Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của liệu pháp điều trị bằng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Do vậy, nghiên cứu được tiến hành với tên đề tài ―đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của liệu pháp điều trị bằng insulin ở bệnhnhân ĐTĐ típ 2‖.. Trong trường hợp này,bệnh nhân có thể sử d

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA LIỆU PHÁP

ĐIỀU TRỊ BẰNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

Chuyên ngành: NỘI TIẾT

Mã số: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố

trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác.

Người thực hiện đề tài

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

MỤC LỤC

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan i

Mục lục ii

Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt iv

Danh mục các hình vii

Danh mục các bảng viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Định nghĩa 4

1.2 Dịch tễ học 4

1.3 Yếu tố nguy cơ 5

1.4 Chẩn đoán và phân loại 5

1.5 Diễn tiến ĐTĐ típ 2 7

1.6 Các phác đồ điều trị 8

1.7 Sự tiết insulin sinh lý 13

1.8 Các loại insulin 14

1.9 Hiệu quả và tác dụng phụ của insulin 18

1.10 Nghiên cứu trong nước 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.4 Thu thập số liệu 30

2.5 Biến số nghiên cứu 32

2.7 Y đức 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 38

3.1 Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân 38

3.2 Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đường huyết đói sau 1 năm khởi trị insulin 41

3.3 Khảo sát tác dụng phụ 56

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 60

4.1 Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân 60

4.2 Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đường huyết đói sau 1 năm khởi trị insulin 65

4.3 Khảo sát tác dụng phụ 78

4.4 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 82

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT CHỮ

Epidemiology

eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ƣớc đoán

Coronary Events

HbA1c Glycosylated Hemoglobin type A1c

HDLc High Density Liporotein cholesterol Cholesterol trong

ORIGIN The Outcome Reduction With Initial

UKPDS United Kingdom Prospective

Diabetes Study

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 37Hình 3 1 Phân bố tỷ lệ HbA1c thời điểm khởi trị insulin ………… 40Hình 3 2 Phác đồ insulin sử dụng tại thời điểm khởi trị……… 40Hình 3 3 Sự biến thiên HbA1c trung bình theo thời gian……… 43Hình 3 4 Thay đổi liều insulin theo cân nặng trung bình theo thời gian… 43Hình 3 5 Tỷ lệ sử dụng thuốc viên uống tại thời điểm ban đầu và 1 năm 44Hình 3 6 Sự thay đổi HbA1c, đường huyết đói ở hai nhóm phác đồ insulinsau 1 năm ……… 54Hình 3.7 Sự thay đổi HbA1c sau 3 năm……… 55Hình 3 8 Sự thay đổi HbA1c, đường huyết đói và cân nặng sau 3 năm… 55

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Thời gian tác dụng các loại insulin 16Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc và các bệnh lý đi kèm của bệnh nhân ở thờiđiểm khởi trị insulin……… ……… 38Bảng 3.2 Đặc điểm kiểm soát đường huyết thời điểm khởi trị insulin…… 39Bảng 3.3 Sự thay đổi HbA1c, đường huyết đói và điều trị sau 1 năm khởi trịinsulin………42Bảng 3.4 Đặc điểm nhân trắc và các bệnh lý đi kèm giữa hai nhóm…… 45Bảng 3.5 Đặc điểm kiểm soát đường huyết ở hai nhóm kiểm soát……… 46Bảng 3.6 Tỷ số chênh của các yếu tố liên quan đến kiểm soát đườnghuyết……….47Bảng 3.7 Đặc điểm nhân trắc và bệnh lý đi kèm ở hai nhóm phác đồinsulin………48Bảng 3.8 Đặc điểm kiểm soát đường huyết ở hai nhóm phác đồ insulin… 49Bảng 3 9 Sự biến thiên HbA1c, đường huyết đói, liều insulin và thuốc hạđường huyết uống sau 1 năm khởi trị insulin ở hai nhóm phác đồ đi…… 51Bảng 3.10 Sự thay đổi HbA1c, đường huyết đói, liều insulin và thuốc viênuống sau 3 năm khởi trị insulin ……… 54Bảng 3.11 Sự thay đổi cân nặng sau 1 năm……… 56Bảng 3.12 Sự thay đổi cân nặng ở hai nhóm phác đồ insulin sau 1 năm… 56Bảng 3.13 Sự thay đổi cân nặng sau 3 năm khởi trị insulin……… 57Bảng 3.14 Đặc điểm hạ đường huyết và điều trị tại thời điểm tới……… 57Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị ở hai nhóm có và không hạ đường huyết… 58Bảng 4.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết qua các nghiêncứu……….68Bảng 4.2 Sự thay đổi HbA1c ở các nghiên cứu………75

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý phổ biến trên toàn cầu, với tổng số 425triệu người mắc ĐTĐ (năm 2017) [62] Với đặc điểm là bệnh lý mạn tính, tiếntriển dần dần dẫn đến các biến chứng lên mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, đặtlên gánh nặng cho chăm sóc y tế trên các đối tượng này Việc kiểm soátđường huyết tốt làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh, cũng như làm chậm sựxuất hiện và giảm được các biến chứng trên bệnh nhân ĐTĐ Nhờ vậy tuổibệnh của bệnh nhân ĐTĐ dần được tăng lên Hiện nay việc kiểm soát đườnghuyết bao gồm kiểm soát chế độ ăn, chế độ vận động thể lực, và kiểm soátbằng thuốc Trước đây, bệnh nhân ĐTĐ được điều trị với các thuốc hạ đườnghuyết truyền thống đã có từ lâu như metformin, sulfonylurea, ức chế men

α - glucosidase, nhóm thiazolidinedione (TZD) và insulin Những năm gầnđây, các thuốc điều trị ĐTĐ đang phát triển dần dần với sự ra đời của cácthuốc ĐTĐ thế hệ mới tác động trên các cơ chế khác như thuốc ức chế kênhđồng vận chuyển Natri-Glucose 2 (ức chế SGLT-2), hay thuốc đồng vận thụthể GLP-1 Tuy nhiên, kiểm soát đường huyết bằng thuốc uống đến một lúcnào đó, khi tế bào beta suy giảm quá nhiều cũng sẽ đến lúc cần đến insulin đểkiểm soát đường huyết Hiện tại có nhiều phác đồ kiểm soát đường huyếtbằng insulin đã được chấp nhận và đưa vào các hướng dẫn của các hiệp hộiđái tháo đường và nội tiết thế giới [24],[36] Trong đó cách lựạ chọn insulinlúc khởi trị khá linh động, bao gồm insulin nền, insulin trộn 1 mũi, khi thấtbại với 1 mũi insulin thì sẽ chuyển sang phác đồ insulin nền kết hợp insulinnhanh hoặc insulin trộn 2 mũi tùy vào từng cá thể và điều kiện sẵn có ở mỗitrung tâm [24],[36] Hiệu quả điều trị insulin cũng đã được kiểm nghiệm quacác nghiên cứu lớn trên thế giới, bao gồm cả các thử nghiệm lâm sàng có đốichứng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả sử dụng insulin với thuốc uống hay giữa

các insulin với nhau Theo đó, trong những năm gần đây, một vài tác giả đãtiến hành nghiên cứu đời thực nhằm khảo sát hiệu quả sử dụng insulin thực tếtrên dân số, khảo sát ở nhiều quốc gia trên thế giới [32],[53].

