Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng: Những tiếp cận mới Antimicrobial combination for the treatment of MDROs: New approaches PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

• Theo dõi thuốc điều trị (TDM) : đánh giá nồng độ KS với kết quả là chỉnh liều đạt được nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát PK kháng sinh thay đổi và có thể có ích để t[r]

Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng:

Những tiếp cận mới

Antimicrobial combination for the

treatment of MDROs: New approaches

PGS.TS Trần Quang Bính

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

BV QUỐC TẾ CITY

Nhiễm khuẩn đa kháng thuốc gia tăng

ở Mỹ và toàn cầu

• Analysis of data from US Medical

Expenditure Panel Survey[1] • By 2050, global estimates of the

impact of antimicrobial resistance include[2]:

• 10 million deaths per yr, including

> 300,000 deaths per yr in North America

• Overall global GDP loss of $60 to

$100 trillion USD, with 300 million premature deaths

1 Thorpe KE, et al Health Aff (Millwood) 2018;37:662-669

2 Review on Antimicrobial Resistance Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations 2014.

Antibiotic-Resistant Bacterial Infections

Resistant infections have more than doubled in US since 2000

▪ Added cost of treating a resistant vs sensitive

infection: $1383 ($2.2 billion annually)

Tình hình nhiễm MRSA

Tỉ lệ vi khuẩn E.coli sinh ESBL

4

Báo cáo của WHO giai đoạn 2011-2014, Việt Nam nằm trong các nước có tỷ

lệ vi khuẩn sinh ESBL cao nhất trên thế giới với tỷ lệ trên 60%

Tỉ lệ Klebsiella pneumonia kháng carbapenem

5

Việc lạm dụng kháng sinh đã đẩy Việt Nam trở thành một trong những

nước có tốc độ đề kháng cao nhất trên thế giới, kể cả các tác nhân vi

khuẩn đường ruột kháng với carbapenem

Tỷ lệ kháng KS của A baumanii &

Tada et al BMC Infectious Diseases 2013, 13:251

- Nghiên cứu tại 5 trung tâm: Nguyễn Tri Phương, NDGD, Nhiệt Đới Trung Ương, Chợ Rẫy và BạchMai.

- Mục tiêu: Xác định mức độ đề kháng của A.baumannii và P.aeruginosa với các kháng sinh điều trị trên

lâm sàng

- Phương pháp: 529 chủng P.aeruginosa và 971 chủng Acinetobacter (904 A.baumannii) trên bệnh

nhân HAP/VAP từ 2012 đến 2014 được đưa vào phân tích

- Kết quả: tỷ lệ kháng với β-lactams và fluoroquinolones của A baumannii > 90%, với Aminoglycoside từ

81.0% với amikacin đến 88.5% với gentamicin Độ nhạy cảm của KS nhóm carbapenem với

P.aeruginosa theotừng năm cũng cho thấy các KS này đang giảm dần tính nhạy cảm trên in-vitro

- Kết luận: tỷ lệ đề kháng đặc biệt cao với hầu hết các KS lựa chọn điều trị trên 2 chủng vi khuẩn

gram âm không lên men thường gặp nhất trong HAP/VAP là Pseudomonas và Acinetobacter

- Điều này đòi hỏi phải có sự phối hợp kháng sinh trong điều trị

hoặc trông đợi vào sự xuất hiện của các kháng sinh mới

Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB:

ưu tiên xác định theo CDC/WHO

• ESKAPE pathogens: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae,

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter spp[3]

CDC: Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial

aeruginosa

*Includes Escherichia coli, Klebsiella spp.

WHO: Gram-Negative Bacteria on Priority Pathogens List for R&D of New Antibiotics [2]

Priority

Critical

Carbapenem-resistant, ESBL-producing

Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng

tỉ lệ tử vong

• Phân tích của 9 NC đánh giá TV của NK Enterobacteriaceae kháng carbapenem vs

nhạy cảm thấy tăng nguy cơ tử vong với CRE (N = 985;

1 CDC Antibiotic Resistance Threats 2013 2 Falagas ME, et al Emerg Infect Dis 2014;20:1170-1175

3 Connolly LE, et al ASM 2017 4 Patel TS, et al J Clin Microbiol 2015;53:201-205

Infection Estimated Annual Deaths, n

Carbapenems thường là điều trị hiệu quả

sau cùng cho MDR Enterobacteriaceae

Exner M, et al GMS Hyg Infect Control 2017;12:Doc05.

