Nghiên cứu viêm nha chu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng chứng lâm sàng và hóa sinh miễn dịch

Nghiên cứu của De Pablo P., thực hiện trên 4461 người trên 60 tuổi cho tỷ lệ viêm nha chu tăng gấp 4 lần và viêm khớp dạng thấp cũng tăng gấp 3 lần trong nhóm mất răng hoàn toànmối liên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố.

Tác giả

NCS Nguyễn Bích Vân

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục i

Danh mục các chữ viết tắt iii

Danh mục các hình vi

Danh mục các bảng vii

Danh mục các biểu đồ viii

Danh mục các sơ đồ ix

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Lịch sử mối liên quan giữa viêm nha chu và viêm khớp dạng thấp 4

1.2 Phản ứng viêm trong VNC liên quan VKDT 15

1.3 Kết luận về mối liên quan giữa VNC và VKDT 18

1.4 Các chỉ số lâm sàng, hóa sinh miễn dịch của VNC và VKDT 19

1.5 Các nghiên cứu về VNC và VKDT 25

1.6 Tóm tắt các nghiên cứu liên quan đến luận án 30

1.7 Nhận định chung về tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.3 Tiến trình thực hiện nghiên cứu 39

2.4 Định nghĩa biến số 41

2.5 Điều trị VNC và VKDT 49

2.6 Kiểm soát sai lệch 50

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 50

2.8 Vấn đề Y đức 52

2.9 Tóm tắt thiết kế nghiên cứu 53

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55

3.1 Đặc điểm BN nghiên cứu 56

3.2 So sánh tình trạng nha chu ở nhóm BN có và không VKDT 62

3.3 So sánh tình trạng VNC với tình trạng VKDT ở nhóm BN VKDT 64

3.4 Tương quan giữa mức độ VNC và kháng thể kháng protein citrulin 69

3.5 Đặc điểm BN lúc ban đầu trong nhóm điều trị và nhóm chứng 70

3.6 So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng VNC sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 73

3.7 So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng VKDT sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 75

3.8 So sánh sự thay đổi hóa sinh miễn dịch VKDT sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 80 3.9 Sự thay đổi thói quen hành vi của BN 84

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 85

4.1 Bàn luận về đối tượng, phương pháp nghiên cứu 85

4.2 Bàn luận về kết quả nghiên cứu 96

4.3 Ý nghĩa ứng dụng của đề tài 116

4.4 Điểm mạnh của đề tài 116

4.5 Hạn chế của đề tài 117

KẾT LUẬN 119

KIẾN NGHỊ 121 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt-Anh Pl 01 Phụ lục 2 Các chỉ số dùng trong nghiên cứu Pl 03 Phụ lục 3 Trang thông tin cho người tham gia nghiên cứu Pl 09 Phụ lục 4 Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Pl 11 Phụ lục 5 Chấp thuận cho phép của Hội đồng Y đức Pl 12 Phụ lục 6 Chấp thuận cho phép của Bệnh viện Chợ Rẫy Pl 13 Phụ lục 7 Định chuẩn đánh giá độ kiên định Pl 14 Phụ lục 8 Phiếu khám răng và tình trạng nha chu Pl 18 Phụ lục 9 Bảng phỏng vấn Pl 19 Phụ lục 10 Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Pl 23 Phụ lục 11 Hình ảnh trong nghiên cứu Pl 32

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ĐHYD - TP HCM Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

LC-XLMCR Lấy cao - xử lý mặt chân răng

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

Aa Aggregatibacter

Actinomycetemcomitans

Aggregatibacter Actinomycetemcomitans

Periodontology

Hội Nha chu học Hoa Kỳ

ACCP(*) Anti Cyclic Citrullinated

Peptide

Kháng Peptid citrulin dạngvòng

ACPAs(*) Anti-Citrullinated Protein

Autoantibodies

Tự kháng thể kháng ProteinCitrulin

Rheumatology

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ

BOP Bleeding On Probing Chảy máu khi thăm dò

CAL Clinical Attachment Loss Mất bám dính lâm sàng

CCP Cyclic Citrullinated Peptide Peptid citrulin dạng vòngCDC Centers for Disease Control

and prevention

Trung tâm kiểm soát và phòngngừa bệnh

CRP C-Reactive Protein Protein phản ứng - C

DAS28 Disease Activity Score with

28-joint counts

Thang điểm hoạt tính bệnh với

28 khớpDMARDs Disease – Modifying

Antirheumatic Drugs

Thuốc chống thấp khớp biếnđổi bệnh

ESR Erythrocyte Sedimentation

Rate

Tốc độ lắng hồng cầu

(*): ACCP là tên gọi cũ, các nghiên cứu hiện nay gọi ACPAs

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

EULAR European League Against

Rheumatism

Liên đoàn chống thấp khớpChâu Âu

HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người

Complex

Phức hợp tương thích môchính

MMPs Matrix MetalloProteinases Men tiêu khung Protein

NSAIDs Non Steroidal Anti

Pg Porphyromonas gingivalis Porphyromonas gingivalis

PGH Patient Global Health Tổng trạng của bệnh nhân

PPD Probing Pocket Depth Độ sâu túi thăm dò

TNFα Tumor Necrosis Factor Alpha Yếu tố hoại tử u nhóm alphaVAS Visual Analogue Scale Thang điểm (đánh giá mức độ

đau) bằng thị giác

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa bệnh sinh VNC 6

Hình 1.2 Minh họa quá trình viêm ở nướu 8

Hình 1.3 Sự phát triển qua nhiều bước của VKDT 11

Hình 1.4 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT 12

Hình 1.5 Vi khuẩn Pg sinh men PPAD trong phản ứng tạo citrulin hoá peptit 16

Hình 1.6 Citrulin hóa gây ra do vi khuẩn Pg và tăng ACPAs trong VKDT 17

Hình 2.7 Dụng cụ khám răng và khớp 38

Hình 2.8 Tiêu chuẩn chỉ số mảng bám PlI theo Silness và Loe (1964) 44

Hình 2.9 Tiêu chuẩn chỉ số nướu GI theo Silness và Loe (1963) 44

Hình 2.10 Minh họa chỉ số CAL và PPD và BOP 45

Hình 2.11 Phương pháp đo chỉ số PPD và CAL 46

Hình 2.12 Cách khám khớp đánh giá DAS28 47

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu 30

Bảng 2.2 Định nghĩa biến số 41

Bảng 2.3 Phân loại VNC theo CDC và AAP, 2007 47

Bảng 2.4 Giá trị của DAS28 trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh 48

Bảng 3.5 Đặc điểm nhân khẩu - xã hội của BN có và không VKDT 56

Bảng 3.6 Đặc điểm bổ sung của nhóm BN VKDT 57

Bảng 3.7 Phân bố tình trạng VNC theo đặc điểm của BN VKDT 58

Bảng 3.8 Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu 59

Bảng 3.9 Các chỉ số lâm sàng, hóa sinh miễn dịch về tình trạng VKDT 60

Bảng 3.10 Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu trên nhóm có và không VKDT 62

Bảng 3.11 Liên quan giữa tình trạng nha chu và mức độ hoạt động bệnh VKDT 63

Bảng 3.12 Có hay không VNC và tình trạng lâm sàng VKDT 64

Bảng 3.13 Mức độ VNC và tình trạng lâm sàng VKDT 65

Bảng 3.14 Có hay không VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT 66

Bảng 3.15 Mức độ VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT 68

Bảng 3.16 Tương quan giữa mức độ VNC và ACPAs 69

Bảng 3.17 Đặc điểm BN trong nhóm điều trị và nhóm chứng 70

Bảng 3.18 Tình trạng nha chu trong nhóm điều trị và nhóm chứng lúc ban đầu 71

Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng, hóa sinh miễn dịch của VKDT lúc ban đầu 72

Bảng 3.20 Đặc điểm VNC lúc ban đầu sau 3 tháng và sau 6 tháng 73

Bảng 3.21 So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của VKDT sau điều trị VNC 75

Bảng 3.22 Đặc điểm hóa sinh miễn dịch của tình trạng VKDT sau điều trị VNC 80

Bảng 3.23 So sánh nồng độ ACPAs lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 84

Bảng 3.24 Thay đổi hành vi chăm sóc răng miệng sau 6 tháng điều trị 84

Bảng 4.25 So sánh về tuổi và giới tính của BN VKDT với tác giả nước ngoài 97

Bảng 4.26 So sánh tỷ lệ VNC trên BN VKDT ở một số nước Châu Á 100

Bảng 4.27 So sánh thiết kế, thời gian theo dõi của các nghiên cứu 107

Bảng 4.28 So sánh nồng độ ACPAs giữa hai nhóm sau điều trị VNC 111

Bảng 4.29 Những phát hiện chính của các nghiên cứu can thiệp điều trị VNC 112

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 So sánh chỉ số VAS lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 76

Biểu đồ 3.2 So sánh số khớp đau lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 77

Biểu đồ 3.3 So sánh số khớp sưng lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 77

Biểu đồ 3.4 So sánh chỉ số DAS28 lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 78

Biểu đồ 3.5 So sánh mức độ DAS28 lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 79

Biểu đồ 3.6 So sánh chỉ số CRP lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 81

Biểu đồ 3.7 So sánh chỉ số RF lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 82

Biểu đồ 3.8 So sánh chỉ số ESR lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC 82

Biểu đồ 3.9 So sánh nồng độ ACPAs lúc ban đầu, sau 6 tháng điều trị VNC 83

Biểu đồ 3.10 So sánh tỷ lệ ACPAs lúc ban đầu, sau 6 tháng điều trị VNC 83

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Tóm tắt thiết kế nghiên cứu 52

