Giá trị tiên doán tiền sản giật của sflt 1 và plgf, tỷ số sflt 1 plgf ở thai phụ 24 28 tuần tại thành phố hồ chí minh

Vì vậy, chúngtôi ti n hành nghiên cứu nhằm x c định mối liên quan của sFlt-1, PlGF, tỷ sốsFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28 với bệnh lý ti n sản giật trên những thai phụ cónguy cơ cao.. Câu h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Ộ Y T

I HỌC DƢ C TH NH PHỐ HỒ CH MINH

NGUYỄN HỮU TRUNG

GIÁ TRỊ TIÊN OÁN TIỀN SẢN GIẬT CỦA sFlt-1 VÀ PlGF, TỶ SỐ sFlt-1/PlGF Ở THAI PHỤ 24 - 28 TUẦN

T I THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Ộ Y T

I HỌC DƢ C TH NH PHỐ HỒ CH MINH

NGUYỄN HỮU TRUNG

GIÁ TRỊ TIÊN OÁN TIỀN SẢN GIẬT CỦA sFlt-1 VÀ PlGF, TỶ SỐ sFlt-1/PlGF Ở THAI PHỤ 24 - 28 TUẦN

LỜI CAM OAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, dữkiện được sử dụng trong luận văn này là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận án

Nguyễn Hữu Trung

MỤC LỤC

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

anh mục c c chữ vi t t t

Danh mục thuật ngữ đối chi u nh - Việt

anh mục c c ảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục c c sơ đồ

anh mục c c hình

ẶT VẤN Ề 1

Mục tiêu nghiên cứu 4

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

Tăng huy t áp trong thai kỳ 5

1.1 Cơ ch ệnh sinh của ti n sản giật 12

1.2 Lịch sử các nghiên cứu v sFlt-1, PlGF trong ti n sản giật 20

1.3 Nghiên cứu ệnh – chứng lồng N st cas – control study) 25

1.4 Ảnh hưởng của việc lưu trữ thời gian dài trên giá trị của sFlt-1, PlGF 26

1.5 Phương ph p định lượng sFlt-1, PlGF theo kỹ thuật miễn dịch Sandwich 1.6 26

Thời điểm thực hiện tầm soát ti n sản giật 27

1.7 Lựa chọn đối tượng để tầm soát ti n sản giật 28

1.8 Mối liên quan giữa giá trị nồng độ sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở 1.9 tuần thai 24-28 với sự xuất hiện TSG ở nhóm thai phụ nguy cơ cao 29

Ngưỡng giá trị của sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF trong tiên đo n ti n sản giật 1.10 32

Tình hình thực t tại Khoa Phụ Sản Bệnh viện Đại học Y ược Thành 1.11 phố Hồ Chí Minh 36

Chương 2 ỐI TƯ NG V PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

Thi t nghiên cứu 38

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2

Ước lượng cỡ mẫu 392.3.

Cách chọn mẫu 422.4

Công cụ thu thập số liệu 422.5

Phương ph p thu thập số liệu 422.6

Bi n số phân tích 522.7

Phương ph p phân t ch ữ liệu 552.8

Nhân sự 572.9

Vấn đ y đức 572.10

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60

Đặc điểm chung của đối tượng trong nghiên cứu đoàn hệ 603.1

Cấu phần nghiên cứu ệnh – chứng lồng 663.2

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG Ố CỦA TÁCGIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Hình ảnh trong nghiên cứu

Phụ lục 2: Giấy chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh họcĐại học Y ược Thành phố Hồ Chí Minh

Phụ lục 3: Phi u thông tin cho thai phụ v nghiên cứu và bản đồng thuận thamgia nghiên cứu

Phụ lục 4: Phi u thu thập thông tin nghiên cứu

Phụ lục 5: Danh sách thai phụ tham gia nghiên cứu (cấu phần bệnh chứng)

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Flk-1/KDR : Fetal liver kinase-1/Kinase Domain-containing Receptor

SGPT : serum Glutamo-pyruvic transaminase

sVEGFR-1 : Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1

DANH MỤC THUẬT NGỮ ỐI CHIẾU ANH - VIỆT

Conditional Case Control Study : Nghiên cứu bệnh chứng truy n thống

Solube fms-like tyrosine kinase : Dạng hòa tan của receptor VEGF -1

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

ình thường 32

ảng 1.2 Ngưỡng gi trị sFlt-1/PlGF trong tầm so t ti n sản giật qua c c nghiên cứu 35

