Khảo sát tỉ lệ đạt mục tiêu ldl cholesterol trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị với statin và các yếu tố liên quan

tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm khảo sát tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c trên bệnh nhânĐTĐ típ 2 đang điều trị với statin và các yếu tố liên quan tiên đoán khả năng đạt mụctiêu điều trị, đặc

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 5

1.1.1 Tình hình đái tháo đường trên thế giới và Việt Nam 5

1.1.2 Tầm quan trọng của đái tháo đường 7

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU 8

1.2.1 Định nghĩa 8

1.2.2 Dịch tễ học của rối loạn lipid máu 9

1.2.3 Đại cương về chuyển hóa lipid 10

1.2.4 Quá trình xơ vữa động mạch 12

1.2.5 Tầm quan trọng của rối loạn lipid máu 12

1.3 RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 14

1.3.1 Dịch tễ học của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 14

1.3.2 Sinh lý bệnh của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 16

1.4 ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 17

1.4.1 Statin trong điều trị rối loạn lipid máu 17

1.4.2 Lợi ích của điều trị rối loạn lipid máu đối với các biến cố tim mạch 19

1.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá đạt mục tiêu điều trị lipid máu 23

1.4.4 Tình hình điều trị rối loạn lipid máu trên thế giới và tại Việt Nam 24

1.4.5 Các yếu tố liên quan ảnh hưởng đến việc đạt mục tiêu điều trị LDL-c 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 THIẾT KẾ NHIÊN CỨU 32

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32

2.3 TIÊU CHUẨN CHỌN MẪU 32

2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh 32

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.4 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 32

2.5 CỠ MẪU 33

2.6 CÁCH TIẾN HÀNH VÀ THU THẬP SỐ LIỆU 33

2.6.1 Tiêu chuẩn đạt mục tiêu điều trị 33

2.6.2 Các đặc điểm thu thập của đối tượng nghiên cứu 34

2.6.3 Các bước tiến hành 35

2.7 BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 35

2.7.1 Biến số phụ thuộc 35

2.7.2 Biến số độc lập 35

2.8 PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 42

2.9 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 43

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU 44

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 44

3.1.2 Đặc điểm về thói quen sinh hoạt của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 45

3.1.3 Đặc điểm về tuân thủ điều trị của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 46

3.1.4 Đặc điểm bệnh lý và tiền căn của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 47

3.1.5 Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 48

3.1.6 Đặc điểm về cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 49

3.1.7 Đặc điểm về sử dụng thuốc của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 50

3.2 CÁC CHỈ SỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ 54

3.2.1 Đặc điểm chung của các chỉ số liên quan đến lipid máu 54

3.2.2 Tỉ lệ đạt mục tiêu lipid máu chung trong nghiên cứu 54

3.2.3 Phân tầng nguy cơ và tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c theo phân tầng nguy cơ 56

3.2.4 Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị chung của dân số nghiên cứu 57

3.3 SO SÁNH CÁC ĐẶC ĐIỂM GIỮA HAI NHÓM: NHÓM ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ LDL-c (< 2,6 mmol/L) VÀ NHÓM KHÔNG ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ - PHÂN TÍCH ĐƠN BIẾN TÌM CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ LDL-c 58

3.3.1 So sánh các đặc điểm chung giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 58

3.3.2 So sánh các đặc điểm về thói quen sinh hoạt giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 59

3.3.3 So sánh các đặc điểm về tuân thủ điều trị giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 60

3.3.4 So sánh các đặc điểm về bệnh lý và tiền căn giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 60

3.3.5 So sánh các đặc điểm về lâm sàng giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 61

3.3.6 So sánh các đặc điểm về cận lâm sàng giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 62

3.3.7 So sánh các đặc điểm về sử dụng thuốc giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và

không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 63

3.4 PHÂN TÍCH ĐA BIẾN CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ LDL-c 65

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 67

4.1 ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU 67

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 67

4.1.2 Đặc điểm về thói quen sinh hoạt của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 67

4.1.3 Đặc điểm về tuân thủ điều trị của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 68

4.1.4 Đặc điểm bệnh lý và tiền căn của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 69

4.1.5 Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 70

4.1.6 Đặc điểm về cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 70

4.1.7 Đặc điểm về sử dụng thuốc của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 72

4.2 CÁC CHỈ SỐ LIÊN QUAN ĐẾN LIPID MÁU 73

4.2.1 Đặc điểm chung của các chỉ số liên quan đến lipid máu 73

4.2.2 Tỉ lệ đạt mục tiêu lipid máu chung 74

4.2.3 Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c theo phân tầng nguy cơ 77

4.3 PHÂN TÍCH VỀ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 79

4.3.1 Đặc điểm chung của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 79

4.3.2 So sánh các đặc điểm về thuốc điều trị rối loạn lipid máu giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 80

4.4 SO SÁNH CÁC ĐẶC ĐIỂM GIỮA HAI NHÓM ĐẠT MỤC TIÊU LDL-c VÀ KHÔNG ĐẠT MỤC TIÊU LDL-c - PHÂN TÍCH ĐƠN BIẾN VÀ ĐA BIẾN TÌM CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC ĐẠT MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ LDL-c 81

4.4.1 So sánh các đặc điểm chung giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt

mục tiêu điều trị LDL-c 82

4.4.2 So sánh các đặc điểm về thói quen sinh hoạt giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 83

4.4.3 So sánh các đặc điểm về tuân thủ điều trị giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 83

4.4.4 So sánh các đặc điểm về bệnh lý và tiền căn giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 84

4.4.5 So sánh các đặc điểm về lâm sàng giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 85

4.4.6 So sánh các đặc điểm về cận lâm sàng giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 85

4.4.7 So sánh các đặc điểm về sử dụng thuốc giữa 2 nhóm đạt mục tiêu điều trị và nhóm không đạt mục tiêu điều trị LDL-c 85

4.5 ƯU ĐIỂM VÀ GIỚI HẠN CỦA NGHIÊN CỨU 86

KẾT LUẬN 88

KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2: BẢNG CHUYỂN ĐỔI ĐƠN VỊ CÁC THÀNH PHẦN LIPID MÁU PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 4: GIẤY CHỨNG NHẬN THAM GIA CHƯƠNG TRÌNH NGOẠI KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG XÉT NGHIỆM

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ĐTĐMedic

Đái tháo đườngPhòng khám Nội tiết-Công ty trách nhiệm hữu hạn Y tếHòa Hảo

TP.HCMUMC

Thành phố Hồ Chí MinhPhòng khám Nội tiết-Bệnh viện Đại học Y Dược TP HồChí Minh

4S The Scandinavian Simvastatin Survival StudyACAPS Asymptomatic Carotid Artery Progression StudyACC/AHA American College of Cardiology/American Heart

AssociationACR Albumin to Creatinine RatioADA American Diabetes AssociationAFCAPS/TexCAPS Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention

Study

ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid

Lowering Arm

CARDS The Collaborative Atorvastatin Diabetes StudyCARE Cholesterol and Recurrent Events

CEPHEUS Pan-Asia Centralized Pan-Asia survey on the under-treatment of

hypercholesterolaemiaCEPHEUS Pan-Europe Centralized Pan-Europe survey on the under-treatment of

hypercholesterolaemia

CETP Cholesterol Ester Transfer ProteinCTT Cholesterol Treatment TrialistsDALI Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention StudyEURIKA The European Study on Cardiovascular Risk Prevention

and Management in Daily PracticeEUROASPIRE II The European Action on Secondary Prevention through

Intervention to Reduce Events

GFR Glomerular Filtration RateHbA1C Hemoglobin- glycosylatedHDL-c High- Density Lipoprotein Cholesterol

hs CRP hight-sensitivity C-reactive ProteinICMR-INDIAB Indian Council of Medical Research–India DiabetesIDF International Diabetes Federation

IDL Intermediate-Density LipoproteinIGT Impaired Glucose ToleranceJUPITER Justification for the Use of Statins in Prevention: an

Intervention Trial Evaluating RosuvastatinKDOQI Kidney Disease Outcomes Quality InitiativeLDL-c Low- Density Lipoprotein CholesterolLTAP-2 Lipid Treatment Assessment Project 2MEGA Management of Elevated Cholesterol in the Primary

Prevention Group of Adult JapaneseMIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive

Cholesterol LoweringMPR Medication possession ratioMRFIT The Multiple Risk Factor Intervention Trial

NCEP- ATP III National Cholesterol Education Program- Aldult

Treatment Panel III

PRIMULA Prevalence, Treatment Patterns and Resource Use In

Patients with Mixed Dyslipidemia Using LipidModyfying Agents

PROCAM The Münster Heart StudyPROVE IT-TIMI Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection

Therapy-Thrombolysis In Myocardial InfarctionREALITY-Asia: The Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy

Study – Asia

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes StudyVLDL-c Very- Low- Density Lipoprotein Cholesterol

WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

American Diabetes Association Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước đoán

High-Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao

Impaired Glucose Tolerance Rối loạn dung nạp glucose

International Diabetes Federation Liên đoàn Đái tháo đường Quốc TếLow-Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp

Very- Low- Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng rất thấp

World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Mười quốc gia và vùng lãnh thổ có số/tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ (độ tuổi 20-79)

cao nhất năm 2015……… 6

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo ATP III………9

Bảng 1.3 Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu qua một số nghiên cứu………26

Bảng 1.4 Các yếu tố liên quan đến đạt mục tiêu LDL-c qua một số nghiên cứu……30

Bảng 2.5 Phân độ BMI theo khuyến cáo của WHO (2004) cho người châu Á………36

Bảng 2.6 Bảng các câu hỏi của thang điểm Morisky……… 41

Bảng 2.7 Đánh giá mức độ tuân thủ dùng thuốc theo thang điểm Morisky………….42

Bảng 3.8 Đặc điểm chung của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ………44