Sơ đồ 4.2 Lưu đồ chẩn đoán và điều trị VKDT tại Việt Nam 86

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm nha chu và viêm khớp dạng thấp là hai bệnh viêm nhiễm mạn tính xen

kẽ giữa các giai đoạn ổn định và hoạt động Cả hai bệnh có đặc trưng là một phảnứng viêm toàn thân nhưng thể hiện chủ yếu tại mô nha chu và các khớp, liên quanvới sự phá hủy đáng kể mô cứng và mô mềm Ngoài ra, chúng còn có những điểmtương đồng về diễn tiến tự nhiên và sinh bệnh học, sự điều phối của miễn dịch,

di truyền, sự thâm nhiễm tế bào viêm, các men và cytokin tham gia đáp ứng miễndịch[58]

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tínhvới các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau,ảnh hưởng tới nhiều cơ quan, phá hủy xương, mô liên kết nói chung[15] Bệnh gâyđau, tái phát ở các khớp, biến dạng khớp và hậu quả là tàn phế Thường bắt đầu từtuổi trên 30, với tỷ lệ nữ cao gấp 3 - 4 lần nam và tiến triển mạnh nhất ở giai đoạnbuồng trứng còn hoạt động Viêm khớp dạng thấp gặp ở mọi quốc gia trên thế giới,chiếm khoảng 0,5-1% ở người trưởng thành[32],[129] Ở Mỹ, 2% người cao tuổi(≥60 tuổi) bị viêm khớp dạng thấp[27] Ở Việt Nam có tỷ lệ 0,5% trong dân số và20% trong số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện Bệnh có tính chất giađình trong một số trường hợp[1],[11] Một phát hiện mới, trong một vài quần thể tại

Mỹ cho thấy tỷ lệ viêm khớp dạng thấp đã dần dần giảm tới 50% so với thế kỉXX[57], nhưng lại gia tăng rất nhanh trên vùng lãnh thổ khác, trong đó cóViệt Nam[16] Những thay đổi trong lối sống công nghiệp hóa, giảm thiểu tác nhânnhiễm trùng có thể giải thích cho hiện tượng này[57]

Viêm nha chu là một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn đặc hiệu trong màng sinhhọc răng, đặc trưng bởi viêm mạn tính, phá hủy cấu trúc mô liên kết và xương ổ và lànguyên nhân hàng đầu gây mất răng, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống ở ngườitrưởng thành Viêm nha chu là một bệnh lý rất phổ biến, trên thế giới tỷ lệ bệnh ởngười lớn thay đổi từ 10%-60% tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán[103],[113].Theo điều tra sức khỏe răng miệng toàn quốc năm 2001, 96,8% người Việt Nam

trưởng thành trong mẫu nghiên cứu (n=3172) mắc bệnh viêm nướu và viêm nhachu, tỷ lệ người có cao răng và túi nha chu từ trung bình đến sâu lần lượt là 63,7%

và 31,8%[136] Tỷ lệ viêm nha chu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Indonesia

là 71%[134], Thái Lan là 99%[72] và Ấn Độ là 100%[68] Ngày nay, viêm nha chukhông chỉ là mối đe dọa cho bộ răng mà còn ảnh hưởng đến tình trạng sức khỏechung Các báo cáo cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ bệnh đái tháo đường, xơ vữa độngmạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và viêm khớp dạng thấp ở những người có viêm nhachu[26],[36],[127],[133]

Vi khuẩn gây viêm nha chu Porphyromonas gingivalis (Pg) có thể góp phần

vào nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp với cơ chế phóng thích menPeptidyl Arginine Deminase, gây citrulin hóa arginine dư ở đầu chuỗi peptide,gây ra hiện tượng kháng lại tự kháng thể kháng protein citrulin (Anti-CitrullinatedProtein Antibodies) và dẫn tới viêm khớp dạng thấp[122],[125] Nghiên cứu của

De Pablo P., thực hiện trên 4461 người trên 60 tuổi cho tỷ lệ viêm nha chu tăng gấp

4 lần và viêm khớp dạng thấp cũng tăng gấp 3 lần trong nhóm mất răng hoàn toàn(mối liên quan trên độc lập với tuổi, giới tính, dân tộc và tình trạng hút thuốc)[44].Gần đây, các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân chưa từng điều trị viêmkhớp dạng thấp giúp loại bỏ các yếu tố gây nhiễu liên quan đến cả hai bệnh chothấy, tỷ lệ viêm nha chu cao hơn 4,28 lần ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp[117]

Khi mối liên quan này được chứng minh, sẽ ảnh hưởng quan trọng đến chiếnlược điều trị cho từng cá nhân và chăm sóc sức khỏe cộng đồng Đầu tiên, viêm nhachu có thể là một phần trong quá trình bệnh lý của viêm khớp dạng thấp, viêm nhachu lại là yếu tố nguy cơ điều chỉnh được, vì có nhiều cách điều trị hiệu quả bệnhnày Tiếp theo, viêm nha chu có thể làm nặng hơn viêm khớp dạng thấp cho dùkhông phải là mối liên hệ nhân quả Viêm nha chu là nguyên nhân chính gây mấtrăng ở người lớn, có thể gây hậu quả lâm sàng nặng nề, bao gồm tình trạng mất cânbằng dinh dưỡng và chất lượng cuộc sống Ngoài ra, đã có bằng chứng cho thấyviêm nha chu, viêm khớp dạng thấp đều có liên hệ với bệnh mạch vành[100] và độtquỵ, những bệnh lý nguy hiểm tới tính mạng, có thể gây tử vong[26],[47],[135]

Viêm khớp dạng thấp làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch lên 4 lần, bệnh lý áctính lên 2 lần[63],[132].

Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới khẳng định mối liên quan chặt chẽgiữa tiến triển và mức độ trầm trọng của viêm nha chu và viêm khớp dạngthấp[44],[70],[74],[88],[111] Tuy nhiên, cơ chế của mối liên quan, cũng như canthiệp điều trị viêm nha chu có ảnh hưởng thế nào đến tiến trình viêm khớp dạngthấp và ngược lại vẫn chưa rõ ràng Nghiên cứu này được thực hiện nhằm trả lời câuhỏi: việc kết hợp điều trị viêm nha chu không phẫu thuật có cải thiện tình trạng lâmsàng và hóa sinh miễn dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có viêm nha chuhay không, với mục tiêu sau:

1 Xác định và so sánh tình trạng viêm nha chu ở nhóm bệnh nhân viêmkhớp dạng thấp và không viêm khớp dạng thấp

2 Xác định và phân tích mối liên quan giữa tình trạng viêm nha chu(†)

vớitình trạng viêm khớp dạng thấp(*) ở nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

có viêm nha chu

3 Đánh giá tình trạng lâm sàng và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của viêmkhớp dạng thấp trên nhóm được điều trị viêm nha chu so với nhóm chứngsau 3 và 6 tháng

(†) Tình trạng viêm nha chu được đánh giá qua các chỉ số lâm sàng, gồm: Chỉ số mảng bám PlI, Chỉ số nướu GI, Độ sâu túi nha chu PPD, Mất bám dính lâm sàng CAL, Chảy máu khi thăm dò BOP (*) Tình trạng viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua biểu hiện lâm sàng, gồm: Điểm hoạt tính bệnh DAS28-CRP; Mức độ hoạt động bệnh; Tổng trạng của bệnh nhân qua thang đo đau VAS và đặc điểm hóa sinh miễn dịch, gồm: Protein phản ứng C CRP; Yếu tố dạng thấp RF; Tốc độ lắng hồng cầu ESR và Tự kháng thể kháng protein citrulin ACPAs.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 LỊCH SỬ MỐI LIÊN QUAN GIỮA VIÊM NHA CHU VÀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.1.1 Viêm nha chu (VNC)

Khoảng 3000 năm trước công nguyên người ta đã tìm thấy tăm bằng vàng,bạc trong những mộ cổ ở Sumerians và Assyrian, những bằng chứng về bệnh nhachu là hình ảnh thường gặp nhất trên các xác ướp Ai Cập cổ đại[98] Thế kỷ XVIII,Miller‡ cho rằng những vi khuẩn trong miệng là nguyên nhân hầu hết các bệnh toànthân, Riggs§ một học giả hàng đầu về bệnh học và điều trị bệnh nha chu với quanđiểm dự phòng quan trọng hơn điều trị Mặc dù từ cổ xưa sách vở đã đề cập đếnbệnh nha chu, tuy nhiên, bàn luận vấn đề và điều trị một cách logic chỉ được thựchiện từ thời trung cổ, và điều trị hiện đại chỉ được phát triển từ thời củaPierre Fauchard** vào thế kỉ 18[99] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hoàng Tử Hùngnăm 1993[6] đã phát hiện bệnh nha chu ở người Việt cổ cách đây trên 2000 năm

Bệnh nha chu là bệnh lý nhiễm trùng mạn tính rất thường gặp Bệnh nha chubao gồm viêm nướu (lợi) là tình trạng viêm của mô nướu bao phủ xung quanh răng

và VNC, xảy ra khi bệnh tiến triển đến các mô sâu hơn, làm tiêu xương ổ răng

Yếu tố dịch tễ

Tỷ lệ cao răng ở người Việt có thể nói cao nhất thế giới[5] Theo điều tra sứckhỏe răng miệng gần đây nhất, khoảng 98,5% người Việt Nam trưởng thành mắcbệnh viêm nướu và VNC, tỷ lệ người có cao răng và có túi nha chu trung bình đếnsâu lần lượt là 63,7% và 31,8%[136] Yếu tố nguy cơ của VNC bao gồm hút thuốc

lá, tuổi tác, bệnh đái tháo đường, trình độ học vấn, và các bệnh miễn dịch

Nguyên nhân

Ngày nay, người ta đã xác định VNC là một bệnh đa yếu tố, khởi đầu từ sựhình thành màng sinh học vi khuẩn, yếu tố hành vi, xã hội, yếu tố di truyền, ngoại ditruyền, tất cả các yếu tố này bị biến đổi và chịu sự kiểm soát bởi hệ miễn dịch của

ký chủ và các đáp ứng viêm Tình trạng miễn dịch toàn thân có ảnh hưởng tới miễndịch tại mô nha chu, diễn tiến bệnh ở vị trí này chủ yếu là do phản ứng viêm của cơthể chống lại các kích thích từ màng sinh học dưới nướu Hiện nay, người ta chorằng VNC thuộc một nhóm các bệnh có liên quan, nhưng có thể khác nhau về diễntiến tự nhiên, nguyên nhân, tốc độ, cách tiến triển và đáp ứng với điều trị[58].Các yếu tố bệnh căn, di truyền và môi trường có thể giải thích cho những sự khácbiệt đó Yếu tố quan trọng gây VNC chính là các vi khuẩn trong màng sinh họcdưới nướu Tuy nhiễm khuẩn là cần thiết nhưng không đủ để phát triển bệnh,

mà cần có sự hiện diện của nhiều yếu tố khác nữa để VNC có biểu hiện trên lâmsàng[36],[108],[122] Năm 2012, Persson G.R đã phát biểu: “VNC không phải làmột bệnh tại chỗ riêng lẻ, mà là một bệnh bao gồm mô mềm và mô cứng, bệnh cănviêm phức tạp với những hậu quả viêm “hệ thống” đáng chú ý”[113]

