ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan B (VGB) bệnh truyền nhiễm nguy hiểm

Hiệu quả của đáp ứng miễn dịch dao động rất lớn giữa các cá nhân vàhiệu lực bảo vệ của kháng thể anti-HBs có liên quan tuổi, giới, cân nặng, tùy thuộc vào loại vắc xin, đố

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan B (VGB) là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm ở người, để lại nhiềuhậu quả nghiêm trọng, do vi rút viêm gan B (HBV) gây ra Đến nay chưa có thuốcđiều trị đặc hiệu cho bệnh VGB Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới ước tínhhơn một phần ba dân số thế giới đã từng bị nhiễm HBV với khoảng 350 triệu ngườimang HBV (HbsAg+) mạn tính Những người này là nguồn lây truyền quan trọngtrong cộng đồng Mỗi năm có khoảng 2 triệu người nhiểm HBV mạn tính mang virút mạn chết do suy gan cấp, xơ gan, ung thư gan [3] Ước tính khoảng 80% cáctrường hợp ung thư gan ở các nước, đặc biệt ở châu Á và châu Phi có liên quan đếnnhiểm HBV Nhiều nghiên cứu tại châu Á và châu Phi cho thấy tỷ lệ người nhiểmHBV mạn tính chiếm (5-10%) và 20-30% số này tiến triển thành viêm gan mạn tínhtrước khi dẫn đến tử vong do suy gan, xơ gan và ung thư gan Có khoảng 90% trẻ

sơ sinh, 25-50% trẻ từ 1- 5 tuổi và 5-10% người lớn bị nhiễm HBV trở thành ngườinhiểm vi rút mạn tính [4] Những người nhiểm HBV mạn tính có nguy cơ bị xơ gan,ung thư gan cao gấp 200 lần so với người bình thường Tỷ lệ nhiễm HBV và cáchthức lây truyền có sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng khác nhau trên thế giới Trên cơ sởđiều tra huyết thanh học các dấu ấn miễn dịch của HBV đặc biệt là HBsAg, mức độnhiễm HBV được chia thành 3 mức độ khác nhau: cao, trung bình, thấp

Tại Việt Nam, rất nhiều công trình nghiên cứu về dịch tễ viêm gan B Kếtquả cho thấy Việt Nam ở vào vùng dịch lưu hành cao, với tỷ lệ người nhiễm trongcộng đồng từ 10-26% Không có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ nhiễm HBV theo cácvùng, miền của Việt Nam

Phòng bệnh là một trong những nhiệm vụ chính của y tế dự phòng trong đótiêm vắc xin là biện pháp được sử dụng rộng rải nhất và có khả năng phòng bệnhhiệu quả nhất hiện nay Chính nhờ những hiệu quả về kinh tế và y tế mà việc đưavắc xin vào sử dụng rộng rãi trong cộng đồng đã trở thành chính sách trung tâmtrong các nỗ lực nhằm nâng cao sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới Cho đến

nay, tiêm vắc xin phòng bệnh viêm gan B vẫn đang là biện pháp phòng bệnh hiệuquả nhất và được áp dụng cho tất cả các đối tượng kể cả trẻ sơ sinh Sau khi tiêmvắc xin viêm gan B, đáp ứng miễn dịch sẽ được hình thành và tồn tại trong thời giandài, kháng thể HBs được hình thành đủ ở mức độ bảo vệ chống lại virus viêm gan

B Mức độ đáp ứng miễn dịch thường được đánh giá dựa trên xét nghiệm địnhlượng Anti – HBs

Tuy nhiên về hiệu quả của công tác tiêm chủng, những nghiên cứu về khảnăng tạo và duy trì nồng độ Anti- HBs viêm gan B cho trẻ sau tiêm chủng thì vẫncòn hạn chế Hiệu quả của đáp ứng miễn dịch dao động rất lớn giữa các cá nhân vàhiệu lực bảo vệ của kháng thể anti-HBs có liên quan tuổi, giới, cân nặng, tùy thuộc

vào loại vắc xin, đối tượng tiêm, liều tiêm và mức độ tiếp xúc với siêu vi viêm gan

B của người được tiêm chủng Qua một số nghiên cứu khoảng 5-10% đối tượng

không tạo ra đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng vắc xin viêm gan B [15] Trước tình

hình đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu:“Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc

xin viêm gan B ở trẻ sinh từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2013 tại huyện Di Linh”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:

- Đánh giá hiệu giá kháng thể anti-HBs ở trẻ sinh từ tháng 1 đến tháng 12

năm 2013 đã được tiêm ngừa vắc xin viêm gan B năm 2013 tại huyện Di Linh

- Một số yếu tố liên quan đến hiệu giá kháng thể anti-HBs trong chương trìnhtiêm chủng tại huyện Di Linh

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu về bệnh viêm gan B

Viêm gan vi rút là một bệnh truyền nhiễm do một trong những vi rút viêmgan khác nhau gây ra Lần đầu tiên vào năm 1947, MacCallum đã giới thiệu danh từviêm gan A và viêm gan B nhằm phân biệt nhiễm viêm gan gây thành dịch và viêmgan huyết thanh Trước khi phát hiện ra vi rút, viêm gan được phân biệt theo đườnglây truyền và quan sát theo dõi dịch tễ học Ví dụ viêm gan A được xem như là lâytruyền chủ yếu qua đường phân-miệng, viêm gan B được coi như là lây truyền quađường máu