Ở Việt Nam, tỷ lệ đái tháo đường vào khoảng 3.9-5,6% tùy nghiên cứu[2],[3],[4] Tình trạng kiểm soát đường huyết còn chưa tốt, tỷ lệ HbA1c < 7%chiếm khoảng 33.7%-57.4% [7],[6] Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng insulin còn thấp

do nhiều rào cản đến từ bác sĩ và bệnh nhân Hiệu quả của insulin theo thờigian chưa được khảo sát Do vậy, nghiên cứu được tiến hành với tên đề tài

―đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của liệu pháp điều trị bằng insulin ở bệnhnhân ĐTĐ típ 2‖ Nghiên cứu được tiến hành nhằm khảo sát thực tế đáp ứngcủa bệnh nhân Việt Nam đối với insulin Đây là nghiên cứu đời thực đầu tiên

ở Việt Nam khảo sát về hiệu quả và tác dụng phụ của insulin theo thời giannhằm hỗ trợ cho thực hành lâm sàng thường quy tại Việt Nam

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mục tiêu tổng quát:

Khảo sát hiệu quả điều trị insulin sau 1 năm khởi trị bằng insulin ởbệnh nhân ĐTĐ típ 2

2 Mục tiêu chuyên biệt:

- Khảo sát hiệu quả giảm HbA1c và đường huyết đói sau 1 năm khởitrị bằng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2

- Khảo sát tác dụng phụ khi dùng insulin ở bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

1.1 ĐỊNH NGHĨA

ĐTĐ là bệnh lý chuyển hóa với cơ chế bệnh sinh phức tạp đặc trưngbởi tăng đường huyết mạn tính cùng với rối loạn chuyển hóa glucid, lipid,protein do bởi sự khiếm khuyết chế tiết và tình trạng đề kháng với insulin.Tình trạng tăng đường huyết mạn tính đã dẫn đến 2 biến chứng kinh điển củabệnh ĐTĐ đó là biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ

Các khu vực khác nhau trên thế giới cũng có tỷ lệ ĐTĐ khác nhau.Năm 2017, tỷ lệ đái tháo đường cao nhất là ở khu vực Nam Mỹ với tỷ lệ 13%.Khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ đái tháo đường thấp hơn chiếm 8.5% tươngđương 82 triệu người, tỷ lệ ĐTĐ chưa được chẩn đoán chiếm 57.6% và tỷ lệbệnh nhân tử vong vì ĐTĐ trước tuổi 60 chiếm 51.5% [59]

Năm 2017, Trung Quốc, Ấn Độ và Mỹ là ba nước có số bệnh nhân mắcĐTĐ đứng hàng đầu thế giới với số người mắc ĐTĐ lần lượt là 114 triệu, 73triệu và 30 triệu người Thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế cũngước tính vào năm 2017 tỷ lệ ĐTĐ ở Việt Nam chiếm tỷ lệ 5.5% [59]

1.3 YẾU TỐ NGUY CƠ

Mặc dù yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong ĐTĐ típ 2, yếu tốmôi trường cũng quan trọng không kém, đặc biệt là trong việc xác định tuổikhởi phát và mức độ nặng của bệnh Các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 thường cótriệu chứng thừa cân hay béo phì Tuy nhiên, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 dù có thừacân hay không thì mức độ nhạy cảm của các mô với insulin còn chịu ảnhhưởng của một số yếu tố như rối loạn mỡ máu, thai kì, nhiễm trùng, phẫuthuật, thuốc (glucocorticoids, lợi tiểu thiazide, thuốc ngừa thai…) Bên cạnhnhững yếu tố này, còn có các yếu tố làm tăng đề kháng insulin theo thời giannhư tuổi tác, lối sống tĩnh tại và mỡ nội tạng [58]

Trong nửa thế kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ type 2 tăng nhanh chóng

ở hầu hết các quốc gia trên thế giới đặc biệt là ở các nước đang phát triển Sựgia tăng tương ứng với tỷ lệ béo phì ngày càng gia tăng trong dân số và phảnánh việc tăng thực phẩm có năng lượng cao và giảm hoạt động thể lực Sự kếthợp này chắc chắn dẫn đến tăng tình trạng béo phì, đặc biệt là tăng dự trữ mỡquanh các tạng ổ bụng Một trong những thay đổi ấn tượng về dịch tễ ĐTĐ làtăng tỷ lệ mới mắc của ĐTĐ típ 2 ở tr em, ĐTĐ típ 2 ở thanh thiếu niên Hoa

Kỳ giờ đây cũng phổ biến như đái tháo đường típ 1 và tăng tần số ở tr nhỏtuổi hơn và điều này liên quan trực tiếp đến tăng mỡ nội tạng

1.4 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI

Hội Nội Tiết và Đái Tháo Đường Việt Nam khuyến cáo chẩn đoán ĐTĐdựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:

a) Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126mg/dL (hay 7 mmol/L) Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, cóthể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đóiqua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc:

b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạpglucose đường uống 75g (oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL(hay 11,1 mmol/L)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theohướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trướckhi làm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose,hòa tan trong 250-300 ml nước, uống trong 5 phút; trong 3 ngày trước đóbệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày

c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiệm này phải được thực hiện ởphòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặcmức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (bao gồmtiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét nghiệmchẩn đoán a, b, d ở trên cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩnđoán Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 đến 7ngày

Trong điều kiện thực tế tại Việt Nam, nên dùng phương pháp đơn giản

và hiệu quả để chẩn đoán đái tháo đường là định lượng glucose huyết tươnglúc đói 2 lần ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L) Nếu HbA1c được đo tại phòng xét

nghiệm được chuẩn hóa quốc tế, có thể đo HbA1c hai lần để chẩn đoánĐTĐ [5].

1.4.2 Phân loại ĐTĐ

ĐTĐ có thể phân thành các loại sau:

1 Đái tháo đường típ 1 (do tế bào beta tụy bị phá hủy theo cơ chế tựmiễn, thường dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối)

2 Đái tháo đường típ 2 (do đề kháng insulin)

3 Đái tháo đường thai kỳ (GDM) (tăng đường huyết phát hiện bằngnghiệm pháp dung nạp glucose xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ

ba của thai kỳ)

4 Các loại bệnh đái tháo đường do các nguyên nhân khác, ví dụ nhưhội chứng ĐTĐ đơn gen (như ĐTĐ sơ sinh và ĐTĐ khởi phát tuổi trưởngthành ở người tr ), các bệnh về tuyến tụy ngoại tiết, và ĐTĐ do thuốc hoặchóa chất gây ra (glucocorticoid, thuốc điều trị HIV/AIDS hoặc sau khi cấyghép nội tạng) [56]

1.5 DIỄN TIẾN ĐTĐ TÍP 2

Trên bệnh nhân đái tháo đường, chức năng tế bào tuyến tụy có thể giảm

từ trước khi được chẩn đoán Ở giai đoạn này, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tìnhtrạng đề kháng insulin và insulin được tiết ra cao hơn mức bình thường đểduy trì lượng đường ổn định trong máu Ngay khi được chẩn đoán bệnh, chứcnăng tuyến tụy có thể đã giảm 50% và sẽ tiếp tục giảm đi theo thời gian sau

đó Chức năng tuyến tụy giảm làm cho insulin tiết ra không đủ, do vậy không

hạ được đường trong máu ĐTĐ típ 2 là một bệnh tiến triển tịnh tiến, và đếnmột lúc nào đó khi tế bào beta tụy bị suy giảm nhiều thì cũng sẽ đến lúc cầnđến insulin để kiểm soát đường huyết Ở giai đoạn này, bệnh nhân thường có

đường huyết khó kiểm soát và thường xuất hiện nhiều biến chứng mạch máulớn và mạch máu nhỏ.