ảng 2.1 ảng t nh cỡ mẫu tỉ lệ ệnh:chứng; 1:2) 41

ảng 2.2 C c i n số nghiên cứu 52

ảng 3.1 Đặc điểm ịch tễ của đối tượng nghiên cứu n = 466) 62

ảng 3.2 Đặc điểm ti n sử gia đình và ản thân của đối tượng nghiên cứu n = 466) 63

ảng 3.3 Chỉ số nhân tr c học của mẹ, tuổi thai và cân nặng của trẻ lúc sinh (n=466) 64

ảng 3.4 Đặc điểm tuổi thai lúc lấy m u lưu trữ, protein niệu, Creatinine máu của thai phụ và k t cục thai kỳ (n=466) 65

ảng 3.5 Độ ch nh x c xét nghiệm sFlt-1, PlGF trên huy t thanh iểm tra trong một lần thực hiện 67

ảng 3.6 Độ ch nh x c của xét nghiệm sFlt-1, PlGF trên huy t thanh iểm tra trong nhi u lần thực hiện 68

ảng 3.7 Độ x c thực của huy t thanh iểm tra sFlt-1, PlGF 68

ảng 3.8 Đặc điểm gi trị sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ở hai nhóm ệnh chứng n = 97) 70

ảng 3.9 Liên quan giữa c c đặc điểm lâm sàng đ n ti n sản giật 72

ảng 3.10 Liên quan giữa c c đặc điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với TSG qua phân t ch phân nhóm th o c c hoảng Q1, Q2, Q3, Q4 74 ảng 3.11 Liên quan giữa đặc điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với ti n sản giật 75

ảng 3.12 K t quả phân t ch đa i n 77

sFlt-1/PlGF 106

của sFlt-1/PlGF trong tiên đo n ti n sản giật 107

tiên đo n ti n sản giật qua c c nghiên cứu 111

DANH MỤC CÁC BIỂU Ồ

Trang

sản giật 22

giật 23

tuần trước hi ị ti n sản giật non th ng 24

DANH MỤC CÁC SƠ Ồ

Trang

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

ẶT VẤN Ề

Ti n sản giật là một bệnh lý thường gặp ở các thai phụ, chi m khoảng 5%

- 8% các thai kỳ [12] N u hông được chẩn đo n sớm và đi u trị kịp thời, ti nsản giật có thể để lại những bi n chứng trầm trọng như suy thận cấp, suy gan, rốiloạn đông máu, sản giật và tử vong Cho đ n ngày nay, ti n sản giật vẫn còn lànguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho bà mẹ và trẻ sơ sinh trên toàn th giới,nhất là ở c c nước đang ph t triển [33] Hàng năm, 42% c c trường hợp tử vongcủa người mẹ trên th giới có nguyên nhân là ti n sản giật [102] Ngoài ra, ti nsản giật cũng là nguyên nhân hàng đầu của c c trường hợp có chỉ định chủ độngchấm dứt thai kỳ khi thai chưa trưởng thành 15% c c trường hợp sinh non cónguyên nhân ti n sản giật [94]

Việc tiên đo n và chẩn đo n sớm ti n sản giật nhằm dự phòng những diễn

ti n nặng của bệnh vẫn còn hạn ch do triệu chứng lâm sàng của ti n sản giật

qu đa ạng và phức tạp, giá trị của các triệu chứng lâm sàng trong tiêu chuẩnchẩn đoán hiện tại rất thấp để tiên đo n t cục của bà mẹ và thai nhi [111] Việcdiễn ti n đ n ti n sản giật nặng, sản giật, hội chứng HELLP (tán huy t, tăng m ngan, giảm tiểu cầu) vẫn còn là một vấn đ bỏ ngỏ, không thể tiên lượng được.Một số nghiên cứu cho rằng việc tăng m n gan trong hội chứng HELLP có thểkhông kèm với tăng huy t áp và 20% c c trường hợp sản giật không kèm vớităng huy t áp hoặc đạm niệu Ngược lại, một vài bệnh nhân bị ti n sản giật cóthể mang thai đ n lúc thai đủ tháng mà không có bi n chứng Từ những trườnghợp ngoại lệ này, một số tác giả cho rằng tiêu chuẩn chẩn đo n ti n sản giật hiệnnay có đi u gì đó chưa hoàn chỉnh, khái niệm ti n sản giật, sản giật “ hông điểnhình” đã được ra đời [86]