Năm 1964, Blumberg đã phát hiện ra một protein chưa từng được biết đếntrong máu của một thổ dân Australia, ông gọi protein này là kháng nguyên Australia(Au) Kháng nguyên này được cho rằng có liên quan đến viêm gan loại B[18]

Năm 1968, Prince, Okochi và Murakami đã xác định được kháng nguyên Au

và được tìm thấy một cách đặc hiệu trong huyết thanh bệnh nhân bị nhiễm vi rútviêm gan loại B[16]

Đến năm 1973, Dane phát hiện ra các hạt vi rút trong huyết thanh bệnh nhânbị nhiễm vi rút viêm gan B, những hạt này gọi là vi rút viêm gan B (HBV) Bảnchất vi rút của các hạt này cũng đã được khẳng định Kaplan và cộng sự đã xác địnhđược ADN polymerase nội gen phụ thuộc ADN cùng với lõi của nó Trên cơ sở đó

mà Robinson và cộng sự xác định được đặc tính hoá được genome của HBV[18]

Hiện nay, mối quan tâm hàng đầu và mục tiêu nghiên cứu của các phòng thínghiệm trên toàn cầu là các vấn đề như sự kết dính và xâm nhập của vi rút vào tếbào chủ, các phương pháp điều trị bệnh viêm gan B, nhiễm vi rút cấp tính và mạntính, cơ chế gây ung thư của HBV

1.1.1 Hình thái và xếp loại của HBV

Các nghiên cứu hiển vi điện tử đã xác định hình thái của HBV Hạt Dane làHBV hoàn chỉnh có dạng hình cầu, đường kính 42 nm, bao gồm vỏ bọc bên ngoài

và một lõi, mặt bên trong có đường kính 27 nm Kháng nguyên bề mặt (HBsAg)hoặc vỏ bọc của HBV có 2 dạng: hình cầu hoặc hình ống, đường kính 22nm; Nhữnghạt HBsAg cũng có trên bề mặt của hạt Dane

HBV được xếp vào họ Hepadnaviridae vì có cấu trúc ADN hình tròn và cómột phần sợi kép ADN polymerase bên trong nucleocapsit có thể sửa chữa đượcvùng sợi đơn trong ADN Một protein liên kết đồng hóa trị với đầu 5’ của sợi ADNdài (L) Quá trình sao chép ADN là quá trình phiên mã ngược nhờ một ARN trunggian Protein kháng nguyên được lắp ráp một cách đồng dạng ADN từng phần, trình

tự protein tương đồng và phản ứng chéo về huyết thanh học

1.1.2 Cấu trúc phân tử của HBV

+ Cấu trúc và genom của HBV

* Cấu trúc: Có 3 thành phần:

- Lõi: Là ADN hình tròn và có một phần sợi kép Một sợi dài (L) gần nhưkhép kín có 3.200 nucleotit và một sợi ngắn (S) thay đổi từ 50-100% độ dài so vớisợi dài Trọng lượng phân tử gần 2.000.000 dalton ADN của HBV chịu trách nhiệmđối với một số phân týp kháng nguyên đã được phân lập và xác định trình tự acidamin

- Capsit: Đối xứng hình hộp, bao quanh lõi, thành phần chính là proteinchứa 2 kháng nguyên quan trọng là HBcAg và HBeAg, có các enzym ADN-polymerase, proteinkinase

- Vỏ bao ngoài: Chứa kháng nguyên bề mặt HBsAg, dày 7nm

+ Các protein cấu trúc của HBV

* Kháng nguyên bề mặt HBV(HBsAg)

HBsAg là kháng nguyên bề mặt của HBV Nó là dấu ấn miễn dịch quan trọngtrong các nghiên cứu dịch tễ học để xác định đường lây truyền, yếu tố nguy cơ vàphân vùng HBV Các thử nghiệm phát hiện HBsAg có vai trò quan trọng trong chẩnđoán viêm gan B cấp và mạn tính

HBsAg mang quyết định kháng nguyên a là quyết định kháng nguyên quantrọng nhất về phương diện sinh miễn dịch Quyết định nguyên a được tạo thành bởicác aa 124 đến 147, nó giữ vai trò sinh kháng thể anti-HBs và có tính đặc hiệunhóm cho HBsAg

* Kháng nguyên lõi của HBV (HBcAg)

Đây là kháng nguyên chủ yếu của nucleocapsit trong HBV HBcAg hiếm khixuất hiện trong huyết thanh mà chủ yếu xuất hiện trong nhân tế bào gan Sự có mặtcủa HBcAg với hàm lượng cao chứng tỏ có hoạt động sao chép của HBV trong viêmgan cấp Việc sinh tổng hợp protein lõi dài 185 acid amin bắt đầu với một côdonAUG có hiệu suất cao ở đầu 5’ của ARN thông tin

* Kháng nguyên e của HBV (HBeAg)

Magnius và Espmark vào năm 1972 đã phát hiện ra một kháng nguyên mớikhông thuộc hệ HBsAg, đó là kháng nguyên e có mối liên quan với nhiễm HBVmạn tính HBeAg là kháng nguyên hòa tan, có mặt trong huyết tương ở các hìnhthái vật lý khác nhau và xuất hiện trong quá trình phân tách nucleocapsit của HBV

in vitro HBeAg được xem như là dấu ấn biểu thị sự nhân lên của HBV và liên quanđến tình trạng nhiễm và mức độ nặng của bệnh

* Kháng nguyên nhân (HBxAg)

