ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHCHÂU HẢI TÂN ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI PSA VÀ TESTOSTERONE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT ĐIỀU TRỊ BẰNG ĐỒNG VẬN LHRH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI T
Trang 1ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
CHÂU HẢI TÂN
ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI PSA VÀ TESTOSTERONE
Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT
ĐIỀU TRỊ BẰNG ĐỒNG VẬN LHRH
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Trang 2ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
CHÂU HẢI TÂN
ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI PSA VÀ TESTOSTERONE
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT
ĐIỀU TRỊ BẰNG ĐỒNG VẬN LHRH
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành : Ngoại – Tiết niệu
Mã số : NT 62 72 07 15
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGÔ XUÂN THÁI
PGS.TS NGUYỄN TUẤN VINH
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
“Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các sốliệu và kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa ai công bố trong bất kỳ mộtcông trình nào khác.”
Thành phố Hồ Chí Minh tháng 8 năm 2017
Tác giả
Châu Hải Tân
Trang 4MỤC LỤC
Trang phụ bìa
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH -VIỆT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU 5
1.1 Giải phẫu học tuyến tiền liệt 5
1.1.1 Giải phẫu học đại thể tuyến tiền liệt 5
1.1.2 Giải phẫu phân vùng tuyến tiền liệt 6
1.2 Ung thư tuyền tiền liệt 7
1.2.1 Giải phẫu bệnh lý 7
1.2.2 Chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt 7
1.2.3 Phân loại giai đoạn ung thư tuyến tiền liệt theo TNM 14
1.2.4 Phân nhóm nguy cơ tái phát sinh hóa trong ung thư tuyến tiền liệt 16
1.2.5 Điều trị ung thư tuyến tiền liệt 18
CHƯƠNG 2 35
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu 35
2.1.1 Dân số mục tiêu 35
2.1.2 Dân số chọn mẫu 35
Trang 52.2 Phương pháp nghiên cứu 35
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35
2.2.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 35
2.2.3 Cỡ mẫu 36
2.2.4 Thời gian lấy mẫu 36
2.2.5 Liệt kê và định nghĩa các biến số khảo sát 37
2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu 39
2.3 Kiểm soát sai lệch thông tin 39
2.4 Vấn đề y đức 39
2.5 Xử lý số liệu 40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 41
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị đồng vận LHRH 41
3.1.1 Tuổi và phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41
3.1.2 Lý do nhập viện 42
3.1.3 Thăm khám trực tràng 43
3.1.4 Xét nghiệm PSA huyết thanh 44
3.1.5 Giải phẫu bệnh 44
3.1.6 Giai đoạn TNM 45
3.1.7 Phân nhóm nguy cơ 47
3.2 Sự thay đổi testosterone và PSA ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị đồng vận LHRH 48
3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị triptoreline 49
3.2.2 Sự thay đổi testosterone ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị triptoreline 51
Trang 63.2.3 Sự thay đổi PSA ở bệnh nhân ung thư TTL điều trị triptoreline 54
3.2.4 Đặc điểm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị gosereline 55
3.2.5 Sự thay đổi testosterone huyết thanh ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị gosereline 57
3.2.6 Sự thay đổi PSA huyết thanh ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị gosereline 58
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 61
4.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 61
4.1.1 Tuổi 61
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 62
4.1.3 Chỉ số PSA huyết thanh 63
4.1.4 Giải phẫu bệnh 65
4.1.5 Giai đoạn bệnh và phân nhóm nguy cơ 67
4.2 Bàn luận sự thay đổi testosterone và PSA ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điều trị đồng vận LHRH 70
4.2.1 Tương quan về đặc điểm giữa nhóm BN điều trị triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 71
4.2.2 Sự thay đổi testosterone giữa nhóm bệnh nhân điều trị triptoreline và nhóm bệnh nhân điều trị gosereline 72
4.2.3 Sự thay đổi PSA và thời gian theo dõi đạt PSA nadir giữa nhóm bệnh nhân điều trị triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 77
KẾT LUẬN 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 PHỤ LỤC 1: Bệnh án nghiên cứu
PHỤ LỤC 2: Danh sách bệnh nhân
Trang 8DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH -VIỆT
TIẾNG ANH VIẾT
TẮT TIẾNG VIỆT
Androgen deprivation therapy ADT Liệu pháp triệt androgen
Atypical small acinar
Follicle-stimulating hormone FSH Hormon kích thích nang trứng
Food and Drug Administration FDA Cục quản lý thực phẩm và dƣợc
phẩm Hoa KỳHormon sensitive prostate
Ung thƣ tuyến tiền liệt còn nhạynội tiết tố
Trang 9Luteinizing hormone LH Hormon kích thích hoàng thể
Lutenizing hormone-releasing
Hormon giải phóng hormon hoàngthể
Maximal androgen blockage MAB Liệu pháp ức chế androgen tối đa
Magnetic resonance imaging MRI Chụp cộng hưởng từ
Prostate specific antigen
Prostate specific antigendoubling time PSADT Thời gian nhân đôi PSA
Transrectal ultrasound TRUS Siêu âm qua ngã trực tràng
Vietnam Urology-Nephrology
Hội Tiết Niệu – Thận học ViệtNam
Trang 10DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1 1 Nguy cơ ung thư TTL liên quan đến chỉ số PSA thấp 9
Bảng 1 2 Biến chứng sinh thiết TTL 11
Bảng 1 3 Phân loại TNM cho ung thư TTL theo AJCC 2012 14
Bảng 1 4 Phân nhóm nguy cơ ung thư TTL theo D’Amico 1998 16
Bảng 1 5 Phân nhóm nguy cơ ung thư TTL theo Hội Tiết Niệu Học Châu Âu (EAU) 2017 16
Bảng 1.6 Phân nhóm nguy cơ ung thư TTL theo mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2016 17
Bảng 2.7 Các biến số về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 37
Bảng 2.8 Các biến số về testostrone và PSA khi điều trị đồng vận LHRH 38
Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41
Bảng 3.10 Lý do nhập viện 43
