Điều trị bệnh suy tủy xương bằng thuốc ưc chế miễn dịch phối hợp antithymocyte globulin và cyclosporin a

Hơn1/3 số BN có các biểu hiện bất thường kết hợp về máu và tạng, nhưng một sốtrường hợp có thể có giảm ba dòng và những thay đổi thể chất khó nhận thấy.Trái lại, một số BN có thể có bất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ THỊ KIM HOA

ĐIỀU TRỊ BỆNH SUY TỦY XƯƠNG BẰNG THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH PHỐI HỢP ANTITHYMOCYTE GLOBULIN VÀ CYCLOSPORIN A

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ THỊ KIM HOA

ĐIỀU TRỊ BỆNH SUY TỦY XƯƠNG BẰNG THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH PHỐI HỢP ANTITHYMOCYTE GLOBULIN VÀ CYCLOSPORIN A

Chuyên ngành : Huyết học Mã số : 62.72.25.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Nguyễn Tấn Bỉnh

2 PGS BS Trần Văn Bình

TP Hồ Chí Minh – Năm 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Tất cả các sốliệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trongbất kỳ công trình nào khác

VÕ THỊ KIM HOA

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… …1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ………….……… 4

1.1 Vài nét lịch sử ……….4

1.2 Nguyên nhân và phân loại bệnh suy tủy xương……… 4

1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bệnh suy tủy xương ……….13

1.4 Sinh lý bệnh học suy tủy mắc phải ……… 14

1.5 Điều trị bệnh suy tủy mắc phải ……… 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………… 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu ……… 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu ……… 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………52

3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu……….………52

3.2 Sự thay đổi về số lượng tế bào máu ……… 58

3.3 Sự thay đổi của tủy xư……….……… 61

3.4 Kết quả đáp ứng điều trị ……….67

3.5 Theo dõi bệnh nhân ……… ………… 70

3.6 Phân tích thời gian sống ……….…… 74

3.7 Tác dụng phụ của thuốc ……… ……… 77

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN……… ………80

4.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ……… 80

4.2 Sự hồi phục các dòng tế bào máu ngoại biên……… 86

4.3 Sự hồi phục của tủy xương ……….……… 88

4.4 Đáp ứng điều trị ……… 89

4.5 Theo dõi bệnh nhân ……… 91

4.6 Phân tích thời gian sống ……… 95

4.7 Tác dụng phụ của thuốc ……… 98

KẾT LUẬN ……….….101

KIẾN NGHỊ ……….103 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Phiếu theo dõi điều trị suy tủy Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu Phụ lục 3: Độc tính gan và thận theo tiêu chuẩn độc tính thường gặp của

Viện sức khỏe quốc gia Hoa kỳ (National institute of health common toxicity criteria – Version 2.0)

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

BC Bạch cầuBCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính

BN Bệnh nhânĐTB Đại thực bào

HC Hồng cầu

KN Kháng nguyên

ST Suy tủy

TB Tế bàoTBGTM Tế bào gốc tạo máuTBMNB Tế bào máu ngoại biên

TC Tiểu cầuƯCMD Ức chế miễn dịchYTTTTM Yếu tố tăng trưởng tạo máu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ALG Antilymphocyte globulinALT Alanine aminotransferaseAST Aspartate aminotransferaseATG Antithymocyte globulinCSA Cyclosporin A

DNA Deoxyribonucleic acidEDTA Ethylene diamine tetra acetic acidEFS Event-free survival (Thời gian sống không biến cố)FFS Failure-free survival (Thời gian sống không thất bại điều trị)FISH Fluorescent in situ hybridization (Lai huỳnh quang tại chỗ)G-CSF Granulocyte - colony stimulating factor

GM-CSF Granulocyte monocyte - colony stimulating factorGPI Glycosylphosphatidylinositol

GVHD Graft versus host disease (Bệnh mảnh ghép chống ký chủ)

Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố)HLA Human leukocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)IBMTR International Blood and Marrow Transplant RegistryIFN-γ Interferon-γ

Ig ImmunoglobulinIL-1 Interleukin-1IL-2 Interleukin-2IL-3 Interleukin-3IL-17 Interleukin-17

LTC-IC Long- term culture- initiating cellmRNA Messenger Ribonucleic acid

OS Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ)PCR Polymerase chain reaction

PNH Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (Tiểu huyết sắc tố kịch phát về

đêm)SBDS Shwachman-Bodian-Diamond SyndromeSCF Stem cell factor (Yếu tố tế bào gốc)TERC Telomerase RNA component

TERT Telomerase reverse transcriptaseTNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử khối u)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 : Kết quả điều trị ATG và CSA cho suy tủy nặng ……….36

Bảng 3.1 : Đặc điểm chung ……….52

Bảng 3.2 : Phân bố theo nghề nghiệp ……….53

Bảng 3.3 : Phân bố theo vùng ……….54

Bảng 3.4 : Các phương thức điều trị trước đó ……… ….54

Bảng 3.5 : Triệu chứng lâm sàng ……… 55

Bảng 3.6 : Đặc điểm ba dòng TBMNB trước điều trị………56

Bảng 3.7 : Đặc điểm tủy đồ trước điều trị……….……….56

Bảng 3.8 : Đặc điểm sinh thiết tủy trước điều trị……… 57

Bảng 3.9 : Thay đổi huyết đồ trong quá trình điều trị ……… 58

Bảng 3.10 : Thay đổi số lượng BC theo thời gian điều trị……… ………59

Bảng 3.11 : Thay đổi số lượng BCĐNTT theo thời gian điều trị……… 59

Bảng 3.12 : Thay đổi số lượng Hb theo thời gian điều trị ……… 60

Bảng 3.13 : Thay đổi số lượng TC theo thời gian điều trị ……… 61

Bảng 3.14: Thay đổi của tủy đồ ……….……… 65

Bảng 3.15 : Thay đổi của sinh thiết tủy ……… 65

Bảng 3.16 : Thay đổi của tủy đồ kết hợp sinh thiết tủy……….66

Bảng 3.17 : Đánh giá đáp ứng chung……… ……… …67

Bảng 3.18 : Đánh giá đáp ứng điều trị theo mức độ suy tủy và thời gian………68

Bảng 3.19 : Tỉ lệ BN đáp ứng điều trị……… ……… …….69

Bảng 3.20 : Tỉ lệ BN điều trị ATG lần 2……… ……… ………….70

Bảng 3.21 : Thời gian theo dõi BN ……….……… ….70

Bảng 3.22 : Đánh giá tử vong theo mức độ suy tủy ……… 71

Bảng 3.23 : Nguyên nhân tử vong ……… ……71

Bảng 3.24 : Tỉ lệ tái phát bệnh……… ………72

Bảng 3.25 : Tình trạng chuyển biến bệnh ………….………72

Bảng 3.26 : Tình trạng lệ thuộc CSA……….……….73

Bảng 3.27 : Tỉ lệ đáp ứng sau 5 năm ……… ……… 73

Bảng 4.1: So sánh huyết đồ trước điều trị……….…… 85

Bảng 4.2: So sánh sự hồi phục các dòng TBMNB ở 6 tháng……… 87

Bảng 4.3: So sánh đáp ứng điều trị ……… … 90

Bảng 4.4: So sánh khả năng sống toàn bộ nhóm suy tủy nặng……… 96

Bảng 4.4: So sánh khả năng sống toàn bộ nhóm suy tủy trung bình……… 96

Bảng 4.6: So sánh tác dụng phụ CSA ……… 100

DANH MỤC CÁC HÌNH

TrangHình 1.1: Kích thích của các KN gây khởi phát sự phá hủy tủy xương……… 18Hình 1.2: Phá hủy miễn dịch sự tạo máu……… 22Hình 1.3: Mối liên hệ sinh lý bệnh học và lâm sàng giữa các hội chứng suy

tủy xương, bạch cầu cấp và các bệnh tự miễn………26Hình 3.1: Hình ảnh tủy đồ trước điều trị của BN Phạm Tuyết T., sinh năm

