Nghiên cứu biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue người lớn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VĂN HẢO NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI ALBUMIN MÁU VỚI TÌNH TRẠNG TĂNG TÍNH THẤM THÀNH MẠCH, RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BỆNH N

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN HẢO

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI ALBUMIN

MÁU VỚI TÌNH TRẠNG TĂNG TÍNH THẤM THÀNH MẠCH, RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BỆNH NHIỄM DENGUE NGƯỜI LỚN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Năm 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN HẢO

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI ALBUMIN

MÁU VỚI TÌNH TRẠNG TĂNG TÍNH THẤM THÀNH MẠCH, RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BỆNH NHIỄM DENGUE NGƯỜI LỚN

Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu và chống độc

Mã số: 62720122

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN TRẦN CHÍNH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêngtôi Các số liệu nêu trong luận án là trung thực và chƣa từngđƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả

Nguyễn Văn Hảo

MỤC LỤC

Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng

Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.Đại cương về bệnh nhiễm dengue 4

1.2.Cơ chế bệnh sinh 13

1.3.Tổng quan các nghiên cứu liên quan đề tài 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1.Đối tượng nghiên cứu: 33

2.2.Phương pháp nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 50

3.1.Đặc điểm dân số 51

3.2 Mô tả giá trị albumin máu qua các giai đoạn bệnh 54

3.3 Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch 58

3.4 Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng xuất huyết 63

3.5 Phân tích đa biến: các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ albumin máu 66

3.7 Ý nghĩa của tình trạng giảm albumin máu trong cảnh báo các biến

chứng sốc dengue và xuất huyết nặng 71

3.8 Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo các biến chứng nặng 78

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 82

4.2 Sự biến đổi trị số albumin máu qua các giai đoạn bệnh 83

4.3 Mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng tăng tính thấm thành mạch 88

4.4 Mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng xuất huyết 94

4.5 Mối liên quan giữa giảm albumin máu và giảm số lượng tiểu cầu 97

4.6 Mối liên quan của giảm albumin máu với biểu hiện rối loạn đông máu huyết tương 99

4.7 Ý nghĩa tiên lượng của giảm albuminmáu trên lâm sàng 101

4.8 Hạn chế của luận án 105

4.9 Ưu điểm và giá trị của luận án 105

KẾT LUẬN 107

KIẾN NGHỊ 108 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADP Adenosine diphosphate

ALT Alanine aminotransferase

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II - Thang

điểm đánh giá tình trạng sinh lý và sức khỏe mãn tính IIAPTT Activated partial thromboplastin time - Thời gian

thromboplastin từng phần hoạt hóaAST Aspartate aminotransferase

AT Antithrombin time - Thời gian antithrombin

BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính

BMI Body Mass Index - Chỉ số khối lượng cơ thể

BVBNĐ Bệnh viện Bệnh nhiệt đới

fibrin/fibrinogenFFP Fresh frozen plasma - Huyết tương tươi đông lạnh

GAC-ELISA IgG antibody-capture enzyme-linked immunosorbent

assay-Phản ứng miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme bắt giữ IgG

GCS Glasgow coma score- Thang điểm đánh giá hôn mê Glasgow

IQR Interquartile range – Khoảng tứ phân vị

KTC 95% Khoảng tin cậy 95%

NS protein Nonstructural protein - Protein không cấu trúc

OR Odds ratio -Tỷ số chênh

OUCRU Oxford University Clinical Research Unit - Đơn vị nghiên cứu

lâm sàng Đại học OxfordPAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1- Chất ức chế hoạt hóa

plasminogen 1PAP Plasmin - Antiplasmin complexes- Phức hợp plasmin-

antiplasminPCR Polymerase chain reaction - Phản ứng chuỗi polymerase

PT Prothrombin time - Thời gian prothrombin

SXH-D Sốt xuất huyết dengue

TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới

TFPI Tissue factor pathway inhibitor - Chất ức chế yếu tố mô

TLPT Trọng lượng phân tử

TNF- Tissue necrotic factor- - Yếu tố hoại tử mô-

tPA Tissue plasminogen activator - Yếu tố hoạt hóa plasminogen mô TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh

TT Thrombin time - Thời gian thrombin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue 11

Bảng 1.2: Biểu hiện rối loạn đông máu trong các nghiên cứu gần đây 22

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 52

Bảng 3.2: Tần suất và tỷ lệ các biến chứng 53

Bảng 3.3: Giá trị và hệ số biến đổi albumin máu qua các giai đoạn 54

Bảng 3.4: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo giới tính 55

Bảng 3.5: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo lứa tuổi 56

Bảng3.6: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo tình trạng dinh dưỡng 57

Bảng 3.7: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo đặc điểm truyền dịch tuyến trước 58

Bảng 3.8: Giá trị albumin máu ở các nhóm phân loại theo biểu hiện cô đặc máu 59

Bảng 3.9: Giá trị albumin máu ở các nhóm phân loại theo biểu hiện tích tụ dịch ở các khoang tự nhiên 59

Bảng 3.10: Giá trị albumin máu phân theo độ nặng thoát huyết tương 61

Bảng 3.12: Giá trị albumin máu của nhóm sốc dengue ở giai đoạn nặng- phân

tầng theo đặc điểm dân số 62Bảng 3.13: Giá trị albumin máu ở các nhómphân theo độ nặng xuất huyết 64Bảng 3.14: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm phân theo độ nặng xuất

huyết 64Bảng 3.15: Giá trị albumin máu của nhóm xuất huyết nặng ở giai đoạn nặng-

phân tầng theo đặc điểm dân số 65Bảng 3.16: Phân tích hồi quy đa biến 66Bảng 3.17:Giá trị albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo mức độ

giảmtiểu cầu 68Bảng 3.18: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo

mức độ giảm tiểu cầu 68Bảng 3.19: Giá trị albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo biểu hiện

rối loạn đông máu huyết tương 70Bảng 3.20: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo biểu

hiện rối loạn đông máu huyết tương .70Bảng 3.21: Mối tương quan giữa biến đổi albumin máu với các yếu tố DTHC,

số lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tương 77

Bảng 3.22: Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo các biến

chứng nặng 80

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Số ca nhiễm dengue và số quốc gia báo cáo hàng năm 5