HBxAg xuất hiện rất sớm, có thể còn sớm hơn cả HBeAg trong viêm gancấp Ngược lại, thời gian tồn tại của HBxAg dài hơn thời gian tồn tại của HBeAg vàHBcAg

+ Các kháng thể trong huyết thanh sau khi nhiễm HBV

* Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt (anti-HBs): Xuất hiện sau 1- 3tháng kể từ khi HBV xâm nhập cơ thể, lúc đó HBsAg thường đã hết trong huyếtthanh, anti-HBs giảm dần theo thời gian Điều quan trọng có ứng dụng bậc nhất làanti-HBs có vai trò bảo vệ cơ thể chống tái nhiễm HBV Vì vậy nguyên lý làm vắcxin viêm gan B là lấy HBsAg làm kháng nguyên Một miễn dịch có hiệu lực đượcbiểu thị bằng sự có mặt của anti-HBs

* Kháng thể kháng kháng nguyên lõi (anti-HBc): Anti-HBc được sản sinh

trong thời gian đầu của nhiễm trùng cấp tính và tiếp tục tồn tại trong nhiều năm, cóthể là suốt đời Khi HBsAg đã hết, nếu anti-HBc có hàm lượng cao thì chứng tỏHBV đang phát triển, đang hoạt động và đang là một viêm gan B cấp Người ta chorằng anti-HBc không có giá trị bảo vệ cơ thể chống tái nhiễm HBV, không có vai tròđiều hoà miễn dịch cũng như miễn dịch bệnh sinh Nó có tác dụng như một chỉđiểm chứng tỏ sự có mặt của của HBcAg Thử nghiệm tìm anti-HBc có thể có giátrị trong các chương trình nghiên cứu ở trẻ lớn và người lớn, vì nó là thử nghiệmđơn giản nhất để phát hiện người nhiễm HBV mà không được tiêm chủng Sự thăm

dò này không cần thiết nếu tất cả các đối tượng trong một nhóm đều được tiêmchủng, và nó cũng không có vai trò gì trong chương trình tiêm chủng cho trẻ sơ sinhvì hầu hết trẻ đều nhận được kháng thể từ mẹ

Tiêm chủng bằng vắc xin viêm gan B không tạo ra đáp ứng anti-HBc Vì vậy

sự có mặt của anti-HBc ở người đã được tiêm chủng có thể là do họ đã bị nhiễmHBV hoạt động trước đó

* Kháng thể kháng kháng nguyên HBeAg (Anti-HBe): Thường anti-HBe (+)

ở người lành mang kháng nguyên HBsAg Khi anti-HBe xuất hiện thì đó là dấu hiệucủa sự lui bệnh và hàm lượng HBsAg (+) sẽ giảm dần xuống Những người HBsAg(+) mà có anti-HBe (+) thì ít có khả năng lây truyền hơn những người có đồng thờiHBsAg (+) và HBeAg (+)

1.1.3 Miễn dịch trong nhiễm HBV

Đối với nhiễm HBV, đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào là mộtphức hợp trên 95% người khoẻ mạnh có kháng thể xuất hiện trong huyết thanh Đápứng miễn dịch tế bào với một vài loại protein của vi rút có liên quan đến tình trạngnghiêm trọng của bệnh và độ đào thải vi rút Với trẻ nhỏ tuổi và những người tổnthương hệ miễn dịch thì sự đáp ứng miễn dịch sẽ không hoàn thiện, hiện tượng nàyđưa đến kết quả làm giảm bớt mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng cấp tínhnhưng điều đó sẽ làm tăng nhiễm vi rút kéo dài Nhiễm HBV dai dẳng kéo dài cóthể dẫn đến một viêm gan mạn, xơ gan hoặc ung thư tế bào gan nhưng cũng có thể

là gan không có bệnh

Năm 1965, Blumberg S đã đưa ra khái niệm khái quát như sau: khi cơ thể khôngcòn một kháng nguyên nào giống như HBV thì sự xâm nhập của HBV tác động nhưmột kháng nguyên hoàn toàn xa lạ, vì vậy cơ thể sẽ phản ứng lại mãnh liệt dẫn đếnhai kết cục: một là khỏi hẳn hai là tử vong Nếu HBV giống một phần nào đó tựkháng nguyên sẵn có trong cơ thể thì tiến triển sẽ âm ỉ và thường chuyển sang mạntính Nếu kháng nguyên HBV giống hoàn toàn với tự kháng nguyên thì người lànhmang kháng nguyên

Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HBV có 2 loại:

- Đáp ứng miễn dịch dịch thể

- Đáp ứng miễn dịch tế bào

* Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong nhiễm HBV

Miễn dịch qua trung gian tế bào xuất hiện muộn ở cuối thời kỳ viêm gan cấp.Năm 1969, Almeida và Waterson đã phát hiện thấy trong huyết thanh bệnh nhânviêm gan B có phức hợp miễn dịch (PHMD) gồm HBsAg-Imnoglobulin và giả thiếtphức hợp này chịu trách nhiệm gây ra hoại tử tế bào gan Năm 1970, Nowaslauskitìm thấy phức hợp miễn dịch trên màng tế bào gan và cho là đóng vai trò quan trọng

