TRUYỀN TIN GIỮA các tế bào ở cơ THỂ ĐỘNG vật

Phần 1. MỞ ĐẦU...............................................................................................……1 Phần 2 : NỘI DUNG 2 I. TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 2 1. KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO 2 1.1.Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả 2 1.2. Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào 3 1.3. Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào 4 2. CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND) 6 2.1. Các chất truyền tin 6 2.2. Các ligand – chất truyền tin thứ nhất 7 2.3. Chất truyền tin thứ hai 7 3. CÁC THỤ THỂ (RECEPTORS) 8 3.1. Receptor xuyên màng 8 3.1.1. Các thụ thể gắn G – protein. 10 3.1.2. Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor) 15 3.1.3. Các protein kinase 15 3.2. Receptors tế bào chất 16 4. CÁC CON ĐƯỜNG ĐÁP ỨNG TẾ BÀO 16 4.1. Con đường cho các hormone tan trong nước 17 4.2. Con đường cho các hormone tan trong lipid 18 4.3. Đa tác dụng của các hormone 19 4.4. Truyền tín hiệu bởi các chất điều hòa cục bộ 20 II. TRỌNG TÂM CÁC DẠNG CÂU HỎI ÔN LUYỆN CHO HỌC SINH GIỎI VỀ TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 22 BẢNG PHỤ LỤC 31 Phần 3. KẾT LUẬN 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO 33   Phần 1. MỞ ĐẦU Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triển trong thế kỉ 21. Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Mối quan hệ tế bào – tế bào đặc biệt quan trọng ở các sinh vật đa bào. Hàng tỉ tế bào của cơ thể người và các động thực vật khác đã truyền thông tin lẫn nhau để thiết lập sự điều phối chính xác và hài hòa cho sự phát triển của cơ thể từ một hợp tử thành các mô, cơ quan khác nhau, hoạt động sống bình thường và sinh sản tạo thế hệ mới. Trong thực tế, sự truyền tín hiệu giữa các tế bào đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu, càng đi sâu tìm hiểu chúng ta càng thấy được sự logic, chặt chẽ và vô tận của nó. Các đề thi học sinh giỏi Quốc tế, học sinh giỏi Quốc gia trong nhiều năm gần đây có xu hướng khai thác triệt để các vấn đề xoay quanh truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật, ứng dụng chúng để hỏi các vấn đề liên quan đến bệnh lí hoặc các đáp ứng khác nhau của cơ thể trước tác nhân kích thích cho các câu hỏi phần Sinh lí động vật. Tuy nhiên, đây vẫn còn là một vấn đề mới và khó khai thác đối với nhiều giáo viên trung học phổ thông. Vì vậy, nhằm cung cấp một cái nhìn rõ nét hơn về truyền tin giữa các tế bào nói riêng và Sinh lí động vật nói chung, chúng tôi chọn chuyên đề : “Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật”. Cấu trúc chuyên đề gồm 3 phần: Phần 1: Mở đầu Phần 2: Nội dung I. Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật. II. Trọng tâm các dạng câu hỏi ôn luyện cho học sinh giỏi về truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật. Phần 3: Kết luận Phần 1. MỞ ĐẦU...............................................................................................……1 Phần 2 : NỘI DUNG 2 I. TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 2 1. KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO 2 1.1.Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả 2 1.2. Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào 3 1.3. Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào 4 2. CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND) 6 2.1. Các chất truyền tin 6 2.2. Các ligand – chất truyền tin thứ nhất 7 2.3. Chất truyền tin thứ hai 7 3. CÁC THỤ THỂ (RECEPTORS) 8 3.1. Receptor xuyên màng 8 3.1.1. Các thụ thể gắn G – protein. 10 3.1.2. Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor) 15 3.1.3. Các protein kinase 15 3.2. Receptors tế bào chất 16 4. CÁC CON ĐƯỜNG ĐÁP ỨNG TẾ BÀO 16 4.1. Con đường cho các hormone tan trong nước 17 4.2. Con đường cho các hormone tan trong lipid 18 4.3. Đa tác dụng của các hormone 19 4.4. Truyền tín hiệu bởi các chất điều hòa cục bộ 20 II. TRỌNG TÂM CÁC DẠNG CÂU HỎI ÔN LUYỆN CHO HỌC SINH GIỎI VỀ TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 22 BẢNG PHỤ LỤC 31 Phần 3. KẾT LUẬN 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO 33   Phần 1. MỞ ĐẦU Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triển trong thế kỉ 21. Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Mối quan hệ tế bào – tế bào đặc biệt quan trọng ở các sinh vật đa bào. Hàng tỉ tế bào của cơ thể người và các động thực vật khác đã truyền thông tin lẫn nhau để thiết lập sự điều phối chính xác và hài hòa cho sự phát triển của cơ thể từ một hợp tử thành các mô, cơ quan khác nhau, hoạt động sống bình thường và sinh sản tạo thế hệ mới. Trong thực tế, sự truyền tín hiệu giữa các tế bào đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu, càng đi sâu tìm hiểu chúng ta càng thấy được sự logic, chặt chẽ và vô tận của nó. Các đề thi học sinh giỏi Quốc tế, học sinh giỏi Quốc gia trong nhiều năm gần đây có xu hướng khai thác triệt để các vấn đề xoay quanh truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật, ứng dụng chúng để hỏi các vấn đề liên quan đến bệnh lí hoặc các đáp ứng khác nhau của cơ thể trước tác nhân kích thích cho các câu hỏi phần Sinh lí động vật. Tuy nhiên, đây vẫn còn là một vấn đề mới và khó khai thác đối với nhiều giáo viên trung học phổ thông. Vì vậy, nhằm cung cấp một cái nhìn rõ nét hơn về truyền tin giữa các tế bào nói riêng và Sinh lí động vật nói chung, chúng tôi chọn chuyên đề : “Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật”. Cấu trúc chuyên đề gồm 3 phần: Phần 1: Mở đầu Phần 2: Nội dung I. Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật. II. Trọng tâm các dạng câu hỏi ôn luyện cho học sinh giỏi về truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật. Phần 3: Kết luận