Ban đầu, người ta nghĩ VNC có liên quan đến tuổi, và bệnh phân bố đồngđều trong dân số, với mức độ trầm trọng có liên quan trực tiếp đến lượng mảngbám Ngày nay, qua kết quả của nhiều nghiên cứu, người ta thấy bệnh khởi phát domảng bám, nhưng mức độ trầm trọng và diễn tiến của bệnh được xác định bởi đápứng của cơ thể đối với màng sinh học vi khuẩn Những người có nhiều cao răng,mảng bám sẽ bị viêm nướu, nhưng không chắc chắn bị VNC Mặt khác, có nhữngngười VSRM tốt nhưng lại dễ mắc VNC trầm trọng, túi sâu, răng lung lay, và mất

răng sớm Rõ ràng là, đáp ứng của mô nha chu với mảng bám khác nhau trong haitrường hợp này VNC không xuất hiện như một nhiễm khuẩn thông thường, mà đúnghơn là một nhiễm khuẩn cơ hội Chính điều này làm cho các nhà nghiên cứu nhận rarằng đáp ứng của ký chủ với vi khuẩn trong mảng bám dưới nướu mới là yếu tốquan trọng quyết định độ trầm trọng của bệnh Mặc dù mảng bám vi khuẩn có khảnăng gây tác hại trực tiếp đến mô nha chu, ngày nay người ta thấy rằng đáp ứngviêm - miễn dịch của cơ thể với mảng bám vi khuẩn sản xuất ra các cytokin và men

có khả năng phá hủy mô nha chu Đáp ứng của cơ thể có vai trò bảo vệ quan trọng,nhưng cũng có thể làm phá hủy mô, trong đó có sự phá hủy các sợi mô liên kếttrong dây chằng nha chu, và gây tiêu xương ổ răng Đáp ứng của cơ thể với mảngbám vi khuẩn bị thay đổi bởi các yếu tố di truyền (giải thích tại sao VNC tấn công

có tính chất gia đình), cũng như các yếu tố toàn thân và môi trường (bệnh đái tháođường, stress, hút thuốc lá)[10],[22]

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa bệnh sinh VNC(Chỉnh sửa từ sơ đồ của Page RC Và Kornman KS., 1997)

“Nguồn: Nguyễn Bích Vân, 2015”[22]

Vi khuẩn mảng bám dưới nướu gây ra sự rối loạn đáp ứng miễn dịch - viêmtrong mô nha chu đặc trưng bởi sự rối loạn và gia tăng sản phẩm cytokin(các interleukin và yếu tố hoại tử u alpha), các prostanoid (prostaglandin E2) và cácmen, bao gồm các matrix metalloproteinases (MMPs) Các trung gian tiền viêmtăng cường điều chỉnh này chịu trách nhiệm cho sự phá hủy mô nha chu, bao gồm

sự tiêu xương ổ thông qua hoạt động của hủy cốt bào Các thay đổi này tạo ra cácdấu hiệu lâm sàng theo thời gian của VNC tiến triển Quá trình bệnh thay đổi do cácyếu tố môi trường như hút thuốc, và nhạy cảm di truyền

Tiến trình viêm tại chỗ trong mô nha chu

Nướu nằm ở vị trí có tác dụng như hệ thống phòng tuyến ngoại vi của cơ thể.Biểu mô kết nối đóng vai trò chính trong chức phận này, nó có tính thấm theo cả haihướng Nếu không có rào chắn phòng ngự thể dịch và tế bào của biểu mô kết nối,

vi khuẩn của mảng bám có thể xâm nhập mô nha chu qua biểu mô kết nối và gâynhiễm trùng[5] Ngoài ra giao diện răng - nướu còn là nơi xảy ra nhiều cơ chế bảo

vệ tự nhiên, bao gồm sự tróc tế bào biểu mô định kỳ, hiệu quả rửa trôi của nước bọt

và dịch nướu, và quan trọng hơn là sự thực bào của những bạch cầu trung tính thâmnhiễm qua biểu mô kết nối vào trong khe nướu Tuy nhiên, nếu cân bằng này bị xáotrộn, những vi khuẩn gây bệnh có thể tăng sinh, gây viêm nướu, và nặng hơn là VNC

Nhiều vi khuẩn gây VNC như Pg, Aa các thành phần của chúng như LPS, PGN,

protease, độc tố cũng có khả năng xâm nhập và xuyên qua các tế bào biểu mô đểvào mô liên kết Vi khuẩn và/hoặc những yếu tố gây độc của chúng trong mô liênkết sẽ kích thích trực tiếp các tế bào ký chủ trong khu vực đó tiết một lượng lớn cáccytokin gây viêm và làm khuếch đại chuỗi phản ứng viêm Nếu tình trạng nhiễmkhuẩn kéo dài, đáp ứng miễn dịch sẽ diễn ra, hậu quả của đáp ứng miễn dịch là pháhủy mô nâng đỡ răng, gây tiêu xương, dẫn tới lung lay và mất răng[22]

Hình 1.2 Minh họa quá trình viêm ở nướu

Các bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch nướu và các tế bào biểu mô làhàng rào bảo vệ đầu tiên chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn Tương tác của màngsinh học vi khuẩn với các tế bào biểu mô gây chế tiết các cytokine tiền viêm(màu xanh lá) Vi khuẩn và các yếu tố gây độc của chúng (màu đỏ) có thể xuyên quahàng rào biểu mô vào trong mô liên kết Ở đây chúng có thể tương tác với các đạithực bào, các nguyên bào sợi, và các dưỡng bào, làm cho các tế bào này tiết ra cáccytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-8, LTB-4, và histamine Các chất trunggian này cùng với các yếu tố gây độc của vi khuẩn có thể kích hoạt các tế bào nội

mô để thu hút các bạch cầu từ tuần hoàn vào mô liên kết Tại đây, các thực bào sẽbắt giữ vi khuẩn và các phân tử kháng nguyên Quá trình này còn được hỗ trợ từ cácprotein pha cấp như CRP từ các tế bào gan, theo hệ tuần hoàn đi vào trong mô liênkết do tăng tính thấm thành mạch Nếu yếu tố gây độc được loại bỏ tiếp theo là sựtiêu viêm Tuy nhiên, nếu vi khuẩn tồn tại kéo dài, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cóhiệu quả cao hơn sẽ diễn ra

1.1.2 Viêm khớp dạng thấp (VKDT)

Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương của người cổ ở Bắc Mỹ, các nhàkhoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm Năm 1800,Landré-Beauvais A.J (1772-1840) một bác sĩ người Pháp đã mô tả bệnh VKDT

“một dạng mới của bệnh Gout”, trong luận văn tiến sĩ của mình[76] Thuật ngữ

“Viêm khớp dạng thấp” được Garrod S.A.B đề nghị năm 1858[11],[138]

Yếu tố dịch tễ

Nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy, VKDT đã tìm thấy ở Mỹ từ ngàn nămtrước, trong khi lại là một bệnh tương đối mới ở châu Âu và Bắc Phi Người ta chorằng căn bệnh này có thể đã di cư từ Tân thế giới đến Cựu thế giới cùng với việc mởcác tuyến đường thương mại và thám hiểm Sự phơi nhiễm với yếu tố môi trường nào

đó có tiềm năng gây ra VKDT ở những người châu Âu nhạy cảm, và giải thích rõràng nhất là do một tác nhân gây nhiễm trùng[57] Người ta cũng nhận thấy, mức độtrầm trọng và tần suất xuất hiện VKDT giảm trong cuối thế kỷ XX

Trong một số quần thể được xác định bao gồm cả người Mỹ bản địa, tỷ lệVKDT đã dần dần giảm tới 50% đến hơn một nửa trong so với thế kỉ 20 Những cảithiện về lối sống, vệ sinh, giảm thiểu tác nhân nhiễm trùng có thể giải thích cho sựthay đổi này[57] Dữ liệu gần đây từ năm 1995 đến 2007 gợi ý tỷ lệ có thể tăng trở lại

ở phụ nữ, nhưng không phải ở nam giới Phân tích được các phơi nhiễm môi trường

sẽ là chìa khóa giúp hiểu về tính nhạy cảm bệnh thay đổi như thế nào theo thờigian[57],[113]

Ngày nay, VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 0,5-1% ởngười trưởng thành Theo số liệu gần đây tỷ lệ mắc VKDT ở dân số Ấn Độ trưởngthành là 0,75%, Đài Loan là 0,57-0,99% và ở Mỹ khoảng 2% người trên 60 tuổi bịVKDT[27],[33],[41] Tỷ lệ này, giống VNC, cũng tăng theo tuổi Bệnh thường gặp ở

nữ nhiều hơn nam với tỷ lệ 3/1[64],[81]