trong cơ chế bệnh sinh viêm gan cấp và mạn Tế bào gan có gắn phức hợp miễndịch sẽ trở thành cái bia cho phản ứng miễn dịch Người ta nhận thấy tổn thương tếbào gan tỷ lệ nghịch với mật độ HBsAg ngược lại tỷ lệ thuận với phức hợp miễndịch Ở những người mang vi rút lành tính không thấy phức hợp miễn dịch mặc dùcó hiện diện của vi rút trong tế bào gan PHMD tăng cao chủ yếu vào giai đoạn toànphát của bệnh lúc mà tế bào gan đang bị hoại tử hàng loạt giải phóng rất nhiều mentransaminase Năm 1981, Vũ Bằng Đình và Nguyễn Chi Phương kiểm tra PHMDlưu hành ở 115 bệnh nhân viêm gan vi rút cấp và 23 bệnh nhân viêm gan mạn thấyPHMD lưu hành ở cả hai nhóm tăng như nhau [5] Một chứng cớ nữa để khẳng địnhPHMD có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh là đối với những bệnh nhânviêm gan mạn tính tấn công được điều trị bằng corticoit thì nhận thấy PHMD lưuhành giảm hẳn xuống, giảm song song với mức men transaminase và bilirubin máukèm theo toàn trạng bệnh nhân tốt hơn.Các PHMD hình thành trong máu cũng nhưtrong gan sẽ đưa đến tiêu thụ các thành phần bổ thể Trong viêm gan cấp, nhất làtrong trường hợp gan bị hoại tử nặng số lượng bổ thể C3 luôn luôn dưới mức bìnhthường.

* Đáp ứng miễn dịch tế bào trong nhiễm HBV

Đáp ứng miễn dịch tế bào với viêm gan vi rút B được xem như là cơ chế sinhbệnh học của viêm gan B Khi HBV xâm nhập cơ thể sẽ xuất hiện các khángnguyên: HBsAg, HBcAg; HBsAg gắn trên màng tế bào gan; kháng nguyên tân tạo

là do thành phần của vi rút làm biến đổi một protein thường có trên màng tế bào; tựkháng nguyên màng tế bào gan LMA (Liver membrane antigen) là một proteinmàng tế bào gan vốn có bình thường nay không rõ vì nguyên do gì trở thành tựkháng nguyên có thể do tác động của HBV như yếu tố giải ức chế; kháng nguyên

LP (Liver protein) phát hiện năm 1970 cũng là tự kháng nguyên nhưng không đượcxác nhận ở các trung tâm về gan trên thế giới

Tổng quát có thể hình dung cơ chế miễn dịch học như sau: HBV xâm nhậpvào cơ thể sẽ có biểu hiện kháng nguyên trên bề mặt tế bào gan làm cho LMA trởthành tự kháng nguyên Việc nhận dạng kháng nguyên cũng như kích hoạt hệlympho T có cần vai trò của đại thực bào không thì chưa rõ LTC sẽ đi tiêu diệt tếbào gan có kháng nguyên HBsAg, LMA có kết hợp kháng thể Nếu việc đáp ứng làđúng mức do hệ HLA thì bệnh sẽ khỏi nếu quá mức về hai mặt kháng nguyên hoặckháng thể thì sẽ gây ra teo gan cấp, nếu đáp ứng thấp thì kháng nguyên sẽ tồn tạikéo dài và tiến triển thành mạn tính, nếu không đáp ứng thì trở thành người lànhmang kháng nguyên.

1.2 Sinh bệnh học bệnh viêm gan B

Từ nhiều năm nay, vai trò của vi rút viêm gan trong sinh bệnh học các bệnhviêm gan mạn tính đã được biết đến Hậu quả của viêm gan cấp có thể khỏi hoàntoàn, hoại tử cấp diễn, viêm gan mạn hoặc khỏi với tổn thương và xơ gan Vì vậy,bệnh gan mạn tiếp theo viêm gan có thể là hậu quả của hoại tử, sự huỷ hoại của nềnnền tảng reticulin, tổn thương và tăng sản nhỏ Những yếu tố khác nhau như quátrình miễn dịch, sự bền vững của vi rút trong gan và các yếu tố đa dạng của vật chủcũng ảnh hưởng tới quá trình sinh bệnh học

Khi HBV xâm nhập vào cơ thể đồng thời làm xuất hiện HBsAg trên màng tế bàogan và kháng nguyên tân tạo, bản chất là một protein thường có của màng tế bào gan

tự biến đổi do ảnh hưởng của thành phần nào đó trong HBV Cơ thể có một hệ thốngđáp ứng miễn dịch tổ chức hay đáp ứng qua lympho bào T Tế bào thực hiện gồm hailoại: lympho bào T gây độc tế bào LTC (lympho Tcytotoxic) và tế bào giết K (killer).LTC có vai trò tiêu diệt tế bào đích nhưng phải có kháng nguyên HBsAg, LMA kếthợp với kháng thể

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tăng lên tương quan với sự giảm hiệugiá của HBsAg, bệnh sẽ khỏi; nếu đáp ứng quá mức gây teo gan cấp và ngược lạinếu đáp ứng thấp thì kháng nguyên tồn tại trong máu và trở thành mạn tính

1.3 Tình hình viêm gan B trên Thế giới và Việt Nam

1.3.1 Tình hình viêm gan B trên Thế giới

Nhiễm vi rút HBV là một vấn đề có tính chất toàn cầu, ngay cả ở các quần thểdân chúng sống cách biệt và những người sống trên các hòn đảo Tỷ lệ nhiễm HBV vàcách thức lây truyền có sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng khác nhau trên thế giới Trên cơ

sở điều tra huyết thanh học các dấu ấn miễn dịch HBV đặc biệt là HBsAg, mức độnhiễm vi rút viêm gan B được chia thành 3 mức độ khác nhau: cao, trung bình, thấp [6],[7] [8]