1.6 CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

Các mục tiêu trong việc chăm sóc bệnh nhân mắc đái tháo đường là kiểmsoát đường huyết và ngăn ngừa, hoặc ít nhất là làm chậm sự phát triển của cácbiến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Điều này đượcthực hiện thông qua nhiều biện pháp phòng ngừa biến chứng và song song vớiviệc kiểm soát đường huyết

1.6.1 ADA

Theo hướng dẫn của ADA 2017, việc điều trị ĐTĐ típ 2 bao gồm thayđổi lối sống, kiểm soát cân nặng và điều trị thuốc Trong đó, điều trị lối sốngbao gồm giáo dục bệnh nhân ĐTĐ, ngưng hút thuốc lá, điều chỉnh chế độ ăn

và chế độ vận động thể lực

Điều trị thuốc tại thời điểm khởi đầu có nhiều lựa chọn tùy thuộc vàotừng hoàn cảnh cụ thể Trong đó, điều trị với metformin nên được bắt đầu tạithời điểm chẩn đoán ĐTĐ típ 2 nếu không có chống chỉ định Nếu HbA1c tạithời điểm khởi trị ≥ 9% thì cân nhắc sử dụng trị kết hợp 2 thuốc hạ đườnghuyết Nếu HbA1c tại thời điểm khởi trị ≥ 10%, bệnh nhân có thể sử dụngphối hợp với insulin Sau 3 tháng khởi trị, nếu HbA1c không đạt mục tiêu,cần phối hợp thêm 1 trong 6 thuốc hạ đường huyết là SU, TZD, ức chếDDP-4, ức chế SGLT-2, đồng vận GLP-1 hoặc insulin Sau 3 tháng điều trịphối hợp 2 thuốc như trên, nếu HbA1c vẫn chưa đạt mục tiêu, có thể phối hợp

3 thuốc để đạt hiệu quả điều trị [57]

Khi quyết định sử dụng insulin, phác đồ insulin được ưu tiên lựa chọn

đạt mục tiêu, có thể xem xét phối hợp thêm thuốc tiêm theo ba cách sau: thêmmột mũi insulin tác dụng nhanh trước bữa ăn lớn nhất, hoặc thêm thuốc đồngvận GLP-1, hoặc chuyển thành insulin trộn sẵn 2 mũi mỗi ngày [57].

1.6.2 Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF)

Theo hướng dẫn của IDF năm 2017, điều trị ĐTĐ típ 2 bao gồm sựphối hợp của 3 yếu tố là thay đổi lối sống, kiểm soát cân nặng và điều trịthuốc

Điều trị thuốc tại thời điểm khởi đầu có nhiều lựa chọn tùy thuộc vàotừng hoàn cảnh cụ thể Trong đó, điều trị thuốc được khởi đầu bằng đơn trịliệu, trong đó metformin là lựa chọn hàng đầu Nếu bệnh nhân không dungnạp với metformin có thể sử dụng thuốc hạ đường huyết khác để thay thế.Việc khởi trị bằng kết hợp thuốc sẽ được xem xét khi HbA1c cao hơn mụctiêu từ 1% đến 2% Sự lựa chọn thuốc trong trường hợp này sẽ là metforminkết hợp với một thuốc hạ đường huyết khác Điều trị khởi đầu bằng insulin sẽđược lựa chọn khi bệnh nhân có đường huyết không kiểm soát với các triệuchứng hay triệu chứng của tình trạng mất bù cấp tính Trong trường hợp này,bệnh nhân có thể sử dụng insulin đơn trị liệu hoặc insulin kết hợp với thuốc

hạ đường huyết khác, trong đó insulin nền được xem như là lựa chọn hàngđầu [60].Tuy nhiên, trong trường hợp khởi trị bằng metformin không đưađược HbA1c xuống mức mục tiêu thì cần xem xét bổ sung thuốc hạ đườnghuyết thứ hai Trong đó, thuốc hạ đường huyết thứ 2 được ưu tiên lựa chọn làthuốc SU, ức chế DDP-4 hoặc ức chế SGLT-2 [60] Khi liệu pháp kết hợpthuốc thứ hai không đạt hiệu quả đưa HbA1c về mục tiêu, có thể bổ sungthuốc thứ ba và lựa chọn thường được sử dụng nhất là insulin [60]

1.6.3 Hiệp hội các Nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ (AACE):

Năm 2017, AACE cũng đã đưa ra hướng dẫn về điều trị ĐTĐ típ 2,trong đó điều trị bằng thuốc được khuyến cáo như sau:

Ở các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới phát hiện có HbA1c < 7.5%, AACEkhuyến cáo kết hợp thay đổi lối sống và một thuốc hạ đường huyết (ưu tiênmetformin) Trên các bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ típ 2 có HbA1c > 7.5%,điều trị khởi đầu nên là metformin phối hợp với một thuốc hạ đường huyếtkhác Bệnh nhân đang điều trị với 2 thuốc hạ đường huyết nếu không đạtđược mục tiêu HbA1c sau 3 tháng thì có thể bổ sung thêm một thuốc hạđường huyết thứ ba Đối với các bệnh nhân có HbA1c > 9% kèm triệu chứngtăng đường huyết sẽ có lợi khi khởi trị với insulin, nhưng nếu bệnh nhânkhông có triệu chứng tăng đường huyết thì có thể khởi động với 2 thuốc hạđường huyết

1.6.4 Việt Nam

Hướng dẫn năm 2017 về điều trị ĐTĐ típ 2 của Hội Nội tiết và ĐTĐViệt Nam cũng có hướng dẫn tương tự như hướng dẫn của ADA Trong đó,khi bắt đầu điều trị với insulin, có thể bắt đầu bằng insulin nền hoặc insulintrộn sẵn

ăn, và tăng cường hoạt động thể lực, điều chỉnh cân nặng, được áp dụng ở tất

cả các giai đoạn từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường

- Tại thời điểm khởi trị, điều trị thuốc được lựa chọn là đơn trị liệu, trong

đó metformin là lựa chọn hàng đầu

- Khi metformin không đủ để đạt được các mục tiêu đường huyết, cần bổsung thêm thuốc hạ đường huyết thứ hai

- Đối với tất cả các bệnh nhân, xem xét bắt đầu phối hợp kép khiHbA1c ≥ 9% để nhanh chóng đạt được mức HbA1c mục tiêu

1.6.6 Khởi trị insulin sớm

Những thập niên gần đây, nhiều nghiên cứu khuyến khích khởi trị bằnginsulin sớm đang ngày càng phổ biến với mục đích giúp kiểm soát đường

tuyến tụy Tuy nhiên, việc khởi trị bằng insulin gặp nhiều khó khăn do rào cản

từ phía bác sĩ và bệnh nhân Những rào cản từ phía bệnh nhân bao gồm: yếu

tố tâm lý sợ đau, cảm thấy không thuận tiện hoặc không có khả năng [13],thói quen dùng thuốc viên, quan tâm về tăng cân và hạ đường huyết [42].Những rào cản này đang tồn tại phổ biến trong suy nghĩ của các bệnh nhânĐTĐ nói chung và bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cao tuổi nói riêng khi bắt đầu sửdụng insulin Bên cạnh đó còn có các rào cản đến từ bác sĩ bao gồm: tác dụngphụ tăng cân và hạ đường huyết, thiếu thời gian để lên kế hoạch và theo dõichế độ điều trị tích cực, thiếu nhân lực để giáo dục đầy đủ về sử dụng insulin.Insulin có lợi điểm là có hiệu quả cộng hợp với các thuốc khác và nênđược coi là một phần của bất kỳ phác đồ kết hợp nào khi tăng đường huyếttrầm trọng, đặc biệt nếu có các triệu chứng hoặc dấu chứng của dị hóa (nhưgiảm cân, nhiễm ceton) Hiện nay, theo khuyến cáo của AACE, có thể bắt đầukhởi trị bằng insulin sớm trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới phát hiện có HbA1c

> 9% nếu bệnh nhân có triệu chứng tăng đường huyết

Thông thường, việc điều trị insulin một cách kịp thời sẽ cải thiện đáng kểviệc kiểm soát đường huyết ở những người mắc ĐTĐ típ 2, tuy nhiên thờigian nào khởi trị insulin hợp lý vẫn là đề tài tranh luận đáng kể [23],[30],[40].Các nghiên cứu đã cho thấy rằng, việc kiểm soát đường huyết tốt có vaitrò quan trọng trong giảm nguy cơ biến chứng mạch máu của tăng đườnghuyết [25],[26],[43] UKPDS là một trong những nghiên cứu dài nhất với thờigian theo dõi trung bình là 10 năm Nghiên cứu được thực hiện trên 5102bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới được chẩn đoán trong những năm 1977 đến 1991với mục đích nhằm xác định hiệu quả của việc kiểm soát đường huyết tíchcực trong việc giảm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ Kết quả từnghiên cứu UKPDS cho thấy nhóm điều trị tích cực làm giảm 25% nguy cơmạch máu nhỏ so với nhóm điều trị thường quy, tuy nhiên không thấy sự khácbiệt về nguy cơ biến chứng mạch máu lớn giữa hai nhóm [25] Sau đó,Holmal và cộng sự đã tiến hành theo dõi tiếp tục sau nghiên cứu UKPDSnhằm đánh giá hiệu quả của kiểm soát đường huyết tích cực trong 10 năm liệu

có hiệu quả lâu dài trên biến chứng mạch máu lớn hay không Nghiên cứugồm 3277 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã kết thúc nghiên cứu UKPDS, được theodõi tiếp với điều trị thường quy Kết quả nghiên cứu cho thấy, HbA1c sau 1năm của hai nhóm điều trị với SU-insulin và nhóm điều trị với metforminkhông khác biệt có ý nghĩa thống kê Nhóm điều trị với SU-insulin làm giảmnguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ, nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong domọi nguyên nhân Nhóm điều trị với metformin có kèm thừa cân có giảmnguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân [31]