Bảng 3.9 Đặc điểm về thói quen sinh hoạt của bệnh nhân tham gia nghiên cứu……45

Bảng 3.10 Đặc điểm về tuân thủ điều trị của bệnh nhân tham gia nghiên cứu………46

Bảng 3.11 Đặc điểm bệnh lý và tiền căn của bệnh nhân tham gia nghiên cứu………47

Bảng 3.12 Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ………48

Bảng 3.13 Đặc điểm về cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu …………49

Bảng 3.14 Đặc điểm chung của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu trong nghiên cứu……….50

Bảng 3.15 Phân nhóm hoạt lực statin trong nghiên cứu………52

Bảng 3.16 Đặc điểm về sử dụng các thuốc khác của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ……… 53

Bảng 3.17 Đặc điểm chung về các chỉ số liên quan đến lipid máu ………54

Bảng 3.18 Tỉ lệ đạt mục tiêu lipid máu chung trong nghiên cứu………54

Bảng 3.19 Phân tầng nguy cơ bệnh nhân tham gia nghiên cứu……… 56

Bảng 3.20 Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c theo phân tầng nguy cơ………56

Bảng 3.21 Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị chung trong nghiên cứu………57

Bảng 3.22 So sánh các đặc điểm chung giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c………58

Bảng 3.23 So sánh các đặc điểm về thói quen sinh hoạt giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c………59

Bảng 3.24 So sánh các đặc điểm về tuân thủ điều trị giữa hai nhóm đạt mục tiêu điềutrị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c………60Bảng 3.25 So sánh các đặc điểm về bệnh lý và tiền căn giữa hai nhóm đạt mục tiêuđiều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c………60Bảng 3.26 So sánh các đặc điểm về lâm sàng giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị vàkhông đạt mục tiêu điều trị LDL-c………61Bảng 3.27 So sánh các đặc điểm về cận lâm sàng giữa hai nhóm đạt mục tiêu điều trị

và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c……….62Bảng 3.28 So sánh các đặc điểm về các thuốc điều trị rối loạn lipid máu giữa hainhóm đạt mục tiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c………63Bảng 3.29 So sánh các đặc điểm về sử dụng các thuốc khác giữa hai nhóm đạt mụctiêu điều trị và không đạt mục tiêu điều trị LDL-c……… 64Bảng 3.30 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến việc đạt mục tiêu điều trị LDL-c……… 65Bảng 4.31 Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu qua một số nghiên cứu tạichâu Á và Việt Nam……… 75

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố tỉ lệ sử dụng statin………51Biểu đồ 3.2 Phân bố tỉ lệ hoạt lực statin……… 52Biểu đồ 3.3 Phân bố tỉ lệ đạt mục tiêu lipid máu chung……… 55Biểu đồ 3.4 Phân bố tỉ lệ đạt mục tiêu lipid máu theo phân tầng nguy cơ…………56Biểu đồ 3.5 Phân bố tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị chung……… 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, đái tháo đường (ĐTĐ) trở thành một trong những vấn đề chính của sứckhỏe cộng đồng cần được quan tâm trong thế kỷ 21 Tỉ lệ bệnh ĐTĐ típ 2 đang ngàymột gia tăng trên toàn thế giới, ước tính trên toàn cầu có khoảng 171 triệu người mắcĐTĐ típ 2 vào năm 2000, và con số này sẽ tăng lên đến 366 triệu vào năm 2030[69].Các nước Đông Nam Á đang chịu gánh nặng cao nhất của bệnh ĐTĐ Việt Nam cũngnằm trong bối cảnh chung của thế giới với tỉ lệ hiện mắc ĐTĐ típ 2 khoảng 2,7% vàonăm 2002 và ước tính sẽ tăng lên 3,1% vào năm 2025[69] Nếu không được điều trịbệnh có thể dẫn đến các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn nghiêm trọng.Trong đó, bệnh mạch vành-một trong những biến chứng mạch máu lớn, là nguyênnhân tử vong chính ở hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ Tuy đã có nhiều tiến bộ vượt bậctrong phòng ngừa tiên phát và thứ phát bệnh mạch vành trong 50 năm qua, các bệnhnhân ĐTĐ vẫn có nguy cơ bệnh mạch vành cao hơn so với các đối tượng không mắcĐTĐ ĐTĐ típ 2 làm gia tăng nguy cơ bệnh mạch vành gấp 2-4 lần[64] Mặc dù mứcđường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ đã được chứng minh là có sự liên quan chặt chẽ đếncác biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc và bệnh thận do ĐTĐ), tuy nhiên mốitương quan giữa đường huyết và biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2vẫn còn khá khiêm tốn[50] Việc phát hiện các yếu tố nguy cơ tim mạch trước khikhởi phát ĐTĐ típ 2 đã cho thấy rằng việc sàng lọc tích cực ĐTĐ kết hợp với kiểmsoát đường huyết đơn độc sẽ không giúp loại bỏ hoàn toàn các yếu tố nguy cơ timmạch trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Rõ ràng, tiếp cận đa yếu tố để ngăn ngừa các yếu tốnguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 là cần thiết

Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh mạch vành trên bệnh nhân ĐTĐtíp 2 là rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu làm gia tăng nguy cơ xơ vữa mạch máu

do đó làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ Nghiêncứu MRFIT thực hiện trên 5000 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có rối loạn chuyểnhóa lipid cho thấy tỉ lệ tử vong tăng lên gấp 3-4 lần trên những bệnh nhân bị đái tháođường típ 2[106] Theo Trung Tâm Kiểm Soát và Ngăn Ngừa Bệnh Tật Hoa Kỳ, rốiloạn lipid máu ảnh hưởng lên 70 đến 97 phần trăm dân số ĐTĐ

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng tăng cholesterol máu do tăng nồng

độ cholesterol tỉ trọng thấp (LDL-c) liên quan đến gia tăng nguy cơ bệnh lý timmạch[65] Việc làm giảm LDL-c ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu dẫn đếngiảm các biến cố tim mạch[20] Trong phân tích tổng hợp CTT (CholesterolTreatment Trialists) trên 26 thử nghiệm lâm sàng với 170000 bệnh nhân vào năm

2010 cho thấy, cứ giảm 1 mmol/L LDL-c sẽ giúp giảm 10% tỉ lệ tử vong chung, 20%

tỉ lệ tử vong do bệnh mạch vành, 24% tỉ lệ các biến cố mạch vành chính và 15% tỉ lệcác biến cố đột quỵ với p<0,001 có ý nghĩa thống kê[20] Qua đó, có thể thấy rằngLDL-c chính là mục tiêu điều trị nền tảng, được khuyến cáo trong hầu hết các hướngdẫn điều trị về rối loạn lipid máu hiện nay

Về phương diện điều trị, đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ lợi ích rõ ràngcủa statin trong việc kiểm soát LDL-c Nghiên cứu 4S là thử nghiệm lâm sàng quy

mô lớn đầu tiên chứng minh được hiệu quả của statin trong phòng ngừa thứ phát cácbiến cố tim mạch[49] Sau đó là hàng loạt các thử nghiệm lâm sàng và phân tích gộp

đã chứng minh hiệu quả của statin trong phòng ngừa tiên phát cũng như thứ phát cácbiến cố tim mạch đặc biệt trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 Như vậy, bên cạnhkiểm soát đường huyết, huyết áp, thuốc lá, thì việc kiểm soát LDL-c bằng statin đóngmột vai trò quan trọng trong mục tiêu điều trị trên bệnh nhân đái tháo đường 2, giúplàm giảm tối thiểu các biến cố tim mạch

Tuy nhiên, trên thực tế có nhiều khó khăn trong điều trị và nhiều yếu tố ảnh hưởngđến tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị LDL-c, điều này đã được chứng minh qua nhiều nghiêncứu trong khu vực cũng như trên thế giới Tại châu Á, thực trạng điều trị rối loạn lipidmáu được phản ánh qua 2 nghiên cứu lớn REALITY-Asia với tỉ lệ bệnh nhân đạt mụctiêu LDL-c theo NCEP ATP III là 48%[68] và nghiên cứu CEPHEUS Pan-Asia [94].Đặc biệt trong nghiên cứu CEPHEUS Pan-Asia, tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c tại ViệtNam là 40,1% Trong đó các yếu tố ảnh hưởng đến việc đạt mục tiêu điều trị LDL-cbao gồm tuổi của bệnh nhân, nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-c ban đầu, mụctiêu LDL-c cần đạt và đặc biệt là sự tuân trị của bệnh nhân Những điều này vẫn chưađược nghiên cứu nhiều trên các bệnh nhân đái tháo đường ở Việt Nam Do đó, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm khảo sát tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c trên bệnh nhânĐTĐ típ 2 đang điều trị với statin và các yếu tố liên quan tiên đoán khả năng đạt mụctiêu điều trị, đặc biệt khảo sát mức độ tuân trị của bệnh nhân; góp phần có cái nhìnthực tế về vấn đề điều trị hiện nay cũng như các khó khăn, các trở ngại mà bệnh nhânhay bác sĩ đang gặp phải ảnh hưởng đến việc điều trị; qua đó giúp chăm sóc bệnhnhân tốt hơn; góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đang điều trị với statin

và các yếu tố liên quan

Mục tiêu chuyên biệt

1 Xác định tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đang điều trị vớistatin

2 Khảo sát các yếu tố liên quan đến khả năng điều trị LDL-c đạt mục tiêu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Đái tháo đường là một trong những vấn đề sức khỏe chính của toàn cầu trong thế kỷ