The “Big 5” Carbapenemases

Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)

Imipenemase metallo-β-lactamase (IMP)

New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)

Verona integron-encoded

metallo-β-lactamase (VIM)

Oxacillin carbapenemases (OXA-48)

Wild-type Gram-negative bacteria

Quan niệm về đề kháng Carbapenem của GNB

Carbapenemase producing Non-carbapenemase producing

Class A

eg, KPCClass B (metallo-b-lactamases)

eg, NDM, VIMClass D

eg, OXA-48

High-level resistance

Low-level resistance

lactamases

b-↑Efflux ↓Permeability

Multifactorial

Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria

Đặc trưng của BN: tuổi cao, bệnh kèm theo, mức độ nặng của bệnh, dị ứng …

Các yếu tố nguy cơ: mới nằm viện (30 ngày nếu là HAI, 90 ngày nếu là HCAI), vừa dùng KS, quần cư VK đa kháng

Có làm các phẫu thuật, thủ thuật xâm nhập ….

Các xét nghiệm về nhạy cảm và dịch tễ học đề kháng tại chỗ

Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lựa KS

Thomas T 2014, Combination antibiotic therapy for multidrug resistant Gram negative bacteria, Upsala Journal

of Medical Science 2014, 119 149-155

Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho BN nặng:

những điêm cần cân nhắc

GIẢI PHÁP NÀO CHO ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

VI KHUẨN ĐA KHÁNG (MDRO)?

- Phối hợp kháng sinh

- Kháng sinh mới

- Cá thể hóa điều trị

Vấn đề quan trọng Rx phối hợp kháng sinh

• Tăng nguy cơ bội nhiễm

• Tăng tương tác thuốc (độc tính)

• Tăng chi phí điều trị

Khuyến cáo KS cho VK đa kháng - Bộ Y Tế 2015

Chủng VK Thuốc ưu tiên Thuốc thay thế

± Aminoglycoside

Pip/Taz ±

Aminoglycoside

MDR P.aeruginosa Carbapenem ( Imipenem,

meropenem) hoặc Pip/taz + Aminoglycoside hoặc Quinolon

Polymyxin B hoặc colistin

MDR A.baumanii Carbapenem (Imipenem,

meropenem) + Colistin

Cefo/sul + Colistin

• Tránh dung đơn trị liệu Colistin 1,2

• Tính thấm nhập vào phổi kém → Aerosol

1Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 2014;58: 2322; 2Qureshi ZA et al Antimicrob Agents

Chemother 2012;56:2108-13; 3Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections Bassetti M, et al Clin Microbiol Infect 2018 Feb;24(2):133-144; 4Nation RL et al Clin Infect Dis 2016;62:552-558; 5Nation RL et al Clin Infect Dis 2017;64(5):565-571

Điều trị Enterobacteriaceae kháng

Carbapenem (CRE)

β-lactam / β-lactamase Inhibitors mới điều trị

Enterobacteriaceae sinh Carbapenemase (CPE)

β-lactam plus Novel Inhibitor

➢ Ceftazidime - Avibactam [ KPC , OXA ]

KPC: K pneumoniae carbapenemase; OXA: oxacillinase; MBL: metallo-β-lactamase

Except Ceftazidime-Avibactam, referenced combinations are not licensed by EMA [status: Phase II or III, preregistration]

Avery LM & Nicolau DP Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338

*Ceftazidim/avibactam has not been launched and approved in Viet Nam

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm trong HAP

Management of Adults With HAP/VAP – IDSA 2016

Không nguy cơ tử vong cao a

& không nguy cơ nhiễm MRSA b,c

Không nguy cơ tử vong cao a nhưng có nguy cơ nhiễm MRSA b,c

Nguy cơ tử vong cao hoặc đã được điều trị kháng sinh truyền trong 90 ngày trước đó a,c