Tại Việt Nam tỷ lệ này là 0,55% trong dân số và 20% trong bệnh viện Có thểnói VKDT là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên, vì 70-80% BN là nữ, và 60-70% trên

30 tuổi[1] Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp Bệnhviện Bạch Mai từ năm 1991-2000, VKDT chiếm tỷ lệ 21,94%, nữ chiếm 92,3%,lứa tuổi đa số từ 36-65 (72,6%) Bệnh có tính chất gia đình trong một số trườnghợp[1],[11],[17]

Nguyên nhân: VKDT là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu

tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền, nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng[11],[4]

Yếu tố nhiễm khuẩn: giả thuyết cho rằng một số virus, vi khuẩn phổ biến

tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi, hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh

Những nghiên cứu gần đây cho rằng nhiễm vi khuẩn Pg, nguyên nhân chính gây VNC, là yếu tố khởi phát VKDT[113] Phát hiện gần đây cho thấy nhiễm Pg

trước khi bị VKDT là một yếu tố có khả năng bắt đầu và duy trì phản ứng viêm

tự miễn xảy ra trong bệnh này[137]

Khởi phát bệnh VKDT thường bắt đầu từ nhiều năm trước khi xuất hiệnnhững triệu chứng lâm sàng Gần đây, người ta nhận thấy quá trình này liên quanđến những gen chuyên biệt nào đó phá hủy khả năng chịu đựng và dẫn tới phảnứng tự miễn ở những người nhạy cảm Khói thuốc lá, các sản phẩm của vi khuẩn,các thành phần virut, và kích thích môi trường khác có thể đóng góp vào nhữngđáp ứng này[71] Quá trình này có thể xảy ra thường xuyên ở những người bìnhthường mà không có di chứng và thường bị tự hạn chế, những người nhạy cảm,

có khuynh hướng bị VKDT có thể phát triển các kháng thể chống lại các protein

bị biến đổi bằng cách sản xuất các yếu tố thấp (RFs) và tự kháng thể khángprotein citrulin (ACPAs)[57]

Hình 1.3 Sự phát triển qua nhiều bước của VKDT

“Nguồn: McInnes I.B., 2011”[87].

Sự tương tác giữa yếu tố môi trường - di truyền làm mất sức chịu đựng củaprotein tự thân có chứa gốc citrulin được tạo ra do nhờ sự biến đổi sau dịch mã Đápứng kháng citrulin được xác nhận do phức hợp tế bào T, tế bào B Sau đó đáp ứngviêm xảy khu trú ở khớp do một cơ chế chưa được biết rõ, kéo theo những chuỗiphản ứng ở các mô vi mạch, thần kinh, sinh cơ, hay các mô đặc hiệu khác Viêmhoạt dịch được bắt đầu và duy trì do vòng tác động ngược dương tính và đến lượt nóthúc đẩy các bệnh hệ thống và từ đó tạo nên hội chứng trong VKDT

Sinh bệnh học VKDT

Phản ứng miễn dịch (mà nguyên nhân ban đầu khởi phát phản ứng miễn dịchnày cũng còn chưa rõ) xảy ra ở màng hoạt dịch, đóng một vai trò cơ bản trongVKDT Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi

tổn thương khác trong VKDT, là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của mànghoạt dịch khớp Bệnh VKDT là bệnh của màng hoạt dịch, chỉ có khớp có màng hoạtdịch mới bị VKDT Tình trạng viêm không đặc hiệu của màng hoạt dịch khớp lúcđầu là sự phù nề, xung huyết, thâm nhập nhiều tế bào viêm Sau một thời gian hiệntượng phù nề được thay bằng quá trình tăng sinh và phì đại của các hình lông và lớpliên bào phủ Các hình lông của màng hoạt dịch tăng sinh và phì đại sẽ phát triểnxâm lấn sâu vào đầu xương, phần dưới sụn khớp và gây nên các thương tổn ở cơquan này Hậu quả của quá trình viêm tiến triển này là tổ chức xơ phát triển thay thế

Những nghiên cứu gần đây cho thấy, VKDT gây ra bởi phản ứng miễn dịch và

bổ thể Cytokin là các chất trung gian quan trọng của quá trình viêm trong VKDT,

nó là dòng thác gây chấn động nguyên phát dẫn tới phức hợp miễn dịch và quá mẫncảm, và tác giả Weissmann cho rằng, kháng nguyên kích thích sản sinh ra IgG tác độngđến yếu tố thấp có lẽ được hình thành từ các vi khuẩn đường miệng[138]

Tóm lại: bệnh căn của VKDT vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng và chẩn đoán còn

dè dặt[87] Tính đa dạng của bệnh khiến cho nghiên cứu bệnh căn của bệnh không chắcchắn vì nguyên nhân dẫn tới bệnh sẽ khác nhau ở từng người[4],[17] Bệnh có sự kếthợp yếu tố di truyền, môi trường, hóc môn và yếu tố nhiễm khuẩn[58] Ngoài VNC,VKDT còn liên quan một số bệnh khác như tim mạch, bệnh phổi, bệnh đường tiêu hóa,loãng xương và bệnh về da[8],[16] Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu cho bệnhVKDT, ngoài những biện pháp chung nhằm nâng cao sức khoẻ, thể trạng, phải pháthiện và điều trị sớm các bệnh lý nhiễm trùng, các tình trạng rối loạn miễn dịch[15]

1.1.3 Lịch sử mối liên quan giữa VNC và VKDT

Trong các tài liệu cổ, một bộ phận cơ thể được nhắc đi nhắc lại nhiều lần như lànguồn gốc gây bệnh ở người chính là khoang miệng Thời Hy Lạp cổ, Hippocrate(400 trước CN) đã ghi nhận 2 trường hợp khi loại trừ nhiễm khuẩn ở miệng giúp giảmtriệu chứng của bệnh VKDT Năm 1818, một bác sĩ nổi tiếng người Mỹ, BenjaminRush, đã báo cáo diễn tiến bệnh ở một phụ nữ bị thấp khớp trong một thời gian dài, và

“khỏi bệnh trong vòng vài ngày” sau khi được nhổ một răng đau

Quan điểm về mối liên quan giữa bệnh răng miệng và bệnh toàn thân đượcMiller W.D đưa ra vào năm 1880 với cuốn sách do ông xuất bản “Vi sinh vật trongkhoang miệng người: Bệnh tại chỗ và những bệnh toàn thân do chúng gây ra”.Ông là người đã đưa ra thuyết “nhiễm khuẩn ổ” vào năm 1891 Theo thuyết này,nhổ toàn bộ răng để điều trị bệnh đã trở nên phổ biến đầu thế kỷ Một trong nhữngnghiên cứu đầu tiên đánh giá lợi ích của việc loại trừ ổ nhiễm khuẩn là nghiên cứuhồi cứu năm 1917 cho thấy 23% người được chữa lành bệnh viêm khớp sau khiđược loại bỏ ổ nhiễm khuẩn, 46% có sự cải thiện triệu chứng[58]

Cecil tác giả nổi tiếng với quyển sách y khoa xuất bản năm 1933

“Nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT hiện đại là loại bỏ các ổ nhiễm khuẩn”.Tuy nhiên, năm 1938, ông đã làm nghiên cứu tiến cứu trên 156 bệnh nhân (BN)VKDT có răng và/hoặc amidan đã bị loại bỏ do được cho là ổ nhiễm khuẩn,nguyên nhân gây VKDT và đưa đến kết luận: nhổ răng không phải là biện phápđiều trị VKDT Năm 1952, Hội Y học Mỹ đã chứng minh rằng việc nhổ răng khôngdựa trên bằng chứng khoa học và không nên xem là biện pháp điều trị để giảm độtrầm trọng hay triệu chứng bệnh VKDT[58],[97],[113]

Tất cả những phát biểu trên không dựa trên chứng cứ đầy đủ nhưng vẫn đượctin tưởng lúc bấy giờ Những kết luận này thường được rút ra từ những nhận xét lặp

đi lặp lại nhiều lần trên nhiều BN có triệu chứng và hậu quả giống nhau Ngày nay,những giả thuyết cũ, đặc biệt là những giả thuyết liên quan đến bệnh răng miệng vàbệnh toàn thân không còn là những suy đoán dựa trên những quan sát đơn giản.Tuy nhiên, thật thú vị khi biết được trong lịch sử, người ta cũng đã từng nghi ngờ là

có mối liên hệ giữa bệnh vùng miệng và bệnh toàn thân, trong đó có VKDT

Đầu thế kỷ thứ 20, sau 100 năm từ khi thuyết nhiễm khuẩn ổ ra đời, các nhàkhoa học trở lại chứng minh mối liên quan giữa nhiễm khuẩn vùng miệng và cácbệnh toàn thân, hiểu biết sâu và rộng hơn với sự phát triển kiến thức về nhiều lãnhvực liên quan Tháng 7/1998, Hội Nha chu học Hoa Kỳ đã đưa ra một nhận địnhmới: nhiễm trùng trong miệng có thể đóng một vai trò quan trọng trong rối loạn liênquan đến những phần khác của cơ thể Sự tiếp cận mang tính tiên phong của Y họcNha chu đã giúp hồi phục lại sự chú ý vào thuyết nhiễm khuẩn ổ và làm sâu sắc hơnmối liên hệ giữa VNC và nhiều bệnh toàn thân như đái tháo đường, tim mạch,sanh non nhẹ cân, loãng xương và VKDT[116] Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiêncứu về lãnh vực này, tỷ lệ VNC ở người béo phì là 39%[13], người đái tháo đường

là 48%[20], ở phụ nữ thiếu và loãng xương là 55%[3]