1988……….62Hình 3.2: Hình ảnh tủy đồ sau điều trị 6 tháng của BN Phạm Tuyết T., sinh

năm 1988……… 62Hình 3.3: Hình ảnh tủy đồ sau điều trị 18 tháng của BN Phạm Tuyết T., sinh

năm 1988……… … 63Hình 3.4: Hình ảnh sinh thiết tủy trước điều trị của BN Phạm Tuyết T., sinh

năm1988……….63Hình 3.5: Hình ảnh sinh thiết tủy sau điều trị 6 tháng của BN Phạm Tuyết T.,

1988……… 64Hình 3.6: Hình ảnh sinh thiết tủy sau điều trị 18 tháng của BN Phạm Tuyết T.,

1988……….64

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

TrangBiểu đồ 3.1: Phân bố theo tuổi và giới………53Biểu đồ 3.2: Phân bố theo mức độ suy

tủy……….57Biểu đồ 3.3:Ước lượng thời gian sống toàn bộ……… 74Biểu đồ 3.4: So sánh ước lượng thời gian sống toàn bộ giữa hai nhóm mức độ

nặng và trung bình ……… 75Biểu đồ 3.5 : Ước lượng thời gian sống không biến cố ………76Biểu đồ 3.6 : So sánh ước lượng thời gian sống không biến cố giữa hai nhóm

mức độ nặng và trung bình ……… 77Biểu đồ 3.7 : Tác dụng phụ của ATG ………78Biểu đồ 3.8 : Tác dụng phụ của CSA ……….79

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 2.1 : Sơ đồ các bước nghiên cứu điều trị suy tủy với ATG và CSA …….44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh suy tủy xương còn được gọi là bệnh thiếu máu bất sản tủy, là mộtbệnh lý của tủy xương qua trung gian miễn dịch, đặc trưng bởi bất sản tủy xươngvà giảm ba dòng tế bào máu ngoại biên (TBMNB) [82] Đây là tình trạng bệnh lýgồm máu ngoại biên giảm ít nhất 2 dòng tế bào: Hemoglobin (Hb) <100g/L, tiểucầu (TC) <100 x109/L, bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) <1.5 x 109/L vàtủy xương có hiện tượng giảm tế bào, mô tạo máu bị thay thế bởi các tế bào mỡvà không có sự thâm nhiễm bất thường hay tăng reticulin [62]

Suy tủy xương là một bệnh lý huyết học hiếm gặp Bệnh phân bố khắp nơitrên thế giới với tỉ suất mới mắc chung là 2-5/106 dân /năm Tỉ suất mới mắcbệnh ở phương Đông hơn gấp đôi so với phương Tây, vào khoảng 7/106dân /năm

ở Trung Quốc, 4 /106dân /năm ở Thái Lan và 5/106dân /năm ở Malaysia Trongkhi tỉ suất này chỉ có 2 /106dân /năm ở Châu Âu và ở Mỹ là 2 – 5/106dân /năm[82] Ở Việt Nam, tỉ suất này ở TPHCM là 3,5/106dân /năm [1], còn ở phía Bắc tỉsuất này cao hơn nhiều: 40-50/ 106dân /năm [9] Ở nước ta, bệnh suy tủy chiếmxuất độ thứ ba trong các bệnh lý về máu và hệ tạo máu, sau bạch cầu cấp vàxuất huyết giảm tiểu cầu [5] Bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, từ trẻ em đếnngười già Tuy nhiên, tần suất bệnh gặp nhiều nhất ở 15 – 25 tuổi và kế đến là 65– 69 tuổi Tỉ lệ mắc bệnh tương đương ở nam và nữ [81], [110]

Có nhiều phương pháp điều trị đặc hiệu bệnh nhân (BN) suy tủy Tuynhiên, hầu hết các phác đồ hướng dẫn điều trị trên thế giới hiện nay đều chọn haiphương pháp điều trị có hiệu quả cao nhất là ghép tủy và thuốc ức chế miễn dịch(ƯCMD) [28], [72], [74], [76] Việc lựa chọn điều trị ghép tủy hay dùng thuốcƯCMD tùy thuộc vào tuổi, tình trạng bệnh và có người cho tế bào gốc phù hợp

hay không [71], [62] Đối với BN không quá 40 tuổi thì ghép tủy là lựa chọn đầutiên [62] Nhưng nếu không có anh em ruột phù hợp HLA thì điều trị ƯCMD kếthợp Antithymocyte globulin (ATG) và Cyclosporin A (CSA) Đối với BN trên 40tuổi thì phác đồ ATG và CSA được lựa chọn [62], [82] Đối với trẻ em, tỉ lệ sốngtoàn bộ không khác biệt giữa điều trị dị ghép tủy xương từ anh chị em ruột phùhợp HLA và điều trị thuốc ƯCMD [85] Ở BN người lớn, điều trị ƯCMD có thểđạt được tỉ lệ đáp ứng cao và thời gian sống dài bất kể mức độ bệnh nặng hay rấtnặng [62] Trước khi có ghép tủy và thuốc ƯCMD, hơn 25% BN suy tủy nặng tửvong trong vòng 4 tháng sau khi chẩn đoán và 50% tử vong trong vòng 1 năm[82] Với hai phương thức điều trị trên, tỉ lệ thành công rất cao: 75% sống 5 năm[110] Tuy nhiên, việc áp dụng ghép tủy cho BN suy tủy rất hạn chế vì khó lựachọn được người cho phù hợp HLA.

Ở Việt Nam, chỉ có một số bệnh viện chuyên khoa trong cả nước áp dụngđược điều trị suy tủy với cả hai phương pháp trên Trong những năm gần đây,Bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh cũng đã áp dụngphương pháp điều trị thuốc ƯCMD bao gồm ATG và CSA cũng như ghép tủy cho

BN suy tủy Tuy nhiên, phương pháp dùng thuốc ƯCMD vẫn phổ biến hơn nhiều.Đến nay trong nước vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu một cách hệ thống vềphác đồ điều trị BN suy tủy với ATG và CSA Do đó, tôi tiến hành nghiên cứu đềtài “ Điều trị bệnh suy tủy xương bằng thuốc ức chế miễn dịch phối hợpAntithymocyte globulin và Cyclosporin A” tại Bệnh viện Truyền máu - Huyếthọc thành phố Hồ Chí Minh

Đề tài này nhằm đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị ATG và CSA đốivới BN suy tủy Để đạt được kết quả đó, cần phải đạt được những mục tiêu sau:

1 Đánh giá sự hồi phục của các dòng tế bào máu và của tủy xương sauđiều trị ATG và CSA

2 Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị, tỉ lệ tử vong, tỉ lệ tái phát và tỉ lệ chuyểnbiến bệnh thành tiểu Hb kịch phát về đêm hoặc bạch cầu cấp dòng tủycũng như tình trạng lệ thuộc CSA.

3 Xác định thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không biến cố

4 Xác định tỉ lệ các biến chứng và tác dụng phụ của ATG và CSA

Chúng tôi hy vọng rằng kết quả thu được từ nghiên cứu này sẽ là cơ sở choviệc phát triển và ứng dụng rộng rãi phác đồ điều trị ƯCMD gồm ATG và CSAcho các BN suy tủy trong cả nước

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 VÀI NÉT LỊCH SỬ

Bệnh suy tủy chỉ mới được đề cập đến vào cuối thế kỷ XIX Năm 1888,Paul Ehrlich là người đầu tiên nhận biết bệnh suy tủy khi ông mô tả một BN nữtrẻ có thai tử vong sau một thời gian ngắn bị bệnh với biểu hiện thiếu máu nặng,chảy máu và sốt cao Khám tử thi của BN cho thấy tủy xương có nhiều mỡ vàkhông có tạo máu [82], [110] Năm 1904, Vaquez và Aubertin mô tả một trườnghợp thiếu máu nặng với tủy vàng và nhấn mạnh một cơ chế sinh lý bệnh học củasự suy giảm tạo máu Cabot nêu lên đặc điểm bệnh học khác biệt của tủy xươngvà đề ra nhu cầu khám tủy xương để chẩn đoán bệnh [111] Cũng trong năm

1904, nhà huyết học người Pháp Anatole Chauffard đặt tên bệnh là thiếu máu bấtsản tủy [82] Theo y văn đầu thế kỷ XX, các trường hợp giảm ba dòng TBMNBthường được xem như thiếu máu bất sản tủy [110] Tuy nhiên, vào nửa cuối thếkỷ 20, việc phát triển kỹ thuật sinh thiết tủy xương đã giúp chẩn đoán phân biệtthiếu máu bất sản tủy với nhiều bệnh lý khác gây giảm ba dòng TBMNB [82]

1.2 NGUYÊN NHÂN VÀ PHÂN LOẠI BỆNH SUY TỦY XƯƠNG

Bệnh suy tủy được chia thành hai nhóm lớn tùy theo nguyên nhân: Ditruyền và mắc phải

1.2.1 Suy tủy di truyền

Cho đến nay người ta đã chẩn đoán được vài ngàn trường hợp suy tủy ditruyền trên thế giới Nguyên nhân di truyền chiếm hơn 25% BN trẻ em suy tủyvà khoảng 10% BN người lớn trẻ suy tủy [17]

1.2.1.1 Thiếu máu Fanconi

Là loại suy tủy thể tạng thông thường nhất, được ba anh em Fanconi mô tảđầu tiên năm 1927 [18] Bệnh được di truyền theo tính lặn trên nhiễm sắc thểthường [3], [36], [82] Tỉ lệ bệnh được ước tính khoảng 1/106người [82].