21 Tổ chức y tế thế giới ước tính, tăng glucose máu là nguyên nhân gây tử vong đứnghàng thứ ba chỉ sau tăng huyết áp và thuốc lá ở người trưởng thành trên toàn cầu Tuynhiên hiện nay, nhiều chính phủ và các tổ chức sức khỏe cộng đồng vẫn không nhậnthức được đầy đủ các tác động của đái tháo đường cũng như các biến chứng của bệnh.Bệnh nhân đái tháo đường có thể tìm thấy ở mọi quốc gia trên thế giới Nếu không

có biện pháp ngăn ngừa và quản lý hiệu quả, đái tháo đường và các tác động xấu củabệnh sẽ gia tăng trên toàn cầu

1.1.1 Tình hình đái tháo đường trên thế giới và Việt Nam

Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF), ở các nước có thu nhập cao, khoảng

87 đến 91 phần trăm bệnh nhân đái tháo đường mắc đái tháo đường típ 2, 7 đến 12phần trăm mắc đái tháo đường típ 1 và chỉ 1 đến 3 phần trăm mắc các dạng đái tháođường khác[23],[24],[43],[57]

Tổng số bệnh nhân đái tháo đường ở người lớn trưởng thành ≥ 20 tuổi vào năm 2000ước tính khoảng 171 triệu người trên toàn thế giới Con số này cao hơn 11% so vớiước đoán trước đây là 154 triệu người[70] Cũng theo Liên đoàn đái tháo đường quốc

tế, số người mắc đái tháo đường sẽ tăng từ 171 triệu vào năm 2000 lên 366 triệu vàonăm 2030 với tỉ lệ hiện mắc đái tháo đường cho tất cả các nhóm tuổi trên toàn thếgiới ước tính là 2,8% vào năm 2000 và 4,4% vào năm 2030[115]

Hiện nay, có khoảng 415 triệu (8,8%) người lớn tuổi từ 20 đến 79 mắc đái tháo đườngtrên toàn cầu Trong đó, 75% sống ở các nước có thu nhập thấp và trung bình Nếu

xu hướng này ngày càng gia tăng, thì vào năm 2040 sẽ có 642 triệu người hay 1 trên

10 người lớn trưởng thành mắc đái tháo đường trên toàn thế giới và tình trạng này sẽgia tăng nhiều ở các khu vực có nền kinh tế chuyển từ thu nhập thấp sang thu nhậptrung bình Đái tháo đường típ 2 là rối loạn chuyển hóa thường gặp hơn Và ở hầu hếtcác quốc gia, tần suất đái tháo đường típ 2 gia tăng cùng với những thay đổi về văn

hóa và đời sống xã hội như sự đô thị hóa, già hóa dân số, giảm hoạt động thể lực, tăngtiêu thụ carbohydrate, giảm ăn rau và trái cây[114].

Sau đây là thống kê 10 quốc gia và vùng lãnh thổ có số bệnh nhân đái tháo đườngcao nhất trên thế giới vào năm 2015

Bảng 1.1 Mười quốc gia và vùng lãnh thổ có số lượng/tỉ lệ bệnh nhân đái tháo đường (độ tuổi 20-79) cao nhất năm 2015

Thứ tự Quốc gia/ Vùng lãnh thổ Số người mắc ĐTĐ năm 2015 (triệu

hiện bệnh và không được điều trị Như vậy chỉ sau 10 năm tỉ lệ mắc bệnh này giatăng gần 3 lần[2] Đến năm 2012 tỉ lệ mắc đái tháo đường tại Việt Nam đã tăng lêngần 5,7% và ước tính sẽ tăng thêm 3,1% vào năm 2025[69] Khi khảo sát về tìnhtrạng giảm dung nạp glucose, tỉ lệ giảm dung nạp glucose (Impaired GlucoseTolerance - IGT) tại khu vực đô thị là 6,5%, tại vùng đồng bằng là 7,0%, tại miền núi

là 7,1% và tại trung du là 8,3% Tỷ lệ IGT trên toàn quốc là 7,3%

1.1.2 Tầm quan trọng của đái tháo đường

Đái tháo đường là một rối loạn chuyển hóa rất thường gặp đặc trưng bởi tình trạngtăng đường huyết và các bất thường chuyển hóa lipid, protein, carbohydrate gây ra

do tình trạng thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối hoặc do tình trạng đề khánginsulin[13]

Đái tháo đường làm gia tăng các stress oxy hóa do tình trạng tăng đường huyết Cáctổn thương oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong việc xuất hiện các biến chứngmạch máu lớn và mạch máu nhỏ, tác động đáng kể lên chất lượng cuộc sống củabệnh nhân đái tháo đường Các biến chứng về lâu dài ảnh hưởng lên hầu hết các cơquan sống còn như tim, mắt, thận, mạch máu và hệ thần kinh Những biến chứng này

sẽ dẫn đến béo phì, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và đề kháng insulin[88]

Đái tháo đường và biến chứng của nó là nguyên nhân chính gây tử vong sớm ở hầuhết các quốc gia Các biến chứng này cùng với các stress về tâm lý không chỉ làmchất lượng cuộc sống của người bệnh giảm đi, mà còn làm suy giảm cả tuổi thọ.Trong

đó bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu và có thể chiếm khoảng 50%hoặc hơn tử vong liên quan đến đái tháo đường ở một vài dân số Việc ước tính số tửvong liên quan đến đái tháo đường là một thách thức, một mặt do có hơn 1/3 quốcgia không có bất kỳ dữ liệu nào về tử vong liên quan đến đái tháo đường, mặt khác

do các thống kê về y tế hiện tại thường đánh giá dưới ngưỡng số tử vong liên quanđến đái tháo đường[75]

Đái tháo đường là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư trên thế giới, gây giảmtuổi thọ trung bình từ 5 đến 10 năm, là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực và suythận giai đoạn cuối Theo ADA 2014: “ĐTĐ là một bệnh lý phức tạp, đòi hỏi phải

điều trị liên tục, với chiến lược kiểm soát đa yếu tố bên cạnh việc kiểm soát đườnghuyết Giáo dục và hỗ trợ bệnh nhân tự quản lý là rất quan trọng để ngăn ngừa cácbiến chứng cấp tính và giảm thiểu nguy cơ các biến chứng lâu dài”[16].

Những nghiên cứu gần đây cho thấy, nguy cơ bị nhồi máu cơ tim của bệnh nhân đáitháo đường là ngang bằng với những bệnh nhân đã có tiền căn bệnh mạch vành từtrước, do đó mà Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội tim mạch Hoa

Kỳ (AHA) đã xem đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạchvành

Vào năm 2002, chi phí trực tiếp và gián tiếp cho điều trị đái tháo đường ước tínhkhoảng 132 triệu đô la Mỹ, với chi phí liên quan trực tiếp đến chăm sóc y tế chiếmkhoảng 2/3 tổng chi phí[17]

Tính trên toàn thế giới, số lượng bệnh nhân đái tháo đường khoảng 200 triệu người,với 1,1 triệu người chết mỗi năm vào năm 2005 Hơn ¾ bệnh nhân đái tháo đường

có bệnh lý tim mạch hoặc đột quỵ, là yếu tố quan trọng làm gia tăng tỉ lệ tử vong vàgánh nặng cho nền kinh tế

Những hậu quả nặng nề và gánh nặng mà đái tháo đường mang lại cho thấy vai trò

vô cùng quan trọng của việc phòng ngừa, điều trị và giáo dục bệnh nhân đối với cănbệnh mang tính toàn cầu này

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.2.1 Định nghĩa

Chuyển hóa lipid có thể rối loạn theo nhiều cách khác nhau, dẫn đến sự thay đổi vềchức năng và hoặc nồng độ lipoprotein trong huyết tương Chính rối loạn lipid máucùng với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác đặc biệt là đái tháo đường có thể thúcđẩy sự phát triển của xơ vữa động mạch[26]

Rối loạn lipid máu được xác định khi có tăng nồng độ cholesterol toàn phần hoặcnồng độ cholesterol tỉ trọng thấp (LDL-cholesterol) và hoặc tăng nồng độ triglyceride

và hoặc giảm nồng độ cholesterol tỉ trọng cao (HDL-cholesterol), là yếu tố nguy cơquan trọng của bệnh mạch vành và đột quỵ[44]

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo ATPIII[54]

1.2.2 Dịch tễ học của rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu rất thường gặp Dữ liệu từ Cục Khảo Sát Dinh Dưỡng và SứcKhỏe Quốc Gia Hoa Kỳ được thực hiện từ năm 1999 đến năm 2000 đã cho thấy 25%người trưởng thành có nồng độ cholesterol toàn phần lớn hơn 239,4 mg/dL hoặc đangđiều trị thuốc hạ lipid máu

Trong một phân tích gộp được thực hiện ở Trung Quốc năm 2014, tỉ lệ gộp chungcủa rối loạn lipid máu ở người Trung Quốc trưởng thành là 41,9%, trong đó nam caohơn nữ với tỉ lệ tăng cholesterol, tăng triglyceride, tăng lipid máu hỗn hợp, giảm

HDL- cholesterol và tăng LDL- cholesterol lần lượt là 10,1%; 17,7%; 5,1%; 11,0%

và 8,8%[58]

Nghiên cứu ICMR-INDIAB được tiến hành trên một mẫu dân số đại diện ở 4 tỉnhcủa Ấn Độ nhằm khảo sát tỉ lệ và mô hình rối loạn lipid máu ở các đô thị và nôngthôn trên khắp Ấn Độ đã cho thấy tỉ lệ rối loạn lipid máu rất cao với 13,9% tăngcholesterol máu, 29,5% tăng triglyceride, 72,3% giảm nồng độ HDL-c, 11,8% tăngLDL-c và 72,3% có bất kỳ một trong các rối loạn về thông số lipid máu[61]