Bảng 3.11 Kết quả thăm khám trực tràng 43
Bảng 3.12 Đặc điểm PSA huyết thanh 44
Bảng 3.13 Các phương pháp sinh thiết tuyến tiền liệt 45
Bảng 3.14 Đặc điểm điểm số Gleason 45
Bảng 3.15 Đặc điểm giai đoạn cT 46
Bảng 3.16 Đặc điểm giai đoạn cN 46
Bảng 3.17 Đặc điểm giai đoạn cM 47
Bảng 3.18 Phân nhóm nguy cơ ung thư TTL 48
Bảng 3.19 Các phương pháp điều trị nội tiết 48
Bảng 3.20.Chỉ số PSA huyết thanh và điểm số Gleason của BN ung thư TTL điều trị triptoreline 50
Trang 11Bảng 3.21 Giai đoạn TNM và phân nhóm nguy cơ của BN ung thư TTL điều trị
triptoreline 51Bảng 3.22 Chỉ số PSA huyết thanh và điểm số Gleason của BN ung thư TTL
điều trị gosereline 56Bảng 3.23 Giai đoạn TNM và Phân nhóm nguy cơ của BN ung thư TTL điều trị
gosereline 56Bảng 4.24 Tuổi BN khi chẩn đoán ung thư TTL 62Bảng 4.25 Lý do nhập viện 62Bảng 4.26 Tương quan về đặc điểm giữa nhóm BN điều trị triptoreline và nhóm
BN điều trị gosereline 71Bảng 4.27 Đặc điểm testosterone huyết thanh ở BN ung thư TTL sau 1 tháng
điều trị của chúng tôi so với tác giả Thiery Lebret 74Bảng 4.28.Tương quan testosterone huyết thanh tại thời điểm 6 tháng giữa nhóm
BN điều trị triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 75Bảng 4.29 Tỉ lệ testosterone huyết thanh đạt mức cắt tinh hoàn của chúng tôi so
với các tác giả khác trên thế giới 77Bảng 4.30 Tương quan chỉ số PSA huyết thanh tại các thời điểm điều trị giữa
nhóm BN điều trị triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 78Bảng 4.31 Tương quan tỉ lệ PSA nadir < 0,2 ng/ml giữa nhóm BN điều trị
triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 80Bảng 4.32 Giá trị PSA nadir trung bình và tỉ lệ PSA nadir < 0,2 ng/ml 81Bảng 4.33 Tương quan thời gian đạt PSA nadir giữa nhóm BN điều trị
triptoreline và nhóm BN điều trị gosereline 82Bảng 4.34 Thời gian trung bình đạt PSA nadir 84
Trang 12DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3 1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 42Biểu đồ 3 2 Tỉ lệ % các thuốc được sử dụng trong điều trị đồng vận LHRH đơn
trị 49Biểu đồ 3.3 Chỉ số testosterone huyết thanh trung bình của BN điều trị
triptoreline 52Biểu đồ 3 4 Tỉ lệ chỉ số testosterone huyết thanh của BN điều trị triptoreline tại
thời điểm 1 tháng và 6 tháng 53Biểu đồ 3 5 PSA huyết thanh trung bình của BN điều trị triptoreline tại các thời
điểm 54Biểu đồ 3 6 Tỉ lệ chỉ số PSA nadir của BN điều trị triptoreline 55Biểu đồ 3 7 Tỉ lệ chỉ số testosterone huyết thanh của BN điều trị gosereline tại
thời điểm 6 tháng 58Biểu đồ 3 8 PSA huyết thanh trung bình của BN điều trị gosereline tại các thời
điểm 59Biểu đồ 3 9 Đặc điểm tỉ lệ chỉ số PSA nadir của BN điều trị gosereline 60Biểu đồ 4.10 Đặc điểm PSA huyết thanh của BN ung thư TTL trong nghiên
cứu của chúng tôi và một số tác giả khác 64Biểu đồ 4 11 Đặc điểm PSA huyết thanh trung bình của BN ung thư TTL trong
nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả khác 65Biểu đồ 4 12 Đặc điểm điểm số Gleason của BN ung thư TTL trong nghiên cứu
của chúng tôi và một số tác giả khác 67Biểu đồ 4 13 Đặc điểm tỉ lệ ung thư di căn hạch và di căn xương của BN ung
thư TTL trong nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả khác 68
Trang 13Biểu đồ 4 14 Phân bố theo nhóm nguy cơ 69
Trang 14DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1 1 Mạch máu của TTL 6
Hình 1 2 Giải phẫu vùng TTL 6
Hình 1 3 Phân độ mô học theo thang điểm Gleason 12
Hình 1 4 Androgen điều khiển phát triển của ung thƣ TTL 23
Trang 15ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) là một bệnh diễn tiến chậm, phổ biến ở namgiới trên 70 tuổi [66] Ung thư TTL là vấn đề sức khỏe quan trọng trên phạm vitoàn cầu làm giảm chất lượng sống của bệnh nhân và tăng gánh nặng chi phí điềutrị chăm sóc Ung thư TTL là ung thư có tần suất mới mắc đứng hàng thứ 2 (sauung thư phổi), chiếm 15% tổng số các loại ung thư và gây chết đứng hàng thứ 5(sau ung thư phổi, gan, dạ dày và đại trực tràng) tính riêng cho nam giới trêntoàn thế giới [21] Năm 2015, tính riêng nam giới ở Hoa Kỳ, ung thư TTL đãvượt qua ung thư phổi trở thành ung thư có số ca mới mắc nhiều nhất ở Hoa Kỳ(220800 ca, chiếm 26% tổng số ung thư) và số ca tử vong đứng thứ 2 sau ungthư phổi (27540 ca) Hiện nay tại Hoa Kỳ khoảng 2 triệu nam giới đang bị ungthư TTL [49]
Nếu ung thư TTL được chẩn đoán sớm ở giai đoạn khu trú thì có thể điềutrị tiệt căn bằng phẫu thuật cắt TTL tận gốc hay xạ trị vùng chậu Tuy nhiên, khiung thư TTL đã tiến triển thì nội tiết tố liệu pháp là phương pháp điều trị tiêuchuẩn Theo Hiệp hội tiết niệu học Hoa Kỳ, nội tiết tố liệu pháp có thể sử dụngvới mục tiêu kiểm soát các triệu chứng của ung thư TTL khi bệnh nhân đã quáchỉ định hay không đồng ý điều trị tiệt căn [30]
Việt Nam không phải là vùng dịch tễ của ung thư TTL trên bản đồ thếgiới, tần suất mới mắc và tần suất tử vong do ung thư TTL đứng hàng thứ 11 ởnam giới, với số ca mới mắc và tử vong hàng năm lần lượt là 1275 và 872 ca[21] Ngoài ra, nền kinh tế và y tế của Việt Nam còn kém so với các nước Châu
Âu và Bắc Mỹ, sự hiểu biết về ung thư, ý thức tầm soát và bảo vệ sức khỏe củangười dân chưa cao Phần lớn ung thư TTL khi được chẩn đoán thường ở giai
Trang 16đoạn tiến triển hay di căn xa [3] Khả năng điều trị tiệt căn thường khó khăn, vìvậy nội tiết tố liệu pháp sẽ là lựa chọn điều trị phù hợp Nội tiết tố liệu pháp cóthể thực hiện bằng phương pháp ngoại khoa (phẫu thuật cắt hai tinh hoàn) hayphương pháp nội khoa (bằng thuốc: estrogen, thuốc kháng androgen, đồng vậnLHRH, đối vận LHRH ) Từ năm 1980, sau khi bệnh nhân ung thư TTL đầu tiênđược điều trị bằng đồng vận LHRH tại trung tâm y khoa của đại học Laval,Canada, đồng vận LHRH trở thành lựa chọn rộng rãi trong điều trị bệnh nhânung thư TTL giai đoạn tiến triển [20] Đồng vận LHRH có thể dùng đơn trị liệuhay phối hợp với các thuốc khác trong điều trị ung thư TTL giai đoạn tiến triển[47].