Khởi đầu của suy tủy diễn ra từ từ, thường ở độ tuổi 5-10 [37], [82] Tuynhiên, lứa tuổi được chẩn đoán có thể từ lúc mới sinh đến 48 tuổi [19] BN khôngcó gan hoặc lách to, có thể có sắc tố da bất thường gọi là những vết màu cà phêsữa, bao gồm những tổn thương phẳng, nâu nhạt, đường kính từ 1-12 cm BN cótình trạng chậm phát triển gây lùn Bất thường hệ xương, đặc biệt ở các xươngquay và ngón cái, xảy ra ở 50% BN [50], [57], [62], [82], [86] Ngoài ra, các bấtthường khác có thể gặp như dị tật tim, thận, mắt, não nhỏ và chậm phát triển tâmthần, suy tuyến sinh dục [36], [82], bất thường hệ niệu dục [24], [43], [86] Hơn1/3 số BN có các biểu hiện bất thường kết hợp về máu và tạng, nhưng một sốtrường hợp có thể có giảm ba dòng và những thay đổi thể chất khó nhận thấy.Trái lại, một số BN có thể có bất thường thể chất với không có hay có một rốiloạn không đáng kể sự thành lập tế bào máu Trước kia, trẻ em trong các gia đìnhFanconi với khởi đầu suy tủy không có các bất thường bẩm sinh kèm theo đượcnghĩ là có một rối loạn khác gọi là hội chứng Estren- Dameshek [18], [19] Tuynhiên, trẻ em có các tế bào lympho nhạy cảm với diepoxybutane được xem nhưcó thiếu máu Fanconi mà không có bất thường hệ xương [82]

Bệnh có thể phát triển thành bệnh bạch cầu, điển hình là bạch cầu cấpdòng tủy, một số ít là bạch cầu cấp dòng lympho và các bướu đặc [43], [86]

1.2.1.2 Chứng loạn sản sừng bẩm sinh

Chứng loạn sản sừng bẩm sinh là bất thường hiếm gặp có thể phát triểnthành suy tủy Trường hợp bệnh đầu tiên được mô tả năm 1906 [24] Trước kiabệnh được gọi là hội chứng Zinsser-Cole-Engman [18] Loạn sản sừng thườngđược di truyền như một rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X theo tính lặn, tuy nhiên

cũng có những trường hợp hiếm di truyền theo tính trội hay lặn trên nhiễm sắcthể thường.

Tuổi trung bình lúc chẩn đoán của các trường hợp bệnh là khoảng 15 tuổi.Hơn nửa số BN trên 15 tuổi và bệnh có thể gặp trên 70 tuổi [17] Bệnh được đặctrưng bởi tam chứng: Tăng sắc tố da dạng lưới ở mặt, cổ, vai; bạch sản niêm mạcmiệng và loạn dưỡng móng [17], [19], [83] Các sang thương da và niêm mạcxuất hiện ở tuổi thiếu niên Trong khi đó, suy tủy thường phát triển ở giai đoạnsớm của tuổi trưởng thành [82], gặp ở nửa số BN loạn sản sừng bẩm sinh [19],[49] Một số biểu hiện khác có thể gặp như: Xơ hóa phổi, loãng xương, xơ gan[62], [65], [86], lùn, bất thường răng, hẹp thực quản, rụng tóc sớm, bất thườngđường niệu, và tăng tiết mồ hôi [24], [86]

Bệnh cũng có nguy cơ tiến triển thành bệnh bạch cầu cấp và các bướu đặc[16], [86]

1.2.1.3 Hội chứng Shwachman- Diamond

Hội chứng Shwachman - Diamond được biết đến từ năm 1964 [24], còn cótên khác là hội chứng Shwachman – Diamond –Oski [83] Bệnh được di truyềntheo tính lặn trên nhiễm sắc thể thường [24], [57], [86]

Tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 1 tuổi Bệnh có thể được chẩn đoán từnăm đầu đời đến 41 tuổi [17] Bệnh được đặc trưng bởi suy tuyến tụy ngoại tiếtvà suy tủy [39], [62], [83], [86] BN có biểu hiện điển hình là đi tiêu phân mỡ vàchậm lớn, lùn [18], [82] Giảm BCĐNTT hiện diện ở hầu hết tất cả BN , và giảmBCĐNTT kèm giảm tiểu cầu ở khoảng 1/3-1/2 BN Vì thế hầu hết BN có giảmhai dòng hay ba dòng TBMNB và tủy giảm sinh

Nguy cơ loạn sinh tủy và bệnh bạch cầu gặp ở 1/3 số BN [39] Khác vớithiếu máu Fanconi và loạn sản sừng bẩm sinh, bệnh không có nguy cơ phát triểnbướu đặc [17]

1.2.1.4 Thiếu máu Diamond- Blackfan

Năm 1936, Josephs đã mô tả hai trường hợp bệnh đầu tiên mà ngày nayđược biết như thiếu máu Diamond- Blackfan Đến năm 1938, Diamond vàBlackfan đã báo cáo bốn trường hợp bệnh như một hội chứng thiếu máu [18],[43]

Bệnh được đặc trưng bởi thiếu máu giảm hồng cầu lưới xuất hiện sớm từnhững năm đầu đời Trên 90% BN được chẩn đoán dưới 1 tuổi [17], [97] Tuynhiên, bệnh cũng có thể gặp ở BN 64 tuổi [17] Tủy xương điển hình cho thấy suydòng hồng cầu với rất ít các tế bào đầu dòng hồng cầu Điển hình ở ngoại vi làcác hồng cầu to BN có thể có các bất thường bẩm sinh như bất thường sọ mặt,bất thường xương quay, dị tật tim và thận [35], [86] Hầu hết các trường hợpDiamond-Blackfan là đơn lẻ, với tỉ lệ giới tính như nhau, nhưng có 10-25% BN cótiền sử rối loạn này trong gia đình [35]

BN có nguy cơ cao phát triển bạch cầu cấp dòng tủy, sarcoma xương vàmột số bệnh ác tính khác [16], [86] Một số ít BN thiếu máu Diamond- Blackfancũng có thể biểu hiện suy tủy [24]

1.2.1.5 Các hội chứng di truyền khác

Một số hội chứng di truyền khác cũng liên kết với suy tủy, nhưng rất hiếmgặp như: Giảm ba dòng - thất điều, hội chứng Dubowitz, loạn phát triển lưới, hộichứng Seckel…[82]

1.2.2 Suy tủy mắc phải 1.2.2.1 Do thuốc

Chloramphenicol là thuốc được biết đến nhiều nhất về tác dụng gây ra suytủy [82] Chloramphenicol được phân lập từ năm 1947 và được đưa vào sử dụngtrên lâm sàng vào năm 1949 [104] Trường hợp đầu tiên suy tủy dochloramphenicol được báo cáo năm 1950 [45], [104] Mặc dù thuốc này gây ức

chế tủy trực tiếp ở liều rất cao bởi vì độc tính lên ty thể, sự xuất hiện suy tủy cóvẻ là đặc dị Nguy cơ phát triển suy tủy ở những BN điều trị chloramphenicol vàokhoảng 1/20.000 – 1/60.000 [45], [104], hay gấp 10 – 50 lần so với dân số chung[82] Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Wiholm, việc sử dụng thuốc nhỏ mắtchloramphenicol không làm tăng nguy cơ suy tủy [100].