Hiệp hội Tim Mạch Hoa Kỳ ước tính rằng hơn 100 triệu người Mỹ- khoảng 1/3 dân

số Mỹ- có nồng độ cholesterol toàn phần hơn 200 mg/dL, được xem là tăng mức độtrung bình, và hơn 34 triệu người lớn Hoa Kỳ có nồng độ cao hơn 240 mg/dL, đượcxem là tăng cao và cần điều trị[89]

1.2.3 Đại cương về chuyển hóa lipid

Lipid là các phân tử kỵ nước không hòa tan hoặc hòa tan kém trong nước Chúngđược tìm thấy trên các màng của tế bào, giúp duy trì tính toàn vẹn của tế bào và chophép tế bào chất được chia thành các bào quan chuyên biệt Lipid máu bao gồmtriglyceride, cholesterol ester hóa, cholesterol tự do, các axit béo và phospholipid.Lipid máu có chức năng là một trong các chất dinh dưỡng dự trữ chính của cơ thể(triglyceride); tiền chất để tổng hợp hormone sinh dục, thượng thận và acid mật(cholesterol); ngoài ra lipid còn đóng vai trò là các chất truyền tín hiệu nội bào cũngnhư ngoại bào ( prostaglandins, phosphatidylinositol)

Các phân tử lipoproteins vận chuyển các phức hợp lipid và chuyên chở lipid đến các

tế bào khắp cơ thể Lipoprotein là các phân tử hình cầu bao gồm 1 lõi chứa các phân

tử lipid kỵ nước như triglyceride, các cholesterol ester hóa và được bao bọc chungquanh bởi 1 lớp bề mặt chứa các thành phần ưa nước như cholesterol tự do,phospholipid, và các protein chuyên biệt được gọi là các apolipoprotein đóng vai tròquan trọng trong chuyển hóa lipoprotein Lipoprotein được chia thành 5 nhóm chínhdựa theo tỉ trọng bao gồm: chylomicron (tỉ trọng thấp nhất), lipoprotein tỉ trọng rấtthấp (VLDL), lipoprotein tỉ trọng trung gian (IDL), lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL),

và lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) Trong đó, chylomicron có vai trò vận chuyển

cholesterol ngoại sinh và triglyceride ngoại sinh trong thức ăn từ ruột đến gan, VLDLvận chuyển triglyceride nội sinh do gan tạo thành đến các tế bào ngoại biên, LDLvận chuyển cholesterol nội sinh do gan tạo thành đến các tế bào ngoại biên còn HDLvận chuyển các cholesterol dư thừa từ tế bào ngoại biên về gan.

Các acid béo và cholesterol ngoại sinh có trong thức ăn được ester hóa và tập trungvào trong chylomicron dưới dạng triglyceride và các cholesterol ester hóa, được vậnchuyển từ ruột về gan Apolipoprotein chiếm ưu thế trong chylomicron là apo B-48,ngoài ra còn có apo C-II và apo E đóng vai trò trung gian cho quá trình thanh lọc.Các phân tử triglyceride được hấp thu qua các hạch mạc treo ruột, vào trong ốngngực và đi vào tuần hoàn chung, sau đó được thủy phân thành các acid béo khôngester hóa nhờ hoạt tính của men lipoprotein lipase, trong đó apo C-II đóng vai trònhư một coenzyme Các phân tử chylomicron bị mất triglyceride được gọi làchylomicron cặn dư và được thụ thể cặn dư chylomicron ở gan thanh lọc qua tươngtác trung gian nhờ vai trò của apo E

Triglyceride và các cholesterol ester hóa của gan được tập hợp vào các phần tử VLDL

và được tiết vào tuần hoàn Apolipoprotein của VLDL chính là apo B-100 và chấtnày được gắn kết với ái lực cao vào thụ thể apo B/E (LDL) Triglyceride được thủyphân nhờ hoạt tính xúc tác của lipoprotein lipase và apo C-II để tạo thành các phân

tử IDL bị mất triglyceride IDL có thể được thanh lọc khỏi tuần hoàn hoặc bởi thụthể LDL hoặc bởi thụ thể cặn dư IDL cũng có thể bị mất thêm triglyceride nữa bởimen lipase ở gan để tạo thành phân tử LDL giàu cholesterol LDL đi vào trong tuầnhoàn, tới gan và các mô ngoài gan thông qua tương tác với thụ thể LDL

HDL mới tạo thành được tiết từ gan và ruột non dưới dạng các mảnh nhỏ chứa apoA-I Các mảnh này thu nhận cholesterol tự do từ mô ngoại vi thông qua hoạt tính củaprotein điều hòa dòng chảy cholesterol ABC1 Sau đó cholesterol được ester hóa bởienzyme LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase), với sự tham gia của apo A-I tácđộng như một coenzyme Ở thời điểm này, các phân tử được gọi là HDL 3 Một phânHDL 2 lớn hơn được hình thành bằng cách thu nhận apolipoprotein và các lipid đượcgiải phóng từ các phân tử chylomicron và VLDL bị khử lipid HDL2 được chuyển

đổi ngược lại thành HDL3 sau khi loại bỏ triglyceride dưới tác dụng xúc tác củalipase ở gan hoặc chuyển các cholesterol ester hóa đến các phần tử VLDL, IDL hoặcLDL Như vậy HDL vận chuyển các cholesterol từ mô ngoại biên đến gan thông qua

cơ chế vận chuyển đến các lipoprotein chứa apo B-100 hoặc thông qua cơ chế thanhlọc bởi thụ thể có vai trò dị hóa HDL[55]

1.2.4 Quá trình xơ vữa động mạch

Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành vàphát triển xơ vữa động mạch Rối loạn lipid máu sẽ làm rối loạn chức năng nội mạcmạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim vànhồi máu cơ tim

Khi có tăng LDL-c nhất là các dạng LDL-c có kích thước nhỏ, đậm đặc; thì LDL-c

dễ dàng chui vào lớp dưới nội mạc của thành mạch máu, tại đây LDL-c bị oxyt hóa.Các dạng LDL-c đã bị oxyt hóa dễ bị các tế bào bạch cầu đơn nhân thực bào mộtcách không có giới hạn Tình trạng này sẽ tạo ra các tế bào bọt, khởi đầu cho việchình thành sang thương xơ vữa ở thành động mạch

Mảng xơ vữa ngày càng lớn lên, chiếm thể tích ngày càng nhiều trong lòng độngmạch làm hẹp lòng động mạch đặc biệt đối với động mạch vành sẽ gây ra những hậuquả vô cùng nghiêm trọng Ngoài ra, LDL-c đã bị oxyt hóa còn ức chế tế bào nộimạc tổng hợp NO là chất quan trọng có tính chất dãn mạch, từ đó làm giảm các chứcnăng của tế bào nội mạc bao gồm: điều hòa trương lực thành mạch, chống kết tậptiểu cầu, cân bằng giữa cơ chế đông và chống đông máu Bên cạnh đó, tình trạng tăngLDL-c còn làm cho mảng xơ vữa dễ gây biến chứng hơn (nứt, loét, vỡ, gây tắc nghẽnlòng mạch do máu đông) Hậu quả này đã được thể hiện rất rõ trong các nghiên cứulâm sàng, chứng minh mối liên quan giữa mức độ LDL-c và các biến cố tim mạch,cũng như lợi ích của việc điều trị rối loạn lipid máu trên các biến cố tim mạch đó[8]

1.2.5 Tầm quan trọng của rối loạn lipid máu

Bệnh lý tim mạch bao gồm đột quỵ, bệnh mạch vành và bệnh động mạch ngoại biên

là nguyên nhân tử vong chính trên toàn thế giới Ước tính có khoảng 17,3 triệu người

tử vong do bệnh lý tim mạch trên toàn thế giới vào năm 2008, chiếm khoảng 30%

các nguyên nhân gây tử vong Trong số đó tử vong do bệnh mạch vành và đột quỵlần lượt là 7,3 triệu và 6,2 triệu người[76] Theo báo cáo y tế thế giới năm 1999, bệnhtim thiếu máu cục bộ là nguyên nhân tử vong duy nhất ở các nước thu nhập cao vàchỉ đứng hàng thứ hai sau nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở các nước có thu nhậpthấp và trung bình Vào năm 1998, nó là nguyên nhân chính gây tử vong với ước tínhgần 7,4 triệu người tử vong mỗi năm theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới và gây ra gánhnặng bệnh tật cao hàng thứ tám ở các nước có thu nhập thấp đến trung bình[44] Như

đã biết rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ chính của xơ vữa động mạch, ảnh hưởnglên các mạch máu có kích thước lớn và trung bình, gây ra tình trạng thiếu máu ở não,tim và chân Trong đó, bệnh mạch vành và đột quỵ là nguyên nhân bệnh tật và tửvong chính ở các bệnh nhân lớn tuổi và trung niên[58]

Có nhiều nghiên cứu đã cho thấy, rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ chính của bệnhmạch vành, là nguyên nhân chính gây tử vong tại Hoa Kỳ[19] Việc điều trị rối loạnlipid máu có thể làm giảm nguy cơ bệnh lý tim mạch khoảng 30% trong hơn 5năm[52] Việc điều trị hạ lipid máu đã được chứng minh có hiệu quả một cách thuyếtphục trên các bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, thậm chí ngay cả trên những bệnhnhân không có bệnh lý tim mạch rõ ràng trên lâm sàng[52]