KỲ THI TRẠI HÈ HÙNG VƯƠNGLẦN THỨ XII – NĂM 2017

MỤC LỤC

Phần 1 MỞ ĐẦU ……1

Phần 2 : NỘI DUNG 2

I TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 2

1 KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO 2

1.1.Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả 2

1.2 Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào 3 1.3 Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào 4

2 CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND) 6

2.1 Các chất truyền tin 6

2.2 Các ligand – chất truyền tin thứ nhất 7

2.3 Chất truyền tin thứ hai 7

3 CÁC THỤ THỂ (RECEPTORS) 8

3.1 Receptor xuyên màng 8

3.1.1 Các thụ thể gắn G – protein. 10

3.1.2 Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor) 15

3.1.3 Các protein kinase 15

3.2 Receptors tế bào chất 16

4 CÁC CON ĐƯỜNG ĐÁP ỨNG TẾ BÀO 16

4.1 Con đường cho các hormone tan trong nước 17

4.2 Con đường cho các hormone tan trong lipid 18

4.3 Đa tác dụng của các hormone 19

4.4 Truyền tín hiệu bởi các chất điều hòa cục bộ 20

II TRỌNG TÂM CÁC DẠNG CÂU HỎI ÔN LUYỆN CHO HỌC SINH GIỎI VỀ TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. 22

BẢNG PHỤ LỤC 31

Phần 3 KẾT LUẬN 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO 33

Phần 1 MỞ ĐẦU

Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượngmạnh là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triểntrong thế kỉ 21 Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sựsống Mối quan hệ tế bào – tế bào đặc biệt quan trọng ở các sinh vật đa bào Hàng tỉ tếbào của cơ thể người và các động thực vật khác đã truyền thông tin lẫn nhau để thiếtlập sự điều phối chính xác và hài hòa cho sự phát triển của cơ thể từ một hợp tử thànhcác mô, cơ quan khác nhau, hoạt động sống bình thường và sinh sản tạo thế hệ mới Trong thực tế, sự truyền tín hiệu giữa các tế bào đã và đang được đẩy mạnh nghiêncứu, càng đi sâu tìm hiểu chúng ta càng thấy được sự logic, chặt chẽ và vô tận của nó.Các đề thi học sinh giỏi Quốc tế, học sinh giỏi Quốc gia trong nhiều năm gần đây có

xu hướng khai thác triệt để các vấn đề xoay quanh truyền tin giữa các tế bào ở cơ thểđộng vật, ứng dụng chúng để hỏi các vấn đề liên quan đến bệnh lí hoặc các đáp ứngkhác nhau của cơ thể trước tác nhân kích thích cho các câu hỏi phần Sinh lí động vật.Tuy nhiên, đây vẫn còn là một vấn đề mới và khó khai thác đối với nhiều giáo viêntrung học phổ thông Vì vậy, nhằm cung cấp một cái nhìn rõ nét hơn về truyền tin giữacác tế bào nói riêng và Sinh lí động vật nói chung, chúng tôi chọn chuyên đề :

“Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật”

Cấu trúc chuyên đề gồm 3 phần:

Phần 1: Mở đầu

Phần 2: Nội dung

I Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật

II Trọng tâm các dạng câu hỏi ôn luyện cho học sinh giỏi về truyền tin giữa các

tế bào ở cơ thể động vật

Phần 3: Kết luận

Phần 2 : NỘI DUNG

I TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT.