Bằng chứng dịch tễ học cho thấy Quinacrine (Atabrine) làm tăng nguy cơsuy tủy Thuốc này được sử dụng cho tất cả quân đội Mỹ ở Nam Thái BìnhDương để dự phòng sốt rét trong khoảng thời gian năm 1943 -1944 Tỉ suất mớimắc suy tủy là 7- 28 trường hợp /106 người /năm trong vùng dự phòng, trong khiđó ở các quân nhân không được dự phòng là 1-2 trường hợp/106người /năm [82]

Có rất nhiều loại thuốc có thể gây suy tủy [103], được chia thành nhómnguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp như dưới đây [45], [82]:

- Nguy cơ cao: các loại thuốc chống tân sinh:

Tác nhân alkyl hóa: busulfan, cyclophosphamide, melphalan, nitrogenmustard

Thuốc chống chuyển hóa: fluorouracil, mercaptopurine, methotrexate.Kháng sinh độc tế bào: daunorubicin, doxorubicin, mitoxantron

- Nguy cơ trung bình:

Thuốc chống viêm khớp: muối vàng

Thuốc chống co giật: carbamazepine, hydantoins, felbamade

Thuốc kháng viêm: penicillamine, phenylbutazone, oxyphenbutazone.Kháng sinh: chloramphenicol

Thuốc chống động vật đơn bào: quinacrine

Thuốc lợi tiểu: acetazolamide, furosemide

- Nguy cơ thấp:

Giảm đau : phenacetin, aspirin, salicylamide

Chống loạn nhịp : quinidine, tocainide.

Thuốc viêm khớp : colchicine

Chống co giật: ethosuximide, phenacemide, primidone, trimethadione,sodium valproate

Kháng histamin : ranitidine [104], cimetidine, chlorpheniramine,pyrilamine, tripelennamine

Thuốc hạ áp : captopril, methyldopa

Kháng viêm: diclofenac, ibuprofen, indomethacin, naproxen, sulindac.Thuốc kháng sinh: methicillin, dapsone, penicillin, streptomycin,nhóm - lactam

Thuốc kháng nấm: amphotericin, flucytosine

Thuốc chống động vật đơn bào: chloroquine, mepacrine, pyrimethamine.Thuốc chống tiểu cầu : ticlopidine

Kháng giáp : carbimazole, methimazole, methylthiouracil, potassiumperchlorate, propylthiouracil, sodium thiocyanate

Thuốc an thần, gây ngủ : chlordiazepoxide, lithium, meprobamate,methyprylon, chlorpromazine, remoxipride [53]

Thuốc sulfonamide và dẫn xuất : chlorothiazide, furosemide,chlorpropamide, tolbutamide

Các thuốc khác : allopurinol, interferon, pentoxifylline [66]

1.2.2.2 Các hóa chất độc hại

Benzen là hóa chất đầu tiên có liêên quan với suy tủy, dựa vào các nghiêncứu trên các công nhân nhà máy trước thế kỷ XX Benzen được sử dụng như mộtdung môi trong sản xuất các hóa chất, thuốc, thuốc nhuộm và chất nổ Nó là mộthóa chất quan trọng trong sản xuất cao su và đồ da Ở Trung Quốc, hậu quả độctính của benzen được tìm thấy ở 0,5% công nhân có tiếp xúc; nguy cơ suy tủy

trong các công nhân cao gấp 6 lần dân số chung Hội an toàn nghề nghiệp và sứckhỏe Mỹ đã giảm mức giới hạn tiếp xúc cho phép với benzen là 1ppm, sau khixác định tình trạng tiếp xúc với benzen 100 ppm gây ra giảm bạch cầu ở khoảng1/3 công nhân tiếp xúc benzen [82].

Các hydrocacbon và các hợp chất hữu cơ chứa clo được chứng tỏ gây rasuy tủy Chlorophenothane (DDT), lindane và chlorodane là những thuốc diệt côntrùng có liên quan thường gặp nhất Các tiếp xúc kéo dài với dầu lọc ở dạng cóthể hòa tan stoddard và tiếp xúc cấp tính với toluene qua hít keo được báo cáogây suy tủy Trinitrotoluene (TNT) là một loại chất nổ được sử dụng rộng rãitrong hai thế chiến, được hấp thu nhanh chóng bởi hít vào và qua da Các trườnghợp suy tủy được quan sát ở các công nhân sản xuất đạn tiếp xúc với TNT ở nướcAnh từ năm 1940 -1946 [82]

1.2.2.3 Các virus

* Các virus viêm gan siêu vi non-A, non-B, non-C, non-D, non-E và non G:

Lorenz và Quaiser đã báo cáo lần đầu tiên sự kết hợp giữa viêm gan vàsuy tủy vào năm 1955 [69] Ngày nay đã có nhiều báo cáo nghiên cứu về mốiliên hệ giữa viêm gan và sự phát triển suy tủy sau viêm gan Trong đa số cáctrường hợp, suy tủyđược quan sát thấy ở 4-12 tuần sau khi có biểu hiện viêm gan,khi đó viêm gan đang cải thiện hayđã ổn Khoảng 10% các trường hợp suy tủyxảy ra sau hơn một năm chẩn đoán viêm gan Hầu hết các BN còn trẻ (18-20tuổi), hai phần ba là nam và thời gian sống ngắn (10 tuần) [82] Tuy nhiên, suytủy cũng có thể biểu hiện sớm vài ngày sau khi viêm gan [29] Mặc dù viêm gan

A và B gây ra suy tủy ở một số nhỏ các trường hợp, hầu hết các trường hợp liênquan đến viêm gan siêu vi non-A, non-B và non-C [45], [47], [82], [86], [91].Người ta không tìm thấy chứng cứ của viêm gan A, B, C, D, E hay G, hay parvovirus B19 ở một số BN bị suy tủy sau viêm gan [68], [82]

* Epstein-Barr virus (EBV)

EBV đã được chứng minh trong sinh bệnh học của suy tủy Khởi đầu suytủy thường xảy ra trong vòng 4-6 tuần từ lúc nhiễm Trong một số trường hợp,nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân là biểu hiện dưới lâm sàng Quan sát trênlam máu sẽ thấy các tế bào lympho hoạt hóa và các kết quả huyết thanh học phùhợp với một tình trạng nhiễm trùng gần đây Một số BN hồi phục sau điều trịATG [82]

* Các virus khác

Trong nhiễm HIV thường gặp giảm ba dòng với mức độ thay đổi Tủythường giàu tế bào, nhưng thỉnh thoảng cũng có một vài trường hợp suy tủy[82]

Một số trường hợp nhiễm Cytomegalovirus (CMV) cũng kết hợp với suytủy [48], [49] Nhiễm CMV có thể gây ra không mọc mảnh ghép ở những BNghép tủy xương có dùng thuốc ƯCMD [85]

Một số virus khác đã được chứng minh trong sinh bệnh học của suy tủy.B19 parvovirus, nguyên nhân dẫn đầu bất sản dòng hồng cầu tạm thời nhưngchưa được biết gây ra suy tủy [45], [82] Virus herpes 6 ở người (HHV-6) cũng cóthể được tìm thấy trong tủy của các BN không mọc mảnh ghép sau ghép tủyxương cho một số bệnh lý [82], [85]

Trường hợp nhiễm virus rubella, sởi, quai bị, varicella, hoặc influenza Acũng có thể gây giảm các tế bào máu, nhưng hiếm khi nặng [85]

1.2.2.4 Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH)

PNH và suy tủy có mối liên hệ trên lâm sàng Trong tiến trình của bệnh,giảm 3 dòng TBMNB thường gặp và 1/3 số BN tử vong do suy tủy Ngoài ra, mộtsố BN suy tủy có thể tiến triển thành PNH, cũng có thể do chẩn đoán ban đầukhông xác định được hoặc do nhầm lẫn giữa hai bệnh [104]

1.2.2.5 Bệnh mô liên kết/ tự miễn

Tỉ suất mới mắc suy tủy nặng tăng cao gấp 7 lần ở BN viêêm đa khớp dạngthấp Ngoài ra, một số trường hợp suy tủy được thấy có liêên kết với lupus ban đỏhệ thống [82].