Cho đ n đầu th kỷ 21, cơ ch bệnh sinh của ti n sản giật vẫn còn chưa

rõ Năm 2004, L vin [44] trong một nghiên cứu bệnh chứng lồng cho thấynồng độ PlGF (Placental Growth Factor) giảm từ tuần thứ 13-16 của thai kỳ vànồng độ sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase) cũng như tỷ số sFlt-1/PlGF

tăng hoảng 5 tuần trước khi các triệu chứng lâm sàng của ti n sản giật xuấthiện Từ đó, nhi u nghiên cứu trên th giới đã khảo sát mối liên quan giữa sFlt-

1, PlGF và tỷ số sFlt1/PlGF với bệnh lý ti n sản giật [37],[44],[64],[76],[95] Đa

số các nghiên cứu cũng tìm ra mối liên quan này trong đó nồng độ sFlt-1 tăngcao ở nhóm sau này bị ti n sản giật và nồng độ PlGF thì giảm[18],[55],[60],[61],[74],[84],[87],[104] Đi u này đ ra việc định lượng nhữngchất này như một phương ph p tầm soát ti n sản giật [15],[44],[84]

Việc lựa chọn đối tượng để tầm soát ti n sản giật thay đổi tùy theo nghiêncứu Trong một o c o năm 2010, Espinoza k t luận rằng việc tầm soát ti n sảngiật ở những thai phụ có nguy cơ thấp có giá trị tiên đo n ương thấp từ 8-33%[25] Việc can thiệp dự phòng vào nhóm có k t quả tầm so t ương t nh sẽ dẫn

đ n một số lượng lớn bệnh nhân sẽ hông được hưởng lợi từ việc can thiệp này

Từ đó việc tầm soát ti n sản giật trên những thai phụ có nguy cơ cao được đ ra

Việc lựa chọn thời điểm thực hiện xét nghiệm được tính toán kỹ sao cho

có khả năng tầm so t được c c trường hợp ti n sản giật một cách hợp lý nhấtcho phù hợp trong tình hình y khoa của mỗi nước Đa số những trường hợp ti nsản giật phát hiện trước 28 tuần thường là nặng, đòi hỏi phải chấm dứt thai kỳ vàtrẻ sinh ra không thể nuôi được trong hoàn cảnh của Việt Nam o đó, việc xétnghiệm thực hiện trước 23 tuần có thể nói là không cần thi t Hơn nữa, trongthực t , số trường hợp ti n sản giật phát hiện trước 28 tuần thường hạn ch nênviệc đ ra thực hiện xét nghiệm trong giai đoạn trước 23 tuần để tầm soát nhữngtrường hợp này là được xem là khá lãng phí trong hoàn cảnh hiện tại Ngược lại,

n u thực hiện xét nghiệm này từ sau 29 tuần thì chỉ giúp phát hiện những trườnghợp ti n sản giật khởi phát muộn ở tuổi thai từ sau 34 tuần (xảy ra sau thời điểmxét nghiệm máu 5 tuần) và bỏ qua việc phát hiện những trường hợp ti n sản giậtkhởi phát sớm ở tuổi thai nhỏ hơn 34 tuần Vấn đ khó cho các nhà sản khoa làviệc xử trí ở những trường hợp ti n sản giật khởi phát sớm chứ không phải ởnhóm ti n sản giật khởi phát muộn Chính vì vậy, nhi u nghiên cứu đã đ cập

đ n thời điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thời điểm 24 - 28tuần [18],[20],[55],[60],[74],[87],[104].