Nhiều nghiên cứu trên động vật thực nghiệm, trong phòng thí nghiệm, cũng như cácnghiên cứu dịch tễ, các nghiên cứu về gen đã cho thấy rằng tăng nồng độ LDLcholesterol là nguyên nhân chính của bệnh tim mạch Bên cạnh đó, các thử nghiệmlâm sàng gần đây đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng giảm nồng độ LDLcholesterol sẽ làm giảm nguy cơ của bệnh lý tim mạch[92]

Tuy nhiên, rối loạn lipid máu là một trong những nguyên nhân tim mạch quan trọng

có thể điều chỉnh được[111],[113],[118] Theo WHO, tính trên toàn thế giới, 1/3bệnh tim thiếu máu cục bộ là do tăng cholesterol máu Nhìn chung, tăng cholesterolmáu ước tính gây ra 2,6 triệu ca tử vong (chiếm khoảng 4,5% tử vong chung) và 29,7triệu trường hợp tàn phế mỗi năm chiếm khoảng 2% tổng số các ca tàn phế mỗi năm.Vào năm 2008, tỉ lệ hiện mắc của tăng cholesterol máu (≥ 5 mmol/L) ở người trưởngthành trên toàn thế giới là 39%( 37% ở nam và 40% ở nữ)[87] Tổ chức Y Tế Thế

Giới ước tính, rối loạn lipid máu liên quan đến hơn ½ các trường hợp bệnh tim thiếumáu cục bộ và hơn 4 triệu trường hợp tử vong mỗi năm trên toàn thế giới[91].Hiệp hội Tim Mạch Hoa Kỳ ước đoán rằng hơn 100 triệu người Mỹ- khoảng 1/3 dân

số Mỹ- có nồng độ cholesterol toàn phần hơn 200 mg/dL, được xem là tăng mức độtrung bình, và hơn 34 triệu người lớn Hoa Kỳ có nồng độ cao hơn 240 mg/dL, đượcxem là tăng cao và cần điều trị[89] Tổng chi phí cho bệnh lý tim mạch và đột quỵtại Hoa Kỳ- phần lớn liên quan đến rối loạn lipid máu- được ước tính vượt quá 400triệu đô la Mỹ vào năm 2006[109]

1.3 RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 1.3.1 Dịch tễ học của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Mối tương quan giữa đái tháo đường và nồng độ lipid máu đã được thảo luận trongnhiều thập kỷ qua[40],[74],[78],[96] Đái tháo đường và rối loạn lipid máu có mốiliên quan chặt chẽ Những bệnh nhân đái tháo đường có nồng độ LDL-c trung bìnhhơn 140 mg/dL và hầu hết cần điều trị[41]

Tần suất rối loạn lipid máu thay đổi khác nhau tùy thuộc vào phân loại và mức độnặng của đái tháo đường, kiểm soát đường huyết, tình trạng dinh dưỡng, tuổi và cácyếu tố khác Hơn 70% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có ít nhất 1 kiểu rối loạn lipidmáu[37]

Mô hình phổ biến nhất của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 làtăng triglyceride và giảm nồng độ HDL-c Nồng độ LDL-c ở những bệnh nhân đáitháo đường típ 2 thường là không khác nhau đáng kể so với các bệnh nhân không bịđái tháo đường Bệnh nhân đái tháo đường có thể có nồng độ non-HDL cholesterolcao (LDL-c và VLDL) Tuy nhiên, bệnh nhân đái tháo đường típ 2 thường có các hạtLDL-c nhỏ và đậm đặc hơn, có thể làm tăng nguy cơ sinh xơ vữa ngay cả khi nồng

độ tuyệt đối của LDL-c không tăng đáng kể Trong các đánh giá kỹ thuật, nồng độtrung vị của triglyceride trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 là < 2,3 mmol/L và 85-95% bệnh nhân có nồng độ triglyceride dưới 4,5 mmol/L[18]

Tỉ lệ rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 thay đổi tùy theo điểmcắt của các xét nghiệm Trong nghiên cứu PROCAM tăng triglyceride được định

nghĩa khi nồng độ lớn hơn 2,3 mmol/L xảy ra trên 39% ở bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2 và 21% ở bệnh nhân không đái tháo đường, tỉ lệ giảm HDL-c (<0,9 mmol/L)trên bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường lần lượt là 27% và 17%[14].Còn trong nghiên cứu Framingham, tỉ lệ tăng triglyceride máu (>2,7 mmol/L) trênnam giới bị đái tháo đường và không bị đái tháo đường lần lượt là 19% và 9%, trongkhi các tỉ lệ tương ứng ở nữ giới lần lượt là 17% và 8%[63].

Trong một nghiên cứu khác trên 498 bệnh nhân đái tháo đướng típ 2 tại Hoa Kỳ về

tỉ lệ lưu hành và kiểm soát rối loạn lipid máu, kết quả cho thấy hơn một nửa nam giới

có HDL-c ≤ 1 mmol/L và hơn hai phần ba nữ giới có HDL-c ≤ 1,3 mmol/L, khi xét

về triglyceride thì có hơn một nửa bệnh nhân có nồng độ triglyceride ≥ 1,7 mmol/L.Trong đó giảm HDL-c phổ biến hơn ở người da trắng (70,1%) so với người Mỹ gốcLatinh (58,8%) hoặc người Mỹ gốc Phi (41,5%) với p < 0,001[59]

Trong nghiên cứu UKPDS trên 2139 bệnh nhân nam và 1574 bệnh nhân nữ đái tháođường típ 2 từ 25-65 tuổi cho thấy, ở nhóm nam giới, nồng độ HDL-c trung bình ởbệnh nhân đái tháo đường típ 2 là 1 mmol/L so với các bệnh nhân không có đái tháođường là 1,1 mmol/L Đối với nữ giới, nồng độ HDL-c trung bình tương ứng ở nhóm

có đái tháo đường típ 2 và nhóm không có đái tháo đường lần lượt là 1,1 mmol/L và1,4 mmol/L Còn khi so sánh về triglyceride, nhóm bệnh nhân nam có đái tháo đườngtíp 2 và không bị đái tháo đường có nồng độ triglyceride trung bình lần lượt là 1,8mmol/L và 1,2 mmol/L, ở nhóm bệnh nhân nữ hai con số tương ứng là 1,8 mmol/L

và 1,1 mmol/L Có thể thấy so với các bệnh nhân không đái tháo đường, các bệnhnhân đái tháo đường típ 2 có nồng độ triglyceride cao hơn và nồng độ HDL-c thấphơn, tất cả đều khác biệt có ý nghĩa thống kê[51]

Một nghiên cứu khác được tiến hành ở Ấn Độ trên 788 bệnh nhân đái tháo đường típ

2 với định nghĩa rối loạn lipid máu theo ADA 2009 bao gồm: LDL-c > 2,6 mmol/L,HDL-c < 1 mmol/L đối với nam và < 1,3 mmol/L đối với nữ, triglyceride > 1,7mmol/L Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ rối loạn lipid máu ở thời điểm khởi đầunghiên cứu là 85,5% đối với nam và 97,8% đối với nữ Trong số các bệnh nhân namđược chẩn đoán có rối loạn lipid máu, tỉ lệ bệnh nhân có rối loạn lipid máu hỗn hợp

(cả 3 thành phần LDL-c, HDL-c, triglyceride), rối loạn lipid máu kết hợp (chỉ 2 thànhphần HDL-c và triglyceride) và rối loạn lipid máu đơn độc một thành phần lần lượt

là 14,1%; 44,9% và 41% Các số liệu tương ứng ở bệnh nhân nữ lần lượt là 24,6%;47,8% và 27,7%[93]

Tại Việt Nam, theo Lý Huy Khanh và cộng sự nghiên cứu trên 146 bệnh nhân đáitháo đường típ 2 đến khám tại bệnh viện cấp cứu Trưng Vương- TP.Hồ Chí Minhcho thấy có 84,9% bệnh nhân có rối loạn lipid máu; trong đó tỉ lệ tăng LDL-c, tăngtriglyceride và giảm HDL-c lần lượt là 38,4%; 21,9% và 35,3% Tăng LDL-c đơnthuần, tăng trilyceride đơn thuần, tăng LDL-c kết hợp với tăng triglyceride là ba môhình rối loạn lipid thường gặp nhất[5] Trong một nghiên cứu khác của Đào Thị Dừathực hiện tại bệnh viện Trung ương Huế trên 179 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cótăng huyết áp, tỉ lệ tăng LDL-c (≥ 3,4 mmol/L) chiếm 50,4%, tỉ lệ tăng triglyceride(≥ 2,2 mmol/L) chiếm 73,33% và tỉ lệ giảm HDL-c (≤ 0,9 mmol/L) chiếm 48,89%[4].Rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được ghi nhận ngay từ lúcchẩn đoán và độc lập với các kiểu điều trị trong các nghiên cứu cắt ngang Sự kếthợp tăng triglyceride, giảm HDL-c với đề kháng insulin được tìm thấy trước khi đượcchẩn đoán đái tháo đường Do đó, bệnh nhân đái tháo đường dễ bị xơ vữa động mạch

và góp phần làm gia tăng bệnh mạch vành trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2[11]