Biểu đồ 1.2: Phân bố theo lứa tuổi mắc bệnh nhiễm dengue tại các tỉnh phía Nam 8

Biểu đồ 3.1: Phân bố các ca bệnh theo lứa tuổi 52

Biểu đồ 3.2: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng thoát huyết tương 60

Biểu đồ 3.3: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng xuất huyết 63

Biểu đồ 3.4: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu 67

Biểu đồ 3.5: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo mức độ rối loạn đông máu huyết tương 69

Biểu đồ 3.6: Diễn biến của albumin máu liên quan sốc dengue 71

Biểu đồ 3.7: Diễn biến của DTHC liên quan sốc dengue 71

Biểu đồ 3.8: Diễn biến của số lượng tiểu cầu liên quan sốc dengue 72

Biểu đồ 3.9: Diễn biến của fibrinogen máu liên quan sốc dengue 72

Biểu đồ 3.10: Diễn biến của Prothrombin time liên quan sốc dengue 73

Biểu đồ 3.11: Diễn biến của APTT liên quan sốc dengue 73

Biểu đồ 3.12: Diễn biến của albumin máu liên quan xuất huyết nặng 74

Biểu đồ 3.13: Diễn biến của DTHC liên quan xuất huyết nặng 74

Biểu đồ 3.14: Diễn biến của số lượng tiểu cầu liên quan xuất huyết nặng 75

Biểu đồ 3.15: Diễn biến của fibrinogen máu liên quan xuất huyết nặng 75

Biểu đồ 3.18: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng sốc - Đường

cong ROC 78Biểu đồ 3.19: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng xuất huyết

nặng - Đường cong ROC 79Biểu đồ 3.20: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng vừa sốc và

xuất huyết nặng - Đường cong ROC 79

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Những quốc gia có nguy cơ lan truyền bệnh nhiễm dengue 4

Hình 1.2 Cấu trúc genome virus dengue 6

Hình 1.3 Diễn biến của bệnh nhiễm dengue 9

Hình 1.4 Mô hình cơ chế tăng tính thấm thành mạch do virus dengue 16

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue 15

Sơ đồ 1.2 Dược động học của albumin trong sinh lý bình thường 26

Sơ đồ1.3 Dược động học của albumin trong tình trạng bệnh nặng 27

Sơ đồ1.4 Các yếu tố ảnh hưởng albumin máu trong bệnh nặng 28

Sơ đồ 2.1.Mô hình nghiên cứu 47

Sơ đồ 3.1.Sơ lược tiến trình thực hiện nghiên cứu 50

DANH MỤC PHƯƠNG TRÌNH Phương trình 3.1: liên quan giữa albumin máu với độ nặng thoát huyết tương, độ nặng xuất huyết và các yếu tố dân số 66

MỞ ĐẦU

Bệnh nhiễm dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầuhết các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh [93] Theo Tổ chức Y

tế Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện

và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới [21]

Do ý nghĩa quan trọng của bệnh ảnh hưởng sức khỏe công cộng,TCYTTG cũng đã có hướng dẫn chẩn đoán và xử trí bệnh từ năm 1997.Hướng dẫn này dựa vào các biểu hiện thoát huyết tương trên lâm sàng chia

ra làm 2 thể bệnh: nhiễm dengue không có thoát huyết tương (sốt dengue)

và nhiễm dengue có thoát huyết tương (sốt xuất huyết dengue) Đến cuốinăm 2009, dựa trên kết quả của một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu đa trungtâm, TCYTTG đã công bố hướng dẫn chẩn đoán và điều trị mới, với cáchphân độ nặng mới: nhiễm dengue có hoặc không có dấu hiệu cảnh báo nặng

và nhiễm dengue nặng [93]

Trong quá khứ, bệnh nhiễm dengue thường xảy ra ở trẻ em nhưngkhoảng 10 năm gần đây, số trường hợp mắc bệnh ở người lớn có khuynhhướng gia tăng tại nhiều quốc gia khu vực Đông Nam Á cũng như ở ViệtNam Theo khảo sát của Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh, năm 2012 ở cáctỉnh thành khu vực Phía Nam Việt Nam số ca nhiễm dengue người lớnchiếm khoảng 42% tổng số trường hợp mắc bệnh [6]

Khuynh hướng gia tăng lứa tuổi mắc bệnh và sự thay đổi về dự hậucủa người bệnh nhiễm dengue đã tạo ra những thách thức mới về điều trị vàđòi hỏi phải có những nghiên cứu chuyên sâu để tìm hiểu cơ chế bệnh sinhcủa sự khác biệt nói trên ở hai nhóm đối tượng người lớn và trẻ em

Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue lâu nay đượcthực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do biếnchứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng Thoát huyết tương nặng

(sốc dengue) làm tăng tỷ lệ tử vong gấp 50 lần so với nhiễm dengue khôngsốc [38] Xuất huyết nặng cũng là một trong những biến chứng nặng củabệnh [93] Đa số các nghiên cứu khi đánh giá tình trạng thoát huyết tương

đã dựa trên hiện tượng cô đặc máu và biểu hiện tích tụ dịch ở các khoang tựnhiên [78],[102] Giảm albumin máu cũng được ghi nhận ở giai đoạn cấp

và liên quan với độ nặng của thoát huyết tương [88], [96] Ngoài ra, cáckhảo sát về sự biến đổi của những loại protein khác nhau như albumin,transferrin, fibrinogen và sự liên quan của chúng với tình trạng thoát huyếttương, rối loạn đông máu cũng được thực hiện [95],[97]

Mặc dù đa số tác giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan vớitình trạng thoát huyết tương trong bệnh nhiễm dengue nhưng chưa cónghiên cứu nào khảo sát đầy đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu quacác giai đoạn bệnh, cũng như những yếu tố góp phần giảm nồng độalbumin huyết thanh và mối liên quan của tình trạng giảm albumin máu vớicác biến chứng nặng Đặc biệt, những vấn đề này chưa được khảo sát có hệthống trên đối tượng bệnh nhân người lớn

Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp thiết của các vấn đề nêu trên,chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm thực hiện các mục tiêu sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh

2 Xác định mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiệntăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương trên lâmsàng

3 Xác định mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiệnrối loạn đông máu và độ nặng của xuất huyết trên lâm sàng

4 Xác định giá trị điểm cắt albumin máu trong cảnh báo các biến chứngsốc dengue và xuất huyết nặng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh nhiễm dengue 1.1.1 Lịch sử và tình hình bệnh

Những trận dịch đầu tiên do virus dengue đã xảy ra tại một số quốcgia như Brazil, Peru, Úc, Ấn Độ và một phần của nước Mỹ từ năm 1780đến 1916 Sau đó, trong nửa đầu thế kỷ 20, dịch bệnh tiếp tục lan tràn sangnhiều quốc gia khác, nhất là các quốc gia vùng nhiệt đới [32]

Hình 1.1: Những quốc gia có nguy cơ lan truyền bệnh nhiễm dengue

Không chỉ ở các nước Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương, số cabệnh đang ngày càng gia tăng ở châu Mỹ La-tinh Năm 2008, tại khu vựcnày có khoảng 900.000 người nhiễm dengue được báo cáo [31]

Biểu đồ 1.1: Số ca nhiễm dengue và số quốc gia báo cáo hàng năm

“Nguồn: Tổ chức Y tế thế giới, 2009” [92]

1.1.2 Các vấn đề về virus và dịch tễ học

Virus dengue thuộc nhóm Arbovirus, họ Flaviviridae Cấu trúc virus

gồm một bộ gen RNA sợi đơn, cực dương chứa khoảng 11.000 nucleotide,nằm trong capsid đường kính 30 nm Bên ngoài là lớp vỏ protein, tạo nênkhối cầu đường kính 50 nm [31] Virion trưởng thành chứa ba protein cấutrúc:

- Protein lõi C mã hóa nucleocapsid

- Protein vỏ E bao quanh lõi

- Protein liên quan tới màng M

Hình 1.2: Cấu trúc genome virus dengue

" Nguồn: Guzman, 2010" [31]

Chuỗi đơn mã hóa 3 protein cấu trúc (những glycoprotein C, M và E) và

7 protein không cấu trúc (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B and NS5).

Virus dengue còn có 7 protein không cấu trúc là NS1, NS2A, NS2B,NS3, NS4A, NS4B, NS5 Ngày nay, sự phát hiện kháng nguyên NS1 làmột phương tiện hữu ích không những giúp chẩn đoán sớm các trường hợpnhiễm dengue mà còn góp phần tiên lượng bệnh [10]

Chuỗi acid amin của protein E xác định hoạt động trung hòa khángthể giúp phân loại virus dengue thành 4 týp huyết thanh DENV 1, 2, 3, 4

Các protein không cấu trúc tham gia hoạt động sao chép và tổng hợpRNA Ngoài vai trò sao chép virus, một số protein không cấu trúc còn làmthay đổi đáp ứng miễn dịch ký chủ NS2A, NS2B và NS4B đã ngăn cản sựphát tín hiệu INF týp 1, NS1 là protein không cấu trúc duy nhất ở dạng hòatan, có thể phát hiện trong tuần hoàn [35]

Trung gian truyền bệnh chính là muỗi vằn Aedes aegypti Đây là loại

muỗi ở những nơi bùn lầy nước đọng quanh nhà hoặc những nơi tối tăm,

ẩm thấp trong nhà Muỗi cái hút máu và truyền bệnh vào ban ngày Sau khi

hút máu người bệnh, Aedes aegypti sẽ mang virus và truyền sang cho người

khác

Về lứa tuổi, bệnh thường gặp ở trẻ em, trong đó đối tượng dễ mắc

ngày càng gia tăng đáng kể trong thập niên vừa qua ở Việt Nam cũng nhưnhiều nước khác ở khu vực Đông Nam Á và châu Mỹ Latinh [26] [45].

Tại khu vực Tây Thái Bình Dương, các nước Việt Nam, Campuchia,Malaysia và Philippine có tỉ lệ mắc và tử vong do bệnh nhiễm dengue caonhất (1.020.333 ca báo cáo từ 2001 đến 2008) [93] Riêng tại các tỉnh thànhphía Nam Việt Nam, trong khoảng thời gian từ 1999 đến 2008, tỷ suất bệnhmới nhập viện tại 3 bệnh viện chuyên khoa của TP Hồ Chí Minh (Bệnhviện Nhi đồng 1, Bệnh viện Nhi đồng 2 và Bệnh viện Bệnh Nhiệt đớiTP.HCM) đã tăng từ 100 ca/100.000 dân lên khoảng 250 ca/100.000 dân[5] Tại Việt Nam, những ca bệnh nhiễm dengue đầu tiên được ghi nhận ởcác tỉnh phía Bắc và Trung bộ vào năm 1913 Năm 1929, các tỉnh phíaNam trải qua trận dịch nhiễm dengue đầu tiên Trận dịch nhiễm denguenặng xảy ra ở vùng đồng bằng sông Cửu Long năm 1963 Sau đó bệnhnhiễm dengue trở thành một vấn đề sức khỏe quan trọng với hàng ngàntrường hợp được báo cáo mỗi năm Từ năm 1963 đến 1995, có 1.518.808trường hợp nhiễm dengue và 14.133 ca chết Từ năm 1996 tới 2008, tỉ lệmới mắc hàng năm trên 100.000 dân ở 20 tỉnh thành phía Nam Việt Namđạt mức 450 vào năm 1998, giảm rõ rệt vào những năm sau, gia tăng trở lạitrong thập kỷ qua đạt mức khoảng 250 ca / 100.000 dân vào năm 2008 Sốliệu của Viện Pasteur TPHCM từ năm 1998 đến năm 2008 cho thấy bệnhnhân người lớn chiếm khoảng 1/3 trong tổng số bệnh nhân nhiễm dengue ở

20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam (biểu đồ 1.2) [6] Ngoài ra số lượng tửvong do bệnh nhiễm dengue cấp ở người lớn cũng chiếm khoảng 1/3 sốlượng tử vong hàng năm do SXH-D tại các tỉnh phía Nam trong thập niênvừa qua [5]