Viêm cân cơ eosinophile là một bệnh mô liên kết ít gặp với phù đau kèmcứng da và mô dưới da [82] 10% các trường hợp bệnh này kết hợp với suy tủy vàthường chỉ gặp ở người lớn [85]

Suy tủy nặng cũng được biết có thể kết hợp với bệnh tuyến giáp miễn dịchvà u tuyến ức [82], [85]

1.2.2.6 Thai kỳ

Các trường hợp thai kỳ kết hợp suy tủy cũng đã được nhắc đến Ở một số

BN, thai kỳ làm trầm trọng thêm tình trạng suy tủy có sẵn, và sẽ cải thiện sau khithai kỳ kết thúc Trong một số trường hợp khác, suy tủy phát triển trong thai kỳ,với sự lặp lại trong những thai kỳ tiếp theo Kết thúc thai kỳ hay sinh con có thểcải thiện chức năng của tủy, nhưng bệnh cũng có thể tiến triển đến hậu quả tửvong ngay cả sau khi sinh [82], [85]

1.2.2.7 Do thầy thuốc

Những BN viêm đốt sống cứng khớp tiếp xúc mãn tính với tia xạ liều thấphay xạ cột sống sẽ bị gia tăng nguy cơ muộn phát triển suy tủy và bạch cầu cấp.Các BN được dùng thorium dioxide (Thorotrast) như thuốc cản quang tiêm tĩnhmạch có thể bị nhiều biến chứng muộn như u gan ác tính, bạch cầu cấp và suytủy Người ta cũng thấy độc tính radium mãn với viêm xương hàm, sarcomaxương và suy tủy ở những công nhân sơn dạ quang mặt đồng hồ [82]

Khi tiếp xúc với liều lớn tia xạ sẽ kết hợp với sự phát triển suy tủy và mộthội chứng dạ dày-ruột Tiếp xúc toàn bộ cơ thể với 1-2,5 Gy (100-250 rad) dẫnđến hội chứng dạ dày-ruột và ức chế số lượng bạch cầu, nhưng hầu hết các BN

đều hồi phục Suy tủy kết hợp với tai nạn hạt nhân được ghi nhận sau thảm họanhà máy năng lượng hạt nhân Chernobyl ở Ukraine năm 1986 [82].

Các thuốc chống tân sinh tế bào như các tác nhân alkyl hóa, các thuốcchống chuyển hóa và các kháng sinh độc tế bào có khả năng gây suy tủy Thôngthường, hậu quả chỉ là tạm thời, do sự lan rộng của thuốc, và ổn định được sauhóa trị liệu nhiều tuần Việc sử dụng tác nhân alkyl hóa busulfan có thể gây giảmsinh tủy nặng một khoảng thời gian dài, mặc dù ít gặp Các BN có thể phát triểnsuy tủy sau khi ngưng điều trị tác nhân alkyl hóa 2-5 năm Những trường hợp nàythường tiến triển thành các hội chứng rối loạn sinh tủy giảm sinh [82]

1.2.2.8 Vô căn

Trong khoảng 70-80% các trường hợp suy tủy người ta không tìm thấyđược mối liên hệ với bất cứ tác nhân nghi ngờ nào, do đó được xem là suy tủy vôcăn [59], [62]

1.3 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH SUY TỦY XƯƠNG

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng khởi đầu của suy tủy thường biểu hiện âm ỉ và diễn tiếntừ từ BN có thể biểu hiện chóng mặt, xanh xao, mệt mỏi do giảm hồng cầu; xuấthuyết dưới da dạng chấm, vết bầm, chảy máu mũi, ra huyết âm đạo và nhiều nơikhác do giảm tiểu cầu; sốt, ớn lạnh, viêm họng hoặc nhiễm trùng những vị tríkhác do giảm BCĐNTT Các triệu chứng hiếm khi nặng nề hơn Khám lâm sàngthường chỉ phát hiện thiếu máu như da xanh xao và kết mạc nhợt nhạt, nhịp timnhanh; xuất huyết dưới da hoặc xuất huyết nướu răng và niêm mạc miệng; gan,lách và hạch không to [82]

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3.2.1 Xét nghiệm máu

Huyết đồ cho thấy giảm ba dòng TBMNB, mức độ thay đổi Thiếu máuthường là đẳng sắc đẳng bào, có thể có hồng cầu to, đi kèm với chỉ số hồng cầulưới thấp < 1% Đôi khi chỉ có giảm một dòng tế bào máu lúc khởi đầu và cácdòng tế bào khác sẽ giảm theo sau vài ngày đến vài tuần [82], [110].

Nồng độ các yếu tố tăng trưởng tạo máu trong huyết tương tăng, bao gồmerythropoietin, thrombopoietin và G-CSF Nồng độ sắt huyết thanh cao, độ thanhthải sắt kéo dài, sự kết hợp sắt trong hồng cầu tuần hoàn giảm [82], [110]

1.3.2.2 Xét nghiệm tủy xương

Tủy hút điển hình chứa nhiều hạt tủy trống với khoang mỡ và các tế bàomáu ít tương đối Các tế bào lympho, tương bào, đại thực bào và các dưỡng bàocó thể trội hơn tương đối do giảm các loại tế bào khác Đôi khi hạt tủy có nhiềutế bào, nhưng nguyên mẫu tiểu cầu thường giảm [82], [110]

Sinh thiết tủy thấy các ổ tạo máu giảm nặng, tủy xương bị thay thế bởi mômỡ, thâm nhiễm các tế bào lympho, tương bào và đại thực bào Sinh thiết tủy chủyếu để xác định số lượng tế bào giảm toàn bộ và không có thâm nhiễm ác tính[5], [82], [110]

1.4 SINH LÝ BỆNH HỌC BỆNH SUY TỦY MẮC PHẢI

Từ sự đáp ứng điều trị với thuốc ƯCMD ở phần lớn BN suy tủy , người tađã suy ra một cơ chế sinh lý bệnh học miễn dịch của bệnh [109] Ngày nay, suytủy được xem là do ƯCMD các tế bào tiền thân tạo máu nguyên thủy, qua trunggian của các cytokine ức chế do các tế bào lympho T gây độc tế bào phóng thích.Các tế bào lympho T gây độc tế bào hoạt hóa và các cytokine đã được chứngminh trong các thực nghiệm nuôi cấy tế bào và các bất thường trong con đườngđiều hòa interferon - γ (IFN – γ)

1.4.1 Sự tạo máu trong suy tủy 1.4.1.1 Các tế bào gốc tạo máu

Từ việc quan sát thấy sự trống rỗng của tủy xương ở những trường hợp tửthiết đầu tiên, người ta đã kết luận được sự không tạo máu ở các BN suy tủy Cáctế bào gốc tạo máu bị tổn thương do tia xạ, hoá chất, virus…không sinh sản đượctế bào máu [8] Bằng chứng là ở BN suy tủy nặng, nuôi cấy in-vitro các tế bàotủy xương không thể thành lập khúm, không thể phát triển thành các dòng tế bàongay cả với nồng độ cao các yếu tố tăng trưởng tạo máu Tình trạng này có thểtồn tại lâu dài sau khi điều trị thành công bệnh suy tủy [104], [110] Quần thể tếbào CD34+ trong tủy xương bao gồm hầu hết các tế bào gốc và các tế bào tiềnthân định hướng, bị giảm nghiêm trọng ở hầu hết các BN suy tủy [106], [110].Các tế bào CD34+ trong máu cũng giảm [102] Những BN hồi phục từ suy tủytrung bình có thể có số lượng tế bào CD34+ tăng lên, nhưng nồng độ tế bàoCD34+ thường thấp mặc dù có sự hồi phục huyết học [110] Các xét nghiệm cũngcho thấy sự thiếu hụt rõ rệt số lượng LTC-IC, đại diện các tế bào gốc, ở các BNsuy tủy nặng [85], [107], [110] Hầu như các BN suy tủy biểu hiện giảm ba dòngTBMNB khi các tế bào gốc và tế bào tiền thân giảm còn không quá 1% trị sốbình thường [102], [103], [108].