Các nghiên cứu khác nhau đã cho thấy có sự cải thiện độ nhạy cảm vớiinsulin và chức năng tế bào β sau khi điều chỉnh tăng đường huyết bằnginsulin tăng cường [22] Năm 1985, Garvey và cộng sự đã tiến hành nghiên

cứu khảo sát hiệu quả truyền insulin dưới da liên tục trên tình trạng tiếtinsulin nội sinh trên 14 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 với mức đường huyết đói trungbình là 286 mg/dl Kết quả nghiên cứu ghi nhận được tình trạng tiết insulinnội sinh được cải thiện sau khi điều trị bằng insulin với nồng độ insulin trungbình tăng lên từ 21 đến 36 mUI/ml/phút, nồng độ C-peptid tăng lên từ 1653đến 2112 pmol/ml/phút [22].

Do diễn tiến của ĐTĐ típ 2 đến khi tế bào β tụy suy giảm nhiều cũng sẽcần đến insulin để kiểm soát đường huyết Việc vượt qua nỗi lo ngại và cácrào cản trong điều trị để khởi động insulin sớm là cần thiết để giảm biếnchứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2

1.7 SỰ TIẾT INSULIN SINH LÝ

Insulin là một hormon thiết yếu của cơ thể được sản xuất ra từ các tế bàotuyến tụy Insulin chịu trách nhiệm chuyển đường từ trong máu vào các tế bàohoặc chuyển đường từ máu vào các cơ quan dự trữ để tạo ra năng lượng khicần Các tác giả đã đưa ra giả thuyết về sự tiết insulin trong cơ thể có thể chialàm 2 giai đoạn là insulin nền và insulin theo bữa ăn Insulin nền được bài tiếtliên tục trong ngày với nồng độ tương đối ổn định, và không có đỉnh nhằmgiữ đường huyết đói ổn định Insulin nền chiếm 50% tổng nhu cầu insulinhằng ngày Insulin theo bữa ăn được bài tiết để đáp ứng lại với sự tăng đườnghuyết sau bữa ăn nhằm kiểm soát đường huyết sau ăn Insulin theo bữa ănchiếm 10-20% tổng nhu cầu insulin hằng ngày cho mỗi bữa ăn

Insulin được sử dụng trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau Ở bệnhnhân ĐTĐ típ 1 có tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối, do đó insulin là điềutrị bắt buộc ở tất cả các bệnh nhân ĐTĐ típ 1 Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, liệupháp insulin được bổ sung khi tế bào beta tụy giảm nặng, khi đó bệnh nhân cótình trạng tăng đường huyết không đáp ứng với chế độ ăn và thuốc ĐTĐ khác

Ngoài ra, insulin còn được sử dụng trong các trường hợp như ĐTĐ có thai,phẫu thuật, hay bệnh lý cấp tính.

1.8 CÁC LOẠI INSULIN

Insulin được phân chia theo thời gian tác dụng ra làm 4 loại bao gồm:

- Insulin tác dụng nhanh (rapid-acting insulin) bao gồm lispro, aspart,glulisine

- Insulin tác dụng ngắn (short-acting insulin) bao gồm insulin regular

- Insulin tác dụng trung bình (intermediate-acting insulin) bao gồminsulin NPH,

- Insulin tác dụng dài (long-acting) bao gồm glargin và detemir

Ngoài ra, để thuận tiện cho người sử dụng, insulin nhanh hoặc insulinngắn được trộn với insulin tác dụng trung bình hoặc kéo dài trong 1 ống tiêm

và được gọi là insulin trộn

Trước đây, insulin được chiết xuất từ tụy của động vật Năm 1963,insulin người đầu tiên được tổng hợp Insulin người được sản xuất bằng kỹthuật tái tổ hợp DNA Insulin người có độ thuần khiết cao, tính miễn dịchgiảm đáng kể, do đó làm giảm tỷ lệ biến chứng của điều trị insulin như dị ứnginsulin, kháng insulin miễn dịch, phì đại mô mỡ khu trú tại chỗ tiêm

Năm 1996, một loạt các insulin analog đã ra đời Insulin analog là dạngbiến đổi của insulin, khác với insulin tự nhiên trong cơ thể ở một số acid amingiúp cho việc hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết đều thay đổi theo Nhờnhững biến đổi gen này các hãng dược phẩm bào chế ra các loại insulinanalog nhanh, chậm và trung gian

Loại insulin Hoạt

chất

Biệt dược Thời gian

bắt đầu tác dụng

Thời gian đạt đỉnh

Thời gian tác dụng Insulin tác

dụng nhanh

Regular Actrapid

Humulin RNovolin R

30 – 60phút

2 -4 giờ 6 – 10 giờ

Insulin tác dụng trungbình

Novolin NInsulatard

2 -4 giờ 4 – 10 giờ 10–16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài

hoặc khôngđỉnh

70% NPH30%

Regular

Humulin 70/30Novolin 70/30Mixtard

30 – 60phút

Hai pha 10 – 16

giờ

70% aspartprotamin30% aspart

Novolog Mix70/30

10 – 20phút

Hai pha 15 – 18

giờ

75% lisproprotamin25% lispro

Humalog Mix75/25

5 – 15phút

Hai pha 16 – 18

giờ

Bảng 1.1 Thời gian tác dụng các loại insulin

a Insulin tác dụng ngắn bao gồm insulin regular, được sử dụng để kiểmsoát glucose máu sau ăn Insulin regular được tổng hợp bằng phương pháp tái

tổ hợp DNA, có hiệu quả hạ đường huyết xuất hiện trong vòng 30 phút saukhi tiêm dưới da, đạt đỉnh sau 2 giờ, và kéo dài khoảng 5-7 giờ Thời gian tácdụng là 6-10 giờ nên tác dụng của insulin regular chưa chấm dứt trước bữa ăntiếp theo, do đó có thể gây tích lũy liều và nguy cơ hạ đường huyết

b Insulin tác dụng nhanh bao gồm các insulin analog như lispro, aspart,glulisine Insulin tác dụng nhanh được sử dụng để kiểm soát glucose máu sau

ăn Đạt nồng độ đỉnh sau 0.5-1 giờ phù hợp với nồng độ đỉnh glucose máu,thời gian tác dụng 3-5h nên tác dụng của insulin kết thúc trước bữa ăn tiếptheo, do vậy nguy cơ hạ đường huyết sau ăn thấp Đây là dạng insulin lýtưởng trong các trường hợp thời gian ăn uống không cố định hoặc ăn thườngxuyên So sánh với insulin tác dụng ngắn, insulin tác dụng nhanh phù hợp vớisinh lý hơn, ít nguy cơ hạ đường huyết sau ăn và kiểm soát đường huyết tốthơn

- Insulin lispro (Humalog): Là một insulin analogs được sản xuất bởicông nghệ tái tổ hợp, trong đó 2 axit amin gần đầu carboxyl của chuỗi B bịđảo ngược ở vị trí, trong đó proline tại vị trí B28 đã được di chuyển tới B29

c Insulin tác dụng trung bình bao gồm insulin NPH (Neutral ProtamineHagedorn) NPH là insulin tác dụng trung bình, khởi phát tác dụng bắt đầu từ2-4 giờ, đỉnh tác dụng thường ở 8-10 giờ Bởi vì thời gian tác dụng thường íthơn 24 giờ (dao động từ 10-20 giờ), hầu hết bệnh nhân đều cần ít nhất hai lầntiêm mỗi ngày để duy trì tác dụng của insulin Quá trình giải phóng insulincủa insulin NPH không giống với sự tiết insulin sinh lý nên có thể gâyhiện tượng hạ đường huyết về ban đêm

d Insulin tác dụng dài bao gồm glargin và detemir Đây là nhữnginsuline analogue thay thế cho insuline nền So với insulin NPH, insulin tácdụng dài hấp thu chậm và kéo dài hơn, tác dụng hằng định, không có đỉnh,giảm nguy cơ hạ đường huyết về đêm và ít gây tăng cân hơn với hiệu quảgiảm HbA1c tương đương.