Biểu đồ 1.2: Phân bố theo lứa tuổi mắc bệnh tại các tỉnh phía Nam

“Nguồn: Viện Pasteur TP.HCM, 2013” [6]

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng

Nhiễm dengue là một bệnh toàn thân và bệnh cảnh lâm sàng rất đadạng bao gồm biểu hiện nặng và không nặng [71] Sau giai đoạn ủ bệnh,bệnh khởi phát đột ngột và diễn biến qua ba giai đoạn: sốt, nặng và hồiphục (hình.1.3)

Hình 1.3: Diễn biến của bệnh nhiễm dengue

“ Nguồn: Tổ chức Y tế thế giới, 2009” [93]

Giai đoạn sốt

Giai đoạn này thường kéo dài từ 2-7 ngày Bệnh nhân đột ngột sốtcao kèm với đỏ mặt, sung huyết da niêm, đau nhức toàn thân, đau cơ, đaukhớp và nhức đầu [71] Nghiệm pháp dây thắt dương tính cho thấy ngườibệnh có khả năng nhiễm dengue [42] Xuất huyết nhẹ có thể xảy ra như banxuất huyết dưới da, chảy máu răng, chảy máu mũi Xuất huyết âm đạolượng nhiều và xuất huyết tiêu hóa có thể xuất hiện ở giai đoạn này Ganthường to và đau sau vài ngày sốt Bất thường sớm nhất về công thức máu

là giảm bạch cầu, cảnh báo bệnh nhân bị nhiễm dengue [42]

Giai đoạn nặng

Nhiệt độ giảm còn 37,5C – 38C, thường vào khoảng ngày thứ 3đến ngày 7 của bệnh và có biểu hiện gia tăng DTHC Tình trạng thoáthuyết tương rõ rệt trên lâm sàng thường kéo dài 24-48 giờ Giảm nhanh

Ngày bệnh Nhiệt độ

40 o

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tái hấp thu quá tải Suy cơ quan

tiểu cầu, theo sau giảm bạch cầu và thường đi trước hiện tượng thoát huyếttương [42] Ở thời điểm này, bệnh nhân có thể rơi vào bệnh cảnh sốcdengue khi thoát huyết tương lượng nhiều Ngoài ra, tổn thương cơ quannặng như viêm gan nặng, viêm não, viêm cơ tim hoặc xuất huyết nặng cóthể xảy ra dù không có thoát huyết tương hoặc sốc rõ rệt [55].

Giai đoạn hồi phục

Nếu bệnh nhân vượt qua được giai đoạn thoát huyết tương, dịch dầndần được tái hấp thu trở vào lòng mạch trong 48-72 giờ kế tiếp Tổng trạngchung cải thiện, ăn ngon, bớt các triệu chứng tiêu hóa, tình trạng huyếtđộng ổn định và tiểu nhiều Một số bệnh nhân có triệu chứng phát ban gâyngứa toàn thân Bệnh nhân thường có biểu hiện chậm nhịp tim và nhữngthay đổi nhỏ trên điện tâm đồ DTHC ổn định hoặc thấp do hiện tượng táihấp thu dịch Số lượng bạch cầu bắt đầu gia tăng sau khi hết sốt nhưng sốlượng tiểu cầu thường hồi phục muộn hơn [62]

Phân loại lâm sàng và định nghĩa ca bệnh theo TCYTTG 2009

Một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu đa trung tâm được hỗ trợ bởiTCYTTG, thực hiện ở các vùng lưu hành dịch dengue để thu thập bằngchứng về các tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của bệnh nhiễm dengue Sửdụng nhiều thông số lâm sàng và cận lâm sàng, người ta thấy có sự khácnhau rõ rệt giữa những bệnh nhân nhiễm dengue nặng và nhiễm denguekhông nặng Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm dengue (có hoặc không có dấuhiệu cảnh báo nặng) và nhiễm dengue nặng được trình bày trong bảngsau.[93]

Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue “Nguồn: TCYTTG, 2009”

[93]

Khả năng bị nhiễm dengue Dấu hiệu cảnh báo Tiêu chuẩn nhiễm dengue nặng Sống hoặc lui tới vùng lưu

hành dịch

Sốt và 2 tiêu chuẩn sau:

- Buồn nôn, nôn ói

- Xuất huyết niêm mạc

- Lơ mơ, bứt rứt

- Gan to > 2 cm

- Cận lâm sàng: tăng DTHC cùng với giảm tiểu cầu

Thoát huyết tương nặng gây:

- Sốc

- Tích tụ dịch kèm suy hô hấp

Xuất huyết nặng Tổn thương cơ quan nặng:

- Gan:AST,ALT ≥ 1000UI/L

- Hệ TKTƯ: rối loạn tri giác

- Tim và các cơ quan khác

1.1.4 Biểu hiện cận lâm sàng a) Chẩn đoán huyết thanh

 Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu haemagglutination inhibition test) (HI):

Phản ứng HI dựa vào nguyên tắc virus dengue có thể ngưng kết hồngcầu cừu, còn kháng thể chống virus dengue có thể ức chế hiện tượng ngưngkết hồng cầu cừu Xét nghiệm HI có ưu điểm là giúp chẩn đoán xác địnhbệnh nhiễm dengue nhưng phản ứng HI không xác định týp huyết thanhvirus gây bệnh cũng như cần phải lấy máu 2 lần cách nhau 7 ngày

 Xét nghiệm MAC-ELISA và GAC-ELISA [92]

Hai phản ứng này giúp tìm kháng thể IgM và IgG đặc hiệu nên giúpchẩn đoán xác định nhiễm dengue Xét nghiệm này được sử dụng phổ biến

nhất và được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán nhiễm dengue Tuynhiên, xét nghiệm cũng không giúp xác định týp huyết thanh virus denguegây bệnh.

b) Chẩn đoán vi sinh học và tìm kháng nguyên đặc hiệu

 Phân lập virus [94]