1.3.2 Sinh lý bệnh của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Ngoài con đường chuyển hóa lipid chung, bệnh nhân đái tháo đường típ 2 còn cónhững đặc điểm chuyển hóa lipid riêng liên quan đến tình trạng đề kháng insulin.Trong đó, men lipase nhạy cảm hormon ở mô mỡ không bị ức chế, do đó một lượnglớn triglyceride ở mỡ tạng sẽ bị thủy phân thành glycerol và acid béo và các acid béonày sẽ đi vào tĩnh mạch cửa đến gan Tại đây, gan sẽ tổng hợp các acid béo không bịoxyt hóa thành triglyceride và gắn vào lõi các phân tử VLDL (đây chính là nguồntriglyceride nội sinh) Trong khi đang lưu hành trong tuần hoàn, dưới tác dụng củamen CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) sẽ xảy ra sự trao đổi triglyceride củaVLDL với cholesterol trong lõi các tiểu phân HDL và LDL, sau đó triglyceride trongcác tiểu phân HDL và LDL sẽ tiếp tục được thủy phân bởi men lipase gan gia tăng

hoạt tính Các tiểu phân HDL và LDL sẽ trở thành các phân tử HDL nhỏ và LDL nhỏđậm đặc HDL nhỏ sẽ được dễ dàng thải qua thận, do đó sự chuyên chở ngượccholesterol từ mô ngoại biên về gan bị suy giảm LDL nhỏ đậm đặc sẽ dễ dàng bịglycat hóa trong môi trường đường huyết cao và các phân tử LDL nhỏ đã bị glycathóa này sẽ tồn tại lâu hơn trong tuần hoàn, do đó dễ bị bắt giữ vào trong thành mạch

và bị oxyt hóa, khởi đầu và làm nặng thêm quá trình xơ vữa động mạch Như vậy,đặc trưng của rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có đề khánginsulin là tăng triglyceride, giảm HDL và tăng tiểu phân LDL nhỏ, đậm đặc[47].Mối tương quan giữa tăng đường huyết, xơ vữa động mạch và rối loạn chức năng nộimạc rất chặt chẽ Tăng đường huyết làm tăng tình trạng glycat hóa tất cả các protein,

do đó làm tăng liên kết chéo giữa các sợi protein và làm dày lớp mô nền ngoại bào ởthành mạch máu Tăng đường huyết cũng làm tăng biểu lộ các phân tử kết dính ở lớpnội mạc mao mạch Rối loạn chuyển hóa lipid như đã trình bày ở các phần trên làmột yếu tố quan trọng làm tăng quá trình xơ vữa động mạch Tất cả các rối loạn nàydẫn tới các biến chứng mạch máu lớn hay gặp ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 như:bệnh mạch vành, bệnh lý mạch máu não, bệnh động mạch ngoại biên, trong đó bệnhmạch vành là biến chứng chính làm gia tăng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân đái tháođường típ 2

1.4 ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.4.1 Statin trong điều trị rối loạn lipid máu

Tác động giảm cholesterol máu của statin thông qua cơ chế ức chế men HMG-CoAReductase Được giới thiệu lần đầu vào năm 1987, statin đã được nghiên cứu rộng rãitrong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát các biến cố tim mạch Nhiều phân tích gộp

đã cho thấy, cứ giảm mỗi một mmol LDL-c (khoảng 40 mg/dL) sẽ làm giảm 20%nguy cơ tương đối của các biến cố tim mạch chính[21],[110]

Statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol thông qua cơ chế tác động trên thụ thể LDL,thúc đẩy quá trình thanh thải LDL, giảm phóng thích lipoprotein từ gan và có thể làmgiảm triglyceride thông qua cơ chế làm tăng sự thanh thải VLDL và giảm sản xuấtlipoprotein Statin có tác động có lợi lên tất cả các trường hợp tăng lipid máu mà

trong đó có tăng LDL-c, nhưng nó ít hiệu quả trong các trường hợp thiếu hụt thụ thểLDL đồng hợp tử Statin đặc biệt hiệu quả đối với các bệnh nhân có bệnh lý mạchmáu và có nồng độ LDL-c rất cao, là thuốc lựa chọn đầu tay nhằm làm giảm LDL-ctrong phòng ngừa thứ phát Một vài loại statin đã được chấp thuận sử dụng trongnhững trường hợp có nồng độ LDL-c rất cao hoặc có tiền căn gia đình có bệnh lýmạch vành sớm Statin có tác dụng làm giảm LDL-c khoảng 20-60%, tăng HDL-ckhoảng 2-16% và giảm triglyceride khoảng 7-37% dựa trên loại thuốc sử dụng, liều

sử dụng và nồng độ lipid máu nền tảng Hiệu quả của thuốc cũng thay đổi tùy từngbệnh nhân Đối với mỗi loại statin, việc tăng gấp đôi liều thường giảm thêm khoảng6% nồng độ LDL-c[71] Hiệu quả giảm LDL-c thường xuất hiện trong vòng 1 đến 2tuần sau khi bắt đầu sử dụng và ổn định trong khoảng 4 đến 6 tuần Pitavastatin,atorvastatin và rosuvastatin có thời gian bán hủy dài lần lượt là 12 giờ, 14 giờ và 21giờ Các loại statin khác có thời gian bán hủy ngắn hơn khoảng 2 đến 3 giờ.Fluvastatin và lovastatin đã có dạng chế phẩm phóng thích chậm Atorvastatin vàfluvastatin thanh thải qua thận tối thiểu do đó có thể sử dụng cho bệnh nhân có suygiảm chức năng thận đáng kể Lovastatin sử dụng tốt nhất cùng với thức ăn và thườngđược cho vào buổi ăn tối, nhưng các loại statin khác có thể được sử dụng cùng vớithức ăn hoặc không và vào bất kỳ thời gian nào trong ngày

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là đau bụng, táo bón, đầy hơi, buồn nôn, đau đầu,mệt mỏi, tiêu chảy và các than phiền về bệnh cơ Ngoài trừ các triệu chứng về cơxương, hầu hết các tác dụng khác không thường gặp và chỉ gặp khoảng 5% bệnhnhân Các tác dụng phụ có khuynh hướng tương đương với liều thuốc Độc tính trêngan không thường gặp khi sử dụng statin Tăng men gan thường nhẹ và không bắtbuộc phải ngưng statin Tác dụng này có thể phụ thuộc liều, trong một vài thử nghiệmlâm sàng đã cho thấy tỉ lệ bệnh nhân tăng men gan hơn 3 lần giới hạn trên bình thườngchỉ xảy ra trong khoảng 0,1-1,9% trường hợp, phụ thuộc vào loại statin và liều sửdụng Tổn thương gan không hồi phục do statin cực kỳ hiếm với tần suất mới mắcsuy gan là 1 ca trên 1 triệu người-năm[29] Các than phiền về cơ xảy ra khoảng 10%bệnh nhân sử dụng statin Một vài thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, qui mô lớn, có

đối chứng với giả dược đã cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ đau cơ và tăng mencreatine kinase giữa nhóm được điều trị statin và giả dược nhưng các than phiền về

cơ là một nguyên nhân thường gặp mà bệnh nhân hay ngưng điều trị statin[30] Ứcchế quá trình dị hóa statin liên quan đến gia tăng nguy cơ bệnh cơ Các thuốc chuyểnhóa qua hệ thống men cytochrome P450 (CYP) như ketoconazole, itraconazole,clarithromycin, erythromycin làm gia tăng nồng độ statin huyết tương Những thuốckhác làm gia tăng nguy cơ bệnh cơ khi sử dụng statin bao gồm gemfbrozil,cyclosporine, digoxin, verapamil, diltiazem, amiodarone, colchicine, và ức chếprotease Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất có thể xảy ra là ly giải cơ vân, dẫn đến tiểumyoglobin niệu và suy thận Ly giải cơ vân thì hiếm và thường xảy ra hơn ở bệnhnhân suy thận, lớn tuổi, có nhiều bệnh đồng mắc, uống nhiều thuốc và trong giai đoạnquanh phẫu thuật Việc khảo sát định kỳ creatine kinase không có lợi trong hầu hếttrường hợp Kiểm soát rối loạn lipid máu ở những bệnh nhân có than phiền về cơ làmột thách thức, có thể bao gồm sử dụng một loại thuốc statin khác, giảm liều thườngxuyên hoặc sử dụng một thuốc khác có tác dụng giảm LDL-c Statins làm gia tăngnhẹ tần suất đái tháo đường[100] Nguy cơ ước tính khoảng từ 0,1 ca (với statin hoạtlực trung bình) đến 0,3 ca (với statin hoạt lực cao) trên 100 người được điều trị trong

1 năm Tuy nhiên hiệu quả mang lại khi điều trị statin trong việc làm giảm nguy cơtim mạch lớn hơn nguy cơ đái tháo đường Các than phiền về lú lẫn, giảm trí nhớ khiđiều trị với statin cần được đánh giá đầy đủ các nguyên nhân có thể gây ra triệu chứngnày[108] Không có bằng chứng statin có tác dụng phụ trực tiếp lên chức năng thận

1.4.2 Lợi ích của điều trị rối loạn lipid máu đối với các biến cố tim mạch

Đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid và bệnh lý tim mạch luôn đi song hành vớinhau làm gia tăng nguy cơ tử vong cũng như để lại nhiều di chứng nặng nề cho ngườibệnh Rối loạn lipid máu sẽ làm rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, dẫn đến xơvữa động mạch và gây ra các biến chứng tim mạch nghiêm trọng Tuy nhiên tìnhtrạng xơ vữa mạch máu có thể diễn tiến âm thầm trong nhiều năm mà không gây rabất kỳ triệu chứng nào cho đến khi xuất hiện các biến cố tim mạch rõ ràng trên lâmsàng Lúc này thì việc điều trị đã quá muộn, khó khăn, tốn kém nhiều nhưng lại ít

hiệu quả, để lại nhiều gánh nặng bệnh tật Do đó, việc phát hiện sớm và điều trị tíchcực ngay từ đầu rối loạn lipid máu sẽ giúp làm giảm các biến cố tim mạch nghiêmtrọng Có nhiều nghiên cứu đã được tiến hành trên thế giới nhằm chứng minh lợi íchcủa việc điều trị rối loạn lipid máu trên các biến cố tim mạch.