Năm 1982, Snyderman và McCarty là người đầu tiên nhận xét về cơ chếviêm chung cho cả VKDT và VNC ở người trưởng thành[122] Từ đó đến nay đã có

rất nhiều báo cáo ở các vùng lãnh thổ, chủng tộc khác nhau trên thế giới về mối liên

hệ giữa VNC và VKDT[35],[43],[70],[74],[111],[113]

1.2 PHẢN ỨNG VIÊM TRONG VNC LIÊN QUAN VKDT

Nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên hệ dịch tễ giữa VNC và VKDT, ngay cảkhi loại trừ những yếu tố nguy cơ thường gặp như hút thuốc Trong một dạng lâmsàng điển hình của VKDT, tự kháng thể kháng protein citrulin (ACPAs) hoạt độngnhư một chất chỉ thị cho chẩn đoán vì chúng được tìm thấy trong huyết thanh trướckhi phát bệnh và nồng độ trong huyết thanh của chúng tương quan chặt chẽ với mức

độ trầm trọng của bệnh[60] Nghiên cứu gần đây cho thấy BN VKDT, đặc biệt BNdương tính với ACPAs, có tần suất VNC cao hơn so với nhóm chứng có viêm

xương khớp[59] Hơn nữa, ở những BN VKDT, sự hiện diện của Pg ở màng sinh

học dưới nướu có liên quan đến tăng nồng độ ACPAs, không kể tình trạng hútthuốc[106]

1.2.1 Vi khuẩn gây VNC và men Peptidyl-arginine deiminase

Pg đặc biệt hơn những vi khuẩn nha chu khác, và có thể hơn tất cả các loại vi khuẩn do có thể sinh men Pg Peptidyl - Arginine Deiminase (PPAD), là một loại

men chuyển hóa protein arginine thành citrulin Sự citrulin hóa protein đã được chỉ

ra trong nhiều quá trình sinh lý, tuy nhiên vì sự citrulin hóa có thể thay đổi hoàntoàn cấu trúc và chức năng protein, rối loạn sự citrulin hóa của protein ở ký chủ gây

ra bởi men của vi khuẩn có thể làm ảnh hưởng đến tín hiệu bình thường của tế bào

và khả năng miễn dịch hoặc những chức năng hằng định khác

Tháng 8 năm 2001, Ogrendik M và cộng sự đưa ra giả thuyết Pg là một yếu

tố làm suy yếu khả năng chống lại tự kháng nguyên có chứa citrulin của vật chủ cógen nhạy cảm Quan điểm này được chứng minh bởi Rosenstein L.D năm2004[122], Ogrendik M năm 2005[104], Liao F năm 2008[78], với giả thuyết vi

khuẩn Pg sản xuất ra men PPAD gây citrulin hóa arginine dư ở đầu chuỗi peptit, từ

đó gây ra hiện tượng kháng lại tự kháng thể kháng protein citrulin, dẫn tớiVKDT[78],[104],[122] Vì vậy, sự hiện diện lâu dài của các vi khuẩn này trong mô

nha chu viêm có thể kích thích sản xuất ra các peptit được citrulin hóa tại chỗ Nồng

độ Pg ở những BN VKDT có tương quan với nồng độ kháng thể kháng

protein/peptit citrulin hóa Giả thuyết cho thấy rằng nhiễm trùng miệng có thể đóngvai trò quan trọng trong phản ứng citrulin hóa peptit, mà phản ứng này có liên quanđến sự mất tính tự kháng và hình thành tính tự miễn ở BN VKDT

Hình 1.5 Vi khuẩn Pg sinh men PPAD trong phản ứng tạo citrulin hoá peptit

“Nguồn: Liao F., 2009”[78]

1.2.2 Mối liên hệ giữa Pg và VKDT

Cần lưu ý rằng sự phá vỡ miễn dịch dung nạp (hay miễn dịch đề kháng)đối với protein bị citrulin hóa chỉ xảy ra ở những cá thể nhạy cảm, như những người

mang HLA-DRB1 có cùng những alen epitope chung gắn chọn lọc với những trình

tự citrulin hóa và có thể ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên dẫn đến sự sảnxuất ACPAs[60]

Mô hình “hai chiêu” (Two hit) của quá trình sinh bệnh VKDT bao gồm:(i) bước đầu phá vỡ sự dung nạp (đề kháng) của cơ thể với những peptit bị citrulin

hóa bởi Pg trong mô nướu viêm; (ii) tiếp theo là sự khuếch tán epitope đó đến

những protein tự thân bị citrulin hóa trong khớp viêm Về điểm này, protein citrulinhóa được tìm thấy trong mô nướu của những BN có VNC Hơn nữa, quan điểm chorằng miễn dịch đối với các protein bị citrulin hóa trước hết xảy ra ở niêm mạc viêm

ở xa so với khớp Điều này tương đồng với sự hiện diện của ACPAs trước khi códấu hiệu viêm ở khớp Cơ chế của sự khuếch tán epitope hay mô phỏng phân tử có

thể dẫn đến sự tái hoạt chéo với những protein bị citrulin hóa ở khớp và hình thànhphức hợp miễn dịch có khả năng làm cho quá trình viêm trở nên nặng hơn hoặc daidẳng hơn trong VKDT thông qua nhiều cơ chế, bao gồm sự hoạt hóa bổ thể của thụthể Fc cho IgG (Fcγ) (Hình 1.6) Sự khuếch tán epitode làm tiền đề cho sự phát triểncủa VKDT và dẫn đến sự duy trì và tiến triển của viêm vì nó củng cố sự hình thànhACPAs liên kết mạnh để citrulin hóa protein ký chủ.

Hình 1.6 Citrulin hóa gây ra do vi khuẩn Pg và tăng ACPAs trong VKDT.

“Nguồn: Hajishengallis G., 2015”[60]

Pg peptidyl-arginine deiminase (PPAD) citrulin hóa protein ký chủ hoặc

protein của vi khuẩn trong môi trường VNC Ở những cá nhân nhạy cảm mangnhững alen có chung epitope HLA-DRB1, những peptit riêng biệt đã bị citrulin hóađược tế bào trình diện kháng nguyên (APC) trình diện để kích hoạt tế bào T bằngepitope HLA-DRB1 chung Tế bào T lại kích thích tế bào B sản xuất những khángthể kháng các protein đã citrulin hóa ACPAs ACPAs bám vào protein đã citrulinhóa (được đánh dấu bằng mũi tên đứt nét) và tạo thành phức hợp miễn dịch, có thểđiều hòa phản ứng viêm hoạt dịch tại chỗ bằng cách kích hoạt các bổ thể hoặc thụthể

1.3 KẾT LUẬN VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA VNC VÀ VKDT

Các nghiên cứu cắt ngang trên người đã cung cấp cái nhìn sơ lược về mốiliên hệ VKDT-VNC ở một thời điểm nhất định và do đó không thể cung cấp bằngchứng đáng tin cậy về nguyên nhân Các nghiên cứu trên động vật gợi ý rằng 2 bệnhnày tác động qua lại lẫn nhau về mặt sinh bệnh học Hiện tại, chưa thể cho rằngVKDT gây ra VNC, VNC gây ra VKDT, hoặc không bệnh nào gây ra bệnh nào,nhưng có 1 yếu tố thứ 3 độc lập làm khởi phát 2 bệnh này Chưa có chứng cứ đầy

đủ chỉ ra rằng VNC gây nên VKDT, mặc dù các cơ chế được đề xuất liên kết 2 bệnhnày đã lý giải cho những gì quan sát được Theo ý kiến các tác giả, điểm mấu chốt

là xác định bằng cách nào và khi nào VNC phù hợp với tiến trình bệnh của VKDT

và liệu điều này có được điều chỉnh hay không Các nghiên cứu trên vi khuẩn gâybệnh và hệ thống miễn dịch của ký chủ trên các mô hình trong phòng thí nghiệm đãcung cấp sự hiểu biết đáng kể và hướng dẫn cho các nghiên cứu lâm sàng Việc kếthợp các nghiên cứu trên người và động vật sẽ làm sáng tỏ liệu nhiễm trùng hệthống, các chấn thương trực tiếp có liên quan đến vi khuẩn, các tự kháng nguyên bịcitrulin hóa, hay những cơ chế khác có làm trung gian cho mối liên hệ VNC-VKDThay không Có thể có 2 (hay nhiều hơn) cơ chế kết hợp, trung gian cho mối liên hệgiữa hai bệnh Việc hiểu rõ mối quan hệ sẽ giúp tìm ra các chiến lược điều trị chunghoặc riêng cho hai bệnh này

Tóm lại

Tình trạng nhiễm khuẩn và sự bất bình thường trong cơ chế viêm trên những

cá thể nhạy cảm là hai mối liên quan được lưu tâm nhiều nhất

Trực khuẩn kỵ khí, gram âm có thể liên quan đến VKDT hiện diện bất cứ nơinào trong cơ thể, thường gặp nhất là ở miệng và răng, màng phổi, trong ổ bụng,đường sinh dục nữ, da, mô mềm và xương Nói cách khác, không có nghĩa là các

BN VKDT đều có VNC Do đó, các nghiên cứu trên chỉ ra rằng vi khuẩn gây VNCđóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học ở BN VKDT có gen nhạy cảm.Việc hiểu rõ mối quan hệ này có thể giúp tìm ra các chiến lược điều trị toàn diện vàhiệu quả cho cả hai bệnh[55]