Một trong các kháng sinh sau: Một trong các kháng sinh sau: 2 trong các KS sau (tránh sử dụng 2 β-lactams):

Piperacillin-tazobactam d 4,5 g IV

d 4,5 g IV q6h Piperacillin-tazobactam d 4,5 g IV q6h

OR Cefepime d 2 g IV q8h OR Cefepime d or ceftazidime d 2 g IV q8h OR Cefepime d or ceftazidime d 2 g IV q8h

OR Levofloxacin 750 mg IV daily OR Levofloxacin 750 mg IV daily

OR Imipenem d 500 mg IV q6h Meropenem d 1 g IV q8h

OR Aztreonam 2 g IV q8h

OR Amikacin 15 – 20 mg/kg IV daily Gentamicin 5 – 7 mg/kg IV daily Tobramycin 5 – 7 mg/kg IV daily

OR Aztreoname e 2 g IV q8h

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h with goal to target 15 – 20 mg/mL trough level (consider a loading dose of 25 – 30 mg/kg

× 1 for severe illness)

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h with goal to target 15 – 20 mg/mL trough level (consider a loading dose of 25 – 30 mg/kg IV × 1 for severe illness)

OR Linezolid 600 mg IV q12h OR Linezolid 600 mg IV q12h

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm trong VAP

A Kháng sinh Gram dương

(consider a loading dose of 25 – 30

mg/kg × 1 for severe illness)

OR

Oxazolidinones

Linezolid 600 mg IV q12h

OR Cephalosporins b

Cefepime 2 g IV q8h Ceftazidime 2 g IV q8h

OR Aminoglycosides a,c

Amikacin 15 – 20 mg/kg IV q24h Gentamicin 5 – 7 mg/kg IV q24h Tobramycin 5 – 7 mg/kg IV q24h

OR Carbapenems b

Imipenem 500 mg IV q6h d

Meropenem 1 g IV q8h

OR Polymyxins a,e

Colistin 5 mg/kg IV × 1 (loading dose) followed by 2,5

mg × (1,5 × CrCl + 30) IV q12h (maintenance dose) Polymyxin B 2,5 – 3,0 mg/kg/d divided in 2 daily IV doses

OR Monobactams f

Aztreonam 2 g IV q8h

Management of Adults With HAP/VAP IDSA 2016

ERS/ESICM 2017

Những kháng sinh điều trị GPC được

Forrest

Astra Zeneca

Melinta Delafloxacin Fluoro

-quinolone

1 FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) unless indicated otherwise

2 approved by 13 EU countries: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, IT, LU, NO, SE, UK

3 approved by FDA only at this stage

4 activity also demonstrated against several Gram negative organisms

MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus MDRSP: Multi drug resistant Streptococcus pneumoniae VRE: Vancomycin resistant Enterococci

New and Future Antibiotics for Gram positive Infections – November 2017

Regimen MoA Indications In Vitro Activity

Against* Key Safety Considerations

Ceftolozane/

tazobactam [1]

Cephalosporin/

β-lactamase inhibitor

▪ cIAI with metronidazole

▪ cUTI including pyelonephritis

▪ E: TEM, SHV, CTX-M, OXA

▪ P: AmpC, OprD loss, upreg efflux pumps

▪ Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to

▪ cIAI with metronidazole

▪ cUTI including pyelonephritis

▪ HABP/VABP

▪ E: KPCs, TEM, SHV, CTX-M, AmpC, certain OXA

▪ P: AmpC, OprD loss

▪ Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to

▪ cUTI including pyelonephritis by

Enterobacteriaceae

▪ E: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, ACT

▪ CNS reactions may occur

Những KS điều trị GNB và phác đồ

được chấp thuận gần đây

1 Ceftolozane/tazobactam [package insert] November 2016 2 Ceftazidime/avibactam [package insert] February 2018

3 Meropenem/vaborbactam [package insert] April 2018

*E, Enterobacteriaceae; P, P aeruginosa

1 NC RECLAIM 1 & 2: vs Meropenem

2 NC RECAPTURE 1 & 2: vs Doripenem

3 NC REPRISE : vs BAT (Best available therapy)

4 NC REPROVE: vs Meropenem

Ngoài ra còn NC CRACKLE là NC quan sát cohort

so sánh Ceft/Avi với Colistin.