1 KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO

1.1 Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả

Nhóm của Sutherland đã nghiên cứu về phương thức hoạt động của hormoneđộng vật epinephrine, hormone này kích thích sự phân hủy glycogen dự trữ trong gan

và cơ Họ phát hiện ra rằng, bằng cách nào đó epinephrine hoạt hóa glycogenphosphorylase, một enzyme tế bào chất kích thích sự phân hủy glycogen Tuy nhiên,thí nghiệm in vitro cho thấy khi thêm epinephrine vào ống nghiệm chứa hỗn hợpenzyme phosphorylase và cơ chất glycogen của chúng thì sự phân hủy glycogen khôngxảy ra

Kết quả cho thấy hai điều: thứ nhất, epinephrine không tác động trực tiếp lênenzyme thủy phân glycogen mà phải trải qua một hoặc hàng loạt bước trung gian diễn

ra bên trong tế bào; thứ hai, bằng cách nào đó màng sinh chất thực hiện việc chuyểntín hiệu epinephrine Thời gian đầu, ông cho rằng quá trình có thể chia làm 3 giaiđoạn Ngày nay, quá trình được mô tả trên sơ đồ đơn giản hóa như sau:

Hình 1 Sơ đồ đơn giản nêu khái quát về quá trình truyền tín hiệu tế bào

1 Tiếp nhận:

Xảy ra khi các tế bào mục tiêu phát tín hiệu từ bên ngoài Tín hiệu hóa học coi như

“được phát hiện” khi nó gắn vào protein tế bào, mà thường là trên bề mặt

2 Truyền tin:

Sự gắn phân tử tín hiệu làm thay đổi protein thụ thể bằng vài cách, do vậy quátrình truyền tin bắt đầu Giai đoạn truyền tin biến tín hiệu thành dạng tạo ra phản ứng

đặc hiệu của tế bào Theo hệ thống của Sutherland, sự gắn epinephrine vào bên ngoàicủa thụ thể protein ở màng sinh chất tế bào gan dẫn đến hàng loạt bước hoạt hóaenzyme glycogen phosphorylase Sự truyền tin đôi khi diễn ra một bước, nhưng lại đòihỏi nhiều bước của nhiều phân tử khác nhau theo con đường tín hiệu – truyền tin Cácphân tử trong con đường này thường được gọi là các phân tử truyền xung (relaymolecules).

3 Đáp ứng:

Ở giai đoạn thứ ba, các tín hiệu đã truyền tin cuối cùng kích hoạt phản ứng đặchiệu của tế bào Phản ứng của tế bào rất đa dạng, có thể là bất kì hoạt tính nào như xúctác bởi enzyme làm thay đổi tế bào chất, tái cấu trúc khung xương tế bào làm thay đổihình dạng hay sự vận động của tế bào, hoặc hoạt hóa các gen đặc hiệu trong nhân Quátrình tế bào – truyền tín hiệu đảm bảo cho các hoạt tính cốt lõi diễn ra trong đúng tếbào, đúng thời điểm và sự phối hợp hài hòa với các tế bào khác nhau của cơ thể

1.2 Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào

Hình 2 Các tín hiệu nội bào tác động đến các quá trình sống căn bản

ở tế bào động vật

Mỗi kiểu tế bào có một loại receptor cho phép nó đáp trả tương ứng một loạtcác phân tử tín hiệu tạo ra bởi các tế bào khác Các phân tử tín hiệu đó hoạt động trongcác tổ hợp để điều hòa hành vi của tế bào Một tế bào riêng lẻ thường đòi hỏi nhiều tínhiệu để sống còn, tăng trưởng và phân bào hoặc biệt hóa Nếu mất đi các tín hiệu sống

còn thích hợp, tế bào sẽ phải tự tử được biết như là apoptosis (sự chết tế bào theochương trình).