Phân lập virus là phương tiện chẩn đoán chính xác nhất để xác địnhbệnh nhiễm dengue, xét nghiệm này phân loại được týp virus gây bệnh.Mẫu máu được lấy vào giai đoạn sớm của bệnh sẽ cho kết quả dương tínhcao Thường nên lấy vào ngày thứ 3 hoặc ngày thứ 4 của bệnh Tuy nhiên,xét nghiệm này rất đắt tiền, cần phải có một phòng xét nghiệm được trang

bị hiện đại và chuyên viên có tay nghề cao

 Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR)

Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen (PCR) dựa trên nguyên tắc: 1 DNAhoặc RNA qua một số "chu kì nhiệt" sẽ nhân lên thành hàng tỉ bản sao.RNA của virus dengue có thể được phát hiện trong huyết tương, huyếtthanh hoặc bạch cầu của bệnh nhân nhiễm dengue [94] Tại Việt Nam, kỹthuật PCR chỉ mới được sử dụng ở một số thành phố lớn và giá thành cònquá cao so với chi phí của ngành y tế Việt Nam

 Tìm kháng nguyên NS1 (Nonstructural protein 1) [34]

Kháng nguyên NS1 tồn tại ở hai dạng: dạng hòa tan trong máu vàdạng trên bề mặt tế bào bị nhiễm dengue Kháng nguyên NS1 dạng hòa tanxuất hiện trong máu bệnh nhân từ rất sớm (ngày 1 – ngày 3 của bệnh)

Khoảng 2 năm gần đây, nhiều tác giả dùng phương pháp ELISA đểtìm kháng nguyên NS1 trong máu bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh(trước ngày 5) để xác định chẩn đoán nhiễm dengue Xét nghiệm này có độ

1.1.5 Điều trị

Cho tới thời điểm hiện nay, bệnh nhiễm dengue vẫn chưa có điều trị đặchiệu Nguyên tắc chung là chẩn đoán sớm, cố gắng xác định các yếu tốcảnh báo nặng càng sớm càng tốt và điều trị hỗ trợ thích hợp Chiến lượcđiều trị hỗ trợ cho từng bệnh nhân phụ thuộc vào đánh giá độ nặng củabệnh

1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.2.1 Cơ chế bệnh sinh

Trong cơ thể sống, các tế bào đơn nhân, đại thực bào và lympho bào

là những tế bào chính bị nhiễm virus dengue [41] Một vài nghiên cứu tìmthấy kháng nguyên của virus dengue trong tế bào gan và tế bào nội mô[11], [41]

Các tế bào đuôi gai cũng có nhiều khả năng bị nhiễm virus và giữ vaitrò chính trong khởi phát đáp ứng miễn dịch Phân tử lectin loại AC đượctrình bày bởi tế bào đuôi gai kết hợp với glycans của protein E và giữ vaitrò thu hút virus vào tế bào [54], [68], [81] Những nghiên cứu mô da nuôicấy nhân tạo cho thấy các tế bào đuôi gai ở da có thể bị nhiễm virus denguethông qua việc tiêm virus dengue tại chỗ [82], [99]

Vài nghiên cứu cho thấy tải lượng virus và nồng độ protein NS1 ởbệnh nhân nhiễm dengue có thoát huyết tương cao hơn bệnh nhân nhiễmdengue không thoát huyết tương [48], [89] Phần lớn nghiên cứu cho thấyvirus dengue không gây chết tế bào nội mô Tuy nhiên, nồng độ cao proteinNS1 hòa tan gây hoạt hóa bổ thể và có thể gây thoát huyết tương [10]

Dựa trên dữ kiện virus đạt nồng độ đỉnh ở giai đoạn sốt, giảm nhanh

ở giai đoạn hết sốt và thoát huyết tương, người ta cho rằng virus ít có khảnăng ảnh hưởng trực tiếp trên tính thấm thành mạch Có nhiều khả nănghiện tượng gia tăng tính thấm thành mạch là hậu quả của đáp ứng miễn

dịch ký chủ đối với virus Các tế bào sau khi bị nhiễm virus dengue sẽ sảnxuất ra một số cytokine tiền viêm như TNF-, IL-6, IL-8 và các chemokinekhác [10], [19].

Các nghiên cứu so sánh mức độ đáp ứng tế bào lympho T sau khinhiễm virus đã cho thấy có sự hoạt hóa các tế bào lympho T mạnh hơn ởbệnh nhân nhiễm dengue có thoát huyết tương so với nhiễm dengue khôngthoát huyết tương [29], [56] Ngoài ra, người ta còn thấy dòng tế bàolympho T-CD8 đặc hiệu týp huyết thanh dengue ở bệnh nhân sơ nhiễmxuất hiện nhiều hơn bệnh nhân thứ nhiễm Phân tích chức năng các pheno-týp của tế bào lympho T-CD8 trong các trường hợp nhiễm dengue pháthiện có sự ghi nhận chéo liên quan với giảm khả năng hủy tế bào mà khôngảnh hưởng nhiều trên sự sản xuất các cytokine [27], [59]

Nhiều nghiên cứu cho thấy tự kháng thể do virus dengue giữ vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh Một vài nghiên cứu tìm thấy có sự kếthợp kháng thể NS1 với tế bào ký chủ bao gồm tế bào nội mô và tiểu cầu[28], [49], [50], [79] Tế bào nội mô kết hợp với kháng thể này gây chết tếbào theo chương trình; ngược lại, kết hợp với tiểu cầu gây hoạt hóa tiểu cầu[28] Các phân tử đích của kháng thể này chưa được xác định Tiêm cáckháng thể này vào trong chuột đã gây ra những biểu hiện khác nhau baogồm: xuất huyết và bệnh lý đông máu, tăng men gan và chết tế bào nội môvới sự hiện diện của nitric oxide [49], [50]

Hiện tượng tăng tính thấm thành mạch có vẻ do rối loạn chức nănghơn là do tổn thương thực thể lớp tế bào nội mô vì các tác giả chỉ thấy có

sự dãn rộng khoảng nối giữa các tế bào nội mô dưới kính hiển vi điện tử

In vitro, người ta có thể gây nhiễm virus dengue cho các tế bào nội mô

- Khảo sát mơ học cho thấy rất ít tổn thương ở cấu trúc mao mạch.