Ceftazidime/Avibactam : Hiệu quả chính

và dữ liệu an toàn từ những NC Phase III

• CRACKLE prospective, observational cohort study (N = 137): in patients with CRE, treatment with

ceftazidime/avibactam associated with decreased all-cause, 30-day hospital mortality vs colistin

microbiological eradication at TOC

▪ Similar safety profiles between arms

REPRISE [3]

▪ cIAI or cUTI*

▪ RCT; N = 333

BAT ▪ Similar clinical cure rates at TOC

▪ Similar safety profiles between arms; GI disorders reported in > 10%

1 NC ASPECT / cUTI: vs Levofloxacin

2 NC ASPECT / cIAI (+ Metronidazole): vs

Meropenem

Ceftolozane/Tazobactam : Hiệu quả chính

và dữ liệu an toàn từ những NC Phase III

1 Wagenlehner FM, et al Lancet 2015;385:1949-1956 2 Solomkin J, et al Clin Infect Dis 2015;60:1462-1471

Study Comparator Key Efficacy Key Safety

Meropenem /Vaborbactam

1 NC TANGO I: vs Pip/tazo

2 NC TANGO II: vs BAT (Best available therapy)

Meropenem/Vaborbactam : Hiệu quả chính

và dữ liệu an toàn từ những NC Phase III

1 Kaye KS, et al JAMA 2018;319:788-799 2 Kaye KS, et al IDWeek 2017 Abstract 1862

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

▪ HABP/VABP and bacteremia: numerically

decreased Day 28 all-cause mortality

▪ cUTI/AP: numerically increased overall

success* rate at EOT (Day 7-14) but not TOC

▪ cIAI: clinical cure in 1/1 patients (vs 0/2

patients with comparator)

▪ Exploratory risk-benefit

analyses: reduced

failure-nephrotoxicity and mortality-nephrotoxicity

Eravacycline : Hiệu quả chính và dữ liệu

an toàn từ những NC Phase III

1 Solomkin J, et al JAMA Surg 2017;152:224-232 2 Tsai L, et al ECCMID 2018 Abstract O0421 Abstract data only

3 Tsai L, et al ASM Microbe 2016 Abstract 264

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

IGNITE2 and 3 phase III trials: eravacycline therapy in cUTI failed to show noninferiority to levofloxacin or ertapenem, respectively[3]

Plazomycin

1 NC EPIC : vs Meropenem

2 NC CARE + Meropenem hoặc Tigecyclin: vs

Colistin + Meropenem hoặc Tigecyclin

Plazomicin : Hiệu quả chính và dữ liệu

an toàn từ những NC Phase III

1 Cloutier D, et al ASM Microbe 2017 2 Connolly LE, et al ASM Microbe 2017 3 Van Wart SA, et al IDWeek 2016 Abstract 1974.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

*Microbiological eradication and clinical cure †All pts received 4-7 days IV therapy after which they could receive optional oral therapy totaling 7-10 days of therapy ‡Cohort 1 data described; in nonrandomized cohort 2,

patients with BSI, HABP/VABP, or cUTI/AP and CRE received open-label plazomicin + adjunctive therapy (N = 30)

§Difference, % (90% CI): 26.5 (-0.7 to 51.2)

In CARE, therapeutic drug monitoring (TDM) used to maintain steady-state concentrations (AUC0-24) within target range[3]

CÁC KHÁNG SINH MỚI ĐANG NGHIÊN CỨU

Agent/Regimen MoA Reported in Vitro Activity

Các kháng sinh và phác đồ đang được

nghiên cứu ở Phase III

Relebactam + Cilastatin/Imipenem vs

Colistimethate + Cilastatin/Imipenem trong điều trị nhiễm khuẩn CR: RESTORE-IMI 1