* Vùng lưu hành dịch cao:

Là vùng có tỷ lệ người mang HBsAg ≥ 8% và tỷ lệ người đã nhiễm vi rútviêm gan ≥ 60% Gần 45% dân số thế giới nằm trong vùng này bao gồm hầu hếtcác nước thuộc khu vực Châu Á (trừ Nhật Bản, Ấn Độ), Châu Phi, hầu hết các nướcTrung Đông, vùng lưu vực sông Amazon (Nam Mỹ), hầu hết các đảo thuộc khu vựcThái Bình Dương, và một số dân tộc sống ở Bắc cực như Eskimo, Maoris, ViệtNam là nước được xếp là vùng lưu hành dịch cao

Ở những khu vực lưu hành HBV cao, tình trạng nhiễm xẩy ra từ rất sớm ngay

từ khi mới sinh và trẻ nhỏ Phương thức lây truyền chính là lây truyền từ mẹ sangcon (nhiễm trong thời kỳ chu sinh hay còn gọi là lây truyền dọc) hoặc lây truyềnngang trong lứa tuổi nhỏ

* Vùng lưu hành dịch trung bình:

Là vùng có tỷ lệ người mang HBsAg từ 2-7 % và tỷ lệ người đã từng nhiễmHBV từ 20-60 %, 43% dân số thế giới nằm trong vùng này bao gồm Ấn Độ, mộtphần Trung Đông, Tây Á, Nhật Bản, Nga, Đông Âu, hầu hết các nước Nam vàTrung Mỹ Phương thức lây truyền rất đa dạng, xẩy ra ở tất cả các lứa tuổi từ trẻ sơsinh đến người lớn Hay gặp những trường hợp nhiễm cấp HBV do phần lớn nhiễm

trùng xẩy ra ở lứa tuổi thanh niên và người lớn Nhiễm HBV trong thời kỳ chu sinh

sẽ trở thành người mang vi rút mạn tính trong cộng đồng [9], [10], [11], [12]

* Vùng lưu hành thấp:

Là vùng có tỷ lệ người mang HBsAg ≤ 2% và tỷ lệ người đã từng nhiễmHBV ≤ 20%, 12% dân số thế giới nằm trong vùng này bao gồm các nước như Mỹ,Canada, Tây Âu, Úc, New Zealand, Bắc Mỹ, Nam Mỹ Phương thức lây truyềnchính là lây truyền ngang ở lứa tuổi trưởng thành, chủ yếu xẩy ra ở các nhóm ngườicó nguy cơ cao như tiêm chích ma tuý, đồng tính luyến ái, nhân viên y tế, ngườiđược truyền máu hoặc lây nhiễm trong gia đình người nhiễm HBV [13], [14], [15]

1.3.2 Tình hình viêm gan B tại Việt Nam

Việt Nam là một nước nằm trong vùng có nguy cơ rất cao về nhiễm vi rút viêmgan B với tỷ lệ người nhiễm trong cộng đồng dân cư từ 10-26% theo nhiều tác giảkhác nhau, đây là một trong những tỷ lệ cao nhất trên thế giới Không có sự khácbiệt rõ rệt về tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B theo các vùng, miền khác nhau của ViệtNam

1.4 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HBV.

1.4.1 Phân bố nhiễm HBV theo nhóm người

+ Lứa tuổi và giới tính.

Tất cả mọi lứa tuổi, giới tính chưa có miễn dịch đều có khả năng cảm thụ vớiHBV Theo điều tra của nhiều tác giả, tình trạng nhiễm HBV gặp phổ biến ở ngườilớn, trong đó nam nhiễm nhiều hơn nữ

+ Chủng tộc

Cho đến nay chưa có bằng chứng xác đáng nào khẳng định sự cảm thụ khácnhau giữa các dân tộc trên thế giới Một số kết quả điều tra cho thấy sự khác biệt về

tỷ lệ nhiễm HBV theo màu da, dân da trắng ở Pháp tỷ lệ nhiễm HBV từ 5- 10%, dân

da vàng ở Hồng Kông đến 50% nhiễm và dân da đen ở Nambia là 82% Sở dĩ có sự

khác biệt này là do tình trạng nhiễm HBV có liên quan trực tiếp đến điều kiện môisinh, kinh tế thấp và làm tăng nguy cơ lây truyền trong các cộng đồng dân cư khácnhau

+ Nghề nghiệp

Yếu tố nghề nghiệp có vai trò rất lớn làm tăng nguy cơ lây nhiễm cho các nhómngười khác nhau, nhất là người làm công tác y tế trong các bệnh viện các đơn vịtruyền máu, chạy thận nhân tạo, các nhân viên xét nghiệm thường xuyên tiếp xúcvới máu và các chế phẩm từ máu, họ bị nhiễm từ nguồn máu đã nhiễm HBV Nguy

cơ lây nhiễm ở nhân viên y tế có liên quan trực tiếp đến lứa tuổi, thời gian phục vụtrong ngành, cũng như cường độ tiếp xúc với nguồn truyền nhiễm

+ Một số đối tượng

Các đối tượng này có liên quan đến các đường lây truyền khác nhau của vi rútviêm gan B ở nhóm những người có nguy cơ cao như nghiện chích ma tuý, gái mạidâm, đồng tính luyến ái, nhóm bệnh nhân mắc viêm gan, xơ gan, ung thư gan, đặcbiệt là ở phụ nữ có thai và tỷ lệ trẻ sơ sinh nhiễm HBV trong thời kỳ chu sinh