1.3 Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào

Sự truyền thông tin đặc biệt quan trọng và rất phức tạp ở các sinh vật đa bào.Chương trình phát triển cá thể ở các sinh vật này được thực hiện một cách hoàn hảo vàchính xác cả trong không gian lẫn thời gian (đúng nơi, đúng lúc) một phần quan trọng

là nhờ thông tin nội bào giữa các tế bào Ở động vật, các phân tử thông tin ngoại bàothực hiện mối quan hệ giữa các tế bào là những chất trung gian gồm 5 loại chủ yếutheo các phân tử chế tiết: nội tiết (endocrine), cận tiết (paracrine) và tự tiết (autucrine),truyền tin qua synap, truyền tín hiệu nội tiết thần kinh

 Truyền tín hiệu nội tiết:

Do tuyến nội tiết tác động ở khoảng

cách xa Các phân tử chế tiết được

những tuyến chuyên biệt tiết ra (như

hormone) khuếch tán vào dòng máu

hoặc dịch ngoại bào và kích hoạt các

đáp ứng tại các tế bào đích khác nhau

phân tán trong cơ thể Hơn nữa, một

số protein màng tác động như các tín hiệu

Hình 3 Truyền tín hiệu nội tiết

 Truyền tín hiệu cận tiết:

Các phân tử chế tiết khuếch tán tại

chỗ và kích hoạt một đáp ứng ở các tế bào

lân cận(xung quanh khoảng 1mm) bằng các

chất thông điệp hóa học cục bộ (local

chemical messagers) Nhiều yếu tố tăng

trưởng điều hòa sự phát triển ở sinh vật đa

bào cũng tác động ở phạm vi gần theo con

đường truyền tín hiệu cận tiết Một số

chúng gắn kết chặt chẽ với chất nền ngoại bào, không phát ra tín hiệu, nhưng sau đó cóthể phóng thích ở dạng có hoạt tính

 Truyền tín hiệu tự tiết:

Các phân tử chế tiết khuếch tán tại chỗ và kích hoạt một đáp ứng ở chính các tếbào chế tiết chúng Một số yếu tố tăng trưởng tác động theo kiểu này và các tế bàonuôi cấy thường tiết ra các yếu tố tăng trưởng để kích thích sự tăng sinh và phát triểncủa chúng Kiểu phát tín hiệu này rất phổ biến ở tế bào khối u, các tế bào này sản xuất

4

Hình 4 Truyền tín hiệu cận tiết

thừa và phóng thích các yếu tố tăng

trưởng để kích thích sự tăng sinh không

tương xứng, không kiểm soát của chính

chúng cũng như các tế bào lành lân cận,

quá trình này tạo thành khối u

 Truyền tín hiệu synap:

Các chất truyền xung thần kinh

khuếch tán qua các synap và kích hoạt

đáp ứng ở các tế bào của mô đích

Sự vận chuyển các chất dẫn truyền thần kinh từ neuron tới neuron (truyền quasynap là điểm tiếp xúc giữa các tế bào thần kinh), từ neuron tới các tế bào cơ (cảm ứnghoặc ức chế co cơ) xảy ra qua sự phát tín hiệu cận tiết

Hình 6 Truyền tín hiệu synap

 Truyền tín hiệu nội tiết thần kinh:

Trong truyền tín hiệu nội tiết thần kinh, các hormone thần kinh khuếch tán vàodòng máu và kích hoạt các đáp ứng ở các tế bào đích khắp nơi trong cơ thể

Ngoài ra, các phân tử tín hiệu là các protein xuyên màng trên bề mặt tế bàocũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển Trong vài trường hợp, các tín hiệunày trên màng của một tế bào gắn với các thụ thể bề mặt của tế bào đích lân cận gâybiệt hóa chúng Ở trường hợp khác, sự phân cắt protein tín hiệu xuyên màng phóngthích vùng ngoại sinh chất để nó làm chức năng như là protein tín hiệu hòa tan

Trong mỗi trường hợp, tế bào đích đáp lại các tín hiệu ngoại bào đặc hiệu nhờnhững protein chuyên biệt gọi là các thụ thể gắn với các phân tử thông tin và có phảnứng đáp lại Nhiều tín hiệu hóa học tác động với những nồng độ rất thấp Những tế bàokhác nhau có thể phản ứng không giống nhau đáp lại cùng một tín hiệu thông tin Ví

dụ, acetylcholin kích thích sự co cơ xương, nhưng nó làm giảm nhịp và lực co cơ tim

2 CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND)

Sự gắn kết giữa chất truyền tin vào các thụ thể đặc hiệu trong hoặc trên tế bàođích gây đáp ứng trên các tế bào này, các tế bào khác không đáp ứng với phân tử đó

Các phân tử truyền tin từ một tế bào có thể kích hoạt một đáp ứng lên nhiều tếbào lân cận (cận tiết), tế bào ở xa (nội tiết) hay tác động lên chính nó (tự tiết) Một sốnhỏ trong nhiều chất truyền tin của tế bào động vật là các hormone, neurotransmitter(chất dẫn truyền thần kinh), cytokine – giúp các tế bào miễn dịch liên lạc với nhau,

