm chung ở nhóm chàm thể tạng và nhóm chứng 50

Bảng 3.2: Tiền căn bản thân của nhóm bệnh nhân chàm thể tạng 51

Bảng 3.3: Tiền căn gia đình của nhóm bệnh nhân chàm thể tạng 51

Bảng 3.4: Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng trong nhóm nghiên cứu theo tiêu chuẩn chẩn đoán chàm thể tạng của AAD 2014 52

Bảng 3.5: Tổng điểm SCORAD của nhóm bệnh nhân chàm thể tạng 53

Bảng 3.6: Phân độ nặng của bệnh nhân chàm thể tạng trong mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3.7: Tổng điểm 5D-itch scale của bệnh nhân 55

Bảng 3.8: Phân độ ngứa theo thang điểm 5D-itch scale của bệnh nhân 55

Bảng 3.9: Nồng độ IL-31 ở nhóm bệnh nhân chàm và nhóm chứng 56

Bảng 3.10: Nồng độ IL-31 theo giới ở nhóm bệnh và nhóm chứng 57

Bảng 3.11: Nồng độ IL-31 huyết thanh với tuổi và thời gian mắc bệnh 58

Bảng 3.12: Nồng độ IL-31 và mối liên quan với một số triệu chứng lâm sàng 58

Bảng 3.13: Nồng độ IL-31 và các triệu chứng trong thang điểm SCORAD 59

Bảng 3.14: Nồng độ IL-31 huyết thanh giữa các nhóm theo phân độ SCORAD 62 Bảng 3.15: So sánh IL-31 giữa các nhóm phân độ SCORAD với nhau 63

Bảng 3.16: So sánh IL-31 giữa các nhóm phân độ SCORAD với nhóm chứng 64Bảng 3.17: Nồng độ Il-31 huyết thanh và mối liên quan với phân độ ngứa theothang điểm 5D-itch scale 65Bảng 4.1: Tỉ lệ phân bố giới tính trong một số nghiên cứu 67Bảng 4.2: Tỉ lệ phân bố giới tính trong một số nghiên cứu 68Bảng 4.3: Tỉ lệ tiển căn gia đình hen và viêm mũi dị ứng trong một số nghiên cứu 69Bảng 4.4: Tỉ lệ khô da trong chàm thể tạng trong một số nghiên cứu 70

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân độ nặng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo SCORAD 54

Biểu đồ 3.2: Nồng độ IL-31 huyết thanh ở nhóm bệnh và nhóm chứng 57

Biểu đồ 3.3: Nồng độ IL-31 huyết thanh và diện tích tổn thương da (BSA) 60

Biểu đồ 3.4: Nồng độ IL-31 huyết thanh và mức độ tổn thương 61

Biểu đồ 3.5: Nồng độ IL-31 huyết thanh và tổng điểm SCORAD 62

Biểu đồ 3.6: Nồng độ IL-31 huyết thanh giữa các nhóm theo phân độ SCORAD 63

Biểu đồ 3.7: Nồng độ IL-31 huyết thanh và phân độ ngứa theo 5D-itch scale 65

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Quy tắc tính phần trăm diện tích da ở trẻ < 2 tuổi 16

Hình 1.2: Con đường tạo thành và hoạt động của IL-31 27

Hình 1.3: Trục phản ứng IL-31/STAT3/β-endorphin [55] 32

Hình 1.4: Hoạt động sinh học của IL-31 34

Hình 1.5: IL-31 hoạt hóa tế bào T qua trung gian tế bào tua gai ở da trong chàm 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chàm thể tạng là bệnh lý viêm da mạn tính thường gặp nhất trên thế giới cũng như

ở Việt Nam Bệnh thường khởi phát từ tuổi nhỏ, đôi khi có thể khởi phát ở tuổi trưởngthành, và thường tồn tại suốt đời Tần suất bệnh ngày càng gia tăng, kể cả ở nhữngnước phát triển và đang phát triển, trở thành một vấn đề lớn trong chăm sóc sức khỏecộng đồng Ở Mỹ, Nhật và một số nước Tây Âu, tần suất bệnh rất cao, khoảng 10-30% ở trẻ em và 2-10% ở người trưởng thành Đặc điểm lâm sàng chính của bệnhbao gồm ngứa dữ dội, và có nhiều đợt tái phát làm ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượngcuộc sống của bệnh nhân Vì vậy, một trong những mục tiêu điều trị quan trọng làkiểm soát ngứa Tuy nhiên, khác với bệnh lý dị ứng, trong đó dị nguyên kích hoạt các

tế bào mast gây giải phóng histamin, ngứa trên bệnh nhân chàm thể tạng lại khôngđáp ứng với hầu hết các thuốc kháng histamin thông thường, do đó có thể chất trunggian này không có vai trò hoặc chỉ có vai trò rất ít trong ngứa do chàm thể tạng[9],[52] Dù đã có nhiều nghiên cứu và đạt được một số thành tựu nhất định, cơ chế

và sinh bệnh học của bệnh vẫn còn nhiều vấn đề chưa được hiểu rõ, ví dụ như cơ chếgây ngứa trong chàm thể tạng

Gần đây, vai trò của cytokine IL-31 trong chàm thể tạng được nhấn mạnh vì nhữngnghiên cứu mới cho thấy IL-31 đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế gây ngứa

và sinh bệnh học của các bệnh lý da viêm IL-31 được sản xuất chủ yếu bởi tế bào TCD4+ (Th2) hoạt hóa, với receptor của nó là IL-31RA và OSMR IL-31 có tác độngtrên một lượng lớn các tế bào cả miễn dịch và không miễn dịch, vì thế nó có thể chứanhiều tiềm năng đa dạng về chức năng sinh lý, bao gồm: điều hòa sự tạo máu, bệnh

lý ruột, tăng nhạy cảm đường thở và bệnh lý da…

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã ghi nhận có sự gia tăng nồng độ IL-31 tronghuyết thanh bệnh nhân chàm thể tạng cũng như sự tương quan của nó với độ nặnglâm sàng, diễn tiến bệnh và đáp ứng với điều trị [51],[81],[82],[87]

Tại Việt Nam, theo hiểu biết của chúng tôi chưa có nghiên cứu nào về vai trò củaIL-31 trong bệnh chàm thể tạng Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằmkhảo sát nồng độ IL-31 trong huyết thanh bệnh nhân chàm thể tạng cũng như đánhgiá mối liên quan giữa nồng độ IL-31 với mức độ ngứa và độ nặng lâm sàng của bệnhnhân chàm thể tạng Nghiên cứu sẽ giúp bổ sung thêm hiểu biết về vai trò của IL-31nói riêng và các cytokine khác nói chung trong sinh bệnh học của chàm thể tạng, tạotiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn về sinh lý bệnh miễn dịch của chàm thể tạng

và tạo cơ sở khoa học cho việc áp dụng các phương pháp điều trị mới hiệu quả hơn

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨUMục tiêu tổng quát:

Xác định nồng độ IL-31 trong huyết thanh và mối liên quan với mức độ ngứa vàcác đặc điểm lâm sàng khác ở bệnh nhân chàm thể tạng đến khám tại bệnh viện Daliễu TP Hồ Chí minh từ tháng 9/2016 đến tháng 4/2017

Mục tiêu chuyên biệt:

1 Xác định nồng độ IL-31 trong huyết thanh ở bệnh nhân chàm thể tạng

2 So sánh nồng độ IL-31 huyết thanh giữa nhóm bệnh nhân chàm thể tạng vànhóm chứng

3 Xác định mối liên quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh với mức độ ngứa vàcác đặc điểm lâm sàng khác ở bệnh nhân chàm thể tạng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH CHÀM THỂ TẠNG

1.1.1 Đại cương

Chàm thể tạng là bệnh da mạn tính, với triệu chứng nổi bật là gây ngứa nhiều làmbệnh nhân khó chịu Bệnh thường khởi phát từ tuổi nhỏ, với những đợt tái phát và cóthể kéo dài suốt đời Chàm thể tạng đã được mô tả từ thế kỷ 19, với những tên gọikhác như “sẩn ngứa Besnier” hay “viêm da thần kinh rải rác” Năm 1892, Besnier làngười nhận ra sự liên quan giữa chàm thể tạng với bệnh viêm mũi dị ứng và hen, và

do đó thuật ngữ “thể tạng “ đã được dùng cho bệnh này Các đặc điểm lâm sàng củabệnh được tổng hợp bởi Hanifin và Rajka vào năm 1980 Đến năm 1994, William vàcộng sự đã đơn giản hóa các tiêu chuẩn của Hanikin và Rajka để đưa ra bảng tiêuchuẩn chẩn đoán chàm thể tạng của UK Working Party Có 2 dạng chàm thể tạngchính: một dạng có liên quan với IgE, còn được gọi là chàm thể tạng ngoại sinh; mộtdạng không có liên quan với IgE, được gọi là chàm thể tạng nội sinh Tuy nhiên 2dạng này cũng thường chồng lấp nhau, dạng này có thể là giai đoạn sớm của dạng kia

và do đó thường không được coi là 2 thể riêng biệt

Tỉ lệ chàm thể tạng hiện nay ở các nước phát triển cũng như đang phát triển làkhoảng 10-30% ở trẻ em và 2-10% ở người trưởng thành, cho thấy sự tăng tần suấtbệnh từ 2-3 lần trong những thập kỉ qua [7] Đặc biệt tần suất bệnh lại cao hơn ởnhững nước có thu nhập cao, từ đó cho thấy có thể việc ít tiếp xúc với các tác nhânnhiễm trùng lúc nhỏ sẽ làm tăng sự nhạy cảm với các bệnh lý gây dị ứng Có 3 thểchàm thể tạng dựa theo tuổi khởi phát:

- Chàm thể tạng khởi phát sớm: khởi phát trong 2 năm đầu đời, là dạng thườnggặp nhất, 45% khởi phát trong 6 tháng đầu, 60% trong năm đầu, 85% trước 5 tuổi.Khoảng ½ số trẻ bệnh sẽ có kháng thể IgE dị ứng trong 2 năm đầu 60% trẻ sẽ tái pháttrước 12 tuổi, một số kéo dài tới tuổi thiếu niên và trưởng thành

- Chàm thể tạng khởi phát muộn: khởi phát sau tuổi dậy thì, có ít nghiên cứu vềdịch tễ học chàm thể tạng ở người lớn Khoảng 30% thuộc dạng chàm thể tạng khôngliên quan IgE, giới nữ chiếm phần lớn

- Chàm thể tạng khởi phát lúc già: khởi phát sau 60 tuổi, hiếm gặp, mới đượcphát hiện gần đây [89]

1.1.2 Sinh bệnh học

1.1.2.1 Di truyền học:

Tần suất bệnh cao hơn ở những người sinh đôi cùng trứng (77%) so với sinh đôikhác trứng (15%) Có cha hoặc mẹ bị chàm thể tạng cũng làm gia tăng nguy cơ mắcbệnh lên nhiều lần, và cao hơn so với những người có cha mẹ bị hen hay viêm mũi dịứng Điều đó cho thấy có những gen chuyên biệt cho chàm thể tạng Chàm thể tạng

là 1 bệnh lý di truyền phức tạp, tương tác giữa gen-gen và gen-môi trường đều có vaitrò trong sinh bệnh học của bệnh 2 nhóm gen lớn được nhấn mạnh trong chàm thểtạng đó là: (1) những gen mã hóa cho các protein ở thượng bì; và (2) những gen mãhóa cho những protein có chức năng miễn dịch

Đột biến gen mã hóa fillagrin (FLG), một protein giúp liên kết các sợi keratin trongquá trình biệt hóa thượng bì, là một trong nhữn yếu tố nguy cơ lớn nhất của chàm thểtạng Nhiều nghiên cứu cho thấy với OR 4, đột biến fillagrin là một trong những yếu

tố nguy cơ về di truyền mạnh nhất, có liên quan với thể chàm thể tạng khởi phát sớm,

có liên quan với IgE, bệnh cảnh thường nặng, kéo dài tới tuổi trưởng thành, tăng nguy

cơ bị các bệnh như eczema herpeticum, dị ứng và hen

1.1.2.2 Rối loạn chức năng hàng rào thượng bì:

Triêu chứng của chàm thể tạng gồm có khô da, tróc vảy, là hậu quả của quá trìnhrối loạn chức năng bảo vệ của hàng rào thượng bì và thay đổi ở lớp sừng làm tăng sựmất nước qua thượng bì Những nhân tố góp phần làm hư hại chức năng hàng rào bảo

vệ da trong chàm thể tạng gồm có:

+ Sự mất cân bằng giữa các enzym ly giải protein và các chất ức chế của chúngdẫn đến sự tăng hoạt động của các men protease gây tăng nhanh quá trình thoái giángcác liên kết desmosomes ở thượng bì cũng như các enzym chuyển hóa lipid, từ đólàm giảm tổng hợp các ceramides [95]