Hiện nay, tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào v mối liên quan giữacác xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với ti n sản giật Trong một nghiêncứu v nồng độ của sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thườngnăm 2011, Nguyễn Ch nh Nghĩa và cộng sự đã nhận định rằng có sự khác biệt

v nồng độ của sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF của thai phụ ình thườngngười Việt Nam so với báo cáo của một số tác giả nước ngoài [6] Vì vậy, chúngtôi ti n hành nghiên cứu nhằm x c định mối liên quan của sFlt-1, PlGF, tỷ sốsFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28 với bệnh lý ti n sản giật trên những thai phụ cónguy cơ cao Từ đó, việc tư vấn và thực hiện những can thiệp lên thai kỳ ởnhững thời điểm thích hợp nhằm làm giảm bệnh suất và tử suất cho cả mẹ vàthai nhi

Câu hỏi nghiên cứu:

Có mối liên quan giữa giá trị của sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1/PlGF ở tuầnthai 24-28 với sự xuất hiện ti n sản giật ở nhóm thai phụ nguy cơ cao bị ti n sảngiật tại Bệnh viện Đại học Y ược Thành phố Hồ Chí Minh hay không?

Mục tiêu nghiên cứu

1) X c định mối liên quan giữa gi trị của sFlt-1 ở tuần thai 24-28 với sựxuất hiện ti n sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao ti n sản giật

2) X c định mối liên quan giữa gi trị của PlGF ở tuần thai 24-28 với sự xuấthiện ti n sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao ti n sản giật

3) Nghiên cứu mối liên quan giữa gi trị của sFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28với sự xuất hiện ti n sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao ti n sảngiật

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN T I LIỆU

Tăng huyết áp trong thai kỳ

4) Tăng huy t áp thai kỳ5) Tăng huy t áp hậu sản

“Tăng huy t áp” được x c định khi huy t áp tâm thu ≥ 140 mmHg hoặchuy t p tâm trương ≥ 90 mmHg đo 2 lần cách nhau 4 giờ ở c nh tay trong tư

th ngồi) N u huy t p ≥ 160/110 mmHg hi đo 1 lần cũng có thể x c định làtăng huy t áp mà không cần đo lặp lại nhằm cho việc đi u trị hạ áp không bịchậm trễ

“Protein niệu” được x c định khi Dipstick ≥ 1+, protein niệu trong tổngphân t ch nước tiểu ≥ 30 mg/dL [92] hay prot in nước tiểu ≥ 300 mg/24h

“Ti n sản giật” được x c định hi có tăng huy t áp theo tiêu chuẩn ở trên,xuất hiện sau tuần lễ thứ 20 của thai kỳ, kèm protein niệu (Dipstic ≥ 1+ hayprotein niệu ≥ 300 mg/24 giờ hay protein niệu ≥ 30 mg/dL)

Từ năm 2013, Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ loại bỏ sự phụ thuộc củachẩn đo n các loại rối loạn huy t áp trong thai kỳ trên protein niệu Trongtrường hợp không có protein niệu, ti n sản giật được chẩn đo n hi có tănghuy t áp k t hợp với giảm tiểu cầu (tiểu cầu ưới 100.000/µL), suy chức nănggan (nồng độ men gan trong máu cao gấp đôi so với ình thường, sự phát triểnmới của suy thận (Creatinine huy t thanh ≥ 1,1 mg/dL), phù phổi, rối loạn thịgiác hoặc rối loạn não mới khởi phát

“Ti n sản giật nặng” được x c định khi ti n sản giật có kèm một trong cácdấu hiệu sau:

đo 2 lần c ch nhau 4 giờ sau hi thai phụ nằm nghỉ tại giường

thượng vị hoặc hạ sườn phải hông đ p ứng với đi u trị hoặc hông onguyên nhân khác

“Tăng huy t áp thai kỳ” được x c định hi có tăng huy t áp theo tiêuchuẩn ở trên, xuất hiện sau tuần lễ thứ 20 của thai kỳ, không kèm protein niệu vàcác rối loạn ở c c cơ quan đ ch

“Tăng huy t áp mãn” là tình trạng tăng huy t áp xảy ra trước khi mangthai hoặc trước tuần thứ 20 của thai kỳ

“Ti n sản giật ghép trên tăng huy t áp” là tình trạng ti n sản giật xảy ratrên những thai phụ có tăng huy t p trước đây

“Hội chứng HELLP” là hi thai phụ bị ti n sản giật kèm theo tán huy t,tăng m n gan, giảm tiểu cầu

Ti n sản giật n u khởi ph t trước 34 tuần được gọi là ti n sản giật khởiphát sớm Ti n sản giật n u khởi phát từ 34 tuần trở đi được gọi là ti n sản giậtkhởi phát muộn