NO, CO2 và H+ Ở động vật lớn, các chất truyền tin đến tế bào đích thông qua sựkhuếch tán như trong truyền tín hiệu tự tiết, cận tiết khi tế bào đích ở khoảng cách gần

và truyền tín hiệu nội tiết (các chất truyền tin di chuyển trong máu nhờ dòng tuầnhoàn) khi tế bào đích ở khoảng cách xa

Các phân tử truyền tin còn có thể phân loại theo khả năng tan trong nước Đaphần các phân tử truyền tin tan trong nước, chúng gắn với những thụ thể trên bề mặt tếbào

Những phân tử truyền tin kị nước như hormone tuyến giáp và steroid không tantrong nước, nhưng nhờ gắn với protein tải đặc hiệu chúng tan trong máu và đượcchuyển đi xa Các hormone này tan trong lipid, khi được các protein tải phóng thích,chúng dễ dàng khuếch tán qua màng của tế bào đích

Có sự khác nhau về thời gian tồn tại của các phân tử truyền tin tan trong nước

và tan trong lipid Các phân tử truyền tin tan trong nước khi được phóng thích vào máuchỉ tồn tại vài phút, số khác vài giây hay mili giây ngay khi xâm nhập vào khoảng giữamàng tế bào và gây phản ứng ngắn hạn Còn các hormone steroid tồn tại nhiều giờ vàcác hormone tuyến giáp trong nhiều ngày và gây phản ứng lâu dài hơn

Phản ứng đáp lại tối đa của tế bào với ligand đặc biệt nói chung xảy ra ở các nồng

độ ligand khi hầu hết các receptor chưa bị choán chỗ

2.2 Các ligand – chất truyền tin thứ nhất

Ligand (phối tử) là phân tử tín hiệu gắn vào thụ thể Các receptor gắn các ligandvới tính đặc hiệu, được xác định nhờ tương tác không đồng hóa trị giữa các ligand vàamino acid đặc trưng của protein thụ thể Sự gắn ligand làm cho thụ thể biến dạng.Ligand không tiếp tục tham gia vào con đường này Các receptor gắn ligand theo quyluật tác động khối, và do vậy sự gắn là thuận nghịch Nồng độ ligand làm phân nửa các

receptor bị choán chỗ đã gắn kết với ligand, Kd, được xác định bằng thực nghiệm vàbiểu thị ái lực của ligand với receptor.

Các tác nhân ức chế có thể gắn vào các chỗ gắn ligand trên các phân tử receptor.Các chất ức chế tự nhiên và nhân tạo trong y học rất quan trọng trong y học

Hình 7 Hai loại ligand cho hai kiểu receptor

Có hai lớp các phân tử tín hiệu:

 Các ligand với các thụ thể tế bào chất: các phân tử nhỏ hoặc không phân cực cóthể xuyên qua màng sinh chất, như các steroid

 Các ligand với các thụ thể màng sinh chất: các phân tử lớn hoặc phân cực khôngthể xuyên qua màng sinh chất, như insulin Các receptor thường là protein xuyênmàng

2.3 Chất truyền tin thứ hai

Sự liên kết của ligand (thông điệp sơ cấp) với nhiều thụ thể bề mặt tế bào dẫn đến

sự gia tăng ngắn hạn (hoặc giảm) nồng độ của một số phân tử tín hiệu nội bào có trọnglượng thấp (như 3’, 5’ – cAMP vòng, DAG, IP3), một số phân tử khảm trên màng tếbào như Ca2+ và nhiều inositol phospholipid - phosphoinositide gọi là thông điệp thứcấp

Nồng độ nội bào tăng cao của một hay nhiều thông điệp thứ cấp sẽ kích hoạt sựthay đổi nhanh chóng hoạt tính của một hoặc nhiều enzyme hay protein khôngenzyme Ví dụ: ở cơ, sự tăng cảm ứng tín hiệu trong Ca2+ bào tương làm co cơ, sự giatăng tương tự trong Ca2+ gây cảm ứng xuất bào của các túi tiết trong các tế bào nội tiết

và chất dẫn truyền thần kinh trong túi tiết ở các tế bào thần kinh

Hoạt hóa các nhân tố phiên mãbào tương và nhân tế bào qua tácđộng kinase protein A.