- Khơng cĩ bằng chứng của nhiễm virus dengue trong tế bào nội mơkhi khảo sát các mơ tử thiết

- Tăng tính thấm thành mạch thống qua, hồi phục nhanh chĩng vàkhơng cĩ tổn thương giải phẫu bệnh sau đĩ

-Sơ đồ 1.1: Cơ chế tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue

" Nguồn: Rothman Alan L, 2012" [72]

Nhiều chuyên gia về bệnh nhiễm dengue cho rằng độ nặng của tăngtính thấm thành mạch phụ thuộc vào mức độ tăng sinh của virus Người tachưa hiểu rõ bằng cách nào virus gây ra hiện tượng tăng tính thấm thànhmạch Các nghiên cứu tập trung vào giả thuyết về sự gia tăng nồng độ cáchĩa chất trung gian trong máu làm tăng tính thấm thành mạch (Hình 1.4)

Tải lượng virusThư ùnhiễm Đặc tính di truyền chủ thể

Các cơ chế sinh lý bệnh tiếptheo (hoá chất trung gian)

Tăng tính thấm thành

mạch

Các yếu tố khácGenotýp virus

Hình 1.4: Mô hình cơ chế tăng tính thấm thành mạch do virus dengue

"Nguồn: Wellcome Trust and TDR, 2005" [21]

Tế bào đơn nhân (Mo) được xem là tế bào đích chính của virus dengue Kháng thể phản ứng chéo Týp huyết thanh (Ab), hiện diện ở bệnh nhân nhiễm dengue thứ phát, không có tác dụng trung hoà virus nhưng lại giúp gia tăng sự xâm nhập của virus vào tế bào đơn nhân có hiện diện thụ thể miễn dịch (FcR) Tế bào lympho T nhớ phản ứng chéo Týp huyết thanh cũng hiện diện ở bệnh nhân nhiễm dengue thứ phát, nhận diện kháng nguyên virus được trình diện trên phân tử MHC (Major histocompatibility complex) lớp I hoặc lớp II Những tế bào lympho T này tạo ra các hoá chất trung gian (như IFN- và TNF  và ) và làm ly giải các tế bào đơn nhân nhiễm dengue Các hoá chất trung gian sẽ có tác động trực tiếp trên tế bào nội mô để gây ra hiện tượng tăng tính thấm thành mạch Interferon- còn

có vai trò hoạt hóa tế bào đơn nhân Sự hoạt hóa này làm gia tăng sự trình diện của các phân tử MHC trên bề mặt tế bào và làm tăng sự sản xuất

anaphylatoxin C3a và C5a để làm nặng thêm tình trạng tăng tính thấm thành mạch.

Nhiều yếu tố bao gồm: nồng độ virus trong máu, độc lực của virus,đáp ứng miễn dịch của ký chủ và yếu tố di truyền có vai trò quan trọngtrong bệnh sinh của nhiễm dengue Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ nhữngyếu tố này tác động lên chức năng của tế bào nội mô mạch máu như thếnào [65], [66]

1.2.2 Giải phẫu bệnh

Giải phẫu tử thi bệnh nhân tử vong vì bệnh nhiễm dengue cho thấybiểu hiện xuất huyết dưới nhiều dạng khác nhau Về xuất độ, xuất huyếtthường gặp nhất ở da và mô dưới da, kế đến là niêm mạc đường tiêu hóa,tim, gan Xuất huyết ở đường tiêu hóa có thể nặng nhưng xuất huyết não,xuất huyết dưới màng nhện hiếm gặp Tràn dịch với nồng độ protein cao(phần lớn là albumin) thường tìm thấy ở màng phổi và xoang bụng, nhưng

ít thấy ở khoang màng ngoài tim [12]

Về phương diện giải phẫu bệnh lý, Bhamarapravati nhận thấy nhữngbệnh nhân sốc nặng và kéo dài có hiện tượng đông máu nội mạch lan tỏa vàxuất huyết nhiều hơn những bệnh nhân khác [12]

Dưới kính hiển vi quang học không phát hiện thay đổi đáng kể nào ởthành mạch máu Đôi khi có hiện tượng xuất huyết quanh mạch máu, tẩmnhuận tế bào đơn nhân và lympho bào Trong những trường hợp xuất huyếttrầm trọng, có thể thấy cục máu đông trong lòng mạch

Phần lớn các trường hợp nặng, khảo sát vi thể cho thấy có sự tăngsinh hệ thống tế bào B dữ dội trong các trung tâm mầm của hạch bạchhuyết, gia tăng hoạt động của các nguyên bào miễn dịch (immunoblasts),lympho bào,

Kháng nguyên của virus dengue có thể được tìm thấy ở tế bào gan,lách, tuyến ức, phổi Trong một số trường hợp không tử vong, người ta cóthể thấy hiện tượng ức chế tủy xương và hiện tượng này cải thiện sau khihết sốt Vài trường hợp có thể thấy viêm vi cầu thận với sự hiện diện củaphức hợp miễn dịch, tuy nhiên phức hợp này thường biến mất sau 3 tuần.

Sinh thiết tử ban ngoài da, có hiện tượng phù nề quanh mạch máuvới tẩm nhuận lympho bào và tế bào đơn nhân, đại thực bào mang khángnguyên siêu vi Trong vài trường hợp, có thể phát hiện được bổ thể,globulin miễn dịch, fibrinogen hiện diện ở thành mạch máu [20]

1.3 Tổng quan các nghiên cứu liên quan đề tài 1.3.1 Những nghiên cứu về hiện tượng tăng tính thấm thành mạch

Những biểu hiện lâm sàng của nhiễm dengue gợi ý rối loạn chứcnăng nội mô mạch máu là yếu tố chính của bệnh Hai mươi năm qua đã cónhững tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cấu trúc, chức năng của tế bàonội mô và lớp glycocalyx bề mặt cũng như mối liên quan của chúng đối vớitính thấm vi mạch máu [96]