+ Sự thiếu hụt fillagrin, dẫn đến sự giảm gắn kết với phân tử nước của tế bàosừng, gia tăng sự mất nước qua thượng bì [44]

+ Rối loạn biệt hóa các thể lá lamellar, do sự thay đổi pH và chuyển hóa lipid ởlớp thượng bì

+ Rối loạn biệt hóa thượng bì, bao gồm những thay đổi trong các protein và cáclipid ở lớp thượng bì

+ Những thay đổi trên dẫn đến hậu quả là da dễ bị tổn thương và xâm nhập bởicác chất kích ứng, các dị nguyên, các tác nhân nhiễm trùng, gây nhạy cảm và khởiphát quá trình viêm [23]

hệ thống khác như phổi và ruột

Vai trò của các tế bào tua gai: các tế bào tua gai dạng tương bào (có vai trò chốnglại các tác nhân nhiễm khuẩn) hầu như không tìm thấy ở sang thương chàm thể tạng

[99] 2 loại tế bào tua gai thường được tìm thấy: các tế bào Langerhans và các tế bàotua gai trong viêm Các tế bào này biểu lộ những thụ thể ái lực cao với IgE (trongchàm thể tạng dạng ngoại sinh), tham gia vào quá trình gây nhạy cảm thượng bì, vàđóng vai trò quan trọng trong việc bắt giữ và trình diện kháng nguyên cho tế bàoTh1/Th2 Các tế bào Langerhans gây hoạt hóa Th2, còn các các tế bào tua gai trongviêm gây hoạt hóa Th1

Đáp ứng viêm của tế bào T, các cytokine và chemokine: các cytokine từ Th2

(IL-4, IL-5, IL-13…) xuất hiện nhiều trong sang thương của chàm thể tạng cấp, còn cáccytokine từ Th1 (IFN-, IL-12) lại chiếm ưu thế trong sang thương chàm thể tạngmạn tính Các cytokine và chemokine sản xuất từ tế bào thượng bì và nội mô cũngđóng góp vào quá trình viêm này:

- TSLP kích thích các tế bào tua gai giải phóng CCL17 và CCL22, làm tăng sốlượng tế bào T sản xuất IFN- và IL-5, Il-13

- CCL1, CCL27, và CCL18 thu hút các tế bào Th2 CCR4+

Vai trò của vi khuẩn: bình thường tế bào thượng bì biểu lộ các thụ thể Toll-likereceptor (TLR) gắn với các vi khuẩn, khởi phát đáp ứng viêm và giải phóng cácpeptide diệt khuẩn như defensin và cathelicidin, tuy nhiên ở bệnh nhân chàm thể tạng

sự sản xuất cathelicidin bị giảm sút S.aureus có ở trên da của >90% bệnh nhân chàmthể tạng, do sự giảm các peptide kháng khuẩn cũng như sự tăng gắn kết của vi khuẩnvới vùng da bị chàm hóa S.aureus tham gia vào quá trình gây viêm và nhạy cảm da,thông qua cơ chế:

- TLR-2 sau khi nhận biết thụ thể trên vách tế bào của vi khuẩn sẽ khởi phát đápứng viêm

- Siêu kháng nguyên của tụ cầu làm khuếch đại quá trình viêm thông qua nhiềucon đường [20] và góp phần gây kháng với corticoid bằng cách cạnh tranh với thụthể của corticoid

- Độc tố A-D của tụ cầu làm tăng tính nhạy cảm qua trung gian IgE, và có liênquan với độ nặng của bệnh [19]

Yếu tố tự miễn: một số bệnh nhân có kháng thể IgE trong máu chống lại các protein

tự thân biểu lộ trên bề mặt thượng bì và tế bào nội mô Sự hiện diện các kháng thểnày có liên quan với độ nặng của bệnh Tỉ lệ khoảng 25% bệnh nhân ở người lớn vàtrẻ em Sự giống nhau về cấu trúc giữa các dị nguyên bên ngoài và các protein của cơthể có vẻ như có vai trò trong sự sản xuất kháng thể IgE Một giả thuyết khác là quátrình viêm cũng như cào gãi đã đưa đến sự tiếp xúc của các kháng nguyên tự thân với

hệ miễn dịch Một số tự kháng nguyên còn khởi phát đáp ứng của tế bào Th1 Những

dữ kiện này cho thấy có thể chàm thể tạng là bệnh lý ở ranh giới giữa cơ chế dị ứng

và tự miễn

1.1.2.4 Cơ chế ngứa trong chàm thể tạng:

Đặc trưng của chàm thể tạng ngứa rất nhiều và dai dẳng, điều đó ảnh hưởng rất lớnđến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Ngứa được biểu hiện bằng sự tăng nhạycảm và khó chịu ở da, dẫn đến bệnh nhân phải cào gãi, làm cho da bị tổn thương và

bị tiếp xúc với các dị nguyên, thay đổi độ ẩm, rỉ dịch và kích ứng Kiểm soát ngứa làvấn đề quan trọng vì tổn thương do cào gãi sẽ kích thích các giải phóng các cytokine

và chemokine tiền viêm, từ đó lại làm quá trình viêm nhiều hơn và kích ứng dữ dộihơn, đưa đến vóng luẩn quẩn ngứa-gãi-ngứa nhiều hơn Tuy vậy cơ chế gây ngứatrong chàm thể tạng chưa được hiểu rõ, cho đến gần đây người ta mới hiểu thêm đượcchút ít về các tác nhân gây ngứa của bệnh này Khác với bệnh lý dị ứng, trong đó dịnguyên kích hoạt các tế bào mast gây giải phóng histamin, ngứa trong chàm thể tạngkhông đáp ứng với các thuốc kháng histamin, do đó có thể chất trung gian này không

có vai trò hoặc chỉ có vai trò rất ít trong ngứa do chàm thể tạng [52] Một số nghiêncứu cho thấy có thể có vai trò của thụ thể H4, nhưng vai trò của nó cũng khá mờ nhạt[53] Thực tế cho thấy corticoid thoa và thuốc ức chế calcineurin lại có khả năng giảmngứa trong chàm thể tạng, điều đó gợi ý vai trò quan trọng của các yếu tố gây viêmtrong cơ chế ngứa của bệnh Ngoài ra, mức độ ngứa và độ nặng của bệnh cũng liên