Nghiên cứu UKPDS được thực hiện năm 1998 với thời gian theo dõi trung bình 11năm, trên hơn 200000 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 mới chẩn đoán Kết quả nghiêncứu cho thấy so với nhóm điều trị chuẩn thì nhóm điều trị tích cực bằng thuốc(sulfonylurea, metformin, hoặc insulin ) có HbA1C trung bình giảm 0,9 % và cácbiến cố mạch máu nhỏ nói chung giảm khoảng 25 % có ý nghĩa thống kê[50] Tuynhiên các biến cố tim mạch lại không khác biệt giữa hai nhóm Điều này cho thấyviệc kiểm soát đường huyết đơn độc không giúp loại bỏ hoàn toàn các yếu tố nguy

cơ tim mạch Cũng trong nghiên cứu này, việc kiểm soát đường huyết thông qua chỉ

số HbA1C chỉ đứng vị trí thứ 3 trong chiến lược kiểm soát các yếu tố nguy cơ bệnhmạch vành trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 Trong đó 2 yếu tố cần quan tâm đầutiên là tình trạng tăng LDL-c và giảm HDL-c, ngoài ra cũng cần kiểm soát huyết áptâm thu và ngưng hút thuốc lá Do đó, việc điều trị đa yếu tố là cần thiết góp phầnlàm giảm nguy cơ bệnh mạch vành trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với thứ tựquan tâm ưu tiên lần lượt là tăng LDL-c-giảm HDL-c-tăng HbA1C-tăng huyết áp tâmthu-hút thuốc lá[50]

Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu mà không có tiền sử nhồi máu cơ tim hayđột quỵ trước đây, hiệu quả của điều trị statin trong phòng ngừa nguyên phát các biến

cố tim mạch được đánh giá qua nghiên cứu WOSCOPS[104] và gần đây là thửnghiệm quản lý tăng cholesterol máu trong phòng ngừa nguyên phát ở người NhậtBản trưởng thành (MEGA)[81] Với cỡ mẫu tổng hợp hơn 14500 người ở cả hainghiên cứu, đã cho thấy pravastatin làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vonglần lượt là 31% và 32% trong nghiên cứu WOSCOPS, 48% và 28% trong nghiên cứuMEGA, sau thời gian theo dõi 5 năm

Đối với các bệnh nhân có tăng nồng độ cholesterol mức độ trung bình và không cóbệnh lý tim mạch rõ ràng trên lâm sàng, lovastatin đã được chứng minh làm giảm các

biến cố tim mạch chính khoảng 64% trong nghiên cứu ACAPS[46] và 37% trongnghiên cứu AFCAPS/TexCAPS Tương tự, nghiên cứu ASCOT-LLA với cỡ mẫu hơn

10300 bệnh nhân có tăng cholesterol máu và có các yếu tố nguy cơ tim mạch mức độtrung bình đã cho thấy sử dụng atorvastatin liều thấp làm giảm 36% nguy cơ tử vong

do bệnh lý tim mạch và nhồi máu cơ tim không tử vong[102]

Năm 2008, nghiên cứu JUPITER được công bố đã cho thấy lợi ích của điều trị statintrong phòng ngừa nguyên phát các biến cố tim mạch[98] Nghiên cứu JUPITER đượctiến hành trên gần 18000 người khỏe mạnh, có nồng độ cholesterol máu bình thườngnhưng có tăng nồng độ protein phản ứng CRP Các đối tượng nghiên cứu được chiangẫu nhiên thành 2 nhóm, 1 nhóm dùng rosuvastatin 20 mg/ngày và 1 nhóm dùngplacebo Ở nhóm dùng rosuvastatin, sau 12 tháng làm giảm nồng độ LDL-c, hsCRP,triglyceride và tăng nồng độ HDL-c lần lượt 50%, 37%, 17% và 4% Nghiên cứu này

đã cho thấy hiệu quả điều trị của rosuvastatin 20mg/ngày làm giảm 44% nguy cơ biến

cố tim mạch chính, trong đó giảm 54% nguy cơ nhồi máu cơ tim, 48% nguy cơ độtquỵ, 46% nguy cơ tái thông mạch vành và 20% nguy cơ tử vong chung ở nhóm đốitượng có nguy cơ thấp Đây cũng là nghiên cứu đầu tiên về phòng ngừa nguyên phátcác biến cố tim mạch bằng statin cho kết quả giảm được 20% nguy cơ tử vong chung

có ý nghĩa thống kê[98]

Trong khi đang có nhiều tranh cãi xung quanh việc có nên điều trị statin như là mộtbiện pháp phòng ngừa nguyên phát các biến cố tim mạch thì vai trò của statin trongphòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch là không cần bàn cãi và trên thực tế, đã cómột cuộc cách mạng hóa trong việc sử dụng thuốc điều trị ở các đối tượng đã có bệnh

lý tim mạch vành trước đây

Nghiên cứu 4S là thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đầu tiên chứng minh được hiệuquả của statin trong phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch Nghiên cứu này baogồm 4444 bệnh nhân đã có bệnh lý tim mạch, được điều trị lâu dài với simvastatin20mg/ngày với thời gian theo dõi là 5,4 năm Kết quả của nghiên cứu cho thấy, nhómđiều trị với simvastatin giảm đáng kể tỉ lệ tử vong khoảng 30% và các biến cố mạchvành khoảng 34%[49] Tương tự, nghiên cứu CARE được thực hiện trên hơn 4000

bệnh nhân đã có nhồi máu cơ tim trước đây cũng cho thấy pravastatin giúp làm giảm24% biến cố tim mạch[99].

Liệu pháp statin hoạt lực cao làm giảm đáng kể tốc độ tiến triển của xơ vữa độngmạch so với statin hoạt lực trung bình trên các bệnh nhân có bệnh lý tim mạch vàtăng LDL-c[86] Statin hoạt lực cao cũng được chứng minh có hiệu quả trên các bệnhnhân có nồng độ LDL-c bình thường qua nghiên cứu TNT Trong nghiên cứu này,hơn 10000 bệnh nhân có bệnh lý tim mạch và nồng độ LDL-c < 130 mg/dL đã chothấy liệu pháp atorvastatin liều cao ưu việt hơn liều thấp trong phòng ngừa các biến

cố tim mạch tái phát[73] Trên các bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp, nghiêncứu MỈRACL[101] đã chứng minh atorvastatin liều cao làm giảm đáng kể nguy cơthiếu máu tái phát sớm khoảng 24% Cũng trong nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22[80],nhóm sử dụng statin hoạt lực cao bằng atorvastatin liều cao ưu thế hơn nhóm sử dụngstatin hoạt lực trung bình bằng pravastatin trong việc phòng ngừa các biến cố timmạch sau đó trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng mạch vành cấp Mộtphân tích gộp 25 thử nghiệm với gần 70000 bệnh nhân có bệnh lý tim mạch đã chứngminh một cách thuyết phục rằng liệu pháp statin làm giảm trung bình khoảng 25%các biến cố tim mạch và 16% tỉ lệ tử vong chung bao gồm cả các bệnh nhân có nồng

độ LDL-c nền nhỏ hơn 100 mg/dL[116]

Nghiên cứu HPS là nghiên cứu cung cấp những bằng chứng trực tiếp đầu tiên về hiệuquả của statin trong việc làm giảm các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháođường Nghiên cứu thực hiện trên gần 6000 bệnh nhân đái tháo đường, được chiangẫu nhiên thành 2 nhóm Nhóm dùng 40 mg simvastatin hoặc placebo, và nhómdùng các vitamin kháng oxýt hóa hoặc placebo Kết quả cho thấy simvastatin giúplàm giảm 22% các biến cố mạch vành và đột quỵ trên bệnh nhân có hoặc không cóđái tháo đường bất kể tình trạng tim mạch cũng như mức LDL-c nền của bệnhnhân[48]

Nghiên cứu riêng biệt khảo sát hiệu quả điều trị của statin cho bệnh nhân đái tháođường có rối loạn chuyển hóa lipid chính là nghiên cứu CARDS[31] Đây là mộtnghiên cứu có đối chứng với thời gian theo dõi trung bình là 3,9 năm, so sánh hiệu

quả của atorvastatin 10mg với placebo trên hơn 2800 bệnh nhân đái tháo đường chưa

có bệnh lý tim mạch rõ ràng trên lâm sàng, có nồng độ LDL-c ≤ 4,2 mmol/L và có ítnhất 1 trong các yếu tố nguy cơ sau: bệnh võng mạc, tiểu albumin vi lượng, hút thuốc

lá, tăng huyết áp Nghiên cứu này được ngưng sớm trước thời hạn vì đã cho thấy hiệuquả rõ rệt ở nhóm dùng atorvastatin so với nhóm dùng placebo Kết quả của nghiêncứu như sau: atorvastatin làm giảm 37% sự xuất hiện lần đầu của các biến cố timmạch chính như biến cố mạch vành chính, tái thông mạch vành, đột quỵ với p = 0,001;

tử vong do mọi nguyên nhân giảm 27% khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.Vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu, mức LDL-c trung bình nền là 3 mmol/L và khikết thúc nghiên cứu, mức LDL-c trung bình ở nhóm sử dụng atorvastatin là 1,9mmol/L So với nhóm sử dụng placebo, nhóm sử dụng atorvastatin cũng không thấytăng các biến cố ngoại ý Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, chỉ cần điều trị 27 ngườibằng atorvastatin thì sẽ giảm biến cố tim mạch cho 1 người Như vậy, dựa trên kếtquả nghiên cứu CARDS, ta có ước lượng cứ 1000 bệnh nhân trong nghiên cứuCARDS được điều trị bằng atorvavstin sẽ giảm được 37 biến cố tim mạch chính lầnđầu và 50 biến cố tim mạch lần đầu hoặc tiếp theo, kết quả này không khác biệt giữagiới, nhóm tuổi và mức lipid nền của bệnh nhân[31]