1.4.2 Phân bố dịch tễ học nhiễm HBV theo thời gian

Cho đến nay chưa có công trình khoa học nào trên thế giới đề cập đến sựphát triển tăng lên của HBV liên quan đến mùa trong năm, hoặc liên quan phát triểncó chu kỳ dài hạn hay ngắn hạn, thông qua việc giám sát huyết thanh học trên cộngđồng cũng như các bệnh nhân điều trị ở các bệnh viện Người ta chỉ thấy sự liên quancủa HBV với các trào lưu hay một tệ nạn xã hội như tự do tình dục, tiêm chích matuý ở một thời điểm xã hội nhất định

1.4.3 Phương thức lây truyền và đường truyền nhiễm: HBV có 3 đường lây

truyền quan trọng là:

- Lây truyền từ mẹ sang con

- Lây truyền qua đường truyền máu và các sản phẩm từ máu, tiêm chích

- Lây truyền qua tiếp xúc (lây truyền ngang).

1.4.4 Các biện pháp dự phòng viêm gan B.

HBV lây truyền theo nhiều cách thức khác nhau nên các biện pháp phòngbệnh chung và phòng bệnh đặc hiệu đều có giá trị ngăn ngừa lây nhiễm HBV cũngnhư giảm nguy cơ mắc bệnh viêm gan B

* Các biện pháp chung

- Trước tiên cần thực hiện tốt an toàn truyền máu và các sản phẩm của máu.Sàng lọc viêm gan B bằng các xét nghiệm huyết thanh học, đặc biệt là phát hiệnHBsAg ở tất cả những người cho máu là biện pháp chủ yếu nhằm giảm nguy cơ lâynhiễm HBV qua đường máu và sử dụng các chế phẩm từ máu

- Thực hiện tốt vô trùng, tiệt trùng các dụng cụ y tế và các dụng cụ sắc nhọnxuyên chích qua da

- Các biện pháp dự phòng chung chủ yếu phòng lây nhiễm HBV cho các dốitượng có nguy cơ cao, tuy nhiên có thể dự phòng rộng rãi và lâu dài cho cả cộngđồng thì các biện pháp phòng bệnh đặc hiệu như tiêm phòng vắc xin và globulinmiễn dịch viêm gan B là hết sức cần thiết

* Phòng bệnh thụ động bằng Globulin miễn dịch

Người ta thấy rằng miễn dịch thụ động có thể giúp cho việc dự phòng viêm gan

B cấp nếu được sử dụng ngay sau khi phơi nhiễm Các Globulin miễn dịch được sửdụng rộng rãi trước khi có vắc xin nhất là các Globulin chống viêm gan B (HBIG).Globulin này được chỉ định sử dụng sau khi phơi nhiễm trong các bối cảnh như:phòng lây từ mẹ sang con, phòng lây sau khi tiếp xúc với máu qua da và niêm mạc.HBIG cũng được sử dụng để bảo vệ tránh bị viêm gan B tái phát sau khi ghép gan.Một trong những chỉ định chính của HBIG là phòng lây HBV từ mẹ sang con nhất

là khi mẹ có HBsAg (+) và HBeAg (+) Nếu không điều trị, 70 – 90% trẻ em sinh ra

từ người mẹ có HBeAg (+) sẽ bị nhiễm HBV HBIG được tiêm một liều cơ bảnngay sau khi sinh có thể bảo vệ đứa trẻ trong năm đầu

* Phòng bệnh chủ động

Một trong những biện pháp dự phòng hiệu quả nhất để phòng bệnh viêm gan B

là sử dụng vắc xin dự phòng Vắc xin phòng viêm gan virút B có khả năng giảm tỷ

lệ mắc bệnh viêm gan B cấp, hạn chế những hậu quả của viêm gan virút B như xơgan và ung thư gan nguyên phát Ở những nước có tỷ lệ lưu hành cao như Châu Á vàChâu Phi phần lớn nhiễm HBV xảy ra ở thời kỳ chu sinh và thơ ấu, do vậy ưu tiênhàng đầu trong tiêm phòng vắcxin viêm gan B là cho nhũ nhi và trẻ nhỏ Chiến lượcnày có khả năng làm giảm 90% tình trạng mang virút, đồng thời sẽ loại bỏ được phầnlớn ung thư gan là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới và thường gặp trên ngườimang HBV mạn Chính vì vậy, miễn dịch cho trẻ là chiến lược chủ yếu để kiểm soátlâu dài đối với HBV Để tiến tới khống chế và thanh toán nhiễm HBV ở trong mộtnước cũng như trên toàn thế giới thì việc tiêm phòng vắcxin viêm gan B phải làchương trình tiêm chủng Quốc gia của từng nước Ở Việt Nam, vắcxin VGB từhuyết tương người sản xuất tại Viện vệ sinh dịch tể Trung Ương đã được Bộ Y tếcho phép đưa ra sử dụng rộng rãi để phòng bệnh viêm gan B cho trẻ em trong Chươngtrình Quốc gia TCMR từ năm 1997