1.4 CÁC CHỈ SỐ LÂM SÀNG, HÓA SINH MIỄN DỊCH CỦA VNC VÀ VKDT

Tháng 2/1003, Trung tâm kiểm soát và phòng chống bệnh CDC cộng tác vớiHội Nha chu học Hoa Kỳ AAP đã nghiên cứu xây dựng định nghĩa tiêu chuẩn vềVNC, sử dụng trong nghiên cứu cộng đồng Phân loại này tập trung vào hai nhómVNC nặng và VNC trung bình, đây là các đối tượng thường được nhắm tới trongcác nghiên cứu, nhóm VNC nhẹ và không VNC được sắp vào một nhóm Với lý dochính xác và dễ sử dụng, hiện nay định nghĩa này được dùng nhiều trong các nghiêncứu về nha chu, đặc biệt là các nghiên cứu trên cộng đồng Nhờ đạt được sự thốngnhất trong việc áp dụng một định nghĩa chuẩn, hy vọng trong tương lai có thể sosánh kết quả của các nghiên cứu dễ dàng hơn[67],[118] Tại Việt Nam, gần đâycũng có nhiều tác giả sử dụng phân loại mức độ VNC này trong nghiên cứu củamình[3],[12],[14],[18]

Năm 2012, CDC đã thêm VNC mức độ nhẹ vào bảng phân loại năm2007[51] Như đã nói ở trên, tập trung vào các đối tượng VNC nặng và trung bình,các tác giả đã sắp VNC nhẹ và không VNC vào nhóm không VNC, tuy nhiên,trên thực tế có một số lượng đáng kể các trường hợp VNC nhẹ đã được phát hiệnkhi sử dụng cách phân loại năm 2007, do đó sẽ đánh giá thấp mức độ VNC, sự thiếu

sót này rõ rệt hơn trên người trẻ tuổi, có khả năng bị VNC mức độ nhẹ Đối với cácnghiên cứu dịch tễ, sử dụng phân loại được cập nhật này sẽ phát hiện được nhữngtrường hợp VNC nhẹ Trên quan điểm của y tế cộng đồng, phát hiện và theo dõiVNC nhẹ là việc làm quan trọng vì dạng bệnh này là đối tượng của điều trị phòngngừa định kỳ và VSRM cá nhân để kiểm soát VNC, đồng thời để dự đoán dân số cónguy cơ chuyển sang VNC nặng và trung bình[51].

Định nghĩa VNC theo Machtei, 1992[82]

Nghiên cứu lâm sàng không sử dụng chung định nghĩa dùng trong nghiên cứucộng đồng vì yêu cầu thường chặt chẽ, nghiêm ngặt hơn Trong nghiên cứu lâm sàng

về nha chu, điều tra viên thường sử dụng những định nghĩa riêng của họ như bệnhnặng, bệnh tiến triển, bệnh trầm trọng… dựa trên việc kết hợp lại của các chỉ số(như CAL, PPD, BOP) và phạm vi tiêu xương Nhìn chung, các định nghĩa theo kinhnghiệm, và không có sự nhất trí về tiêu chuẩn chẩn đoán nên khó so sánh kết quả củacác nghiên cứu với nhau[80],[97] Định nghĩa VNC năm 1992 của Machtei[82] tươngứng với phân loại VNC nặng của CDC nên chặt chẽ hơn và được nhiều tác giả trênthế giới sử dụng trong các nghiên cứu can thiệp lâm sàng[114],[121]

1.4.2 Các chỉ số lâm sàng, hóa sinh miễn dịch của VKDT

Tổng trạng của BN (Patient Global Heath) (PGH)

Đánh giá sức khỏe tổng thể của BN sử dụng thang VAS (thang đo tươngđương nhìn thấy) (Visual Analogue Scale for Pain), thang VAS được ứng dụngtrong nhiều lãnh vực, trong VKDT dùng đánh giá đau, gọi là thang điểm đánh giámức độ đau bằng thị giác (sau đây gọi tắt là thang đo đau VAS) Thang (mức độ)đánh giá đau được sử dụng từ những năm 1970, năm 2001 Wong và Barker bổ sungthang (điểm) đánh giá đau, dựa trên khuôn mặt biểu lộ cảm xúc Công cụ là mộtthước đo liên tục, có chiều dài 10 cm (100 mm) với hai cực ở hai đầu là

“không đau” và “đau khủng khiếp” BN có thể mô tả mức độ đau của mình bằngcách xác định trên thang đo, bằng lời, hoặc qua hình ảnh khuôn mặt có sẵn,tương ứng với các mức độ Hiện nay công cụ đơn giản, hữu hiệu và có độ tin cậy

này đã trở thành một phương pháp đánh giá đau phổ biến cho trẻ em và ngườitrưởng thành trên khắp thế giới và trong nhiều bệnh lý, bao gồm VKDT[62], và đãđược cấp bản quyền dịch ra nhiều ngôn ngữ, trong đó có tiếng Việt[83].

DAS28-CRP (Disease Activity Score with 28-joint counts) (Thang điểm hoạt tính bệnh với 28 khớp kèm tốc độ máu lắng hoặc CRP)

Hiện tại, có rất nhiều công cụ được sử dụng để đo lường độ hoạt động (hoạt tínhbệnh) trong VKDT DAS28 là một trong 6 công cụ được Hội Thấp khớp học Hoa

Kỳ (ACR) khuyến cáo sử dụng trong thực hành lâm sàng, bao gồm: DAS 28 thangtính điểm hoạt tính bệnh với 28 khớp kèm theo tốc độ lắng máu hoặc CRP;CDAI: chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng; SDAI: chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản;PAS và PAS-II: thang điểm hoạt động của BN; RAPID3: đánh giá thường quy sốliệu chỉ số BN với 3 thông số[7],[11] DAS28 kếp hợp các đo lường riêng rẽ vàomột đo lường chung và liên tục về hoạt tính của bệnh VKDT Công cụ rút gọnDAS28 có tính khả thi cao trong thực hành lâm sàng hàng ngày DAS28 đã đượckiểm chứng và được cả ACR và EULAR nhất trí sử dụng để đánh giá hoạt tính bệnhtrong các thử nghiệm lâm sàng và thường được coi là “tiêu chuẩn vàng” để đo hoạttính bệnh VKDT[7]

Điểm hoạt tính bệnh: DAS28 là thang điểm đánh giá điểm hoạt tính bệnh

(độ hoạt động bệnh), mức độ hoạt động bệnh VKDT, được biết đến từ năm 1983,đánh giá phối hợp 4 đặc điểm: số khớp sưng, số khớp đau (trên 44 khớp chi trên,chi dưới), tốc độ máu lắng giờ đầu và tổng trạng của BN Năm 1995, Preevo vàcộng sự đã sử dụng 28 khớp, bao gồm các khớp chi trên và 2 khớp gối để xác địnhđiểm hoạt tính bệnh Đây là những khớp thường bị tổn thương trong bệnh VKDT.Công thức DAS28 sử dụng CRP (DAS28-CRP) được thiết lập dựa trên công thứcDAS28 theo tốc độ lắng máu nhưng thay tốc độ lắng máu bằng nồng độ CRP tronghuyết thanh BN VKDT (đơn vị tính là mg/L) Trên lâm sàng, có nhiều chỉ số vàthang điểm xác định điểm hoạt tính bệnh VKDT nhưng DAS28-CRP là chỉ sốkhách quan và tin cậy nhất cho thấy tiến triển bệnh VKDT trong quá trình điều trị,

có giá trị đánh giá các giai đoạn hoạt động của bệnh Mức độ hoạt động bệnh có ýnghĩa quan trọng, nó cho biết tình trạng viêm khớp hiện tại của BN và hiệu quả điềutrị bệnh VKDT có tốt hay không Với ưu điểm xét nghiệm nồng độ CRP là xétnghiệm thường xuyên, cho kết quả nhanh, DAS28-CRP đã được Hội Thấp khớphọc Hoa Kỳ ACR công nhận là chỉ số đánh giá độ hoạt động bệnh VKDT có giá trịtrên lâm sàng từ năm 2008 Hiện nay, tại các trung tâm cơ xương khớp trên thế giới,

và Việt Nam các bác sĩ chuyên khoa đều dựa vào chỉ số chuẩn DAS28-CRP khikhám BN VKDT để định lượng độ hoạt động bệnh, từ đó có phác đồ điều trị thíchhợp[2],[52],[84],[95],[123]

Yếu tố dạng thấp: Yếu tố dạng thấp không đặc hiệu cho VKDT.

Chúng được tìm thấy với nồng độ cao ở những BN viêm nội tâm mạc do vi khuẩn,viêm gan C, và VNC Nồng độ ACPAs nhạy hơn và có giá trị chẩn đoán hơn nồng

độ của yếu tố dạng thấp trong VKDT[138]

Tốc độ lắng hồng cầu: ESR là một kỹ thuật được sử dụng để xác định sự

hiện diện của viêm hệ thống và đã được sử dụng như một xét nghiệm hỗ trợ chẩnđoán xác định bệnh VKDT Trong nghiên cứu phân tích tổng gộp trên 4 nghiên cứu,đánh giá giảm nồng độ ESR ở BN VKDT có VNC cho thấy độ chênh lệch trungbình giữa nhóm điều trị và không điều trị là -0,479 (CI 95%: -0,924 đến -0,034).Điều này cho thấy rằng ESR giảm đáng kể ở những BN VKDT sau điều trị VNCkhông phẫu thuật[69]

Protein phản ứng C: CRP được tổng hợp ở gan, là một protein pha cấp.

Nó được sử dụng như một dấu chỉ của viêm liên quan tới VKDT và cũng đã đượcbáo cáo là tăng ở đối tượng VNC Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên giữa

sự hiện diện của VNC mạn và nồng độ CRP huyết thanh cao vì những chất trunggian gây viêm (IL-1,IL-6 và TNF-α) được phóng thích khi VNC có khả năng kíchthích những tế bào gan sản xuất CRP Các nghiên cứu phân tích tổng hợp cho thấyđiều trị VNC làm giảm CRP, tuy nhiên CRP có giá trị thấp khi dùng đánh giá điềutrị ở cả hai bệnh VNC và VKDT[70]

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VKDT CỦA ACR, 1978 VÀ ACR-EULAR, 2010

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR 1987[32]

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh VKDT được Hội thấp khớp họcHoa Kỳ đề nghị và được chỉnh sửa năm 1987 Tiêu chuẩn này được thống nhất sửdụng trong chẩn đoán và điều trị trên khắp thế giới và Việt Nam[15]

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR – EULAR, 2010[8],[11],[29].