- Insulin glargine là insulin analog, trong đó asparagine ở vị trí 21 củachuỗi A của phân tử insulin người được thay thế bằng glycine và hai arginineđược thêm vào đầu tận C của chuỗi B Thuốc có tác dụng kéo dài trongkhoảng 24 giờ mà không có đỉnh và được cho một lần một ngày để tạo insulinnền

- Insulin detemir là insulin analog, trong đó tyrosine ở vị trí 30 của chuỗi

B đã được gỡ bỏ và một chuỗi acid béo 14 carbon (tetradecanoic acid) đượcgắn với lysine tại vị trí 29 bằng acyl hóa, thời gian tác dụng của insulindetemir là khoảng 17 giờ Khuyến cáo sử dụng insulin là tiêm một hoặc hailần một ngày để đạt được insulin nền

e Insulin trộn sẵn:

Để thuận tiện, insulin tác dụng nhanh và insulin tác dụng dài được trộnvới nhau trong cùng một ống tiêm và tiêm dưới da chia liều trước ăn sáng vàbữa ăn tối Việc tăng cường sử dụng insulin analog tác dụng nhanh kết hợpvới một insulin tác dụng trung gian hoặc tác dụng kéo dài là cần thiết để duytrì kiểm soát đường huyết đói và đường huyết sau hấp thu

Insulin trộn đầu tiên là sự kết hợp của insulin regular và insulin NPH.Sau đó, các thế hệ insulin trộn mới ra đời Trong đó có insulin trộn sẵn củainsulin lispro và lispro protamin (Humalog Mix 75/25 và Humalog Mix50/50) và insulin trộn sẵn gồm aspart và aspart protamin (NovologMix70/30) Ưu điểm chính của các insulin trộn sẵn mới này là (1) giảm đường

huyết nhanh so với insulin trộn sẵn 70% NPH và 30% insulin regular, (2)chúng có thể cho trong vòng 15 phút sau khi bắt đầu ăn và (2) nó ưu thế hơntrong kiểm soát đường huyết sau ăn bữa ăn giàu carbohydrate Những lợi íchnày không đông nghĩa với việc kiểm soát mức HbA1C khi so sánh với insulintrộn sẵn của NPH và insulin regular.

1.9 HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA INSULIN

1.9.1 Hiệu quả và tác dụng phụ trên bệnh nhân ĐTĐ mới chẩn đoán

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả củainsulin Trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới chẩn đoán, hiệu quả đãđược kiểm chứng qua nghiên cứu UKPDS Như đã đề cập ở phần trên, trongphân tích từ nghiên cứu UKPDS, những người được điều trị với sulfonylureavà/hoặc insulin (n = 2,729), nồng độ HbA1c trung bình trong 10 năm điều trịthấp hơn đáng kể so với điều trị thông thường: 7,0% so với 7,9% Sự khácbiệt này làm giảm đáng kể nguy cơ tương đối trên kết cục mạch máu nhỏ[45] Kết quả của nghiên cứu UKPDS cho thấy việc điều trị ĐTĐ típ 2 baogồm những nỗ lực tích cực nhằm giảm lượng đường huyết đến mức bìnhthường càng sớm càng tốt trong quá trình điều trị bệnh Lợi ích lâu dài có thể

là do trí nhớ chuyển hóa, do đó làm giảm stress mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐmặc dù kiểm soát đường huyết xấu dần đi Do đó, điều cần thiết là kiểm soáttối ưu đường huyết ở giai đoạn đầu làm giảm nguy cơ tương đối trên kết cụcmạch máu nhỏ

1.9.2 Hiệu quả và tác dụng phụ giữa các loại insulin, và giữa insulin và thuốc hạ đường huyết khác

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị củainsulin trong việc kiểm soát đường huyết, bao gồm cả các thử nghiệm đối đầugiữa các loại insulin và phân tích gộp Trong đó, có các nghiên cứu sau:Năm 2008, tác giả Bazzano và cộng sự đã tiến hành phân tích gộp củacác nghiên cứu RCT nhằm so sánh hiệu quả và tính an toàn của insulinglargin với NPH trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Phân tích dựa trên các nghiên cứutrong nguồn dữ liệu của Medline và Embase trong những năm từ 1966 đến

2017 Phân tích gộp đã thu nhận được 4385 bệnh nhân trong 12 nghiên cứuRCT Kết quả cho thấy, ở nhóm bệnh nhân sử dụng NPH có mức giảmHbA1c trung bình thấp hơn 0.08%, mức giảm đường huyết đói trung bìnhthấp hơn 0.21 mmol/l, và mức tăng cân nặng trung bình cao hơn 0.33 kg sovới nhóm bệnh nhân sử dụng glargin [11]

Giữa các loại insulin nền khác nhau, người ta cũng tiến hành các nghiêncứu so sánh đối đầu Trong đó các nghiên cứu đối đầu giữa glargin và NPH(Rosenstock và cộng sự [51], Eliaschewitz và cộng sự [18], Riddle và cộng sự[49]) đều cho kết quả khá tương đồng, đó là hiệu quả giảm HbA1c ở hainhóm là tương đương, với tác dụng bất lợi gây hạ đường huyết về đêm ởnhóm sử dụng NPH cao hơn nhóm còn lại Tương tự, các nghiên cứu so sánhđối đầu insulin nền detemir và NPH cũng cho kết quả tương tự (Hermansen

và cộng sự [29], Philis-Tsimikas và cộng sự [47]) Như vậy khi sử dụnginsulin nền khi thất bại với 2 thuốc uống thì hiệu quả NPH tương đương vớiglargin và detemir nhưng lại gây hạ đường huyết nhiều hơn Năm 2011,Monami và cộng sự cũng đã tiến hành phân tích gộp để so sánh đáp ứng vềHbA1c, tỷ lệ hạ đường huyết, và tăng cân giữa NPH và insulin tác dụng dài

Phân tích gộp thu thập 14 nghiên cứu RCT kéo dài trên 12 tuần Kết quả phântích gộp cho thấy NPH có tác dụng giảm HbA1c nhiều hơn detemir là 0.1%

và không khác biệt so với glargin Detemir gây tăng cân thấp hơn so vớiNPH, tuy nhiên không thấy khác biệt giữa detemir và NPH Cả hai loạiinsulin glargin và detemir đều giảm nguy cơ hạ đường huyết về đêm và hạđường huyết có triệu chứng [41]

Các nghiên cứu so sánh insulin nền và insulin trộn sẵn cũng được báocáo Năm 2007, Ilag và cộng sự đã tiến hành phân tích tổng quan hệ thống cácnghiên cứu RCT về hiệu quả và tính an toàn của insulin trộn sẵn analog so vớiinsulin nền analog, khảo sát ít nhất trong 12 tuần Mục tiêu của nghiên cứunhằm đánh giá hiệu quả giảm HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ăn,

và biến cố hạ đường huyết Kết quả nghiên cứu ghi nhận insulin trộn sẵn kiểmsoát đường huyết sau ăn tốt hơn, và giảm HbA1c nhiều hơn so với insulinnền Đồng thời insulin trộn gây hạ đường huyết nhiều hơn [35]