5 Receptor

Hedgehog (Hh)

Ligand Hh cột vào màng của

tế bào tín hiệu bằng neocholesterol

Kiểm soát quá trình chế biếnnhân tố phiên mã, sự gắn Hh làmphóng thích khỏi phức hợp bàotương

6 Receptor

Wnt

Ligand Wnt được palmitoylhóa gắn vào phức hợpreceptor 7 protein xuyênmàng

Phóng thích nhân tố phiên mã đãhoạt hóa từ phức hợp đa proteintrong bào tương

7 Recepto

r Notch

Ligand, Delta là proteinxuyên màng trên tế bào tínhiệu

Domain bào tương của Notchđược phóng thích bởi sự phân hủyprotein tác động kết hợp với cácnhân tố phiên mã nhân

Hình 9 Bảy kiểu receptor xuyên màng chủ yếu

Ba kiểu receptor nghiên cứu tốt ở sinh vật nhân chuẩn phức tạp:

 Các thụ thể gắn G – protein

 Các kinase protein

 Các thụ thể kênh ion

 Receptor và con đường truyền tin

Số lượng receptor và các con đường truyền tin được nêu ra dường như quá lớn.Chất truyển tin bên ngoài tác động với các đặc điểm như sau:

 Các chất truyền tin bên ngoài cảm ứng theo 2 kiểu đáp lại của tế bào: (1) thay đổihoạt tính hoặc chức năng của các protein đặc hiệu tồn tại trước đó, (2) Thay đổi sốlượng protein đặc hiệu do tế bào sinh ra, chủ yếu là do thay đổi các yếu tố phiên mãlàm hoạt hóa hoặc ức chế quá trình này Nói chung kiểu đáp ứng (1) xảy ra nhanh hơnkiểu (2)

 Ở một số trường hợp, receptor hoạt hóa trực tiếp hoặc gián tiếp yếu tố phiên mãtrong bào tương Các yếu tố phiên mã được hoạt hóa bằng con đường này sẽ vào nhân,rồi kích thích phiên mã các gen đích đặc hiệu

 Một số nhóm receptor có thể truyền tin qua nhiều hơn một con đường truyền tin nộibào, gây nên các đáp lại khác nhau của chất truyền tin tế bào Sự phức tạp này là điểnhình của các receptor gắn kết - protein G, receptor cytokine

 Có rất nhiều loại ligand và receptor đặc hiệu khác nhau và các protein nội bào đượcbảo tồn cao trong tiến hóa đóng vai trò quan trọng trong các con đường truyền tin nộibào

a Cấu trúc phân tử và sự tương tác của GPCR

Tất cả các thụ thể GPCR đều chứa 7 domain xuyên màng, với đoạn đầu N trên mặtngoài màng tế bào, đoạn đầu C nằm trong bào tương của màng sinh chất

Hình 10 Sơ đồ cấu trúc chung của receptor gắn kết protein G

Tất cả các receptor loại này đều định hướng giống nhau trên màng và chứa 7domain xoắn α xuyên màng, 4 phân đoạn ngoại bào (E1 – E4), 4 phân đoạn bào tương(C1 – C4) Đoạn đầu cacboxyl (C4), vòng C3, ở vài receptor, còn có vòng C2 cũngtương tác với protein G tam phân gắn kết

Hình 11 Các thụ thể gắn protein G làm biến dạng protein phía tế bào chất

Ligand gắn vào phía ngoài tế bào  biến dạng protein ở phía tế bào chất  lộđiểm gắn cho protein G Protein G có vị trí cho GTP gắn vào Tiểu phần gắn GTP tách

ra và di chuyển dọc theo màng gặp protein hiệu ứng Protein hiệu ứng có thể xúc tácnhiều phản ứng, khuếch đại tín hiệu

Protein G dịch chuyển tín hiệu chứa 3 tiểu phần α, β, γ Trong quá trình truyềntin nội bào, các tiểu phần β, γ gắn với nhau gọi là tiểu phần Gβγ Gα là protein côngtắc αGTPase chuyển đổi qua lại giữa trạng thái hoạt động (mở) khí gắn kết với GTP

và trạng thái bất hoạt (đóng) khi gắn với GDP Kích thích receptor gắn kết làm hoạthóa protein G, khi đó protein G sẽ làm thay đổi hoạt tính của protein hiệu ứng Mặc dùprotein hiệu ứng hầu như được Gα.GTP hoạt hóa, nhưng trong vài trường hợp nó bị ứcchế hoặc phụ thuộc vào tế bào và ligand, tiểu phần Gβγ Thêm vào đó, hoạt tính củavài protein hiệu ứng khác nhau bị các phức hợp GPCR – ligand kiểm soát Tuy nhiên,tất cả các protein hiệu ứng đều là các kênh ion gắn màng hay các enzyme xúc tác sựhình thành thông điệp thứ cấp