Năm 2010, tiêu chuẩn phân loại VKDT theo Hội Thấp khớp học HoaKỳ/Liên đoàn chống thấp khớp Châu Âu (ACR/EULAR) ra đời, nêu bật sự xuấthiện của ACPAs trong xét nghiệm huyết thanh, giúp phát hiện sớm bệnh VKDT

Ƣu điểm: Phân loại mới này có khả năng phát hiện bệnh VKDT ở giai đoạn sớm Kháng thể kháng Protein Citrulin (Anti Citrullinated Protein Antibodies (ACPAs))

Khái niệm về ACPAs

Citrulin được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ nhóm amin.Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiều BN VKDT có sự hiện diện của kháng thể khánglại chuỗi peptit có chứa citrulin, trước kia thường gọi là kháng thể kháng CCP(Cyclic Citrullinated Peptide), hiện nay sử dụng tên gọi đầy đủ là (tự) kháng thểkháng protein citrulin (Anti Citrullinated Protein (Auto) Antibodies (ACPAs)).Xét nghiệm tìm ACPAs được chỉ định khi trên lâm sàng nghi ngờ có VKDT.Đối với những bệnh đã có chẩn đoán xác định VKDT, ACPAs được dùng như mộtyếu tố để tiên lượng bệnh[8] Lý tưởng là kiểm tra các đối tượng khỏe mạnh cónguy cơ mắc bệnh VKDT cao, ví dụ những người có tiền sử gia đình mắc bệnhVKDT có thể giúp đề phòng và can thiệp sớm, xét nghiệm tìm ACPAs có tác dụngtrong những trường hợp này[101] Một kháng thể chống citrulinate hóa khác tương

tự ACPAs là Anti-Mutated Citrullinated Vimentin (Anti M), các nghiên cứu chothấy Anti M không có giá trị bổ sung, và chỉ cần một xét nghiệm duy nhất (ACPAs)

là đủ cho chẩn đoán VKDT

Độ nhạy và độ đặc hiệu của ACPAS

Đã có nhiều báo cáo chứng minh rằng: ACPAs có độ nhạy và độ đặc hiệucao, rất có ý nghĩa trong chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh ACPAs là các dấu chỉđặc điệu cho VKDT, chúng đại diện cho hầu hết các kháng thể tự miễn đặc hiệu củaVKDT, vì người ta tìm thấy kháng thể này trong khoảng 80% huyết thanh của

BN VKDT, với độ đặc hiệu là 99%[123] ACPAs đã được Schellekens và cộng sựbáo cáo lần đầu tiên năm 1998 với độ nhạy là 76% và độ đặc hiệu cao 96% đối vớibệnh VKDT Những nghiên cứu về sau cũng cho kết quả tương tự, ACPAs có độnhạy và độ đặc hiệu cao hơn RF[40] Nghiên cứu trên 45 BN VKDT giai đoạn sớmcho thấy: độ nhạy của ACPAs là 80%, trong khi đó độ nhạy của RF chỉ là 62,2%.ACPAs hiện diện ở 70% BN VKDT, có liên quan đến sự tiến triển của bệnh và có thểtìm thấy trong huyết thanh người bệnh nhiều năm trước khi có triệu chứng lâm sàng,ACPAs có thể xuất hiện 10 năm trước khi bệnh thật sự khởi phát và có thể cho phépxác định những đối tượng dễ có khả năng mắc bệnh[55],[67],[101] Những BNVKDT có đồng thời cả RF và ACPAs thường có tiên lượng xấu hơn, đặc biệt về chứcnăng vận động và tổn thương xương khớp trên X quang[8],[40] Theo Nguyễn ThịMộng Trang ACPAs có độ đặc hiệu cao hơn nhiều so với RF (94,81% so với61,04%) với giá trị tiên đoán dương rất cao (92,86%)[19] ACPAs xác định đượcmột nhóm lớn những BN có nguy cơ bị phá hủy mô cao mà không được phát hiệnnếu chỉ thực hiện thử nghiệm RF Nồng độ của ACPAs có thể sẽ trở thành mộttrong những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Trong tương lai, các nhà khoa học đangxem xét việc sử dụng xét nghiệm tìm ACPAs thay thế hoặc bổ sung cho xét nghiệmtìm RF vì nó có thể giúp chẩn đoán sớm hơn bệnh VKDT[53] Hơn nữa, đã có dữliệu cho thấy điều trị thành công bệnh VKDT làm giảm nồng độ ACPAs[52].Tóm lại: kháng thể ACPAs có tính đặc hiệu cao với bệnh VKDT, ở nhiều nhóm BNkhác nhau Tính đặc hiệu này có trên BN ở giai đoạn sớm, và đây là thời điểm thíchhợp cần thiết phải chẩn đoán Độ nhạy của thử nghiệm thấp (40%-50% ở hầu hết cácnhóm nghiên cứu) cho thấy rằng ACPAs (-) không có nghĩa là bệnh không xảy ra,nhưng độ đặc hiệu cao cho thấy khi kết quả (+) nghĩa là khả năng BN mắc bệnh

VKDT rất cao Sự hiện diện của ACPAs trong huyết thanh nhiều năm trước khi khởiphát bệnh VKDT cho thấy khả năng phát hiện tiền lâm sàng, và có thể cung cấpnhững thông tin về bệnh ở giai đoạn sớm[101].

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ VNC VÀ VKDT

Tổng kết các nghiên cứu về VNC và VKDT trong vòng 15 năm trở lại đâyđược chia thành 3 nhóm (1): các nghiên cứu dịch tễ, tổng quan hệ thống và phântích gộp (Systematic Review, Meta-analysis) (2): các nghiên cứu về các đặc điểmtương đồng và giải thích các giả thuyết về mối liên quan (3): các nghiên cứu tácdụng của điều trị VKDT trên VNC và tác dụng của điều trị VNC đối với VKDT.Phần trình bày dưới đây tập trung vào các nghiên cứu đặc điểm tương đồng,cũng như các nghiên cứu can thiệp lâm sàng và sắp xếp theo kết quả nghiên cứu:

có và không tìm thấy mối liên quan giữa hai bệnh, được trình bày ở bảng tóm tắtcác nghiên cứu

Các nghiên cứu về mối liên hệ giữa VKDT và VNC đã được thực hiện nhiềutrong những quần thể khác nhau về nguồn gốc di truyền, bao gồm quần thể tại Úc,

Mỹ, Châu Âu và Nhật Bản, Ấn Độ và Đài Loan-Trung Quốc Tuy nhiên, ở ĐôngNam Á chưa có nhiều nghiên cứu, Thái Lan và Indonesia mỗi quốc gia chỉ có 1 báocáo về vấn đề này

1.5.1 Các nghiên cứu dịch tễ, tổng quan hệ thống và phân tích gộp

Có rất nhiều nghiên cứu dịch tễ, tổng quan hệ thống và phân tích gộp đãđược thực hiện Đặc điểm chung của các nghiên cứu là phát hiện ra tỷ lệ cao VNC ởnhững người VKDT và tỷ lệ VKDT ở nhóm VNC cũng cao hơn so với tỷ lệ nàytrong dân số chung Những nghiên cứu điển hình như: Mercado[89], 2000, Úc,

1412 đối tượng được khám đánh giá tỷ lệ VNC và VKDT Tỷ lệ VKDT ở nhómVNC là 3,95%; cao hơn so với dân số chung là 0,66%, trong những BN VKDT có62,5% người có tình trạng VNC phá hủy đang tiến triển, đây cũng là tỷ lệ rất cao sovới dân số De Pablo[44], 2008, khảo sát 4461 đối tượng tại Mỹ, tỷ lệ VKDT là 2,3%

Sự hiện diện VKDT làm tăng tỷ lệ hiện mắc VNC là 1,8 và 4 tùy tiêu chí đánh giá

Molitor J.A.[46], thực hiện nghiên cứu dọc trên 6616 BN cho thấy khả năng pháttriển bệnh VKDT ở người VNC vừa và nặng gấp 2,6 lần người có VNC nhẹ.Mặt khác, theo Mikuls T.R., 2014, Mỹ[91],[111], các BN VKDT dương tính ACPAsvẫn có nhiều nguy cơ bị VNC so với nhóm chứng gấp 1,6 lần Tác giảChen H.H.[41], Đài Loan - Trung Quốc, năm 2012, nghiên cứu đa trung tâm từ dữliệu điều tra quốc gia, đánh giá 13.779 BN mới được chẩn đoán VKDT (≥ 16 tuổi)

và 13.7790 BN không VKDT Một liên hệ đã được tìm thấy giữa người có bệnh sửVNC với chẩn đoán mới mắc VKDT (OR = 1,16; KTC 95%: 1,13-1,21) Cũng tạiquốc gia này, năm 2015 khi tổng kết 3 nghiên cứu đoàn hệ, từ năm 1999 đến năm

2010 các tác giả đã kết luận, người có VNC có nguy cơ VKDT gấp 1,89 lần so vớinhóm không VNC[42]

Năm 2013, Kaur S.[70], Úc công bố một nghiên cứu phân tích gộpSystematic Review, gồm 16 bệnh chứng và 3 nghiên cứu thực nghiệm thỏa tiêu chí