Cũng nằm trong những nghiên cứu so sánh hiệu quả của insulin nền sovới insulin trộn, vào năm 2015, Aschner và cộng sự cũng đã tiến hành nghiêncứu RCT so sánh hiệu quả giảm HbA1c và tác dụng phụ của hạ đường huyếtgiữa insulin glargin và insulin trộn sẵn Nghiên cứu thực hiện trên các bệnhnhân ĐTĐ típ 2 thất bại với điều trị thuốc hạ đường huyết uống, theo dõitrong 24 tuần Kết quả ghi nhận được, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu đưa đườnghuyết đói xuống thấp hơn hoặc bằng 5.6 mmol/l ở nhóm sử dụng glarginchiếm tỷ lệ 33.2% và ở nhóm sử dụng insulin trộn chiếm 31.4% và hiệu quảkiểm soát đường huyết là không kém hơn Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm sửdụng glargin thấp hơn so với sử dụng insulin trộn sẵn [10]

Các nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của insulin và thuốc uống cũng

đã được tiến hành Nghiên cứu của Rosenstock và cộng sự [50] so sánh hiệu

quả và tác dụng phụ của insulin nền glargin so với rosiglitazone khi kết hợpvới metformin và SU ở bệnh nhân chưa dùng insulin cho thấy hiệu quả giảmHbA1c tương đương nhau, hạ đường huyết có v cao hơn ở nhóm sử dụngglargin tuy nhiên glargin ít tăng nguy cơ rối loạn lipid máu và ít gây tăng cânhơn so với rosiglitazone Nghiên cứu của Ko và cộng sự [37] và nghiên cứucủa Aljabri và cộng sự [9] so sánh đối đầu pioglitazone với NPH khi kết hợpthuốc uống trên bệnh nhân đã thất bại trong kiểm soát đường huyết với 2 loạithuốc metformin và SU, cho thấy hiệu quả giảm HbA1c tương đương nhau,tuy nhiên NPH gây tăng tỷ lệ hạ đường huyết, đa số là hạ đường huyết khôngtrầm trọng Những nghiên cứu này cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đườnghuyết của insulin nền và TZD ở trên những bệnh nhân đã thất bại với 2 loạithuốc uống là như nhau ở cả hai nhóm và insulin nền có v ưu thế hơn trongviệc giảm nguy cơ rối loạn lipid máu vốn là vấn đề quan trọng đối với bệnhnhân ĐTĐ Năm 2008, Gamble và cộng sự đã tiến hành phân tích gộp nhằm

so sánh hiệu quả thuốc thứ 3 thêm vào giữa insulin và thuốc viên khác sau khithất bại với 2 thuốc điều trị đường huyết uống Phân tích đánh giá dựa trênhiệu quả giảm HbA1c và tỷ lệ đưa HbA1c về mục tiêu Phân tích cho thấyinsulin đem lại hiệu quả cải thiện HbA1c tốt hơn so với thuốc hạ đường huyếtuống [21]

Hiệu quả của insulin trộn sẵn so với thuộc hạ đường huyết uống cũng đãđược chứng minh qua nhiều nghiên cứu So sánh hiệu quả của insulin trộn vớicác thuốc uống khác chúng ta cũng thấy hiệu quả sử dụng insulin trộn làmgiảm HbA1c đáng kể so với sử dụng thuốc uống Tiêu biểu là nghiên cứu củaGalic và cộng sự [20] cho thấy insulin trộn có hiệu quả giảm HbA1c, đườnghuyết và ít gây tăng cân hơn so với glibenclamide Tương tự với Kokic vàcộng sự [38] so sánh lispro và glimepiride khi kết hợp với metformin và

nghiên cứu của Ushakova và cộng sự [55] so sánh BiAspart 30 tiêm 2 hoặc 3lần 1 ngày kết hợp với metformin so với phác đồ thuốc viên phối hợp đơnthuần cũng cho thấy hiệu quả của insulin vượt trội hơn trong kiểm soát đườnghuyết Năm 2008, tác giả Qayyum đã công bố tổng quan hệ thống về vấn đềnày Kết quả cho thấy, việc sử dụng insulin trộn sẵn có hiệu quả giảm đườnghuyết đói, đường huyết sau ăn và HbA1c cao hơn so với thuốc hạ đườnghuyết không phải insulin khác Tuy nhiên insulin trộn có tỷ lệ hạ đường huyếtcao hơn so với thuốc hạ đường huyết không insulin khác [48].

1.9.3 Hiệu quả và tác dụng phụ của insulin trên bệnh nhân thất bại đường huyết uống theo các phác đồ insulin khác nhau

Năm 2009, Holman và cộng sự cũng đã tiến hành nghiên cứu nhằm tìmbằng chứng ủng hộ phác đồ insulin đặc hiệu Đây là nghiên cứu nhãn mở, cónhóm chứng, đa trung tâm, phân ngẫu nhiên trên 708 bệnh nhân có mứcHbA1c không đạt mức tối ưu (7,0 đến 10,0%) dù đã điều trị với metformin vàsulfonylurea liều tối ưu Những bệnh nhân này thêm insulin aspart hai pha hailần mỗi ngày, hoặc insulin aspart theo bữa ăn ba lần mỗi ngày, hoặc insulinnền detemir một lần mỗi ngày (hai lần nếu cần thiết) Sau khi kết thúc, nghiêncứu cho thấy sau 1 năm, nồng độ HbA1c trung bình tương tự nhau ở nhóminsulin hai pha (7,3%) và nhóm insulin theo bữa ăn (7,2%) (p = 0,08) nhưng ởnhóm insulin nền thì cao hơn Số lượng biến cố hạ đường huyết trung bìnhtrên mỗi bệnh nhân mỗi năm lần lượt là 5,7, 12,0 và 2,3; và tăng trọng trungbình tương ứng là 4,7 kg, 5,7 kg và 1,9 kg Tỷ lệ các phản ứng bất lợi tương

tự nhau trong ba nhóm Như vậy việc bổ sung insulin vào thuốc uống trên cácbệnh nhân ĐTĐ típ 2 chưa đạt mục tiêu làm giảm mức HbA1c trong 1 nămnghiên cứu Việc bổ sung insulin aspart hai pha hoặc theo bữa ăn làm giảm

nhiều hơn việc bổ sung insulin nền detemir nhưng có liên quan với nguy cơcao hơn về hạ đường huyết và tăng cân [30],[32].

Sau đó, vào năm 2011, Home và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu quansát nhằm mục đích khắc phục sự thiếu hụt các dữ liệu về hiệu quả và sự antoàn của insulin analog trong chăm sóc thường quy ở các nước mới phát triển.Đây là nghiên cứu lớn, không can thiệp tiến hành trong vòng 6 tháng với 66

726 người mắc ĐTĐ típ 2 bao gồm cả người sử dụng insulin và người chưatừng sử dụng insulin bắt đầu dùng insulin detemir, insulin aspart hoặc insulinaspart hai pha ở 28 quốc gia trên bốn châu lục Nghiên cứu cho thấy sự cảithiện HbA1c là -2,1 ± 1,7% trong toàn bộ nhóm và -2,2 ± 1,7% và -1,8 ±1,7% lần lượt cho nhóm bệnh nhân chưa từng dùng insulin và bệnh nhân sửdụng insulin Cả ba phương pháp điều trị tương tự cho kết quả tương tự Biến

cố hạ đường huyết không tăng ở những bệnh nhân sử dụng insulin này, vàgiảm chuyển đổi phác đồ insulin Trọng lượng cơ thể không thay đổi (-0,1 ±3,7 kg), trong khi bilan lipid có cải thiện [33]

Gordon và cộng sự đã công bố nghiên cứu tương tự vào năm 2011 nhằmđánh giá kết quả ở những người bắt đầu điều trị bằng insulin với NPH,detemir, glargine hoặc các insulin trộn sẵn trên 4337 bệnh nhân mắc ĐTĐ típ

2 ở Anh, bắt đầu dùng NPH (n = 1463), detemir (n = 357), glargine (n =2197) hoặc trộn sẵn (n = 3992) Kết quả nghiên cứu cho thấy HbA1c ban đầu

là 9,5 ± 1,6%, giảm xuống 8,4 ± 1,5% trong 12 tháng (thay đổi -1,1 ± 1,8%)

So với NPH, người dùng detemir, glargine và trộn sẵn giúp giảm HbA1c sovới ban đầu lần lượt là 0,00%, 0,19% và 0,03% Trọng lượng cơ thể tăngnhiều nhất trên đối với bệnh nhân sử dụng insulin trộn sẵn, sau đó là NPH.Như vậy, khi so sánh các insulin, thì insulin glargine đạt được sự giảm HbA1c

tốt nhất, trong khi insulin trộn sẵn cho thấy tăng cân lớn nhất và cần liều caonhất, nhưng có sự duy trì tốt nhất [24].