Bệnh nhân ung thư TTL được điều trị nội tiết tố liệu pháp với đồng vậnLHRH cần được theo dõi liên tục trong thời gian dài để đánh giá hiệu quả và sựđáp ứng của liệu pháp, đồng thời kiểm soát các tác dụng phụ có thể gặp trongquá trình điều trị [36] Chỉ số PSA từ lâu đã đóng vai trò quan trọng trong theodõi bệnh nhân ung thư TTL được điều trị Ngoài ra, theo dõi nồng độtestosterone huyết thanh thường xuyên giúp chúng ta đánh giá khả năng duy trìnồng độ testosteron ở mức cắt 2 tinh hoàn, dự đoán khả năng tiến triển của ungthư TTL trong quá trình điều trị khi chỉ số PSA tăng và chuyển sang giai đoạn “ung thư TTL kháng cắt tinh hoàn” [61]
Tại Việt Nam, nhiều năm nay, sử dụng đồng vận LHRH trong điều trị ungthư TTL đã được áp dụng rộng rãi tại các trung tâm tiết niệu trên toàn quốc Cácbệnh nhân được điều trị đồng vận LHRH sẽ tái khám định kì, có thể được theodõi chỉ số PSA và testosteron huyết thanh Tuy nhiên, hiện vẫn chưa có mộtnghiên cứu cụ thể ở Việt Nam theo dõi đáp ứng của chỉ số PSA và testosteronehuyết thanh qua điều trị nội tiết tố liệu pháp với đồng vận LHRH, do đó đây là
Trang 17một vấn đề cấn thiết cần đƣợc quan tâm, đánh giá Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề
tài “Đánh giá sự thay đổi PSA và testosterone ở bệnh nhân ung thƣ tuyến
tiền liệt điều trị bằng đồng vận LHRH ” nhằm mô tả đặc điểm bệnh lý ung
thƣ TTL, đánh giá sự thay đổi của PSA và testosterone khi điều trị đồng vậnLHRH ở các bệnh nhân ung thƣ TTL
Trang 18MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 Mục tiêu tổng quát
Đánh giá sự thay đổi PSA và testosterone ở bệnh nhân ung thƣ tuyến tiền
liệt điều trị đồng vận LHRH tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Nhân Dân Gia
Định
2 Mục tiêu chuyên biệt
Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thƣ tuyếntiền liệt đƣợc điều trị đồng vận LHRH tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện NhânDân Gia Định
Đánh giá thời gian và tỉ lệ bệnh nhân có testosterone huyết thanh đạt mứccắt hai tinh hoàn
Đánh giá thời gian và tỉ lệ bệnh nhân đạt chỉ số PSA nadir
Trang 19CHƯƠNG 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Giải phẫu học tuyến tiền liệt
1.1.1 Giải phẫu học đại thể tuyến tiền liệt
Tuyến tiền liệt (TTL) là một cơ quan gồm mô tuyến, cơ và sợi, nằm sâutrong khung chậu nam, hình tháp tứ giác, đỉnh ở dưới, đáy ở trên, nằm ngay dưới
cổ bàng quang Mặt sau hướng xuống dưới và ra trước, lồi, có rãnh giữa ngăncách hai thùy bên, ngăn cách phía sau với trực tràng bởi lớp cân Denonvilliers
TTL là tuyến nội ngoại tiết: ngoại tiết tiết ra tinh dịch đổ vào niệu đạo ởrãnh hai bên lồi tinh [5], nội tiết tiết ra kháng nguyên đặc hiệu của TTL (PSA).TTL ở người trưởng thành nặng khoảng 15 - 20g, kích thước khoảng 40mm –
30 mm - 25 mm [5]
TTL được bao bọc bởi một lớp vỏ mỏng, chứa một phần niệu đạo sau dàikhoảng 2.5cm Niệu đạo TTL có một đoạn dãn gọi là xoang TTL, thành sau cómột chỗ lồi ở giữa gọi là ụ núi hay lồi tinh Ống phóng tinh xuyên qua TTL từmặt sau, đi chếch lên đổ vào ụ núi gần cơ thắt vân niệu đạo [4]
Máu cung cấp cho TTL xuất phát từ động mạch bàng quang dưới và độngmạch trực tràng giữa Máu tĩnh mạch được dẫn lưu qua đám rối tĩnh mạch quanhTTL và sau đó kết hợp với tĩnh mạch lưng sâu dương vật và tĩnh mạch hạ vị.Thần kinh chi phối cho TTL xuất phát từ đám rối thần kinh giao cảm và phó giaocảm Hệ thống bạch mạch của TTL dẫn về qua các hạch chậu ngoài, hạch bàngquang, hạch cùng và hạch hạ vị
Trang 20(Nguồn: PD Grimm (2004), "The foundation", The prostate cancer
treatment book, McGraw Hill, p 60-3.[54])
Trang 21Theo Grimm [54], TTL được chia thành 4 vùng khác nhau như hình 1.2.Vùng ngoại vi: nằm phía sau TTL, liên hệ chặt chẽ với trực tràng, vùngnày được tạo thành chủ yếu là mô tuyến, khoảng 70%, là nơi xuất phát củakhoảng 70% các trường hợp carcinoma TTL.