Vắc xin VGB chính là kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg) có độ tinh khiếtcao Hiện nay có tất cả 3 thế hệ vắc xin VGB Trong đó 2 loại vắc xin VGB được sửdụng phổ biến là vắc xin điều chế từ huyết tương người và vắc xin tái tổ hợp Quátrình sản xuất vắc xin được tiến hành qua một loạt các bước tinh khiết, bất hoạt sauđó hấp phụ với nhôm hydroxid và thêm thimerosal với vai trò là chất bảo quản Hiệnnay một số loại vắc xin sử dụng chất hấp phụ mới như MPL(3-deacylatedmonophosphoryl lipid A), MF-59 có thể tăng đáp ứng miễn dịch với những đối tượngđáp ứng miễn dịch kém hoặc không có đáp ứng miễn dịch với các loại vắc xin truyềnthống

Vắc xin VGB thế hệ thứ nhất: Được điều chế từ huyết tương người lành mang

HBsAg mạn tính Vắc xin VGB có nguồn gốc huyết tương được nghiên cứu đầu tiên

ở Pháp và Mỹ và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ những năm1981-1982 Hiệnnay, xu hướng các nước ít dùng loại vắc xin này Một số loại vắc xin thế hệ thứ nhấtgồm Hepavax B, HB Vaccine, Hepaccine-B

Vắc xin VGB thế hệ thứ hai được nghiên cứu từ cuối thập niên 70 Năm 1986

được sản xuất lần đầu tiên tại Mỹ Đây là loại vắc xin tái tổ hợp ADN bằng cách biểuthị đoạn gen S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg trên các tế bào nấm men,hoặc các tế bào sinh vật của loài có vú để khởi động quá trình tổng hợp HBsAg Nấmmen được dùng nhiều nhất là Saccharomyces cerevisiae Tế bào loài có vú được sửdụng trong qui trình sản xuất vắcxin là tế bào buồng trứng chuột đất vàng TrungQuốc

Vắc xin VGB thế hệ thứ ba là loại vắc xin có nguồn gốc từ gen S, Pre S1 và Pre

S2 của VRVGB, tác dụng sinh miễn dịch mạnh hơn Hai protein bề mặt có thêmtrong vắcxin thế hệ ba là Pre S1 và Pre S2 có vai trò quan trọng trong việc kíchthích tế bào T giúp đỡ trong việc tạo kháng thể anti-HBs Kháng nguyên Pre S cókhả năng tạo ra kháng thể ngăn chặn sự kết hợp của HBV vào màng tế bào gan.Vắcxin thế hệ mới có khả năng ngăn chặn được các dòng virus VGB đột biến Mộtvài loại vắc xin thế hệ này được lưu hành trên thị trường gồm GenhevacB, r-HBvaccine, Hepagene Vắc xinVGB bao gồm cả 3 kháng nguyên S, tiền S1, tiền S2 chohiệu quả đáp ứng miễn dịch cao ở các đối tượng có đáp ứng kém với các vắc xin chỉcó protein S

Vắc xin viêm gan B được phát minh cách đây 30 năm và đã được sử dụng trêntoàn cầu kể từ thời điểm đó hàng trăm triệu người đã được tiêm vắc xin viêm gan B.Vắc-xin này ngăn chặn hơn 95% các ca lây nhiễm

Vắc xin sử dụng tại Việt Nam được sản xuất theo công nghệ tái tổ hợp DNA, baogồm các thành phần protein của virus viêm gan B có thể làm cho hệ thống miễn

dịch của cơ thể nhận biết và đáp ứng với khả năng nhiễm virus viêm gan B.Vắc xinnày không chứa virus viêm gan B do đó không gây ra nhiễm trùng.

1.5 Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch của vắcxin viêm gan B trên trẻ được tiêm chủng theo chương trình.

1.5.1 Đối tượng tiêm vắcxin:

Trẻ sơ sinh non tháng và cân nặng < 2500 gam có đáp ứng miễn dịch thấp vớiliều vắc xin VGB sơ sinh Đối với những trẻ đẻ non và có cân nặng thấp, liều sơsinh thường không được tính trong 3 liều tiêm đầy đủ của vắc xin VGB và lịch tiêm

4 mũi với mũi tiêm sơ sinh được xem là tối ưu và cho hiệu quả phòng bệnh tốt nhất

1.5.2 Đường tiêm:

Vắc xin VGB thường được chỉ định tiêm bắp ở mặt trước bên cơ đùi hoặc cơdelta

1.5.3 Tiêm đồng thời hoặc phối hợp với các vắc xin khác:

Trẻ mới sinh khi tiêm phòng phải sử dụng loại vắc xin VGVRB đơn Trongvắc xin VGB phối hợp chứa vắc xin DPT và Hib không được sử dụng cho trẻ sơsinh Các mũi tiêm sau có thể sử dụng vắc xin VGB phối hợp

1.5.4 Nhiệt độ bảo quản vắcxin.

Nhiệt độ bảo quản vắc xin VGB giống với vắcxin DTP là từ 2- 80C và khôngđược làm đông băng

1.5.5 Lịch tiêm vắc xin.

Mặc dù có rất nhiều lịch tiêm khác nhau đã được thực hiện nhưng vẫn khôngcó xác nhận lịch tiêm nào là tốt nhất Nghiên cứu phân tích hệ thống của Lee chothấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tạo kháng thể sau tiêm phòng với lịch tiêm khácnhau trẻ Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch bảo vệ sau khi kết thúc tiêm phòng không có

sự khác biệt giữa các lịch tiêm phòng

Trẻ sơ sinh Tiêm trong vòng 24 giờ đầu sau khi sinh Đơn giá

Trẻ đủ 2 tháng tuổi DTP-VGB-Hib 1, uống OPV 1 Đa giáTrẻ đủ 3 tháng tuổi DTP-VGB-Hib 2, uống OPV 2 Đa giáTrẻ đủ 4 tháng tuổi DTP-VGB-Hib 3, uống OPV 3 Đa giá