Có những chứng cứ mạnh mẽ khẳng định mối tương quan giữa VNC và VKDT liênquan đến tình trạng mất răng, CAL, và ESR Bằng chứng vừa phải được ghi nhậnđối với CRP và interleukin-1β Một số bằng chứng cho thấy điều trị nha chu có kếtquả tích cực trên các đặc điểm lâm sàng của VKDT Năm 2015, Payne B.J.[111] phêbình đánh giá các nghiên cứu về mối liên quan giữa VKDT và VNC trong vòng 15năm gần đây, ông cho rằng, bằng chứng hiện tại cho thấy tồn tại một mối liên hệ giữaVNC và VKDT Thiếu sót của những nghiên cứu bao gồm kích thước mẫu nhỏ,thiếu đồng bộ trong việc xác định VNC, và nhóm chứng chọn đối chứng khỏe mạnh.Cần có các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm theo dõi theo chiều dọc được thiết kếtốt và cỡ mẫu đủ lớn để xác định mối quan hệ giữa hai bệnh và điều trị VNC có làmgiảm mức độ trầm trọng, hay ngăn ngừa khởi phát của VKDT hay không[111]

1.5.2 Các nghiên cứu về các đặc điểm tương đồng và giải thích các giả thuyết

về mối liên quan

Đây là dạng nghiên cứu được đa số các tác giả thực hiện, ở khắp các quốcgia, vùng lãnh thổ trên thế giới Chúng tôi đi sâu vào phân tích các nghiên cứu đặcđiểm tương đồng cũng như các giả thuyết về mối liên quan nhằm tìm ra điểm chung

giữa các kết quả của nhiều tác giả so với nghiên cứu này Các kết quả tuy khôngchứng minh mối quan hệ nhân quả nhưng đa phần cho thấy ở những đối tượngVKDT, mức độ trầm trọng của VNC cao hơn so với nhóm chứng (Mercado[89],2001; Nilsson[102], 2008) Pischon[115], 2009, Brazil, nhận xét các đối tượngVKDT có nguy cơ bị VNC cao gấp 8,05 lần người khỏe mạnh, Theo tác giảAbinaya P.[25], 2010, Ấn Độ, kết quả này là 4,18 lần Cùng quan điểm vớiBakhtiari S.[34] ông cũng kết luận đối tượng VKDT có CAL cao hơn những ngườikhông VKDT, VSRM đóng một phần trong mối liên quan này Theo Dissick[48],VNC nặng thường được tìm thấy ở BN VKDT và các đối tượng có RF hoặc ACPAsdương tính Nữ giới và thói quen hút thuốc là những yếu tố nguy cơ trong phức hợpVKDT và VNC Tác giả Kobayashi T.[73], 2010, Nhật thì cho rằng, có tương quangiữa hoạt động của bệnh VKDT với nồng độ IL-6 TNF, và CRP huyết thanh,cũng như độ chảy máu thăm khám ở những BN mắc bệnh VKDT từ trung bình đếnnặng Jayatilake, J.A.M.S.[66], 2011, Srilanka cho rằng, mối tương quan có thể doVSRM kém làm tăng mức độ nặng của VKDT Năm 2012, de Smit[45], Hà Lan đãbáo cáo BN VKDT có VNC nặng cũng có điểm số DAS28 cao hơn đáng kể so với

BN VKDT không VNC hay VNC trung bình Đặc biệt, một nghiên cứu củaScher[126] và Potikuri[117] đánh giá trên BN chưa từng điều trị VKDT ở Mỹ chothấy tỷ lệ VNC cao hơn 4,28 lần, hiệu giá kháng thể RF và ACPAS cao hơn đáng kể

ở những BN VKDT mắc VNC so với những người không VNC Nghiên cứu bệnh

chứng này quan trọng vì ba lý do Đầu tiên, mối liên hệ giữa VNC và VKDT được

quan sát thấy ở những BN không hút thuốc, do đó loại bỏ hút thuốc, một yếu tốnguy cơ môi trường mạnh mẽ cho VKDT và VNC, như là một biến gây nhiễu tiềm

năng Thứ hai, vì chế phẩm sinh học để điều trị VKDT thể làm giảm viêm nướu và giảm nhẹ VNC[85], yếu tố gây nhiễu này cũng đã được gỡ bỏ Cuối cùng,

trong VKDT lâu dài, việc loại bỏ mảng bám trên nướu của một BN có thể bị tổn hạibởi bàn tay ít linh hoạt; bằng cách kiểm tra các BN VKDT sớm (thời gian trungbình của VKDT là 25,1 tháng đối với người tham gia dương tính ACPAs),mối quan hệ gây nhiễu giữa tích lũy mảng bám nhiều, viêm nướu, VNC và có khả

năng được giải quyết Vì vậy, những nghiên cứu này cho thấy tăng cường hơn nữacác bằng chứng hỗ trợ cho một mối liên hệ độc lập giữa VKDT và VNC.

Tháng 11 năm 2012, một hội thảo về khớp được tổ chức bởi Liên đoàn Nhachu Châu Âu (EFP) và Hội Nha chu học Hoa Kỳ (AAP) về VNC và quan hệ của nóvới các bệnh hệ thống, bao gồm VKDT Tại thời điểm đó, hầu như tất cả các nghiêncứu về mối tương quan giữa VKDT và VNC đã công bố đều ít hơn 100 BN VKDT.Thiếu sót của những nghiên cứu nói chung bao gồm mẫu nhỏ, thiếu đồng bộ trongviệc xác định VNC, và thường lựa chọn nhóm chứng là những người khỏe mạnh,những điều này góp phần là yếu tố gây nhiễu tiềm năng[81],[111]

1.5.3 Các nghiên cứu tác dụng của điều trị VNC đối với VKDT

OkadaM., 2013[105], Nhật Bản: điều trị nha chu làm giảm DAS28-CRP và

nồng độ IgG kháng Pg HBP35 và citrulin trên BN VKDT Nghiên cứu này phản ánh vai trò của Pg trong protein citrulin, protein có liên quan đến nguyên nhân gây

VKDT VNC dựa trên phân loại Armitage[31] Hạn chế của nghiên cứu này baogồm cỡ mẫu nhỏ và điều trị không đầy đủ VNC (chỉ lấy cao trên nướu), do đó cóthể đánh giá thấp hiệu quả điều trị nha chu[111]

Tất cả các nghiên cứu điều trị nha chu được công bố trước đây đều lấy caoXLMCR không phẫu thuật Ngoài ra, tất cả các nghiên cứu trước đó đều nhỏ,chẩn đoán VNC dựa trên các định nghĩa khác nhau, thời gian theo dõi từ sáutuần[107] đến sáu tháng[37],[114], thời gian VKDT cũng khác nhau hoặc khôngxác định lúc ban đầu Điều trị nha chu làm giảm tình trạng viêm khớp, giảm các dấuhiệu lâm sàng trên BN VKDT Mặc dù kích thước mẫu hạn chế, các thử nghiệm này

có thể cung cấp các hướng dẫn quan trọng cho việc thiết kế các thử nghiệm lâmsàng lớn hơn để xác định xem điều trị nha chu có thể cải thiện kết quả lâm sàng vàchất lượng cuộc sống ở BN mắc VKDT hoạt động Một nhược điểm chính củanghiên cứu này là sử dụng amoxicillin hoặc clindamycin phối hợp thêm Mầm bệnhnha chu được chứng minh là có khả năng kháng với các kháng sinh, và phươngpháp này có thể sẽ dẫn đến tăng đề kháng kháng sinh ở những BN này Điều trị nhachu đã được chứng minh là có tác động tích cực trên các dấu hiệu lâm sàng của

VKDT trong một số nghiên cứu, và điều này đã dẫn đến lý thuyết cho rằng VNC cóthể thực sự là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh của VKDT[61].

1.5.4 Các nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng liên quan giữa VNC và VKDT

Bên cạnh những bằng chứng về mối liên quan giữa VNC và VKDT cùng kếtquả VKDT cải thiện sau điều trị VNC, vẫn có những nghiên cứu cho rằng nhiễmtrùng nha chu dường như không là yếu tố nguy cơ mạnh cho VKDT trong cộngđồng dân số (Demmer R.T.[46], 2011, Mỹ; Biyikoglu[39], 2009, Thổ Nhĩ Kỳ).Theo Farah V.M.[54], 2010, Ấn Độ: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào

về độ phổ biến cũng như độ nặng nhẹ của VNC trên 2 nhóm VKDT và không VKDT.VKDT và VNC không có một mối liên hệ rõ ràng trên dân số Ấn Độ (tương tự vớikết luận của Pinho[114], 2009, Brazil) Cuối cùng, một nghiên cứu ở vùng ĐôngNam Á là của Susanto[134], Indonesia năm 2013, cho thấy không có sự khác biệt

về tỷ lệ mắc VNC giữa hai nhóm, mặc dù những người tham gia VKDT có biểu môtúi kém lành mạnh so với nhóm chứng

1.5.5 Các nghiên cứu bước đầu ở Việt Nam

Trong lĩnh vực RHM, năm 2012 lần đầu tiên Bùi Thị Bích Thủy, Nguyễn BíchVân[18], đánh giá sơ bộ tình trạng nha chu trên BN VKDT 60 BN VKDT và 50 BNkhông VKDT làm nhóm chứng cho thấy BN bị VKDT có mức độ VNC trầm trọnghơn so với nhóm chứng

Đến năm 2014, Trần Hà Phương Thảo, Hoàng Đạo Bảo Trâm, Hoàng TửHùng[14], 2014 xác định mối liên hệ giữa ACPAs với tình trạng nha chu trên BNVKDT, khảo sát trên 100 BN VKDT (15 nam, 85 nữ) Hệ số tương quan giữa nồng

độ kháng thể ACPAs với mất bám dính lâm sàng là 0,298 (p<0,001) Nhóm cókháng thể ACPAs (+) có tình trạng nha chu kém hơn nhóm có ACPAs (-) nồng độACPAs tương quan thuận với chỉ số mất bám dính lâm sàng và với mức độ nặngnhẹ VNC Cùng năm đó, Đặng Hoàng Mai, Nguyễn Bích Vân[12] đánh giá tìnhtrạng nha chu và mức độ hoạt động bệnh VKDT DSA28-CRP trên lâm sàng trên 30

BN VKDT có mức độ hoạt động bệnh trung bình - nặng và 30 BN VKDT có mức