Các protein G có thể hoạt hóa hoặc ức chế các effector Epinephrine minh họacho cả hai khả năng đó Ở tim, epinephrine làm cho protein G hoạt hóa enzyme tạocAMP, chất có tầm hiệu quả rộng lên tế bào Ở các tế bào cơ trơn quanh các mạchmáu, epinephrine làm cho protein G ức chế sản sinh cAMP, các cơ giãn ra, và mạchmáu mở rộng cho dòng máu tối đa

Hình 12 Protein G kích hoạt effector protein xúc tác nhiều phản ứng, khuếch đại

tín hiệu

b Các protein GTPase công tắc

Một nhóm lớn các protein công tắc nội bào (intracellular swich proteins) hìnhthành nên siêu họ GTPase Đây là các protein gắn với nucleotide guanine, được “mở”khi gắn kết với GTP và “tắt” khi gắn với GDP Sự chuyển đổi do cảm ứng tín hiệu củatrạng thái từ bất hoạt sang hoạt động nhờ nhân tố chuyển đổi guanine GEF (guaninenucleotide- exchange factor) làm phóng thích GDP từ protein công tắc Sự gắn GTPtiếp theo nhờ nồng độ nội bào cao gây cảm ứng thay đổi cấu hình 2 đoạn của proteingọi là công tắc I và II cho phép protein gắn kết và hoạt hóa các protein tín hiệu khácphía sau

Hoạt tính GTPase sẽ thủy phân GTP  GDP +Pi, do vậy chuyển cấu hình công tắc I

và II từ dạng hoạt động trở về dạng bất hoạt Tốc độ thủy phân GTP thường được giatăng nhờ protein GAP (GTPase-accelerating protein) – protein tăng tốc GTPase), màhoạt tính của nó cũng có thể bị kiểm soát bởi các chất truyền tin ngoại bào Tốc độthủy giải GTP điều hòa độ dài thời gian protein công tắc còn ở dạng cấu hình hoạtđộng và có thể chuyển tín hiệu xuôi dòng

 Có hai nhóm protein GTPase công tắc:

+ Protein G tam phân (lớn) : liên kết trực tiếp và được hoạt hóa nhờ một số receptor.+ Protein G đơn phân (nhỏ) như Ras và các protein tương tự Ras Ras liên kêt gián tiếpvới receptor qua các protein trung gian và các protein GEF

Tất cả protein G chứa các vùng giống công tắc I và II sẽ điều biến hoạt tính củacác protein hiệu ứng đặc biệt (specific effector proteins) nhờ các tương tác trực tiếpprotein-protein khi protein G gắn vào GTP.

Sự điều hòa GTPase đơn phân (GTPase monomeric)

Hình 13 GTPase đơn phân làm ‘công tắc’

Các protein hoạt hóa GTPase (GAPs) làm bất hoạt protein bằng kích thích nóthủy phân sự gắn nó với GTP tạo ra GDP mà vẫn còn gắn chặt vào GTPase bất hoạt.Các nhân tố trao đổi nucleotide guanine GEF hoạt hóa protein bất hoạt bởi sự kíchthích nó phóng thích GDP của chúng Do nồng độ GTP trong bào tương (cytosol) caohơn 10 lần nồng độ GDP, protein nhanh chóng gắn GTP đồng thời đẩy GDP ra và nhưvậy được hoạt hóa

c Epinephrine gắn kết với vài receptor gắn protein G khác nhau

Epinphrine đặc biệt quan trọng trong trung chuyển phản ứng đáp lại của cơ thểvới stress, như hoảng sợ hay làm việc quá sức, khi tất cả các mô cần thoái dưỡng nhiềuglucose và acid béo nhằm sản sinh ATP Nguồn nhiên liệu trao đổi chất chủ yếu này cóthể cung cấp cho máu trong vài giây bằng cách phân cắt glycogen thành glucose tronggan và triglycerol thành acid béo trong tế bào mỡ

Ở động vật có vú, sự giải phóng glucose và acid béo có thể kích hoạt nhờ gắnepinephrine (hay noepinephrine) vào các receptor β-adrenergic trên bề mặt tế bào gan

và tế bào mỡ Epinephrine gắn với các receptor β-adrenergic trên tế bào cơ tim làmtăng độ co cơ, tăng lượng máu cung cấp cho các mô Ngược lại, kích thích receptor β-adrenergic bằng epinephrine lại gây dãn cơ trơn ở ruột