Vùng chuyển tiếp: nằm trong cùng, bao quanh niệu đạo, chiếm khoảng 5%
mô tuyến Từ 40 tuổi, vùng chuyển tiếp có thể bắt đầu lớn dần, gây ra bướu lànhTTL Vùng này là xuất phát của khoảng 20% trường hợp carcinoma TTL
Vùng trung tâm: là phần trên gần bàng quang, có khoảng một phần ba là
mô tuyến, tiết ra tinh dịch Cũng như vùng chuyển tiếp, sau 40 tuổi, vùng nàyphát triển lớn dần Vùng này xuất phát của khoảng 10% các trường hợpcarcinoma TTL
Vùng trước TTL: chủ yếu là mô cơ, carcinoma TTL ít xảy ra tại đây
1.2 Ung thư tuyền tiền liệt
tế bào chuyển tiếp, carcinoma biểu mô tế bào vảy [39] Trong nghiên cứu nàychỉ đề cập carcinoma tế bào tuyến
1.2.2 Chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt
1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng cơ năng
Trang 22Hầu như không có triệu chứng ở bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn sớm.Khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện, như: tiểu khó, bí tiểu, có thể do ung thư
đã xâm lấn đến niệu đạo hoặc cổ bàng quang, hay như: đau nhức xương, thiếumáu, suy thận, suy kiệt [6]
Thăm khám tuyến tiền liệt bằng ngón tay qua trực tràngKhoảng 18% của tất cả các bệnh nhân, ung thư TTL được phát hiện nhờthăm khám trực tràng đơn thuần [57] Một bệnh nhân có nghi ngờ khi khám trựctràng và có nồng độ PSA 2 ng/ml thì giá trị dự báo dương tính khoảng 5–30%[11] Khám trực tràng thấy nghi ngờ là một chỉ định tuyệt đối sinh thiết tuyếntiền liệt và là một dự báo khả năng ung thư tuyến tiền liệt (với điểm Gleason> 7)rất cao [52]
Khả năng phát hiện tổn thương ác tính của khám trực tràng phụ thuộcnhiều vào kinh nghiệm của người thăm khám và dễ bỏ sót ung thư TTL giai đoạnsớm [12],[67] Do đó cần phối hợp với xét nghiệm PSA để đạt hiệu quả cao nhấttrong phát hiện sớm ung thư TTL
Ngưỡng PSA để chỉ định sinh thiết TTL vẫn còn nhiều bàn cãi Mặc dùngưỡng 4 ng/mL đã được đồng thuận là giới hạn trên bình thường của PSA huyết
Trang 23thanh, tuy nhiên nhiều tác giả khác hiện nay sử dụng ngưỡng thấp hơn (2,5-3ng/mL) để xem xét sinh thiết TTL [47].
Bảng 1 1 Nguy cơ ung thư TTL liên quan đến chỉ số PSA thấp [47].
Nồng độ PSA (ng/ml) Nguy cơ ung thư
TTL Nguy cơ Gleason ≥ 7
Tỷ số PSA tự do/PSA toàn phần (free PSA/total PSA ratio - f/t PSA)
Tỉ lệ PSA tự do/toàn phần được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để phânbiệt giữa tăng sinh lành tính và ung thư TTL Tỉ lệ này được sử dụng trongtrường hợp nồng độ PSA từ 4 đến 10 ng/mL và thăm khám trực tràng không nghingờ ung thư TTL Sự chọn lựa tỉ lệ f/t PSA khác nhau ở một số tác giả, và thayđổi từ 0,15 đến 0,25 Trên lâm sàng, phần lớn các tác giả nghi ngờ ung thư TTLkhi tỉ lệ f/t PSA<20% [1],[17] Tỷ số f/tPSA không có giá trị nếu PSA toàn phần
>10 ng/ml hoặc khi theo dõi bệnh nhân ung thư TTL đã biết
Trang 24b Sinh thiết tuyến tiền liệt
Bất kể mức độ nghi ngờ ung thư khi DRE hay sự gia tăng rõ rệt PSAhuyết thanh, trước khi tiến hành điều trị, bắt buộc phải có bằng chứng về môhọc, do đó sinh thiết được chỉ định cho tất cả những trường hợp nghi ngờ ungthư cần chẩn đoán [59]
Hiện nay sinh thiết tuyến tiền liệt dưới hướng dẫn của siêu âm (có thể quatrực tràng hoặc qua đáy chậu) được xem là tiêu chuẩn Tỷ lệ phát hiện ung thưTTL dựa vào sinh thiết qua đáy chậu và qua trực tràng là ngang nhau [23]
Sinh thiết lặp lạiTheo Hội Tiết Niệu Học Châu Âu (EAU) 2017, chỉ định sinh thiết lặp lạitrong chẩn đoán ung thư TTL [47]:
- PSA tăng và/hoặc PSA cao kéo dài
- Khám trực tràng nghi ngờ, nguy cơ ung thư 5-30%
- Tăng sinh dạng hạch nhỏ không điển hình (ASAP-atypical smallacinar proliferation), nguy cơ ung thư 40%
- Tân sinh trong biểu mô TTL ở nhiều vị trí sinh thiết (extensive prostatic intra-epithelial neoplasm), nguy cơ ung thư 20-30%
PIN PIN với độ mô học cao trong 1 hay 2 mẫu sinh thiết đơn độc không phảichỉ định cho sinh thiết lặp lại
Vị trí và số mẫu sinh thiếtSinh thiết 6 mẫu hiện nay không còn được xem là đủ để chẩn đoán nữa.Một tuyến có thể tích 30–40 ml, cần sinh thiết ít nhất là 8 mẫu 10-12 mẫu được
đề nghị, hơn 12 mẫu chưa chứng minh được hiệu quả [19]
Biến chứng của sinh thiết TTL [42]
Trang 25Biến chứng của sinh thiết TTL được liệt kê trong bảng 1.2 [42] Nhiễmtrùng nặng sau sinh thiết được ghi nhận trong ít hơn 1% trường hợp, nhưng đang
có dấu hiệu tăng lên do sự đề kháng kháng sinh
Bảng 1 2 Biến chứng sinh thiết TTL [42]
Biến chứng Tỉ lệ (%)
Điểm số Gleason được phân chia thành các mức độ:
- Gleason ≤ 6: tế bào biệt hoá tốt
Trang 26- Gleason 7: tế bào biệt hoá trung bình.