Ngoài ra nhiều nghiên cứu dịch tễ lớn trên thế giới cũng cho thấy mối liên quan chặtchẽ giữa các bệnh lý mạch máu não não và rối loạn lipid máu Một nghiên cứu đượcthực hiện tại Hàn Quốc với hơn 700000 người tham gia đã cho thấy mối tương quanthuận giữa nồng độ cholesterol máu và đột quỵ do nhồi máu não Kết quả nghiên cứucho thấy nguy cơ nhồi máu não tăng 20% khi cholesterol máu tăng mỗi 1 mmol/L[39]

1.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá đạt mục tiêu điều trị lipid máu

Theo hướng dẫn của Chương trình giáo dục cholesterol quốc gia Hoa Kỳ (NationalCholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) với bản cập nhật2004[54]:

 Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao (bệnh mạch vành hoặc nguy cơ tươngđương bệnh mạch vành và các trường hợp có nguy cơ bệnh mạch vành trong

10 năm tới >20%), mục tiêu LDL-c <2,6 mmol/L Trong đó, khuyến khích

đạt mục tiêu LDL-c <1,8 mmol/L nếu có nguy cơ rất cao (bệnh mạch vành cókèm theo nhiều yếu tố nguy cơ chính, hội chứng chuyển hóa, hội chứng mạchvành cấp).

 Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao trung bình (ít nhất 2 yếu tố nguy cơ chínhvới nguy cơ bệnh mạch vành trong 10 năm tới là 10-20%), mục tiêu LDL-c

<3,38 mmol/L, trong đó khuyến khích đạt mục tiêu LDL-c <2,6 mmol/L

 Đối với bệnh nhân có nguy cơ trung bình hoặc thấp, mục tiêu LDL-c là < 3,38mmol/L hoặc <4,16 mmol/L

Riêng ở các bệnh nhân đái tháo đường típ 2, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm

2014 cũng đưa ra khuyến cáo tương tự về hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu[16]:

 Đối với các bệnh nhân chưa có biến cố mạch vành, mục tiêu điều trị LDL-c là

< 2,6 mmol/L

 Còn đối với các bệnh nhân đã có biến cố mạch vành, mục tiêu điều trị LDL-c

là < 1,8 mmol/L

 Mục tiêu điều trị triglyceride là < 1,7 mmol/L

 Mục tiêu điều trị HDL-c là > 1mmol/L đối với nam và > 1,3 mmol/L đối vớinữ

Trong các khuyến cáo trên, trừ khi bệnh nhân có tăng triglyceride nặng có nguy cơviêm tụy cấp cần điều trị trước, còn khi trilglyceride < 5,6 mmol/L thì LDL-c luôn làmục tiêu điều trị chính ban đầu Biến cố mạch vành được đề cập ở đây bao gồm: nhồimáu cơ tim, cơn đau thắt ngực ổn định, cơn đau thắt ngực không ổn định

Các tiêu chí điều trị rối loạn lipid máu theo hướng dẫn Hiệp hội đái tháo đường Hoa

Kỳ năm 2014 (ADA 2014) đơn giản, dễ áp dụng trên lâm sàng cho các bác sĩ nội tiết.Hơn nữa, để phù hợp với mục tiêu của nghiên cứu này, chúng tôi sẽ đánh giá mụctiêu điều trị rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của ADA 2014 như đã trình bày ở trên

1.4.4 Tình hình điều trị rối loạn lipid máu trên thế giới và tại Việt Nam

Nghiên cứu EUROASPIRE II, được tiến hành tại 15 quốc gia châu Âu nhằm thăm

dò tình hình điều trị trong vòng 6 tháng trước đó của 5000 bệnh nhân đã có bệnhmạch vành Kết quả cho thấy có 39% bệnh nhân không được điều trị thuốc, còn trong

số những bệnh nhân được điều trị chỉ có 51% đạt được mục tiêu điều trị theo khuyếncáo của liên hiệp châu Âu (cholesterol toàn phần < 5mmol/L)[42] Nghiên cứuCEPHEUS Pan-Europe được thực hiện ở 8 nước khu vực châu Âu năm 2010 đã chothấy có hơn 45% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu nhưng khôngđạt được mục tiêu LDL-c[56] Còn trong nghiên cứu L-TAP 2 được công bố năm

2009 tại Hoa Kỳ cho thấy chỉ có 30% bệnh nhân ở nhóm nguy cơ rất cao (bệnh mạchvành kèm theo ít nhất 2 yếu tố nguy cơ chính khác) đạt mục tiêu LDL-c < 1,8mmol/L[77]

Tại châu Á, có 2 nghiên cứu REALITY-Asia và CEPHEUS Pan-Asia cho cái nhìn rõnhất về tình hình điều trị rối loạn lipid máu ở khu vực này Trong nghiên cứuREALITY-Asia chỉ có 48% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-c theo NCEP ATP III[68].Nghiên cứu CEPHEUS Pan-Asia công bố vào năm 2011 là một nghiên cứu điều tracắt ngang, đa quốc gia, tiến hành tại 405 trung tâm ở 8 nước trong khu vực châu Á,thực hiện trên những bệnh nhân trưởng thành có tăng cholesterol máu với ≥ 2 yếu tốnguy cơ chính và đang được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ít nhất 3 tháng, dân sốnghiên cứu bao gồm 8064 bệnh nhân và 501 bác sĩ, trong đó Việt Nam có 847 bệnhnhân và 98 bác sĩ tham gia nghiên cứu[94] Mục tiêu chính của nghiên cứu này là xácđịnh tỉ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị LDL-c Các mục tiêu phụ bao gồm: (1) xácđịnh tỉ lệ bệnh nhân được phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát và có hội chứng chuyểnhóa đạt được mục tiêu LDL-c, (2) khảo sát các yếu tố liên quan việc điều trị khôngđạt mục tiêu, và (3) khảo sát các đặc điểm của bệnh nhân và thầy thuốc có liên quanđến các tiếp cận điều trị Kết quả cho thấy chỉ có 49,1% bệnh nhân đạt được mục tiêuLDL-c, tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c trong phòng ngừa tiên phát và phòng ngừa thứ phátlần lượt là 51,2% và 48,7% và chỉ có 34,9% bệnh nhân có nguy cơ rất cao đạt đượcmục tiêu LDL-c Tính trên từng quốc gia, Hong Kong có tỉ lệ đạt LDL-c mục tiêu caonhất (82,9%) và Indonesia là quốc gia có tỉ lệ đạt LDL-c mục tiêu thấp nhất (31,3%).Nghiên cứu này cũng tìm thấy các yếu tố ảnh hưởng đến việc đạt mục tiêu điều trịLDL-c bao gồm tuổi của bệnh nhân, huyết áp tâm thu ban đầu, nồng độ cholesteroltoàn phần và LDL-c ban đầu, mục tiêu LDL-c cần đạt và sự tuân trị của bệnh nhân

Về vấn đề sử dụng thuốc, bệnh nhân được đơn trị bằng rosuvastatin có khả năng đạtmục tiêu điều trị LDL-c cao hơn so với các bệnh nhân được điều trị phối hợp hoặcđơn trị với các thuốc khác với p<0,001[94] Kết quả nghiên cứu CEPHEUS Pan-Asiatiến hành tại Việt Nam cho thấy tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-c là 40,1% và khi tính trongtừng nhóm nguy cơ rất cao, nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và thấp thì tỉ lệ đạt mụctiêu LDL-c tại Việt Nam lần lượt là 27,6%; 45,6%; 63,3% và 57,1% Như vậy có thểthấy mặc dù đang được điều trị bằng các thuốc hạ lipid máu, vẫn còn một tỉ lệ caocác bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị LDL-c theo khuyến cáo Và khi nguy

cơ tim mạch càng cao, mục tiêu điều trị LDL-c càng chặt chẽ thì tỉ lệ đạt mục tiêuđiều trị LDL-c càng thấp Nghiên cứu CEPHEUS Pan-Asia cũng đã chỉ ra sự khôngtuân trị của bệnh nhân đóng một vai trò quan trọng trong việc không đạt mục tiêuđiều trị LDL-c Ngoài ra, nghiên cứu này còn cho thấy việc trì trệ trong quyết địnhđiều trị của bác sĩ cũng góp phần không nhỏ trong việc làm giảm tỉ lệ đạt mục tiêuđiều trị LDL-c Cụ thể, trong đa số các trường hợp đều được dùng statin liều thấp, và

có đến 64,1% bệnh nhân vẫn còn dùng thuốc hạ lipid máu đã được kê toa từ đầu.Trong số những bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-c vào thời điểm khảo sát, vẫn cóđến 35,9% bệnh nhân được tiếp tục điều trị như cũ Như vậy, sự trì trệ trong điều trịcủa các bác sĩ lâm sàng, sự không tuân thủ điều trị của bệnh nhân đã đóng góp mộtphần không nhỏ vào việc không đạt được mục tiêu điều trị LDL-c

Sau đây là bảng thống kê tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu qua một sốnghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

Bảng 1.3 Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu qua một số nghiên cứu

Nghiên cứu Số lượng

(n)

Tỉ lệ đạt mục tiêu

CEPHEUS-PanEurope[56]

khuyến cáo của liênhiệp Châu Âu)CEPHEUS-Pan Asia

chung[94]

NCEP-ATP III)