Một kiểu receptor epinephrine khác, receptor α2-adrenergic, tìm thấy ở tế bào

cơ trơn thành mạch máu trong đường ruột, da và thận Khi epinephrine gắn với cácreceptor này làm cho động mạch co lại, cắt đứt sự tuần hoàn tới cơ quan ngoại vi.Những tác động khác nhau này của epinephrine đều dẫn tới kết quả chung là cung cấpnăng lượng cho sự chuyển động nhanh của các cơ vận động chủ yếu để mau đáp lạicác stress của cơ thể

Mặc dù tất cả receptor epinephrine đều là GPCR, nhưng các kiểu khác nhau gắnvới protein G khác nhau Do đó, ngoài tầm quan trọng về sinh lý, các receptor nàyđược quan tâm vì chúng kích hoạt các con đường dịch chuyển tín hiệu nội bào khácnhau Cả hai kiểu phụ của receptor β-adrenergic gọi là β1 và β2 đều gắn cặp vớiprotein G kích thích, protein này hoạt hóa enzyme adenylyl cyclase gắn màng Một khiđược hoạt hóa, adenylul cyclase xúc tác tổng hợp thông điệp thứ cấp cAMP Hai kiểuphụ của receptor β-adrenergic là β1 và β2 cũng gắn kết với các protein G khác nhau.Receptor β1-adrenergic bắt cặp với protein Gi để ức chế adenylyl cyclase, chínhenzyme tác động kết hợp với các β-adrenergic receptor Ngược lại, protein Gq bắt cặpvới receptor α2-adrenergic để hoạt hóa một enzyme tác động khác, tạo ra các thôngđiệp thứ cấp khác nhau

Vài độc tố của vi khuẩn chứa một tiểu phần xâm nhập vào màng sinh chất của

tế bào và xúc tác sự biến đổi Gsα.GTP để ngăn chặn sự thủy giải GTP thành GDP Kếtquả là Gsα vẫn còn ở trạng thái kích hoạt, liên tục hoạt hóa adenylyl cyclase mà không

có sự kích thích hormone Độc tố cholera do vi khuẩn Vibrio cholera sinh ra vàenterotoxin của vài chủng E.Coli tác động theo cách này lên tế bào biểu mô ruột.cAMP nội bào gia tăng quá mức làm mất chất điện giải và nước trong khoang ruột,gây bệnh tiêu chảy nước đặc trưng cho sự nhiễm bởi các vi khuẩn này

d Receptor gắn protein G hoạt hóa hoặc ức chế adenylyl cyclase

Protein G tam phân cho phép các phức receptor-hormone khác nhau điều biếnhoạt tính của chính protein hiệu ứng Trong gan, glucagon và epinephrine gắn kết vớicác thụ thể khác, nhưng cả hai receptor này đều tương tác và hoạt hóa Gs  hoạt hóaadenylyl cyclase, do đó kích hoạt chính các phản ứng biến dưỡng đáp lại Sự hoạt hóaadenylyl cyclase và do đó nồng độ cAMP, tỉ lệ với nồng độ Gsα GTP gây nên do sựgắn cả hai hormone với các thụ thể tương ứng

Điều hòa hoạt tính âm và dương của adenylyl cyclase xảy ra trong một vài kiểu

tế bào, để đảm bảo sự kiểm soát tinh vi lượng cAMP Ví dụ, kích thích các tế bào mỡbằng epinephrine, glucagon, hay ACTH làm hoạt hóa adenylyl cyclase, trong khiprostaglandin PGE1 hay adenosine thì ức chế enzyme

3.1.2 Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor)

Một số protein kênh ion tác động như những “cổng” (gates) là các receptor tínhiệu Các protein kênh có thể mở cho các ion vào hay ra, hoặc đóng lại để hạn chếchúng Tín hiệu cho mở hay đóng kênh có thể là hóa học, ánh sáng, âm thanh, áp lựchay điện thế Ví dụ về kênh ion cổng là thụ thể acetylcholine

Hình 14 Kênh ion cổng trường hợp Acetylcholine (Ach) 3.1.3 Các protein kinase

Một số protein thụ thể trở thành kinase khi được hoạt hóa Photphate được dịchchuyển từ ATP đến protein mục tiêu làm thay đổi cấu hình hay hoạt tính của chúng.Đôi khi protein kinase phosphoryl hóa chính nó được gọi là tự phosphosyl hóa(autophosphorylation) Các thụ thể của insulin là ví dụ về các thụ thể protein

Hình 15 Các thụ thể của insulin

3.2 Receptors tế bào chất

Các thụ thể tế bào chất (cytoplasmic receptors) nằm bên trong tế bào gắn với các