quan nhiều với yếu tố thần kinh, ngứa có thể khởi phát do stress, do lo lắng hay trầmcảm Opioid có thể là chất trung gian trung ương và ngoại biên, vì các chất đối vậnopioid có hiệu quả trên một số bệnh nhân Hiện tượng cào gãi về đêm là vấn đề lớncủa hầu hết bệnh nhân, thường xảy ra trong giấc ngủ nông, chiếm khoảng 10-20%tổng thời gian ngủ, từ đó dẫn đến bệnh nhân bị mệt mỏi và cáu gắt Hiện nay cácnghiên cứu mới thấy các neuropeptides, protease, kinin, eicosanoid, các protein cónguồn gốc từ eosinophil và các cytokine, interleukin (chẳng hạn như IL-31) mới làcác yếu tố gây khởi phát ngứa trong chàm thể tạng IL-31 là một yếu tố nội sinh gâyngứa mạnh, hoạt động sinh học của nó được bài tiết thông qua thụ thể dị dimer cấutạo bởi thụ thể IL-31 receptor A và thụ thể oncostatin M receptor β Cả 2 thụ thể nàyđều biểu lộ quá mức trong sang thương da của chàm thể tạng Do đó IL-31 có thể cóvai trò quan trọng trong cơ chế gây ngứa của chàm thể tạng

1.1.3 Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng cùa chàm thể tạng rất đa dạng, thường được chia thành 3giai đoạn: sơ sinh, trẻ nhỏ, thiếu niên/ trưởng thành Ở mỗi giai đoạn, bệnh nhân cóthể biểu hiện sang thương da dạng chàm cấp, bán cấp hoặc mạn tính Thường bệnhnhân đều ngứa rất nhiều và có dấu cào gãi

Sang thương chàm cấp (thường gặp trong giai đoạn sơ sinh) đặc trưng là: sẩn mảnghồng ban phù nề, trên có mụn nước, rỉ dịch hoặc đóng mài huyết thanh

Sang thương bán cấp gồm có: hồng ban, tróc vảy, đóng mài

Sang thương chàm mạn (thường ở tuổi trưởng thành) gồm: mảng dày, tróc vảy,lichen hóa, sang thương giống sẩn ngứa dạng nốt… Ở bất cứ giai đoạn nào, nhữngtrường hợp nặng đều có thể đưa đến biến chứng đỏ da toàn thân Sau quá trình viêmcác sang thương có thể để lại các vết tăng, giảm hay mất sắc tố

Giai đoạn nhũ nhi (<2 tuổi): thường khởi phát sau tháng thứ 2, vị trí thường gặp ởvùng mặt (2 má), ngoài ra còn ở da đầu, cổ, mặt duỗi chi, thân mình, nhưng thườngchừa vùng mặc tả Trong 6 tháng đầu vùng mặt và cổ chiếm 90%

Giai đoạn trẻ nhỏ (2-12 tuổi): sang thương thường ít rỉ dịch hơn, có thể bị lichenhóa, khô da lan tỏa Vị trí thường gặp ở mặt gấp (nếp khuỷu, nếp khoeo) Vùng đầu(đặc biệt vùng quanh miệng), cổ, cổ tay, bàn tay, mắt cá, bàn chân cũng thường gặp.Giai đoạn thiếu niên/trưởng thành (>12 tuổi): sang thương thường có dạng bán cấphay mạn tính, lichen hóa Vị trí ảnh hưởng cũng ở các nếp gấp Tuy nhiên lâm sàng

có nhiều thay đổi: thường có chàm mạn tính ở bàn tay do yếu tố cả nội sinh và ngoạisinh Một số trường hợp có sang thương chàm ở trên mặt, thường ảnh hưởng mí mắt.Những vùng khác cũng có thể bị: vùng sau tai, cổ, ngực Những bệnh nhân đã cóbệnh từ nhỏ thường có bệnh cảnh lan rộng hơn thậm chí đưa đến đỏ da toàn thân vàthường kháng với điều trị Sang thương thường là những vết cào gãi hay mảng dày

do thói quen cào gãi và cọ xát của bệnh nhân

Chàm thể tạng ở người già (>60 tuổi): biểu hiện là những mảng khô da rõ rệt Hầuhết bệnh nhân lại không có sang thương dạng lichen hóa ở mặt gấp

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán chàm thể tạng theo Hanifin và Rajka năm 1980 [9]

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hanifin và Rajka 1980

Tiêu chuẩn chẩn đoán chàm thể tạng Tiêu chuẩn chính (hiện diện 3 trong 4 tiêu chuẩn)

- Ngứa

- Tổn thương da với hình thái và phân bố điển hình: mặt gấp chi ở người lớn; mặt,

cổ, mặt duỗi chi ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ

- Viêm da mạn tính hoặc tái phát mạn tính

- Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có bệnh lý cơ địa: chàm thể tạng, viêm mũi dị ứng,hen suyễn

Tiêu chuẩn phụ (hiện diện 3 trong 23 tiêu chuẩn)

- Khô da

- Bệnh da vảy cá/ dày sừng nang lông/ lòng bàn tay nhiều đường kẽ

- Phản ứng test da tức thì (type I)

- IgE huyết thanh cao

- Tuổi khởi phát sớm

- Khuynh hướng bị nhiễm trùng da/ rối loạn miễn dịch qua trung gian tế bào

- Khuynh hướng có chàm lòng bàn tay, lòng bàn chân không đặc hiệu

- Đục thủy tinh thể dưới bao trước

- Quầng thâm quanh mắt

- Hồng ban/ màu trắng ở mặt

- Vảy phấn trắng

- Nếp gấp ở trước cổ

- Ngứa khi ra mồ hôi

- Bất dung nạp dung môi lipid và len

- Sẩn ngứa

- Bất dung nạp thức ăn

- Diễn tiến bệnh ảnh hưởng bởi yếu tố môi trường/ cảm xúc

- Da vẽ nổi màu trắng/ chậm mất màuPhân tích một số triệu chứng trong tiêu chuẩn Hanifin và Rajka:

- Ngứa: đã phân tích ở phần 1.1.2.4

- Khô da: da khô kéo dài, tróc vảy, lan tỏa (vượt ra khỏi vùng có sang thươnghoạt tính)

- Da vảy cá: gặp ở 50% bệnh nhân, thường ở cẳng chân

- Nếp Dennie-Mrogan: một nếp đơn độc hoặc nếp đôi, đối xứng, ngay bên dưới

bờ của mi mắt dưới được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân chàm thể tạng giai đoạn nhũnhi hoặc trẻ nhỏ Sưng quanh mắt hoặc sậm màu dưới mắt cũng được ghi nhận

- Lòng bàn tay lòng bàn chân nhiều đường kẽ: lòng bàn tay, lòng bàn chân trởnên trơn bóng, có nhiều đường kẽ, nhất là ở bệnh nhân có kèm sẩn ngứa, do cọ xátcào gãi nhiều