- Gleason từ 8–10: tế bào kém hoặc không biệt hoá
Hình 1 3 Phân độ mô học theo thang điểm Gleason
(Nguồn: Mohler JL., Armstrong AJ et al (2016), "National Comprehensive
Cancer Network", NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer Early Detection, version 2.2016 [42])
d Hình ảnh học trong chẩn đoán ung thư TTL
Siêu âm TTL qua ngã trực tràng (TRUS)60% ung thư TTL được phát hiện bằng siêu âm qua ngả trực tràng, vớihình ảnh điển hình của ung thư TTL trên siêu âm là một vùng phản âm kém ởvùng ngoại biên của TTL Khoảng 40% phần còn lại không phát hiện được vì
Tế bào tuyến nhỏ, biệt hóa tốt, gầnnhau và ít có dấu hiệu ung thư
Tế bào tuyến lớn hơn và bắt đầu cókhoảng cách giữa các tế bào
Khoảng cách giữa các tế bào xanhau, bắt màu đậm và nhiều hìnhdạng khác nhau
Số lương tế bào tuyến ít, các tế bàoung thư bắt đầu xâm nhập vào mô.Thường không còn tế bào tuyến, tếbào ung thư rất nhiều trong mô
Trang 27đồng âm với mô xung quanh [68], tỷ lệ này trên 80% từ các thương tổn ác tínhxuất phát từ vùng chuyển tiếp [58] Ngoài ra, các thương tổn tăng âm do hiệntượng vôi hoá có thể là dấu hiệu của ung thư TTL, 1,3% trường hợp ung thư cóbiểu hiện hình ảnh tăng âm [73] Trong việc xác định bướu còn khu trú trongTTL thì siêu âm qua ngả trực tràng không chính xác bằng khám trực tràng.
Chụp cắt lớp vi tính (CT scan) và chụp cộng hưởng từ (MRI)Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) là những xétnghiệm tốn kém, nên thực hiện chọn lọc trên một số bệnh nhân Chuỗi xung T2-
w được sử dụng để đánh giá giai đoạn ung thư TTL Ở từ trường 1,5T, MRI có
độ nhạy thấp trong việc phát hiện ung thư xâm lấn ra khỏi TTL (22-88%) hoặcxâm lấn túi tinh (0-71%) nhưng lại có độ đặc hiệu cao hơn (61 -100% đối vớixâm lấn ra khỏi TTL và 62-100% đối với xâm lấn túi tinh) [47] Ngoài ra, MRIchỉ có thể phân biệt giai đoạn T1-2 với T3 với độ chính xác khoảng 50-85% doMRI không thể phát hiện ung thư xâm lấn ra khỏi TTL về mặt vi thể [18]
CT scan và MRI đánh giá di căn hạch gián tiếp qua đo đường kính hạchchậu Với ngưỡng 10mm, độ nhạy của CT scan và MRI trong đánh giá di cănhạch <40% Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán dươngcủa CT scan lần lượt là 7%, 100%, 85% và 100% [8]
MRI có độ nhạy thấp trong việc phát hiện ung thư xâm lấn về mặt vi thể,
do đó MRI không được khuyến cáo để phân giai đoạn ở những bệnh nhân nguy
cơ thấp MRI nên thực hiện ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và rất cao [42]
e Xạ hình xương [42]
Xạ hình xương là xét nghiệm sử dụng để đánh giá di căn xương, thườngchỉ định đánh giá bước đầu ở những bệnh nhân nguy cơ cao di căn xương:
Trang 28+ Ung thư TTL giai đoạn T1 và PSA ≥ 20ng/ml, ung thư TTL giai đoạnT2 và PSA ≥ 10 ng/ml, điểm Gleason ≥ 8 hoặc ung thư TTL giai đoạn T3/T4.
+ Ung thư TTL ở tất cả giai đoạn có triệu chứng nghi ngờ di căn xương
Xạ hình xương được chỉ định để đánh giá các bệnh nhân có trị số PSA caohoặc trị số PSA tăng lại trong 2 lần xét nghiêm kế tiếp nhau ở bệnh nhân đã đượcphẫu thuật cắt TTL tận gốc
Xạ hình xương được chỉ định ở những bệnh nhân có trị số PSA tăng hoặcthăm khám hậu môn trực tràng phát hiện bất thường sau xạ trị
1.2.3 Phân loại giai đoạn ung thư tuyến tiền liệt theo TNM
Bảng 1 3 Phân loại TNM cho ung thư TTL theo AJCC 2012 [13]
T - Bướu nguyên phát
Tx Bướu nguyên phát không thể đánh giá
T0 Không có bằng chứng bướu nguyên phát
T1 Bướu không thấy rõ ràng trên lâm sàng, không sờ thấy
hay không phát hiện bằng hình ảnh họcT1a Bướu phát hiện tình cờ dưới 5% mô được cắt bỏ
T1b Bướu phát hiện tình cờ trên 5% mô được cắt bỏ
T1c Bướu được chẩn đoán bằng sinh thiết (ví dụ vì tăng PSA).T2 Bướu còn giới hạn trong tuyến tiền liệt1
T2a Bướu liên quan ít hơn ½ thùy
T2b Bướu liên quan nhiều hơn ½ thùy nhưng không phải 2
thùy
T2c Bướu liên quan cả 2 thùy
T3 Bướu xâm lấn qua vỏ bao tuyến tiền liệt2
Trang 29
T3a Xâm lấn ngoài vỏ bao (một hay hai bên) gồm xâm lấn vi
Trang 301.2.4 Phân nhóm nguy cơ tái phát sinh hóa trong ung thƣ tuyến tiền liệt Bảng 1 4 Phân nhóm nguy cơ ung thƣ TTL theo D’Amico 1998 [16].
Nguy cơ thấp Nguy cơ trung bình Nguy cơ cao
cT1-2a và GS < 7
vàPSA ≤ 10 ng/mL
cT2b hoặc GS = 7 hoặcPSA 10-20 ng/mL
cT2c hoặc GS > 7 hoặcPSA > 20 ng/mL
Bảng 1 5 Phân nhóm nguy cơ ung thƣ TTL theo Hội Tiết Niệu Học Châu
Âu (EAU) 2017 [47].