Lớp glycocalyx là một phức hợp với nhiều anion của proteoglycan,glycosaminoglycans (GAG) và protein huyết tương dính bám vào chúng,nằm ở mặt trong của lớp nội mạc mạch máu Hiện nay, lớp glycocalyxđược coi là rào cản chính cho sự di chuyển của nước và các phân tử khác;

sự hạn chế di chuyển của các phân tử này tùy thuộc kích thước, hình dạng

và điện tích của chúng [58] Tuy nhiên, ảnh hưởng của bệnh nhiễm denguetrên lớp glycocalyx rất khó đánh giá Có rất ít nghiên cứu xem xét tác độngcủa bệnh nhiễm dengue lên cấu trúc mao mạch con người và người ta chỉghi nhận những thay đổi mô học nhỏ, không đặc hiệu xảy ra ở các vi mạch

Glycosaminoglycan (GAG) là polysaccharide được phân bố rộngtrên bề mặt tế bào và tổ hợp thành lớp glycocalyx trên bề mặt tế bào nội môtrong lòng mạch Trong một số nghiên cứu ở động vật và các nghiên cứubệnh sinh của những bệnh lý gây mất protein như hội chứng thận hư, hộichứng thoát mạch toàn thân như trong bệnh cảnh nhiễm trùng huyết do não

mô cầu, người ta tìm thấy có sự rối loạn thành phần GAG của lớpglycocalyx gây gia tăng thanh thải các protein vào trong dịch thoát ra khỏimao mạch [90]

Mặc dù có sự khác nhau trong cấu trúc tế bào nội mô mạch máu ởnhững cơ quan khác nhau, lực Starling kiểm soát tính thấm vi mạch tương

tự nhau trong toàn hệ thống mạch máu và chính đặc trưng của lớpglycocalyx là yếu tố chủ yếu xác định tính thấm có chọn lọc của mạch máu.Đối với người bình thường, các cơ chế bảo vệ tại cầu thận có khuynhhướng giữ albumin lại trong huyết tương vì vậy nước tiểu hoàn toàn không

có albumin Độ thanh thải trong nước tiểu của protein cần phải tương quanvới độ thanh thải của một chất đối chứng được điều chỉnh theo tốc độ lọccầu thận Phương pháp tính độ thanh thải sử dụng creatinine như chất đốichứng được thiết lập trong các nghiên cứu bệnh lý thận ở trẻ em và đã cungcấp thông tin hữu ích về bệnh sinh của hiện tượng thoát mạch toàn thântrong bệnh nhiễm trùng huyết do não mô cầu [96]

Nghiên cứu trước đây của các tác giả tại Đơn vị nghiên cứu lâm sàngĐại học Oxford (OUCRU) đã chứng minh những phân tử protein có kíchthước nhỏ như albumin và transferrin dễ bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăngtính thấm thành mạch hơn những phân tử protein có kích thước lớn nhưimmunoglobulin G (IgG) Điều này cho thấy tính chọn lọc kích thước vẫngiữ vai trò quan trọng trong hiện tượng thoát mạch liên quan với nhữngbệnh nhiễm trùng cấp tính Trong nghiên cứu này, có sự gia tăng bài tiết

GAG trong nước tiểu ở trẻ em bị thoát huyết tương nặng nặng, điều nàycho thấy hiện tượng thoát mạch có ảnh hưởng lên lớp glycocalyx bề mặt[96].

Gần đây, một nghiên cứu khảo sát chi tiết hơn về độ thanh thảiprotein bằng cách sử dụng dung dịch dextran truyền vào mao mạch in vitro,nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt về độ thanh thải phân tửdextran tại các thời điểm khác nhau ở những bệnh nhân nhiễm dengue cóbiểu hiện thoát huyết tương và cũng không có sự khác biệt so với các kếtquả từ một nhóm người khỏe mạnh Giải thích kết quả nghiên cứu này cóthể do trong quá trình nhiễm dengue, protein nội sinh được di dời từ cáclớp glycocalyx gây thay đổi tính thấm của màng; tuy nhiên, trong quá trìnhtruyền dextran, các phân tử dextran có thể thay thế protein bị mất và phụchồi tạm thời tính thấm bình thường [60]

Một cách khác để khảo sát những thay đổi lớp glycocalyx ở bề mặtnội mô là nghiên cứu đặc tính của những loại protein bị mất trong quá trìnhnhiễm dengue Trong ngăn dịch ngoại bào, huyết tương và dịch kẽ tồn tại ởtrạng thái cân bằng động, được chia cắt bởi màng mao mạch bán thấm Sựvận chuyển nước và các phân tử một cách thụ động qua nội mô vi tuầnhoàn và chịu sự chi phối của các lực Starling, quyết định sự cân bằng giữa

áp lực thủy tĩnh và áp lực keo Nồng độ protein/ huyết tương cao hơn nồng

độ protein trong dịch kẽ là yếu tố quan trọng để giữ sự cân bằng này Kíchthước, cấu hình và điện tích của các phân tử xác định sự phân bố và dichuyển của các phân tử trong ngăn ngoại bào Các chất có trọng lượngphân tử (TLPT) nhỏ được lọc tự do, trong khi sự thanh thải (clearance) củacác phân tử lớn hơn bị giảm tương ứng với kích thước phân tử

Ngoài ra trong bệnh nhiễm dengue, không chỉ albumin bị thoát ra ngoàilòng mạch mà nhiều loại protein khác nhau cũng bị ảnh hưởng, đặc biệt cácyếu tố đông máu huyết tương bản chất cũng là protein [96].