1.5.6 Thời điểm tiêm mũi vắcxin phòng viêm gan B sơ sinh

Theo khuyến cáo của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa kỳ (CDC) thì nhữngtrẻ sau sinh phải được tiêm phòng mũi vắc xin VGB sơ sinh càng sớm càng tốt, tốtnhất là trong vòng 24 giờ đầu sau sinh Yếu tố quyết định hiệu quả bảo vệ là việc sửdụng mũi vắc xin VGB sơ sinh sớm

1.5.7 Liều lượng vắc xin: Các tác giả đều cho rằng tiêm liều lượng vắc xin

VGB cao sẽ tạo ra được đáp ứng miễn dịch nhanh, mạnh và kéo dài chống lại quátrình lây nhiễm virus VGB

1.5.8 Không tạo ra miễn dịch bảo vệ sau khi tiêm vắc-xin

Một số ít trường hợp không tạo ra được miễn dịch bảo vệ sau khi tiêm đủliều vắc xin (anti-HBs < 10 mlU/mL) Trong những trường hợp này cần:

- Tiêm tiếp 3 mũi vắc-xin theo lịch tiêm bình thường

- Xét nghiệm lại anti-HBs sau 1-2 tháng để kiểm tra Khoảng 44-100% sẽ tạođược miễn dịch bảo vệ sau đợt vắc-xin thứ 2

- Nếu bệnh nhân vẫn không đạt được miễn dịch bảo vệ (anti-HBs <10mlU/mL) thì không nên tiếp tục tiêm vắc-xin Cần tư vấn cho bệnh nhân thựchiện triệt để các biện pháp phòng bệnh Trong trường hợp có phơi nhiễm với máuhoặc dịch thể của người bị viêm gan B cần tiêm huyết thanh HBIG để điều trị dựphòng

- Trường hợp tạo ra miễn dịch yếu sau khi tiêm đủ liều vắc xin (10 mlU/ml

<anti-HBs < 100 mlU/ml) Trong những trường hợp này cần khuyến cáo tiêm thêm1mũi vắc xin nhắc lại để tạo miễn dịch lâu dài

1.6 Tình hình tiêm phòng viêm gan B:

+ Thế giới: Truớc khi vắc xin VGB được đưa vào sử dụng năm 1982, tại Mỹ có

khoảng 200.000 - 300.000 người bị nhiễm HBV mỗi năm và tỷ lệ nhiễm HBV lên cao

nhất giữa những năm 1980 Tuy nhiên do tiêm phòng vắc xin VGB tỷ lệ này đã giảmxuống nhanh chóng

+ Việt Nam: Ở Việt Nam, tiêm phòng vắc xin VGB được đưa vào chương trình

TCMR từ năm 1997 Tiêm chủng viêm gan B rộng rãi cho trẻ sơ sinh đuợc đưa vàochương trình TCMR với sự giúp đỡ của Liên minh toàn cầu về vắc xin và tiêmchủng (GAVI) từ 2003 đã làm tăng diện bao phủ của tiêm chủng từ dưới 20,0%năm 2000 lên hơn 90 % vào năm 2005 Mũi vắc xin VGB sơ sinh được hướng dẫntiêm phòng trong vòng 24 giờ đầu thay cho trong 3 ngày đầu sau sinh vào năm

2006 Các nghiên cứu được tiến hành gần đây sau 20 năm đưa vắc xin VGB vàochương trình TCMR ở Việt Nam cho thấy tỷ lệ mang HBV chưa giảm trên các đốitượng nghiên cứu Tỷ lệ người mang HBsAg dao động từ 10-25%

+ Tại Lâm Đồng sau hơn 30 năm triển khai thực hiện công tác TCMR cùng với

cả nước Lâm Đồng đã đạt được một số thành quả nhất định, tỉ lệ tiêm vắc xin VGBđạt cao so với trong khu vực Tuy nhiên tỉ lệ tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh trongvòng 24 giờ tại một số địa phương còn thấp Một phần do ảnh hưởng tâm lý e ngạiđưa con đi tiêm chủng các vắc xin của chương trình do có những phản ứng sau tiêmngoài ý muốn Trong năm 2013 tỉ lệ tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh tại tỉnh đạt59.4%

+ Tại huyện Di Linh

Trong năm 2013: Kết quả tiêm chủng đầy đủ cho trẻ dưới 12 tháng tuổi trongtoàn huyện: 3055/3370 đạt 96.6% Tỉ lệ tiêm vắc xin VGBSS < 24 giờ là 1782/3370đạt 56%

Mục tiêu tiêm chủng là bảo vệ cá nhân và cộng đồng khỏi các bệnh truyềnnhiểm phòng được bằng vắc xin Việc tiêm phòng cho trẻ luôn luôn là cần thiết vìlợi ích to lớn trong việc bảo vệ toàn diện sức khỏe của trẻ em trong những năm đầuđời Vì vậy tiêm phòng cho trẻ càng sớm càng tốt trong những năm đầu đời Đặcbiệt đối với trẻ sơ sinh, để phòng tránh virus viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con,trẻ phải được tiêm vắc xin trong vòng 24 giờ đầu sau khi sinh gọi là mũi 0 Các mũi