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình Nguy cơ cao
cT1-2a và
GS < 7 vàPSA ≤ 10ng/mL
cT2b hoặc
GS = 7 hoặcPSA10-20ng/mL
cT2c hoặc
GS > 7hoặcPSA > 20ng/mL
PSA bất kỳ
GS bất kỳcT3-4 hoặcN1
Trang 31Bảng 1 6 Phân nhóm nguy cơ ung thư TTL theo mạng lưới ung thư quốc
gia Hoa Kỳ (NCCN) 2016 [42]
Nguy cơ rất thấp *
cT1c
GS ≤ 6PSA < 10 ng/mL
Nguy cơ thấp
cT1-2a
GS ≤ 6PSA < 10 ng/mL
Nguy cơ trung bình
cT2b-2c
GS = 7PSA 10-20 ng/mL
Nguy cơ cao
cT3a hoặc
GS 8-10 hoặcPSA > 20 ng/mL
Nguy cơ rất cao
* <50% ung thư mỗi mẫu sinh thiết và <3 mẫu sinh thiết dương tính và PSAD <0,15 ng/mL/g
Trang 321.2.5 Điều trị ung thư tuyến tiền liệt
Thách thức của bác sĩ trước một bệnh nhân ung thư TTL là phải đưa raphương pháp điều trị thích hợp Để chọn được phương pháp điều trị thích hợpcho từng bệnh nhân đòi hỏi bác sĩ phải dựa trên một số yếu tố như: đánh giáchính xác giai đoạn của ung thư, phân nhóm nguy cơ tái phát sinh hóa, kì vọngsống của bệnh nhân, chất lượng cuộc sống sau điều trị và mong muốn điều trịcủa bệnh nhân
1.2.5.1 Phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc
Phẫu thuật cắt TTL tận gốc là phương pháp điều trị tiệt căn đầu tiên ởnhững bệnh nhân ung thư TTL Đây là phương pháp điều trị thường áp dụng ởnhững bệnh nhân ung thư TTL kì vọng sống trên 10 năm, ung thư giai đoạn khutrú, hiện nay vẫn được thực hiện ở nhiều trung tâm
Phẫu thuật cắt TTL tận gốc được thực hiện bằng 3 phương pháp: phẫuthuật mở cắt TTL tận gốc, và phẫu thuật nội soi cắt TTL tận gốc và phẫu thuậtnội soi cắt TTL tận gốc với sự hỗ trợ của robot Phẫu thuật mở cắt TTL tận gốcđược thực hiện qua 2 ngả là đường đáy chậu và đường sau xương mu Phẫu thuậtnội soi cắt TTL tận gốc có thể thực hiện qua đường ngoài phúc mạc hay quaphúc mạc
Nguyên tắc trong phẫu thuật ung thư TTL [2]:
- Cắt toàn bộ tuyến tiền liệt, túi tinh và bóng của ống dẫn tinh có thể kèmtheo nạo hạch chậu
- Nạo hạch chậu giới hạn: chỉ lấy hạch chậu – bịt (khoảng 8 đến 10 hạch).Nạo hạch chậu mở rộng: lấy hạch vùng chậu – bịt lên đến động mạch chậu chung(khoảng 20 hạch)
- Bảo tồn bó mạch – thần kinh cương nếu có thể
Trang 33Chỉ định phẫu thuật cắt tuyến TTL tận gốc trong ung thư TTL [47]:
- Bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn khu trú (cT1-T2), nguy cơ thấp vàtrung bình (điểm số Gleason 2-7, và PSA < 20 ng/mL), kỳ vọng sống > 10 năm
- Bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn khu trú, nguy cơ cao, kì vọng sốngtrên 10 năm cần được chọn lọc cho phẫu thuật cắt TTL tận gốc trong điều trị đa
mô thức
- Giai đoạn T3 có nguy cơ tái phát cao, đã di căn hạch nên không đượckhuyến khích cắt TTL tận gốc Chỉ nên thực hiện phẫu thuật cắt tuyến tiền liệttận gốc giai đoạn T3a tại những trung tâm có điều kiện trong điều trị đa mô thức,tùy thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể Quyết định điều trị phẫu thuật nên đượccân nhắc sau khi đã so sánh lợi ích và tác dụng phụ của điều trị
- Phẫu thuật bảo tồn bó mạch thần kinh có thể được thực hiện ở nhữngbệnh nhân không rối loạn cương trước mổ với nguy cơ thấp ung thư xâm lấnkhỏi vỏ bao TTL ( T1c, điểm số Gleason < 7 và PSA < 10 ng/mL)
- Nạo hạch chậu giới hạn hiện không còn được thực hiện vì nguy cơ bỏ sót
di căn hạch Nạo hạch chậu rộng được đề nghị thực hiện ở những bệnh nhânnguy cơ cao hay nguy cơ trung bình có ước lượng nguy cơ di căn hạch chậu >5% Nạo hạch chậu rộng không nên thực hiện ở những bệnh nhân nguy cơ thấp
Biến chứng trong lúc mổ bao gồm chảy máu nặng, tổn thương trực tràng.Biến chứng sau mổ gồm có viêm tắc tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, nhiễm trùngvết mổ, viêm phúc mạc do rò phân, rò nước tiểu vào ổ bụng, hẹp cổ bàng quang[47] Rối loạn cương và tiểu không kiểm soát là hai biến chứng muộn phổ biếnsau phẫu thuật cắt TTL tận gốc Tỷ lệ kiểm soát nước tiểu ở thời điểm 12 thángsau mổ lần lượt là 89-100% ở bệnh nhân được phẫu thuật cắt TTL tận gốc với sự
Trang 34hỗ trợ của robot và 80-97% ở bệnh nhân được phẫu thuật mở cắt TTL tận gốcngả sa xương mu [22].