Tương tự như vậy, vào năm 2013, Hall và cộng sự đã công bố nghiêncứu khảo sát hiệu quả GLP-1 khi so sánh với điều trị bằng insulin Đây lànghiên cứu quan sát trên 1842 đối tượng khởi trị insulin và 1123 đối tượngkhởi trị GLP-1, khảo sát trên kết cục HbA1c và cân nặng sau 1 năm Kết quảnghiên cứu xét riêng nhóm sử dụng insulin cho thấy insulin giảm đượcHbA1c xuống -7 mmol/l, và cân nặng tăng lên 1,5 kg [27]

Năm 2014, Eliasson và cộng sự đã công bố nghiên cứu khảo sát hiệu quảcủa insulin Đây là nghiên cứu hồi cứu được tiến hành trên 5077 bệnh nhânĐTĐ típ 2 thất bại với điều trị đường huyết uống Những bệnh nhân này đượckhởi trị insulin sau đó so sánh hiệu quả giảm HbA1c và thay đổi liều insulingiữa các phác đồ insulin khác nhau sau 1 năm theo dõi Kết quả nghiên cứucho thấy HbA1c giảm được từ 6,6 đến 8,9 mmol/mol tùy từng nhóm phác đồinsulin, tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm.Liều insulin trộn sẵn và detemir cao hơn so với liều insulin NPH, và insulintrộn sẵn tăng BMI nhiều hơn so với insulin NPH có ý nghĩa thống kê [19].Năm 2015, Home và cộng sự đã tiến hành khảo sát sự tiến triển HbA1c,chế độ điều trị insulin, kiểm soát đường huyết, hạ đường huyết, cân nặng trênbệnh nhân khởi trị insulin 4 năm đầu, khảo sát ở 12 nước ở 3 châu lục, chothấy diễn tiến HbA1c và glucose máu giảm theo thời gian trong đó ưu thếnhất là trong năm đầu, cân nặng tăng chủ yếu trong 1 năm đầu, tỷ lệ hạ đườnghuyết dao động không nhiều trong thời gian nghiên cứu với liều insulin tănghơn gấp đôi (từ 20,2 đến 45,8 UI/ngày) [34]

1.9.4 Hiệu quả và tác dụng phụ của insulin trong phẫu thuật

Hiệu quả insulin trên một số đối tượng đặc biệt cũng được nghiên cứu.Năm 2011, nghiên cứu RABBIT 2 surgery ra đời nhằm khảo sát tác dụng củainsulin trong kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân phẫu thuật mà không rõchẩn đoán ĐTĐ típ 2 Nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hiệu quả và tính

an toàn so sánh giữa 2 phác đồ basal-bolus và sliding scale (chích 4 lần 1ngày) Nghiên cứu cho thấy ở nhóm phác đồ basal bolus có đường huyết thấphơn, và tỷ lệ đường huyết đạt mục tiêu dưới 140 mg/dl chiếm tỷ lệ cao hơn sovới nhóm sử dụng phác đồ sliding scale Nghiên cứu không ghi nhận sự khácbiệt về tỉ lệ hạ đường huyết giữa hai nhóm [54]

1.9.5 Các lợi ích khác của insulin

Ngoài kiểm soát đường huyết, điều trị insulin tích cực trên bệnh nhânĐTĐ típ 2 kiểm soát đường huyết kém mang lại nhiều lợi ích, ngoài kiểmsoát glucose có thể góp phần bảo tồn chức năng tế bào β [22] Việc bắt đầuđiều trị insulin sớm, trước khi tế bào β tụy mất chức năng, có thể hiệu quảhơn trong việc cung cấp hiệu quả lâu dài chống lại các biến chứng của ĐTĐtíp 2 [26] Chưa có bằng chứng ghi nhận insulin có khả năng làm giảm độdày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

Tác dụng chống viêm và chống oxy hoá của insulin có thể góp phần bảo

vệ chống lại rối loạn chức năng nội mô và bệnh mạch máuInsulin cũng đãđược chứng minh là gây ra tổng hợp oxit nitric trong các tế bào nội mạc, gâygiãn mạch [15],[16],[17]

Ngoài ra, sử dụng liệu pháp insulin tích cực và giảm thiểu tình trạng tăngđường huyết giúp tăng cường tiết insulin (ưu thế ở pha hai) và cải thiện sựnhạy cảm insulin [22]

1.9.6 Tác dụng phụ:

Bên cạnh những hiệu quả mà insulin mang lại, vẫn có những tác dụng phụđược đề cập và khảo sát qua các nghiên cứu Trong số đó, những mối quantâm thường gặp về việc sử dụng insulin bao gồm nguy cơ hạ đường huyết vàtăng cân

- Hạ đường huyết chiếm tỷ lệ dao động từ 14 đến 64% (khi được địnhnghĩa là mức glucose dưới 3.0 mmol/L) [29] Trong đó ghi nhận các yếu tốnguy cơ đối với hạ đường huyết bao gồm liều, thời gian hoặc loại insulinkhông phù hợp, làm giảm lượng đường cung cấp glucose (ví dụ như bữa ăn bịbỏ), giảm lượng glucose nội sinh (ví dụ uống rượu), tăng sử dụng glucose (ví

dụ như tập thể dục) [39]

- Tăng cân xảy ra khi bắt đầu điều trị bằng insulin đã được báo cáo, daođộng từ 0.3 kg [46] đến 6.4 kg [30] Tăng cân xảy ra sớm - trong những tuầnđầu tiên sau khi khởi trị insulin - sau đó giảm dần, tương quan với liềuinsulin Trong một nghiên cứu, trong đó insulin đã được điều chỉnh liều nhanhchóng trong 12 tuần đầu tiên, gần 80% tăng cân xảy ra trong giai đoạn này[44] Ngược lại, khi quá trình chỉnh liều xảy ra chậm hơn, tăng cân tăng dầntrong suốt giai đoạn nghiên cứu kéo dài hai năm [12] Các yếu tố nguy cơtăng cân bao gồm lo sợ hạ đường huyết, trầm cảm, sử dụng thuốc chống trầmcảm và lựa chọn phương pháp sử dụng insulin [42] Tương quan với tăng cácyếu tố nguy cơ tim mạch như huyết áp, tăng nồng độ triglycerides trong huyếtthanh, LDL Cholesterol và giảm HDL- Cholesterol [12]

- Các nghiên cứu quan sát đã báo cáo một số các tác dụng ngoại ý hiếmgặp liên quan đến việc sử dụng insulin, bao gồm suy tim sung huyết, phù nề[14], rối loạn phân bố mỡ [28], phản ứng dị ứng [52], và hủy tế bào β [61]

Hầu hết các tác dụng phụ hiếm gặp này chỉ được báo cáo dưới dạng ca lâmsàng trên phạm vi thế giới.