• Randomized, double-blind phase III trial in which patients with imipenem-resistant

• Therapy duration: 5-21 days for cUTI/cIAI; 7-21 days for HABP/VABP

1 Motsch J, et al ECCMID 2018 Abstract 00427 Abstract data only 2 ClinicalTrials.gov NCT02493764.

*Primary endpoint HABP/VABP: Day 28 survival; cIAI: Day 28 clinical response; cUTI: composite clinical and microbiologic response 5-9 days after EOT ‡P = 001

▪ RESTORE-IMI 2: ongoing phase III trial of fixed-dose imipenem/cilastatin/relebactam

vs piperacillin/tazobactam for HABP/VAP[2]

Favorable Overall Response, mMITT*

(n = 31)

COL Arm (n = 16)

Relebactam arm Colistimethate sodium arm

• Double-blind, randomized phase II study of cefiderocol vs imipenem/cilastatin for hospitalized subjects with cUTI ± pyelonephritis or acute uncomplicated

pyelonephritis (N = 452)[1,2]

Cefiderocol vs Imipenem/Cilastatin ở BN cUTI

*Primary endpoint; composite clinical and microbiological response.

Composite Outcome at TOC, MITT*

discontinuations for AEs between groups

▪ Ongoing phase III cefiderocol trials:

cilastatin Difference, %

(95% CI):

Các kháng sinh đang được nghiên cứu ở Phase III: Aztreonam/Avibactam

Mục tiêu Rx kháng sinh: Tiến triển của

Các test chẩn đoán nhanh

• Có thể xác định VK trong ngày N1 giúp đạt tối ưu hiệu quả điều trị so với các phương pháp qui ước; 1-3 ngày trong một vài NC [1,2]

• Liên quan đến giảm TV và giảm thời gian nằm viện và chi phí

điều trị, đặc biệt khi kết hợp với quản lý kháng sinh hiệu quả

• Nhiều xét nghiệm đã được FDA chấp thuận và làm rõ : MALDI-TOF, DNA microarray, NGS, FISH-based và PCR-based assays

• Kết quả phân loại Gene rất hữu ích nhưng cần theo dõi với dữ liệu về

độ nhạy cảm của kháng sinh để tránh điều trị sai

• Sự hiện diện hoặc vắng mặt của gene không luôn luôn tương

đương với kháng thuốc hoặc nhạy cảm [3]

• Các test chẩn đoán nhanh không có nghĩa thay thế các phương pháp kinh điển mà chỉ bổ sung thêm

1 Bauer KA, et al Clin Infect Dis 2014;59:S134-S145 2 Pogue JM, et al Clin Microbiol Infect 2015;21:302-312

3 Evans S, et al IDWeek 2016 Abstract 2050.

Hướng đến cá thể hóa trị liệu nhiễm khuẩn

đa kháng: Tối ưu PK/PD

• Tối ưu liều để hiệu quả KS tối ưu liên quan đến PD profiles, ví dụ:

• KS phụ thuộc nồng độ (eg, aminoglycosides): mục tiêu đạt nồng độ tối

• KS phụ thuộc thời gian (eg, carbapenems, β-lactams): mục tiêu đat

• Các chiến lược đặc biệt:

• Truyền kéo dài: có thể xem xét để đạt hiệu quả tối đa với các thuốc phụ

thuộc thời gian, đặc biệt với các β-lactams, khi có MIC cao

• Theo dõi thuốc điều trị (TDM): đánh giá nồng độ KS với kết quả là

chỉnh liều đạt được nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát

PK kháng sinh thay đổi và có thể có ích để tối đa hiệu quả, phòng ngừa độc tính do tăng cao tiếp xúc với thuốc (vd, TDM được khuyến cáo cho

huyết tương đặc hiệu

Roberts JA, et al Br J Clin Pharmacol 2012;73:27-36 Lal A, et al Infect Chemother 2016;48:81-90 Plazomicin

[package insert] June 2018.