1.2.5.2 Xạ trị
Xạ trị có thể được áp dụng như là một điều trị tiệt căn trên những bệnhnhân ung thư TTL ở giai đoạn khu trú, điều trị giảm nhẹ, điều trị triệu chứng ởnhững bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, hay làmột phần của điều trị đa mô thức
Hai kĩ thuật xạ trị được sử dụng phổ biến hiện nay là xạ trị ngoài và xạ trịkhu trú với suất liều cao hoặc suất liều thấp Chỉ định xạ trị trong ung thư TTL[2],[47]:
- Bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn khu trú, nguy cơ thấp (điểm Gleason <
7, PSA <10 ng/ml, thể tích TTL < 50 cm3) thì xạ trị khu trú với suất liều thấp làđiều trị phù hợp nhất ở bệnh nhân Ngoài ra xạ trị điều biến cường độ có hoặckhông kèm với hình ảnh hướng dẫn cũng là một lựa chọn phù hợp
- Bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn khu trú nguy cơ trung bình có thể phốihợp xạ trị điều biến cường độ với tổng liều 76-78 Gy kết hợp liệu pháp triệtandrogen ngắn trong 4-6 tháng
- Bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn khu trú, nguy cơ cao có thể phối hợp
xạ trị điều biến cường độ với tổng liều 76-78 Gy kết hợp với liệu pháp triệtandrogen kéo dài trong 2-3 năm có thể cải thiện tỉ lệ sống còn
- Ung thư TTL tiến triển tại chỗ T3-T4 N0 M0, xạ trị đơn thuần khônghiệu quả [37] So với liệu pháp triệt androgen đơn thuần, xạ trị ngoài kết hợp vớiliệu pháp triệt androgen kéo dài có hiệu quả vượt trội
Trang 35- Xạ trị hỗ trợ ngay sau phẫu thuật cắt TTL tận gốc ở những bệnh nhânung thư TTL T3 N0 M0 giúp cải thiện sống còn không bệnh về sinh hóa và lâmsàng.
1.2.5.3 Nội tiết tố liệu pháp [2],[42],[47]
a Lịch sử điều trị nội tiết tố liệu pháp
Nội tiết tố liệu pháp được sử dụng đầu tiên vào năm 1941, khi Hudgins vàHodges điều trị bệnh nhân ung thư TTL giai đoạn tiến triển bằng phẫu thuật cắt 2tinh hoàn hay estrogen [27]
Năm 1945, Huggins và cộng sự thực hiện phẫu thuật cắt tuyến thượngthận 2 bên để hạn chế nguồn cung cấp androgen từ tuyến thượng thận ở bệnhnhân ung thư TTL tiến triển Tuy nhiên tỉ lệ tử vong cao trong giai đoạn hậuphẫu do sự khiếm khuyết mineralcorticoid , phương pháp này không cho thấytính khả thi và không tiếp tục được nghiên cứu [28]
Cuối những năm 1960 và 1970, estrogen tổng hợp như Diethylstilbestrol(DES) được sử dụng chủ yếu trong điều trị cắt 2 tinh hoàn nội khoa Thuốc ứcchế LHRH qua các phản hồi âm tính lện trục hạ đồi tuyến yên, giúp giảm đáng
kể nồng độ testosteron máu Tuy nhiên do nhiều tác dụng phụ trên hệ tim mạchnên estrogen tổng hợp hiện nay bị hạn chế sử dụng [71]
Các thuốc kháng androgen bắt đầu sử dụng cuối những năm 1960 và đầunhững năm 1970, gồm 2 nhóm kháng androgen có steroid và kháng androgenkhông có steroid Thuốc ức chế trực tiếp hoạt động của thụ thể androgen trongnhân TTL, đồng thời giảm ảnh hưởng của các androgen tạo ra từ tuyến thượngthận [40]
Năm 1971, Schally và cộng sự phát hiện ra cấu trúc hormon giải phónghormon hoàng thể LHRH [38] Năm 1980, bệnh nhân ung thư TTL đầu tiên
Trang 36được điều trị bằng đồng vận LHRH tại trung tâm y khoa của đại học Laval đã tạonên một cuộc các mạng trong điều trị nội tiết tố liệu pháp ở bệnh nhân ung thưTTL [20] Năm 1984, đồng vận LHRH được áp dụng điều trị ung thư TTL ở Mĩ[48].
Ngày 25 tháng 3 năm 1982, điều trị ức chế androgen toàn phần với đồngvận LHRH và thuốc kháng androgen không steroid được áp dụng đầu tiên ởbệnh nhân ung thư TTL tiến triển tại chỗ ở trung tâm y khoa của đại học Laval[20] Hiện nay các thuốc đối vận LHRH đang được nghiên cứu trong điều trị ungthư TTL giai đoạn tiến triển Năm 2008, Degralix là đối vận LHRH đầu tiênđược FDA chấp nhận sử dụng trong điều trị ung thư TTL giai đoạn tiến triển trênthị trường [42]
b Cơ chế hoạt động của nội tiết tố liệu pháp
Androgen kích thích sự tăng trưởng, tăng sinh và chức năng của tế bàoTTL Testosterone cần thiết cho sự tăng trưởng, kéo dài đời sống của tế bào ungthư TTL Tinh hoàn sản xuất chính (90-95%) của hầu hết các androgen Tuyếnthượng thận tổng hợp 5-10% còn lại (androtenedione, dihydroepiandrosterone vàdihydroepiandrosterone sulphate) [15],[45]
Việc sản xuất testosterone được điều hòa bỡi trục hạ đồi – tuyến yên tuyến sinh dục LHRH từ hạ đồi kích thích thùy trước tuyến yên phóng thích LH
-và FSH LH kích thích tế bào Leydig của tinh hoàn tiết testosterone Tại TTL,testosterone được chuyển hóa thành 5-α-dihydrotestosterone (DHT) bỡi men 5-α-reductase DHT có tác dụng mạnh gấp 10 lần testosterone, gắn kết với các thụthể androgen kích thích sự phát triển các tế bào TTL Nếu tế bào TTL thiếu cáckích thích androgen, chúng sẽ bị chết tế bào theo chương trình Tất cả các điều
Trang 37trị dẫn đến sự ức chế hoạt động của androgen thì đƣợc gọi là nội tiết tố liệu pháp[15],[45].