- Chàm môi: môi khô nứt đóng mài hoặc nứt khóe miệng, thường gặp nhiều hơn

ở giai đoạn nhũ nhi và trẻ nhỏ

- Lichen hóa: do cọ xát, cào gãi nhiều làm cho da dày lên và hiện rõ các đườngngang dọc

- Sẩn ngứa: ở chi, nhất là ở mặt trước đùi và cẳng chân

Năm 1994, William và cộng sự đã đơn giản hóa các tiêu chuẩn của Hanifin vàRajka trở thành bảng hướng dẫn chẩn đoán chàm thể tạng để phục vụ cho mục đíchnghiên cứu lâm sàng Các tiêu chuẩn này được bổ sung thêm vào năm 2005 bởiWilliam [9],[97] So với bảng tiêu chuẩn cũ của Hanifin và Rajka có độ nhạy là 93,1%

và độ đặc hiệu là 77,6%, tiêu chuẩn của William có độ nhạy khoảng 87,9% và độ đặchiệu khoảng 92,8% [96] Tuy nhiên tiêu chuẩn này có nhược điểm là không áp dụngđược cho trẻ nhũ nhi

Bảng 1.2: Hướng dẫn chẩn đoán chàm thể tạng William 2005

Hướng dẫn chẩn đoán chàm thể tạng-William 2005 Tiêu chuẩn bắt buộc

Ngứa da nhiều (hay cha mẹ trẻ cho biết trẻ có cào gãi/ cọ xát)

Cộng với  3/5 tiêu chuẩn

Tiền sử có ảnh hưởng da vùng nếp (nếp khuỷu, nếp khoeo), da vùng cổ, vùngquanh mắt, trước mắt cá chân

Tiền sử có hen suyễn hoặc sốt cỏ khô hoặc các bệnh lý cơ địa khác

Có khô da trong vòng 1 năm trước

Chàm ở vùng mặt gấp thân mình (hoặc trên 2 má/ vùng trán/ vùng duỗi chi ở trẻdưới 4 tuổi)

Tiền căn khởi phát sớm lúc 2 tuổi (không dùng nếu trẻ hiện < 4 tuổi)

Dù là một trong những hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán xuất hiện sớm nhất và cógiá trị nhất, tuy nhiên khi sử dụng cho nghiên cứu lâm sàng, một số lớn các tiêu chuẩncủa Hanifin và Rajka khó ứng dụng trong thực tế lâm sàng Một số tiêu chuẩn phụcũng được cho là có định nghĩa không rõ ràng hoặc không đặc hiệu cho bệnh, ví dụnhư vảy phấn trắng, một số tiêu chuẩn khác như chàm môi thì đặc hiệu cho bệnhnhưng lại hiếm gặp [60],[73] Năm 2003, hội nghị đồng thuận do Hiệp hội Da LiễuHoa Kỳ tổ chức đã đề nghị chỉnh sửa lại các tiêu chuẩn của Hanifin và Rajka cho phùhợp và có tính ứng dụng cao hơn với thực tế lâm sàng, có thể áp dụng cho mọi độtuổi thích hợp Năm 2014, Hiệp hội này đã đưa ra khuyến cáo về tiêu chuẩn chẩnđoán chàm thể tạng theo Bảng 1.3 Một số trường hợp có thể phải làm thêm các xétnghiệm khác như: sinh thiết, IgE huyết thanh, patch test, xét nghiệm gen…để loại trừcác chẩn đoán phân biệt khác [31],[32]

Bảng 1.3: Tiêu chuẩn Hanifin và Rajka cải tiến theo AAD 2014 [32]

Tiêu chuẩn bắt buộc: cần phải có

NgứaSang thương chàm (cấp, bán cấp, mạn tính):

 Có hình thái điển hình và dạng chàm phù hợp với lứa tuổi: xuất hiện ởmặt, cổ, mặt duỗi chi ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; hiện tại hoặc trước đó cósang thương ở vùng mặt gấp có thể ở bất kì lứa tuổi nào; đặc biệt thườngchừa vùng bẹn và vùng nách

 Tiền sử bệnh mãn tính hoặc tái phát

Tiêu chuẩn quan trọng: thường thấy trong hầu hết các trường hợp, hỗ trợ cho chẩn đoán

Khởi phát sớm ở lứa tuổi nhỏ

Có yếu tố cơ địa:

 Tiền sử bản thân hoặc gia đình

 IgE huyết thanh tăngKhô da

Tiêu chuẩn hỗ trợ: giúp gợi ý chẩn đoán, nhưng độ đặc hiệu không đủ để khẳng định chẩn đoán trong nghiên cứu, dịch tễ

Đáp ứng mạch máu không điển hình (ví dụ: mặt tái, da vẽ nổi màu trắng…)Dày sừng nang lông/ vảy phấn trắng alba/LBT nhiều đường kẽ/ da vảy cáThay đổi quanh mắt

Sang thương ở những vùng khác (ví dụ: quanh miệng, quanh tai…)Tăng sừng quanh nang lông/ lichen hóa/ sang thương dạng sẩn ngứa

Tiêu chuẩn loại trừ: những bệnh lý cần loại trừ

GhẻViêm da tiết bãViem da tiếp xúc

Da vảy cáLymphoma tế bào T ở daVảy nến

Viêm da nhạy cảm ánh sáng

Suy giảm miễn dịch

Đỏ da toàn thân do nguyên nhân khác

1.1.5 Đánh giá mức độ nặng của bệnh

Đây là vấn đề rất quan trọng, để đánh giá mức độ cải thiện bệnh trước và sau điềutrị, đặc biệt trong các nghiên cứu hay thử nghiệm lâm sàng Có nhiều thang điểm đểđánh giá: SCORAD, EASI, TIS (Three-item Severity score), SASSAD… Hiện naythang điểm SCORAD là thang điểm được sử dụng nhiều nhất vì đã chứng minh đượcgiá trị và có độ tin tưởng cao, không chỉ đánh giá triệu chứng lâm sàng chính củabệnh được quan sát bởi bác sĩ, mà còn đánh giá luôn cả mức độ ngứa và mất ngủ,những triệu chứng chủ quan quan trọng trên bệnh nhân Thang điểm EASI (được pháttriển từ thang điểm PASI của vảy nến) cũng thường được sử dụng, nhưng ít hơnSCORAD [71]

Thang điểm SCORAD do Hiệp hội thực hành chàm thể tạng của Châu Âu đồngthuận năm 1993, và đã được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng cũng như nghiên cứu.Thang điểm SCORAD gồm 3 phần:

- A (mức độ lan rộng): đánh giá diện tích tổn thương theo quy luật số 9, chiếm20% tổng điểm Đối với trẻ < 2 tuổi người ta tính như sau:

Hình 1.1: Quy tắc tính phần trăm diện tích da ở trẻ < 2 tuổi

- B (độ nặng): mức độ biểu hiện của 6 triệu chứng: hồng ban, phù/sẩn, trầy xước,

rỉ dịch/ đóng mài, lichen hóa, khô da, chiếm 60% tổng điểm

Bảng 1.4: Cách tính điểm mức độ biểu hiện của 6 triệu chứng

Sang thương Không có Nhẹ Vừa Nặng

- C (triệu chứng chủ quan): gồm ngứa và mất ngủ, mỗi triệu chứng được đánhgiá theo thang điểm từ 0-10, chiếm 20% tổng điểm

Vùng được chọn để cho điểm là vùng tổn thương đại diện nhất, không phải là vùngtổn thương nặng nhất hoặc nhẹ nhất

Điểm SCORAD được tính theo công thức sau:

A/5 + 7B/2 + C Số điểm tối đa là 103

Bảng 1.5: Phân loại mức độ nặng của chàm thể tạng theo SCORADNhẹ Trung bình Nặng

< 25 25-50 > 50

1.1.6 Đánh giá mức độ ngứa theo thang điểm 5-D itch scale

Ngứa là triệu chứng có phần chủ quan và bao gồm nhiều khía cạnh khó định lượngchính xác Tuy nhiên hầu hết các phương pháp xác định mức độ ngứa hiện nay chỉ đềcập đến 1 khía cạnh mà thôi, chẳng hạn như chỉ đánh giá mức độ ngứa mà khôngđánh giá được ảnh hưởng lên chất lượng cuộc sống Cũng chưa có thang đo nào xácđịnh được sự thay đổi của triệu chứng theo thời gian, một vấn đề rất cần thiết để đánhgiá hiệu quả của quá trình điều trị Do đó, thang điểm 5-D itch scale được phát triểnnhư một bảng câu hỏi rút gọn nhưng đầy đủ các khía cạnh của vấn đề ngứa, đượcthiết kế để có thể đồng thời đo lường được hiệu quả điều trị trên lâm sàng 5 vấn đềchính được đề cập trong bảng câu hỏi đó là: mức độ (degree), thời gian (duration),diễn tiến (direction), ảnh hưởng (disability), và phân bố (distribution)

1 Thời gian: trong vòng 2 tuần qua, ngứa bao nhiêu giờ trong 1 ngày

2 Mức độ: đánh giá mức độ ngứa trong 2 tuần qua

3 Diễn tiến: trong 2 tuần qua, mức độ ngứa tăng lên hay giảm xuống so với thángtrước

4 Ảnh hưởng: đánh giá ảnh hưởng của vấn đề ngứa trên các hoạt động trong 2 tuầnqua

5 Phân bố: xác định vùng cơ thể bị ngứa trong 2 tuần qua Nếu vùng bị ngứa không

có trong danh sách, chọn vùng gần nhất với vùng bị ngứa

3 tiêu chí đầu tiên (thời gian, mức độ, diễn tiến) được đánh giá và cho điểm theothang điểm 5-Likert Tiêu chí thứ 4 (ảnh hưởng) đánh giá ảnh hưởng của ngứa trên 4hoạt động chính: ngủ, nghỉ ngơi/hoạt động xã hội, việc nhà/việc thường ngày, công

việc/học tập Mỗi hoạt động được chấm điểm theo thang điểm 5-Likert Điểm số đượctính là điểm cao nhất của bất kì hoạt động nào (tối đa 5 điểm) Riêng tiêu chí thứ 5được tính điểm như sau:

1.1.7 Biến chứng

Do bệnh lý:

- Nhiễm trùng: S.aureus, Streptococcus pyogenes…, có thể đưa đến chốc hóa

- Nhiễm HSV đưa đến Eczema herpeticum: phát ban mụn mước hoặc mụn nướclõm giữa hay những vết trợt nhỏ đóng mài Vị trí thường gặp: đầu, cổ, thân mình.Bệnh thường gặp ở những người có đột biến fillagrin, những bệnh nhân có vừa chàmthể tạng và hen phế quản

- U mềm lây lan tỏa, đặc biệt trên những trường hợp có chàm thể tạng nặng

- Đỏ da toàn thân

- Chàm thể tạng gây tác động lớn lên chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, ngứanhiều dẫn đến rối loạn giấc ngủ, rối loạn tâm thần, cách biệt xã hội, giảm khả nănghọc tập và hòa nhập xã hội

Do điều trị:

- Do thoa corticoid tại chỗ

- Do corticoid toàn thân

- Viêm da dị ứng hoặc kích ứng với các thuốc điều trị

- Biến chứng do các điều trị khác (thuốc, ánh sáng…)

1.1.8 Tiên lượng và diễn tiến lâm sàng

Mặc dù khó dự đoán tiên lượng của từng bệnh nhân, nhưng bệnh lý này thườngnặng hơn và dai dẳng hơn ở trẻ nhỏ Khi bệnh nhân càng lớn lên thì càng có nhiềugiai đoạn lui bệnh hơn Sau 5 tuổi tỉ lệ bệnh tự giới hạn là 40-60%, nhất là ở nhómmức độ nhẹ [41]

Những yếu tố dự báo tiên lượng xấu của bệnh [59]

- Chàm thể tạng lan rộng ở trẻ nhỏ

- Có bệnh hen suyễn hoặc viêm mũi dị ứng đi kèm

- Tiền sử gia đình có cha mẹ, anh chị em ruột bị chàm thể tạng

- Khởi phát chàm thể tạng ở lứa tuổi rất sớm

và quản lý bệnh nhân chàm thể tạng bao gồm các vấn đề sau:

- Tránh các yếu tố gây kích ứng như các dị nguyên, nhiễm trùng…

- Chăm sóc da để bù đắp lại các khiếm khuyết tổn thương ở thượng bì

- Điều trị chống viêm để kiểm soát quá trình viêm dưới lâm sàng cũng như cácđợt bùng phát bệnh

- Những phương pháp điều trị hỗ trợ khác

1.1.9.1 Nhận diện và tránh các yếu tố nguy cơ làm bùng phát bệnh:

Các yếu tố thường gặp:

- Dị nguyên trong không khí: mạt nhà, lông thú, phấn hoa

- Các chất kích ứng như: xà bông, bột giặt, chất tẩy rửa

- Nhiệt độ quá nóng/ lạnh/ thay đổi đột ngột, độ ẩm thấp

- Thói quen cào gãi

- Các dị ứng nguyên từ thức ăn như: sữa bò, trứng, đậu phộng…

- Vải len

- Stress

- Các tác nhân nhiễm trùng: tụ cầu vàng, herpes simplex…

- Các yếu tố đặc hiệu: khi test áp da (+), cần loại bỏ các dị ứng nguyên

1.1.9.2 Chăm sóc da với chất dưỡng ẩm - điều trị căn bản:

Chất dưỡng ẩm đóng vai trò rất quan trọng trong chiến lược điều trị Trong cơ chếbệnh sinh của chàm thể tạng, đã có nhiều bằng chứng khoa học chứng minh các chấtdưỡng ẩm giúp cải thiện hàng rảo bảo vệ da

- Hạn chế chất bảo quản, chứa các thành phần giúp dưỡng ẩm da (hyaluronicacid, các ceramides, fillagrin…)

- Chứa các thành phần giảm viêm, giảm ngứaChọn lựa chất giữ ẩm tùy theo mức độ khô da và vùng da cần điều trị Khuyến cáo

sử dụng chất dưỡng ẩm:

- Sử dụng liên tục và đều đặn

- Việc sử dụng chất dưỡng ẩm có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát bệnh

- Sử dụng trong bất cứ giai đoạn nào của bệnh (cấp, bán cấp, mạn tính)

- Thoa ngay sau khi tắm xong hoặc khi thấy da khô và thoa nhiều lần trong ngày

- Phải sử dụng đủ liều: trẻ em từ 100-200g/ tuần, người lớn 200-300g/ tuần

- Cùng với sử dụng các chất làm ẩm, cần tư vấn cho bệnh nhân sử dụng các sảnphẩm làm sạch kèm theo không gây kích ứng, không chất tẩy rửa, không chất tạomùi, pH trung tính, có chứa chất dưỡng ẩm

1.1.9.3 Thuốc chống viêm thoa tại chỗ:

Glucocorticoid thoa tại chỗ (TCS):

- Vẫn là thuốc được lựa chọn đầu tay trong điều trị chàm thể tạng

- Là thuốc chống viêm quan trọng, đặc biệt trong giai đoạn cấp tính

- Tác dụng của TCS gồm: kháng viêm, ức chế miễn dịch, co mạch, ức chế hoạtđộng của fibroblast

- Tùy theo tuổi, vị trí, tính chất thương tổn, đáp ứng của bệnh nhân…mà lựachọn loại TCS mạnh hay yếu và thời gian sử dụng khác nhau

- Loại mạnh giúp giảm nhanh triệu chứng, loại nhẹ dùng trong duy trì

- Loại càng mạnh thì thời gian dùng càng ngắn, dung cho vùng da dày lichenhóa, không nên dùng cho vùng da mỏng và nhạy cảm như mặt, sinh dục, vùng kẽ.Loại trung bình và yếu có thể dùng thời gian dài cho thân mình và tứ chi

- Liều dùng: không quá 45g/tuần loại mạnh, 100g/tuần loại trung bình hoặc yếu.

- Cần thoa đủ lượng TCS cho mỗi vùng

- Loại TCS cần được thoa theo vùng được tính bằng đốt ngón tay: 1 FingertipUnit (FTU) = 0,5g thuốc, và được dùng cho 2% diện tích thương tổn

- TCS có nhiều tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân, nhưng nếu sử dụng đúng theo

sự hướng dẫn của bác sĩ thì sẽ đạt hiệu quả cao và an toàn

- Đối với những vùng da mỏng như mặt hay các nếp gấp, trong trường hợp da

bị viêm nhiều có thể dùng TCS mức độ trung bình trong 5-7 ngày rồi chuyển sangdùng TCS loại yếu hay TCI

Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (TCI):

- Là lựa chọn thứ 2 trong chàm thể tạng

- Có tác dụng chống viêm hiệu quả

- Gồm 2 loại: Tacrolimus và Pimecrolimus dạng thoa tại chỗ

- Không gây tác dụng phụ tại chỗ như: teo da, rạn da, phát ban dạng trứng cá,

ức chế trục hạ đồi tuyến yên buồng trứng

- Không dùng cho trẻ dưới 2 tuổi

- Không dùng cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch

- Sử dụng cho chàm thể tạng mức độ trung bình trở lên

- Khuyến cáo sử dụng cho trẻ em khi cần điều trị dài ngày hay sử dụng thườngxuyên ở những vùng nhạy cảm như mặt, nếp gấp và hậu môn sinh dục

- Có thể sử dụng TCI trong điều trị tổn thương cấp tính hay trong phòng ngừatái phát, cũng như sử dụng ngắn hạn hay ngắt quãng khi có chống chỉ định với TCS

- Sau khi điều trị giai đoạn cấp tính bằng TCS, nên sử dụng TCI trong thời gian2-4 tuần để phòng ngừa tái phát

- Tác dụng phụ: đỏ da, nóng, ngứa, viêm nang lông, nhiễm siêu vi, nhạy cảmnóng lạnh, không dung nạp với rượu.

1.1.9.4 Thuốc corticoid uống và ức chế miễn dịch:

Chỉ nên sử dụng cho những trường hợp chàm thể tạng nặng, tái phát thường xuyên,không đáp ứng với thuốc thoa Vấn đề lợi ích-nguy cơ nên được xem xét cẩn thận,bệnh nhân cần được theo dõi kỹ để ngừa tác dụng phụ Hiện nay chưa có thuốc nàongoài corticosteroid được FDA phê chuẩn cho điều trị chàm thể tạng Tuy nhiên cầnlưu ý các tác dụng phụ của thuốc, cũng như hiện tượng tái phát nặng nề hơn khi ngưngthuốc, do đó corticoid hệ thống chỉ nên dùng giới hạn trong một thời gian ngắn, sau

đó chuyển sang thuốc thoa

Ngoài ra còn các thuốc khác như:

- Cyclosporine, Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Methotrexate

- Các thuốc sinh học nhắm trúng đích phân tử: Alefacept, Rituximab,Omalizumab

- Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với dị nguyên

• Kháng sinh thoa tại chỗ có thể có ích trong điều trị bội nhiễm khu trú Tuynhiên dùng kéo dài có nguy cơ gia tăng sự đề kháng nên không được khuyến cáo

Điều trị kháng sinh đường toàn thân được khuyến cáo ngắn hạn trong trường hợp da

có triệu chứng bội nhiễm rõ ràng

1.1.9.6 Điều trị hỗ trợ:

- Dưỡng ẩm: mặc dù là hỗ trợ nhưng phù hợp theo cơ chế bệnh sinh, được xem

là chăm sóc da cơ bản trong điều trị chàm thể tạng

 Chứa một số chất có tác dụng giảm viêm, giảm ngứa

Chất dưỡng ẩm thường được phân thành 4 loại: chất làm ẩm (humectants), chấtgây bít kín (occlusive), chất hút ẩm (hydrophilic matrices), chất làm mềm da(emollients)

Khuyến cáo sử dụng chất dưỡng ẩm:

 Sử dụng liên tục và đều đặn, xem dưỡng ẩm là thành phần quan trọng trongđiều trị và kiểm soát bệnh

 Sử dụng trong bất cứ giai đoạn nào của bệnh (cấp, bán cấp, mạn tính)

 Thoa ngay sau khi tắm xong và thoa nhiều lần trong ngày khi thấy da khô

 Cùng với sử dụng chất dưỡng ẩm, tư vấn cho bệnh nhân sử dụng các sảnphẩm làm sạch không gây kích ứng, không chất tẩy rửa, không chất tạomùi…

- Thuốc kháng histamin:

• Vai trò của histamine trong cơ chế gây ngứa còn nhiều tranh cãi Tuy nhiên,điều trị kháng histamin cũng có tác dụng trên một số bệnh nhân để giảm ngứa, cảithiện giấc ngủ, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

• Có 2 loại kháng histamin gây ngủ và không gây ngủ Nên dùng nhóm gây ngủ

vì có thể giúp phá vỡ chu trình ngứa-gãi, đặc biệt khi đi ngủ Nó rất hữu ích ở bệnhnhân bị ngứa gây ảnh hưởng giấc ngủ hoặc cào gãi về đêm

- Vitamin D: ảnh hưởng đến việc sản xuất AMP, kháng sinh nội sinh đóng vaitrò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của chàm thể tạng [72], ngoài ra còn ảnh hưởnghoạt động của gen mã hóa cho việc tổng hợp peptide kháng khuẩn-cathelicidin-trong

tế bào sứng, do đó làm tăng hoạt tính kháng khuẩn đối với tụ cầu vàng và giảm sựbiểu hiện tế bào lympho ở da có liên quan đến kháng nguyên [76] Các dữ liệu thuđược từ những nghiên cứu quan sát và thử nghiệm lâm sàng cho thấy vitamin D cóliên quan đến biểu hiện lâm sàng của chàm thể tạng [1] và việc bổ sung vitamin Dtrong điều trị giúp cải thiện triệu chứng của bệnh [5],[34],[80]

- Các liệu pháp khác: probiotics, chống stress…

1.2 INTERLEUKIN-31

1.2.1 Đại cương

IL-31 là một cytokine mới được phát hiện gần đây [28], thuộc họ cytokinegp130/IL-6 bao gồm: IL-6, IL-11, IL-27 [68] , yếu tố ức chế bạch cầu cấp (LIH),oncostatin M (OSM), BSF3, NNT-1, neuropoietin [26],[36],[78],[79] Tất cả cáccytokine trong nhóm này đều có chuỗi protein gp130 trong phức hợp thụ thể đa đơn

vị của mình (ngoại trừ IL-31 chỉ có thụ thể tương tự gp130) Các cytokine này thamgia vào rất nhiều quá trình của cơ thể như: sự phát triển thần kinh, chuyển hóa củaxương, điều hòa chức năng tim mạch, điều hòa miễn dịch [86]

IL-31 được phát hiện sau thụ thể của nó là IL-31 RA [28] (còn được gọi là

GLM-R [39] hay GPL [29]) IL-31 được tiết ra phần lớn bởi tế bào Th2 CD4+ hoạt hóa, tín

hiệu được dẫn truyền thông qua phức hợp thụ thể 2 dimer gồm: IL-31RA và OSMRβ[28] Những tác dụng của IL-31 trên hệ miễn dịch đang dần được khám phá.

1.2.2 Cấu tạo, nguồn gốc, cơ chế hoạt động

Gen mã hóa cho IL-31 ở người nằm trên đoạn nhiễm sắc thể 12q24.31 IL-31cDNA cấu tạo bởi một chuỗi phiên mã gồm có 164 amino acid (aa), mã hóa cho rachuỗi polypeptide gồm 141 aa chứa 4 cấu trúc chuỗi xoắn α [28] Dựa trên chiều dàinói chung và cấu trúc bậc hai, IL-31 được xếp vào nhóm cytokine chuỗi ngắn[11],[28] Ở mức độ aa, protein IL-31 của chuột có 31% đặc điểm giống con người[28] Tuy nhiên không có phản ứng chéo loài, IL-31 của chuột không tương tác đượcvới thụ thể IL-31 ở người và ngược lại Dillion và cộng sự đã nhân dòng gen của IL-

31 dựa trên sự tăng sinh của các tế bào có IL-31RA và các thụ thể khác đã biết củanhóm gp130 [28] IL-31 mRNA được bài tiết chủ yếu (nhưng không phải hoàn toàn)bởi tế bào Th2 CD4+ sau khi nó được hoạt hóa [28], ngoài ra còn có tế bào T CLA+(tế bào T có biểu hiện kháng nguyên liên quan với tế bào lympho ở da) IL-31RAcũng được tìm thấy ở tinh hoàn, tủy xương, cơ vân, thận, đại tràng, tuyến ức, ruộtnon, khí quản [28] và hạch rễ lưng [82]

IL-31RA là một loại thụ thể cytokine type 1, khi bắt cặp với OSMR sẽ điều hòahoạt động của IL-31 [28]

1.2.3 Thụ thể của IL-31

IL-31RA thuộc nhóm thụ thể cytokine type 1 thuộc nhóm gp130 Thụ thể này có28% các amino acid giống với thành phần thụ thể gp130 của nhóm cytokine IL-6[28],[29],[39] Gen mã hóa cho IL-31RA nằm trên nhiễm sắc thể 5q11 [29],[39] Chotới nay thụ thể IL-31 có rất nhiều dạng đồng phân: GPL560, GPL610, GPL626,GPL745, CRL3, GLM-R, IL-31RAv1-v4 [28],[29],[39] GPL560 có 560 aa, GPL610

có 610 aa, GPL626 có 626 aa, GPL745 có 745 aa [29] CRL-3 có 509 aa [29],[30].IL-31RAv1, v2, v3, v4 lần lượt có 649, 324, 764 và 662 aa [28]