1.3.2 Những nghiên cứu về bản chất rối loạn đông máu

Jong JB và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu cắt ngang mô tả 49bệnh nhân nhiễm dengue Chẩn đoán nhiễm dengue dựa trên tiêu chuẩn củaTCYTTG năm 1997 Thực hiện các xét nghiệm đông máu (PT, APTT ,fibrinogen và D-dimer ), antithrombin III và albumin khi bệnh nhân bớt sốt

và giảm số lượng tiểu cầu thấp nhất (giai đoạn ngày 4- ngày 6 của bệnh),nhằm phân tích mối tương quan giữa các xét nghiệm đông máu (PT, APTTfibrinogen, D-dimer ) và albumin với antithrombin III trong nhiễm dengue.Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy PT và D-dimer có tương quan tỷ

lệ nghịch với III, tuy nhiên albumin tương quan tỷ lệ thuận với III PT, D-dimer và AT- III có tương quan với mức độ nghiêm trọng củabệnh nhiễm dengue [39]

AT-Những nghiên cứu về rối loạn đông máu gần đây đã tập trung tìmkiếm bằng chứng rối loạn ba con đường chính: thiết lập đông máu, chốngđông máu và tiêu sợi huyết trong tiến trình bệnh thông qua các giai đoạnkhác nhau Bảng 1.3 tóm tắt kết quả chính của các nghiên cứu này Đã cónhiều tranh luận về vấn đề đông máu nội mạch lan tỏa có phải là bản chấtnội sinh của bệnh nhiễm dengue cấp hay các rối loạn liên quan đến các chấtchống đông máu và / hoặc hiện tượng tiêu sợi huyết nguyên phát

Bảng 1.2: Biểu hiện rối loạn đông máu trong các nghiên cứu gần đây

D độ II và 9 SXH-D

độ III

-PT bình thường,

 APTT -Không giảm nồng độ các yếu tố đông máu

-  prothrombin fragment F1.2

2 Huang

2001 [37]

- 17 trẻ em và người lớn sốt dengue, 8 SXH-D/sốc dengue

- 17 khỏe mạnh (nhóm chứng)

-PT bình thường, 

APTT: SXH-D nặng hơn sốt dengue

-  tPA

- PAI-1: bình thường trong giai đoạn cấp, 

trong giai đoạn hồi phục

- tPA/PAI-1 trong giai đoạn cấp: SXH-D/sốc dengue rối loạn nặng hơn

Hoạt hóa cả 2 con đường đông máu

và tiêu sợi huyết: SXH-D/sốc dengue nặng hơn sốt dengue

độ nặng của sốc

 Thrombomodulin , TFPI bình thường

-  PT (nhóm chết),

 APTT

-  prothrombin fragment F1.2,  phức bộ thrombin-AT III

- 38 trẻ em khỏe mạnh (nhóm chứng)

7 Wills

2009 [95]

- 367 trẻ em nhiễm dengue đưa vào nghiên cứu sớm trong tiến trình bệnh, phân

độ nặng thoát huyết tương theo DTHC

- 40 bệnh nhân sốt do nguyên nhân khác (nhóm chứng)

- PT bình thường (không khác kết quả ở nhóm chứng)

-  APTT (liên quan độ nặng thoát huyết tương, không liên quan với độ nặng xuất huyết)

-  Fibrinogen (liên quan với độ nặng thoát huyết tương, không liên quan với độ nặng xuất huyết)

- FDPs âm tính hoặc dương tính yếu trong

đa số BN

Không phù hợp với ĐMNMLT

Đa số tác giả nghiên cứu hiện tượng rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue nhận thấy xét nghiệm PT

ít bị ảnh hưởng, thường gặp APTT kéo dài và giảm fibrinogen máu Gần đây, tác giả Wills chứng minh APTTkéo dài và fibrinogen máu giảm liên quan với độ nặng của thoát huyết tương Bản chất rối loạn đông máuhuyết tương trong bệnh nhiễm dengue không giống hiện tượng đông máu nội mạch lan tỏa cổ điển, rối loạnđông máu có liên quan với độ nặng của thoát huyết tương Xét nghiệm PT chỉ kéo dài trong nhóm bệnh nhânrất nặng (tử vong)

1.3.3 Những nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ

albumin huyết thanh

Có nhiều loại protein khác nhau trong huyết tương Albumin là loạiprotein tương đối dễ khảo sát, có trọng lượng phân tử trung bình và dễ bịthoát mạch trong nhiều bệnh lý gây biến đổi tính thấm thành mạch.Albumin người là một chuỗi polypeptide đơn, gồm 585 acid amin, TLPTtrung bình khoảng 66.248 Nó là một protein huyết tương với kích thướctương đối nhỏ ( so với fibrinogen có TLPT 340.000 và IgG TLPT khoảng150.000), dễ hòa tan trong nước, tích điện âm (-17) Albumin là proteinchính trong huyết tương, chiếm tỷ lệ 55-60% protein huyết tương Nồng độalbumin huyết thanh tùy thuộc vào khối lượng albumin trong máu và thểtích huyết tương [53]

HT= huyết tương

Sơ đồ 1.2 Dược động học của albumin trong sinh lý bình thường

" Nguồn: Margarson, M P, 1998 " [53]

HT= huyết tương HTTĐL= Huyết tương tươi đông lạnh NT= nước tiểu

Sơ đồ1.3 Dược động học của albumin trong tình trạng bệnh nặng

" Nguồn: Margarson, M P, 1998 " [53]

Có nhiều cơ chế tác động lên nồng độ albumin huyết thanh Mỗi cơ chếgây giảm albumin huyết thanh với tốc độ và mức độ khác nhau Truyềnnhiều dịch có thể gây giảm albumin với tốc độ nhanh vài giờ nhưng mức

độ giảm albumin huyết thanh thường không nhiều, trừ khi đi kèm với tìnhtrạng mất albumin ra ngoài lòng mạch Tái phân bố albumin do thoát huyếttương ra ngoài lòng mạch có khuynh hướng giảm albumin huyết thanhchậm nhiều ngày nhưng mức độ giảm nặng Giảm sản xuất, tăng thoái biếnhay mất albumin qua đường tiêu hóa và qua lọc cầu thận có khuynh hướnggây giảm nặng nồng độ albumin huyết thanh nhưng tốc độ giảm albuminhuyết thanh chậm nhiều tuần Xuất huyết nặng không gây giảm nồng độalbumin máu tức thời, nhưng có khuynh hướng giảm nặng sau vài ngày bùdịch thay thế

Tăng thoái biến

Giảm tổng hợp

Xuất huyết/

mất do tiết dịch Mất qua thận/ ruột

Tăng tính thấm thành mạch Giảm dẫn lưu bạch huyết

Truyền nhiều dịch

Sơ đồ1.4 Các yếu tố ảnh hưởng albumin máu trong bệnh nặng

" Nguồn: Margarson, M P, 1998 " [53]