Hình 1 4 Androgen điều khiển phát triển của ung thƣ TTL
(Nguồn: Ross AE., Rodriguez R., (2016), "Development, Molecular
Biology, and Physiology of the Prostate", Campell Walsh Urology,
Elsivier Saunders, Philadelphia, 11th edition, chapter 102 [60].)
c Các dạng nội tiết tố liệu pháp
Hiện nay trên lâm sàng có 4 dạng nội tiết tố liệu pháp đƣợc sử dụng đểđiều trị ung thƣ TTL: (1) ức chế nguồn cung cấp androgen, (2) kháng androgen,(3) ức chế sự phóng thích LHRH và LH, (4) ức chế sự tổng hợp androgen [31]
Trang 38 Ức chế nguồn cung cấp androgen Phẫu thuật cắt 2 tinh hoàn
Phẫu thuật cắt hai tinh hoàn (cắt toàn bộ hai tinh hoàn hay cắt tinh hoàndưới bao) là phẫu thuật đơn giản, ít biến chứng, có thể thực hiện dễ dàng bằnggây tê tại chỗ Nồng độ testosterone giảm hơn 90% trong 24 giờ sau phẫu thuật[47]
Phẫu thuật cắt hai tinh hoàn hiện vẫn là “tiêu chuẩn vàng” cho liệu pháptriệt androgen, dẫn đến giảm đáng kể nồng độ testosterone đến một mức gọi là
“mức cắt tinh hoàn”
Các thuốc kháng androgen
Các thuốc kháng androgen sử dụng đường uống được phân loại theo cấutrúc hóa học gồm kháng androgen steroid (cyproterone acetate, megesteroneacetate và medroxyprogesterone acetate) và kháng androgen không steroid(nilutamide, flutamide và bicalutamide) Các kháng androgen tác dụng ở mứcthụ thể của androgen [47]
Các kháng androgen steroid được tổng hợp từ hydroxyprogesterone, có tácdụng khóa trực tiếp thụ thể androgen giúp giảm nồng độ testosteron nhanh chóngkhoảng 70%-80% [31] Tác dụng phụ cần chú ý là chức năng gan, giảm hammuốn tình dục và rối loạn cương Độc tính trên tim mạch có thể xảy ra khoảng10% bệnh nhân sử dụng cyproterone acetate [31]
Các kháng androgen không steroid cải thiện chất lượng cuộc sống hơn sovới cắt tinh hoàn Thuốc không ức chế các phản hồi âm tính của testosterone lêntrục hạ đồi tuyến yên, không giảm sự tiết testosterone, giúp bảo tồn ham muốntình dục, mật độ xương Bicalutamide là kháng androgen không steroid mạnhnhất do khả năng gắn kết cao với thụ thể và có khả năng dung nạp tốt nhất [2]
Trang 39Tác dụng phụ chủ yếu phụ là độc tính trên gan, độc tính trên ruột và tiêu chảythường xảy ra khi dùng flutamide hơn các nhóm kháng androgen không steroidkhác [31].
Ức chế sự phóng thích LHRH và LH.
Oestrogen
Diethylstilbestrol (DES) là oestrogen đường uống được sử dụng phổ biếnnhất Uống diethylstilbestrol (DES) với liều thấp 1mg/ ngày hay 3mg/ ngàyđược chứng minh có hiệu quả tương tự liệu pháp cắt hai tinh hoàn [65], tuynhiên do tác dụng phụ nhiều trên hệ tim mạch do hình thành huyết khối nên đãgiới hạn việc sử dụng như liệu pháp nội tiết điều trị đầu tiên [47]
Đối vận LHRH
Đối vận LHRH là nhóm thuốc mới được sử dụng trong liệu pháp triệtandrogen ở bệnh nhân ung thư TTL Khác với đồng vận LHRH kích thích cácthụ thể LHRH kéo dài dẫn tới phản hồi âm tính làm giảm tiết testosteron, đối vậnLHRH cạnh tranh trực tiếp với các thụ thể LHRH, ức chế nhanh chóng và trựctiếp sự tiết các androgen Vì vậy hiện tượng bùng phát testosterone không xảy rasau khi dùng thuốc [47]
Hai hợp chất hiện có trên thị trường là Abarelix và Degarelix Abarelixđược ghi nhận gây dị ứng khi sử dụng kéo dài, vì vậy không được tiếp tục pháttriển Năm 2008, Degralix là đối vận LHRH đầu tiên được FDA chấp nhận sửdụng trong điều trị ung thư TTL giai đoạn tiến triển 95 % bệnh nhân đạt mức cắttinh hoàn ở ngày thứ 3 Nhược điểm nếu so với đồng vận LHRH là đau vùngtiêm (40% so với < 1%) và thời gian tác dụng ngắn [42]
Đồng vận LHRH
Trang 40Đồng vận LHRH tác dụng dài hiện là thuốc được sử dụng nhiều nhất hiệnnay Các chất tổng hợp tương tự LHRH được tạo ra từ các thuốc tiêm mỗi 1, 2,
3, 6 tháng hay 1 năm Sau lần tiêm đầu tiên, chúng kích thích các thụ thể LHRHthùy trước tuyến yên, gây ra sự tăng thoáng qua LH và FSH, dẫn đến hiện tượngbùng phát testosterone xảy ra sau 2-3 ngày đến 1 tuần sau tiêm [47]
Sử dụng kéo dài thuốc đồng vận LHRH sẽ dẫn đến hiện tượng phản hồi
âm tính các thụ thể LHRH, gây giảm tiết LH, FSH và dẫn đến giảm tiếttestosterone Mức cắt tinh hoàn thường đạt được sau 2-4 tuần [35] Các hợp chấtđồng vận LHRH được đánh giá là có hiệu quả ngang nhau và có thể so sánh vớiphẫu thuật cắt 2 tinh hoàn trong nội tiết tố liệu pháp điều trị ung thư TTL [47]
Hiện tượng bùng phát testosterone có thể dẫn đến những hiệu ứng có hạinhư tăng đau nhức xương, bí tiểu cấp, suy thận cấp sau thận, chèn ép tủy, và cácbiến cố tim mạch có thể gây tử vong do tăng đông Các yếu tố nguy cơ của hiệntượng bùng phát testosterone là thể tích TTL lớn, có triệu chứng đau nhứcxương, bệnh nhân có ung thư di căn Kết hợp với kháng androgen có thể làmgiảm hiện tượng bùng phát trên lâm sàng [31]
Ức chế sự tổng hợp androgen Aminoglutethimide
Thuốc ức chế tổng hợp testosterone qua ức chế chuyển hóa cholesterolthành pregnenolone, aminoglutethimide cũng ức chế tổng hợp aldosterone vàcortisol nên hệ quả được xem như cắt thượng thận nội khoa; hiện chỉ được sửdụng trong ung thư giai đoạn kháng cắt tinh hoàn [2]
Ketoconazol