1.4.1.2 Vi môi trường chất nền và các yếu tố tăng trưởng tạo máu

Các tế bào chất nền có nguồn gốc trung mô và tạo máu Chúng bao gồmcác tạo cốt bào, các nguyên bào sợi, các tế bào mỡ, các tế bào cơ, các tế bào nộimô, các tế bào đuôi gai, và các đại thực bào Sự sống sót và tăng trưởng của cáctế bào gốc tạo máu phụ thuộc vào các tế bào chất nền vì chúng sản xuất hầu hếtcác yếu tố cần thiết cho sự phát triển theo trình tự của các tế bào gốc tạo máu[96] Người ta nhận thấy chức năng tế bào chất nền thường không giảm trong suytủy, chứng cứ thực nghiệm cho thấy các tế bào kết dính lấy từ BN vẫn giúp chosự tạo máu của các tế bào CD34+ ở người bình thường Trong khi đó, cấy các tếbào CD34+ của BN trong môi trường chất nền bình thường thì các khúm tạo máu

không phát triển [110] Tuy nhiên, các nguyên bào sợi phát triển từ các BN suytủy nặng sản xuất cytokine dưới mức bình thường Trong suy tủy, nồng độ tronghuyết thanh của một số cytokine tăng lên như: erythropoietin, thrombopoietin, G-CSF, GM-CSF [45], [82], và Flt-3 ligand [82], [110] Ngược lại, sự tổng hợp mộtsố cytokine khác lại giảm như: interleukin (IL) -1, một chất kích thích sớm sự tạomáu [82], và yếu tố tế bào gốc (SCF) [108] Nhưng SCF vẫn sản xuất các TBchất nền một cách bình thường Trên lâm sàng, điều trị suy tủy với các yếu tốtăng trưởng tạo máu không giúp phục hồi lại sự tạo máu ở những BN nặng, mặcdù CSF làm gia tăng sự phát triển các khúm tạo máu từ tủy bị suy [110] Vì vậy,sự đáp ứng giới hạn của các BN suy tủy đối với các yếu tố tăng trưởng gợi ý rằngviệc thiếu cytokine không phải là vấn đề căn nguyên trong hầu hết các trườnghợp bệnh Chức năng chất nền của ký chủ đầy đủ là cơ sở cho thành công củaghép tủy trong suy tủy vì là môi trường cho các tế bào gốc ghép vào phát triểnđược Bằng chứng hiển nhiên nhất là hầu hết các BN được ghép tủy để điều trịsuy tủy thì được chữa khỏi với các tế bào gốc người cho dị ghép và chất nền tựthân [82].

1.4.2 Các cơ chế sinh lý bệnh học dẫn đến bệnh suy tủy

Trước kia, theo giả thuyết “ hạt mầm - đất”, nhiều tác giả cho rằng sự tạomáu bình thường phụ thuộc một phức hợp tương tác của nhiều loại tế bào, baogồm các tế bào gốc tạo máu được xem là “hạt mầm” và các tế bào của vi môitrường tủy xương là “đất” Đến nay, người ta đã xác định được suy tủy mắc phảilà do bất thường của cả hai yếu tố trên [20]

Ngày nay, hầu hết các trường hợp suy tủy mắc phải được xem là một bệnhqua trung gian miễn dịch [16], [112] Người ta đã xác định được ở mức độ phân tửvà tế bào cho cả tác nhân hiệu ứng là tế bào lympho T và các tế bào đích gồm tếbào tiền thân và tế bào gốc tạo máu Các yếu tố như: Việc tiếp xúc với các chất

thúc đẩy đặc hiệu trong môi trường, yếu tố nguy cơ di truyền học của từng kýchủ, và sự khác nhau của mỗi cá thể về đặc điểm đáp ứng miễn dịch đã giải thíchcho tần suất hiếm của bệnh, sự thay đổi biểu hiện lâm sàng của bệnh, và cáckiểu đáp ứng khác nhau với điều trị [107].

1.4.2.1 Tổn thương trực tiếp tế bào tạo máu

Một số hóa chất, tác nhân vật lý, thuốc hay virus gây tổn thương trực tiếplên cả các tế bào tạo máu đang tăng sinh và nghỉ ngơi Các tác nhân này gây pháhủy DNA và gây chết tế bào Ngoài ra, các hóa chất và các virus cũng có thểgây ra các phản ứng miễn dịch phức tạp dẫn đến suy tủy [110] Chấn thươngmiễn dịch đối với tủy trong trường hợp suy tủy do thuốc, virus hay độc tố có thể

do sự cảm ứng các kháng nguyên mớiù gây ra sự tấn công thứ phát lên các tế bàotạo máu qua trung gian tế bào lympho T Cơ chế này có thể giải thích sự đáp ứngvới điều trị ƯCMD sau tiếp xúc với một tác nhân ngoại sinh [82] Các yếu tố cănnguyên khác nhau có thể hoạt động như những biến cố kích hoạt, gây ra một cơchế sinh lý bệnh học chung dẫn đến suy tủy [110]

“ Nguồn: NEJM 1997“[108]

Hình 1.1: Kích thích của các KN gây khởi phát sự phá hủy tủy xương

A: virus có thể ảnh hưởng các tế bào tạo máu (hay tế bào gan trong viêm gan), dẫn đến sự sản xuất các protein virus mới và sự sản xuất quá mức các protein tế bào bình thường Các protein này được phóng thích và chấp nhận bởi các tế bào trình diện KN Khi đó, các protein được phát triển thành các peptide, tạo thành các phức hợp với các phân tử phức hợp hòa hợp tổ chức chính, và được trình diện đến các tế bào T mới Từ đó, đáp ứng miễn dịch gây ra sự phá hủy các tế

Protein TB Protein virus

Các TB

đích

TB trình diện KN

Phức hợp hịa hợp tổ chức chính

Peptide TB

Các TB

T mới

Phát triển các TB lympho hiệu ứng hoạt hĩa

Loại trừ các TB bị nhiễm

Phá hủy cơ quan

tự miễn

TB trình diện KN

Peptide TB

Peptide virus

Peptide TB thay đổi hĩa học

Peptide TB

TB trình diện KN

Peptide TB thay đổi di truyền Biến cố

di truyền

bào bị nhiễm Trong một số hiếm trường hợp, đáp ứng của tế bào lympho dai dẳng và ảnh hưởng các tế bào bình thường, gây phá hủy cơ quan tự miễn.

B: Ởû những BN suy tủy do thuốc, các chất chuyển hóa thuốc hoạt hóa, hình thành trong các tế bào tủy xương, có thể gắn kết với các protein tế bào, và bệ thống miễn dịch nhận ra chúng như những chất ngoại lai, vì thế khởi phát chuỗi đáp ứng nối tiếp tương tự như trường hợp do virus.

C: Sự hiện diện của một protein biểu thị thay đổi, ví dụ như sản phẩm của một chuyển đoạn nhiễm sắc thể hay một chất sinh ung có thể gây khởi phát đáp ứng tương tự của tế bào T và đáp ứng này mở rộng bao gồm cả các tế bào không ác tính, dẫn đến giảm mật độ tế bào tủy xương trong rối loạn sinh tủy thông qua một trình tự tương tự.

Tuy nhiên, tại sao cùng tiếp xúc với một số thuốc thông thường hay vớicác tác nhân virus thường gặp thì chỉ có một số ít người bị đáp ứng miễn dịch gâysuy tủy, còn đa số những người khác thì không bị ảnh hưởng vẫn còn là vấn đềchưa giải thích được Người ta nhận thấy rằng các kháng nguyên phù hợp tổ chứcđặc hiệu cao hơn ở các BN suy tủy Kháng nguyên HLA-DR2 ở BN cao hơn gầngấp đôi so với người bình thường Ngoài ra, ở một số BN, một haplotypeDRB*1501 lớp II đặc hiệu cũng kết hợp chặt chẽ với việc phụ thuộc và đáp ứngthuốc cyclosporine [102] Qua đó cho thấy có thể có sự liên quan giữa đặc điểm

di truyền học và đáp ứng miễn dịch với các tác nhân trong môi trường

1.4.2.2 Sự phá hủy tủy xương do các tế bào T qua trung gian miễn dịch

Từ những năm 70, Georges Mathé và các cộng sự đã quan sát thấy sự cảithiện tình trạng giảm tế bào máu ở BN suy tủy sau khi dị ghép thất bại Do đó, họđã suy đoán rằng chế độ điều kiện hóa ƯCMD trước ghép, với mục đích chophép mọc mảnh ghép, đã thúc đẩy sự hồi phục chức năng tủy xương của BN.Điều đó chứng tỏ hiệu quả ƯCMD của thuốc, làm giảm số lượng tế bào lympho

hay hạn chế chức năng tế bào T Ngoài ra, ghép cho một BN suy tủy từ anh chị

em sinh đôi thường gây ra thất bại mọc mảnh ghép, trừ khi BN được dùng mộtchế độ điều kiện hóa bằng thuốc ƯCMD trước khi ghép Trong trường hợp này,điều kiện hóa bằng ƯCMD không bắt buộc để ngăn chặn thải ghép giữa các anhchị em sinh đôi Vì thế, việc dùng thuốc là nhằm tiêu diệt ở người nhận một quầnthể tế bào can thiệp sự tái tạo việc tạo máu bình thường [82], [110]