1.10 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC

Các nghiên cứu trong nước hiện nay dừng lại ở việc khảo sát hiệu quảkiểm soát đường huyết chung cho thuốc uống và insulin, thêm vào đó việckhảo sát các biến chứng của insulin như tăng cân, hạ đường huyết, biến chứng

do chích insulin

Các nghiên cứu này đa phần là nghiên cứu cắt ngang hoặc theo dõitrong thời gian ngắn (< 1 tháng) Hiện tại chưa có nghiên cứu nào trong nướcnghiên cứu khảo sát tác dụng của insulin trên dân số thực tế trong thời giandài để đánh giá sự thay đổi cân nặng và liều insulin Chúng ta sẽ cùng điểmqua một vài nghiên cứu về insulin trong nước như sau:

Năm 2002, tác giả Trần Thị Bích Thủy đã tiến hành nghiên cứu khảosát việc sử dụng insulin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Đây là nghiên cứu cắtngang được thực hiện trên 98 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 (nội và ngoại trú) đanghay bắt đầu điều trị với insulin lâu dài Kết quả cho thấy lý do để chỉ địnhtiêm insulin lâu dài thường là không kiểm soát được đường huyết với thuốcuống, bệnh thận mạn Trong đó, HbA1c>8% sau khi điều trị với insulin chiếm

tỷ lệ cao (43,3%) Liều insulin trong nghiên cứu trung bình là 28,67 UI/kg.Trong đó HbA1c ở nhóm bệnh nhân kháng hạ đường huyết uống nguyên phát

là 6,8%, tốt hơn nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn (7,8%), và xấu nhất ở nhómkháng hạ đường huyết uống thứ phát Riêng đối tượng chuyển sang điều trịbằng insulin với lý do là thất bại với thuốc hạ đường huyết uống, nghiên cứucho thấy nữ chiếm 67%, tuổi trung bình lúc bắt đầu tiêm insulin là 56,7 tuổi,BMI trung bình là 22,5 kg/m2, liều insulin trung bình trong nhóm này là 29,7

UI, có 35,5% bệnh nhân điều trị với insulin đơn thuần, còn lại là insulin phốihợp thuốc hạ đường huyết uống, không ghi nhận sự khác nhau về cân nặng

và mức độ kiểm soát đường huyết giữa hai nhóm điều trị insulin đơn thuầnhay phối hợp thuốc viên hạ đường huyết [8]

Năm 2012, tác giả Trần Thị Kiều Diễm cũng công bố nghiên cứu trênđối tượng đái tháo đường típ 2 sử dụng insulin đăng trên tạp chí nội tiết đáitháo đường Nghiên cứu thực hiện trên 56 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã điều trịinsulin (đơn thuần hay phối hợp thuốc viên hạ đường huyết) để tối ưu hóa liềuđiều trị, đánh giá đáp ứng qua việc theo dõi đường huyết đói và đường huyếtsau ăn Kết quả nghiên cứu cho thấy liều insulin liên quan đến các yếu tố:BMI, vòng eo, huyết áo tâm thu và tâm trương, HbA1c, đường huyết đói tạithời điểm nhập viện, và triglycerides Trong đó, liều insulin điều trị trung bình

là 0,45 UI/kg/ngày Đường huyết đói giảm 6,9 mmol/l so với thời điểm nhậpviện [1]

Năm 2015, tác giả Hứa Thoại Tâm đã tiến hành nghiên cứu cắt ngangtrên 258 đối tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cao tuổi về tình hình sửdụng thuốc hạ đường huyết Nghiên cứu chỉ ra rằng, tỷ lệ sử dụng insulin là18,9%, trong đó có 55% là phối hợp với thuốc uống, 45% là sử dụng insulinđơn thuần với liều insulin trung bình là 40 UI/ ngày Tỷ lệ kiểm soát đườnghuyết ghi nhận là 57,4% Nghiên cứu dừng lại ở việc khảo sát tỷ lệ kiểm soátđường huyết và đặc điểm điều trị, không khảo sát các tác dụng phụ củainsulin như hạ đường huyết hoặc tăng cân [7]

Những nghiên cứu trong nước còn khá ít ỏi, do đó nghiên cứu này đượctiến hành để bổ sung các dữ kiện vào hiệu quả điều trị của insulin khi áp dụngtrên bệnh nhân Việt Nam

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Đoàn hệ hồi cứu

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị insulin tại phòngkhám Nội Tiết, trung tâm Y khoa Medic TP Hồ Chí Minh trong khoảng thờigian từ 15/12/2017-15/06/2018 thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn vào

o Được chẩn đoán ĐTĐ típ 2 (theo tiêu chuẩn của hội Nội Tiết vàĐTĐ Việt Nam năm 2017) trước khi dùng insulin

o ≥ 18 tuổi

o Sử dụng insulin ≥ 1 năm

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

o Bệnh nhân có ngưng insulin ít nhất 4 tuần trong 1 năm đầu sửdụng insulin

o Các bệnh nhân có hồ sơ không đủ dữ liệu theo yêu cầu

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu:

o Chọn mẫu theo phương pháp thuận tiện không xác suất thoả tiêu chuẩnnhận vào và không có những tiêu chuẩn loại trừ

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Địa điểm nghiên cứu

Phòng khám Nội Tiết tại trung tâm Y khoa Medic TP Hồ Chí Minh

2.3.2 Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 12/2017 đến tháng 06/2018

2.3.3 Quy trình nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân tới Phòng khám Nội Tiết tại trung tâm Y khoa Medic

TP Hồ Chí Minh thỏa tiêu chuẩn sẽ được tư vấn và kí bản đồng ý tham gianghiên cứu Sau đó bệnh nhân được phỏng vấn các đặc điểm trong bảng câuhỏi (bao gồm các đặc điểm về dân số, các đặc điểm về bệnh học và về biến hạđường huyết) Sau đó, bệnh nhân được tiến hành khám vùng chích insulin đểtìm triệu chứng bầm máu và loạn dưỡng mỡ

Sau đó, hồ sơ của bệnh nhân được sử dụng để thu thập các dữ liệu vềchẩn đoán, xét nghiệm chức năng và điều trị

2.4 THU THẬP SỐ LIỆU

Chúng tôi sử dụng mẫu bệnh án thống nhất để thu thập số liệu từ hồ sơlưu tại phòng khám Nội tiết- Công ty trách nhiệm hữu hạn Y tế Hòa hảo.Thời gian thu thập số liệu: 12/2017 - 06/2018

Phương pháp thu thập số liệu: ghi nhận từ hồ sơ bệnh án và khám lâmsàng

Người thu thập số liệu: người thực hiện đề tài

2.4.1 Các biến mô tả đặc điểm dân số ban đầu

- Tuổi, giới, hút thuốc lá

- Thời gian mắc bệnh ĐTĐ tính tới thời điểm khởi trị insulin

- Bệnh mạch máu lớn: Tăng huyết áp, bệnh mạch vành, đột quỵ

- Bệnh mạch máu nhỏ: Tiểu đạm, bệnh võng mạc đái tháo đường,eGFR < 60 ml/ph/1,73 m2

- Bệnh đi kèm: tăng men gan, rối loạn lipid máu

- HbA1c, đường huyết đói

- Creatinin, eGFR, ACR, Cholesterol toàn phần, HDL – Cholesterol,LDL - Cholesterol, Triglycerides

- Kết quả khám mắt

- Thuốc sử dụng: insulin (loại insulin, liều insulin), thuốc hạ đườnghuyết uống

2.4.2 Các đặc điểm trong quá trình theo dõi

- HbA1c, đường huyết đói

- Thuốc sử dụng: liều insulin

2.4.3 Các đặc điểm sau 1 năm khởi trị bằng insulin:

- Cân nặng

- HbA1c, đường huyết đói

- Thuốc sử dụng: insulin (loại insulin, liều insulin), thuốc hạ đườnghuyết uống

2.4.4 Các đặc điểm khi kết thúc nghiên cứu:

- Hạ đường huyết

- Bầm máu, loạn dưỡng mỡ

- Thuốc sử dụng: insulin (loại insulin, liều insulin), thuốc SU Điều trịthuốc tại thời điểm kết thúc nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát tácdụng phụ hạ đường huyết và các yếu tố liên quan Do vậy, các thuốc

hạ đường huyết uống khác không ghi nhận tại thời điểm này dokhông gây hạ đường huyết hoặc tỷ lệ hạ đường huyết thấp