Người ta thấy rằng sự đáp ứng của suy tủy đối với điều trị thuốc ƯCMD từcorticosteroids đến cyclosporin, cyclosphosphamide liều cao và antithymocyteglobulin là bằng chứng rõ ràng nhất của một cơ chế sinh lý bệnh học miễn dịch.Tỷ lệ BN đáp ứng tăng lên theo mỗi chế độ điều trị càng qui kết cho một cơ chếmiễn dịch của bệnh [107]

Ngoài ra, suy tủy cũng chia sẻ nhiều đặc điểm lâm sàng và sinh lý bệnhvới các rối loạn tự miễn khác như tiểu đường type 1, viêm tuyến giáp tự miễn,viêm cơ tim vô căn, viêm đại tràng dạng loét… Mỗi loại rối loạn được đặc trưngbởi sự phá hủy cơ quan đặc hiệu qua trung gian tế bào T [102], [110] Các tế bào

T điều hoà có vai trò kiểm soát sự phát triển và tiến triển của quá trình tự miễnbằng cách ức chế các tế bào T tự hoạt hóa qua tiếp xúc trực tiếp Các tế bào Tđiều hòa có đặc trưng là biểu thị trên bề mặt tế bào các protein CD4 và CD25, vàbiểu thị nội bào yếu tố sao chép FOXP3 Người ta đã chứng minh rằng các tế bào

T điều hòa CD4+CD25+FOXP3+ bị giảm ở hầu hết BN suy tủy, cũng như trongcác bệnh lý tự miễn khác Sự thiếu hụt của chúng giải thích sự gia tăng của cáctế bào T tự hoạt hóa và sự phát triển bệnh suy tủy [89]

Trong các thực nghiệm ban đầu, việc lấy đi các tế bào lympho từ máu haytủy xương của BN suy tủy làm cải thiện số lượng khúm trong mô cấy, và việcthêm nó vào tủy bình thường sẽ ức chế sự tạo máu in vitro [107], [110] Máu vàtủy của BN chứa số lượng các tế bào lympho T gây độc tế bào hoạt hóa tăng lên

Hoạt động và nồng độ các tế bào gây độc tế bào này bị giảm khi được điều trịvới antithymocyte globulin [110] Các tế bào Th1 của BN suy tủy sản xuất quámức IFN-γ, IL-2 và yếu tố hoại tử u (TNF-α) [103], [110] IFN-γ mRNA khônghiện diện trong tủy xương người bình thường và những BN có bệnh lý huyết họckhác nhưng lại được phát hiện trong tủy xương của BN suy tủy [110] Có 30% BNsuy tủy có nồng độ của IFN- γ trong huyết thanh tăng và sự biểu thị IFN- γ đượcphát hiện trong tủy của hầu hết BN suy tủy mắc phải Việc thêm vào các khángthể đối với IFN- γ làm tăng cường in vitro sự phát triển khúm các tế bào tủy ở các

BN Điều đó chỉ ra vai trò của IFN- γ trong sự khởi đầu của bệnh suy tủy [82].IFN- γ và TNF-α ức chế sự tăng sinh của các tế bào gốc và các tế bào tiền thântạo máu giai đoạn sớm và trễ Hiệu quả này mạnh hơn khi chúng được tiết ratrong vi môi trường tủy xương so với khi chúng được cho đơn thuần vào mô cấy.Ngoài tác dụng ức chế lên sự tăng sinh của tế bào tạo máu, chúng còn gây chếttế bào bằng cách gây ra biểu thị kháng nguyên Fas trên các tế bào CD34+ Fas làthụ thể của TNF, khi TNF kích hoạt Fas sẽ gây chết tế bào Sự biểu thị thụ thểFas cao và tăng số lượng các tế bào gây chết trong tủy xương BN gợi ý sự gâychết các tế bào tạo máu trong suy tủy Như vậy, việc gây chết tế bào và ngănchặn chu trình tế bào qua trung gian miễn dịch có thể dẫn đến sự hủy hoại mạnhmẽ các tế bào gốc và các tế bào tiền thân tạo máu [110]

Gần đây, Peffault và cộng sự đã chứng minh rằng IL-17 tăng trong máungoại biên và tủy xương của BN suy tủy Ngoài ra, IL-17 cũng góp phần vào độnặng của suy tủy ở giai đoạn sớm [73]

Tóm lại, các quan sát trên lâm sàng và in vitro đều ủng hộ cơ chế bệnhsinh qua trung gian tế bào T đối với suy tủy vô căn [82]

Nguồn: WILLIAMS HEMATOLOGY 2010“[81]

Hình 1.2: Phá hủy miễn dịch sự tạo máu

TCR : T cell receptorSLAM : Signaling lymphocyte activation moleculeSAP : SLAM-associated protein

IRF-1 : Interferon regulatory factor-1FasL : Fas ligand

FasR : Fas receptor

Các KN được các tế bào trình diện KN trình diện đến các tế bào lympho T, thúc đẩy các tế bào T hoạt hóa và tăng sinh T-bet là một yếu tố sao chép, sẽ gắn với vùng thúc đẩy IFN-γ và gây ra biểu thị gen SAP gắn với Fyn và điều hòa hoạt động SLAM về biểu thị IFN-γ, làm giảm sự sao chép gen Ở các BN suy tủy, biểu

TB trình diện KN

KN

TB T

TB gốc và tiền thân tạo máu

Phát triển

↓ chu kỳ TB

↑ chết theo chương trình

Độc tính lên

các TB khác

↓ tổng hợp protein

thị T-bet là chủ yếu và nồng độ SAP thấp IFN-γ và TNF-α điều hòa hướng lên các thụ thể tế bào của các tế bào T khác và thụ thể Fas Việc tăng sản xuất IL2 đưa đến sự phát triển đa clôn các tế bào T Sự hoạt hóa thụ thể Fas bởi Fas ligand đưa đến việc chết theo chương trình các tế bào đích Một số hiệu ứng của IFN-γ qua trung gian của yếu tố 1 điều hòa IFN (IRF1) Yếu tố này ức chế sự sao chép các gen tế bào và đưa vào trong chu kỳ tế bào IFN-γ là một chất tác dụng mạnh lên nhiều gen tế bào, bao gồm có thể gây tăng sản xuất nitric oxide synthase (NOS), và sự sản xuất khí độc nitric oxide (NO) có thể làm lan tỏa hiệu ứng độc Cuối cùng, những biến cố này đưa đến giảm chu kỳ tế bào và các tế bào chết theo chương trình.

Các tế bào hiệu ứng được nhận diện bằng phenotyping miễn dịch như làcác tế bào T gây độc tế bào với CD8+ hoạt hóa biểu thị các cytokine Th1, đặcbiệt là IFN-γ [87], [107] Ngày nay, các tế bào CD8+ chứa IFN trong nội bào cóthể được đo lường trực tiếp trong tuần hoàn

Tại sao các tế bào T được hoạt hóa trong suy tủy thì chưa được biết rõ.HLA-DR2 biểu hiện quá mức ở các BN, gợi ý một vai trò nhận diện khángnguyên, và sự hiện diện của nó là tiên lượng một đáp ứng tốt đối vớiCyclosporine [107] Nồng độ của prorein T-bet, một chất điều hòa sao chép, tăngtrong các tế bào T có thể là nguyên nhân của việc tăng nồng độ IFN-γ và sự phâncực Th1 ở phần lớn BN suy tủy [89]

1.4.2.3 Các đột biến di truyền và sự thu ngắn telomere

Telomere là các phức hợp DNA-protein ở các đầu tận của nhiễm sắc thể,có tác dụng ngăn chận sự tái sắp xếp hệ gen của các đầu tận DNA tự do và chophép sao chép các đầu tận nhiễm sắc thể ở xa [40], [84] Các telomere chụp lêncác đầu tận nhiễm sắc thể và bảo vệ chúng khỏi bị phá hủy [33], [55].Telomerase là men cần thiết cho sự sao chép DNA ở các telomere [40], [84] Một

đặc điểm kỳ lạ của các tế bào bạch cầu trong suy tủy là các telomere ngắn [30],[106], [107], [113] Ban đầu người ta cho rằng đó là do suy kiệt tế bào gốc [106],[107] Nhưng ngày nay người ta đã biết rằng sự thu ngắn telomere là do các độtbiến trong các thành phần của phức hợp telomerase, gây ra hoạt động telomerasegiảm, bào mòn telomere tiến triển và khả năng tăng sinh tế bào gốc tạo máu suygiảm [106] Sự di truyền các đột biến gen TERC hay TERT gây ra việc duy trìchiều dài telomere bị hư hỏng Chiều dài telomere ngắn lại ở các tế bào tạo máucó thể làm tăng tính mẫn cảm đối với miễn dịch hay chấn thương khác Vì thế,các đột biến này có thể làm cho phát triển suy tủy [16], [82], [101] Các telomerengắn ở 1/3 -1/2 số BN suy tủy, nhưng chỉ có dưới10% các trường hợp nhận diệnđược các đột biến [107].

Các đột biến của gen DKC1, gen mã hóa thành phần protein dyskerin củaphức hợp telomerase, làm hoạt động telomerase thiếu sót gây ra loạn sản sừngbẩm sinh thể liên kết nhiễm sắc thể X Còn loạn sản sừng bẩm sinh thể di truyềntrội nhiễm sắc thể thường là do các đột biến TERT, TERC hay TINF2 TINF2 làgen mã hóa protein TIN2, trong khi đó TIN2 là một thành phần của phức hợpshelterin kết hợp với telomere [32], [33], [98], [99]

Các khảo sát DNA một cách hệ thống tìm ra đột biến TERC đầu tiên, vàsau đó là đột biến TERT ở một số BN bị suy tủy mắc phải lớn tuổi [107] Cácthành viên gia đình của họ mặc dù có số lượng tế bào máu gần bình thường haybình thường nhưng vẫn có tủy giảm sinh, giảm số lượng tế bào CD34+ và thànhlập khúm tạo máu nghèo nàn, tăng nồng độ các yếu tố tăng trưởng tạo máu, đồngthời các telomere ngắn [106], [107] Một số ít BN suy tủy có các biến thể ditruyền và các halotype đặc hiệu đối với các gen mã hóa các thành phần shelterin(TERF1, TERF2) có thể góp phần gây bệnh Các nhiễm sắc thể cũng được bảovệ bởi nhiều protein gắn kết trực tiếp với các dải DNA telomere như TRF1 và

TRF2 Các đột biến làm giảm sự biểu thị của chúng hoặc làm giảm sự gắn kếtcủa chúng với DNA gây ra sự bào mòn telomere [33].

Một số ít BN suy tủy người lớn cũng có các đột biến dị hợp tử trong genSBDS [31], [106] Hội chứng Shwachman – Diamond xảy ra do các đột biến trêncả 2 alen của gen SBDS nằm trên nhiễm sắc thể số 7 [24] Hầu như tất cả các trẻ

em với hình thức của suy tủy di truyền này là các phức hợp dị hợp tử đối với cácđột biến trong gen SBDS, và các bạch cầu của BN có các telomere rất ngắn Tuynhiên, việc sản xuất gen SBDS không liên kết trực tiếp với phức hợp sửa chữatelomere hay với việc gắn kết telomere Qua đó có thể suy ra rằng các đột biến

di truyền ở gen sửa chữa hay bảo vệ telomere là các yếu tố nguy cơ di truyềntrong suy tủy mắc phải [107]

1.4.3 Sự chuyển biến clôn

Về khía cạnh lâm sàng, suy tủy có thể đồng tồn tại hay chuyển biến thànhnhững bệnh huyết học khác được đặc trưng bởi sự tăng sinh của các clôn tế bàophân biệt, như là tiểu hemoglobin kịch phát về đêm (PNH) hay hội chứng rốiloạn sinh tủy [107] Khoảng 10%-20% các BN suy tủy mắc phải còn sống sót sẽphát triển một bệnh clôn trong vòng mười năm kể từ khi được chẩn đoán bệnh[25], [57] Tỉ lệ này sẽ lên đến 40% ở các trẻ em và người lớn trẻ bị một số bệnhsuy tủy bẩm sinh [25] Ngày nay, người ta có thể sử dụng các xét nghiệm cựcnhạy như tế bào dòng chảy hoặc FISH để phát hiện PNH hoặc hội chứng rối loạnsinh tủy Sự hiện diện của các clôn rất nhỏ ởû thời điểm chẩn đoán suy tủy thườnggây khó khăn cho vấn đề phân loại bệnh và chẩn đoán BN [107]

“ Nguồn: BLOOD 2006“[107]

Hình 1.3: Mối liên hệ sinh lý bệnh học và lâm sàng giữa các hội chứng suy tủy xương, bạch cầu cấp và các bệnh tự miễn

MDS: Hội chứng loạn sinh tủy Các vòng tròn có phần trùng lắp nhau cho thấy việc chẩn đoán phân biệt các bệnh lý này rất khó khăn và giữa chúng có mối liên quan về cơ chế sinh lý bệnh.

1.4.3.1 Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm

Có khoảng 40 - 50% BN lúc biểu hiện giảm ba dòng có phát triển quần thểtế bào PNH, được phát hiện dễ dàng bằng xét nghiệm tế bào dòng chảy do sựvắng mặt các protein màng gắn với glycosylphosphatidylinositol, kết quả của cácđột biến gen GPI-A trong các TBGTM [106] Khả năng BN suy tủy phát triểnmột hội chứng lâm sàng như PNH là 10-20% Tuy nhiên, đó không phải là hậuquả của điều trị ƯCMD [82] Hầu hết các clôn PNH nhỏ và không dẫn đến cácbiểu hiện lâm sàng của tán huyết và huyết khối Nhưng PNH cổ điển có thể bịlấn át bởi suy tủy (hội chứng suy tủy /PNH) và tất cả các BN bệnh PNH đều ẩnchứa sự tạo máu thiếu hụt [107] Theo nhiều tác giả, những BN suy tủy nặng cókèm một clôn PNH là một yếu tố dự đoán đáp ứng với điều trị ƯCMD [77], [93].Ngược với các tế bào kiểu hình bình thường, clôn PNH tủy giữ nguyên khả năngtăng sinh trong mẫu cấy mô và không tăng biểu thị Fas Sự so sánh bằngmicroarray cho thấy các tế bào kiểu hình bình thường trong tủy xương PNH điềuhòa các gen gây chết tế bào và gây ra chết tế bào tương tự như đối với các tế bàoCD34+ trong suy tủy, trong khi đó clôn GPI-A xuất hiện tương tự các tế bàoCD34+ từ những người cho khỏe mạnh [107]

1.4.3.2 Hội chứng rối loạn sinh tủy

Khoảng 15-20% BN suy tủy có khả năng phát triển loạn sinh tủy trongvòng 5 năm Theo nghiên cứu của Socie và cộng sự, tần suất của một rối loạnclôn lớn hơn gần 15 lần ở các BN được điều trị với ƯCMD so với ghép tủy sau 39tháng theo dõi [82] Hiện tượng lệch bội lẻ phát triển ở một số ít BN trong thờigian dài: Đơn nhiễm sắc thể 7 hay ba nhiễm sắc thể 8 là đặc trưng nhất Banhiễm sắc thể 8 là hội chứng loạn sinh tủy với nhiều bất thường miễn dịch tươngtự suy tủy Các BN này thường đáp ứng với các điều trị ƯCMD Các clôn tế bào

T xuất hiện để nhận diện các tế bào lệch bội lẻ, và đặc biệt là các kháng nguyên