Phù, một triệu chứng cổ điển của căn ệnh này, hiện nay không còn coi làmột triệu chứng của bệnh vì độ nhạy và độ đặc hiệu của triệu chứng này quáthấp Các xét nghiệm cận lâm sàng như chức năng gan, định lượng protein trongnước tiểu, Creatinine huy t thanh có thể giúp x c định mức độ tổn thương của

c c cơ quan đ ch nhưng hông đặc hiệu cho ti n sản giật Tăng aci uric trong

máu thường gặp trong ti n sản giật hơn so với những thai phụ có huy t áp bìnhthường, được sử dụng để hỗ trợ chẩn đo n và tiên lượng k t cục của ti n sảngiật, không có giá trị tiên đo n ti n sản giật [97].

Biến chứng của tiền sản giật

c c trường hợp ti n sản giật, trong đó 1/3 c c trường hợp xảy ra sau sinh, có thể

đ n 6 tuần sau sinh

Các bi n chứng ảnh hưởng đ n sự phát triển của thai nhi gồm thai nontháng, thai chậm phát triển trong tử cung (có thể lên đ n 30%), thiểu ối, loạn sảntiểu ph quản và tăng tỷ lệ tử vong chu sinh [79] Ảnh hưởng v lâu dài trên trẻsinh ra là tăng nguy cơ đột quỵ và tăng huy t áp khi trẻ lớn [22]

Ngoài các ảnh hưởng v lâu dài cho trẻ sinh ra, phụ nữ bị ti n sản giật cónguy cơ tăng tuy t áp v sau gấp 3,7 lần, nguy cơ ị bệnh mạch vành tăng lêngấp 2,2 lần và nguy cơ ị đột quỵ tăng lên gấp 1,8 lần so với những thai phụkhông bị ti n sản giật [22] Khoảng 20% phụ nữ có ti n căn ị ti n sản giật khimang thai sẽ bị tăng huy t áp hoặc tiểu albumin vi thể trong vòng 7 năm sau sovới 2% ở những phụ nữ không có ti n căn trên Những người đã từng bị ti n sảngiật nặng, ti n sản giật tái phát, ti n sản giật kèm sinh non, ti n sản giật kèm thaichậm tăng trưởng trong tử cung có nguy cơ bị bệnh tim mạch v sau cao hơnnữa [106]

Đặc điểm dịch tễ học và yếu tố nguy cơ của tiền sản giật

1.1.3

Tỷ suất ti n sản giật chưa được bi t ch nh x c, tuy nhiên ao động khoảng5% - 8% [12] Theo báo cáo của Ananth (2013), tỷ suất ti n sản giật từ năm1980-2010 ở Mỹ vẫn ổn định nhưng tỷ suất ti n sản giật nặng có huynh hướng

tăng lên [9],[66] Tại Việt Nam, tỷ suất ti n sản giật theo báo cáo của Trần HánChúc năm 1999 là từ 5% đ n 6% [3] Tuy nhiên, theo thống kê ở Bệnh viện Phụsản Trung ương năm 2003, tỷ suất ti n sản giật là 3,96% [4].

Các y u tố nguy cơ của ti n sản giật gồm đa thai, con so, ti n sản giậttrong thai kỳ trước, tăng huy t áp mãn, đ i th o đường trước khi có thai, bệnh

mô liên k t và mạch máu, béo phì, tuổi mẹ trên 35, chủng tộc a đ n [12] Vaitrò chính xác của y u tố di truy n và môi trường trên nguy cơ và xuất độ ti n sảngiật chưa được hiểu rõ mặc dù có một số bằng chứng cho thấy ti n sản giật cóliên quan đ n y u tố di truy n Trong nhóm nguy cơ cao này, tỷ suất ti n sảngiật thay đổi tùy theo các nghiên cứu Theo báo cáo của Moore Simas [61] tại

Mỹ và Noori [64] tại Anh, tỷ suất ti n sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao

là 13% Còn theo báo cáo của Nguyễn Ch nh Nghĩa [6] tại Việt Nam, tỷ lệ này

là 18%

Theo báo cáo của Epslin năm 2001, ti n sử gia đình bên cha hoặc mẹ bị

ti n sản giật cũng làm tăng nguy cơ m c bệnh này khi mang thai [26] Nguy cơ

bị ti n sản giật t i ph t tăng lên gấp 7 lần ở những người từng bị ti n sản giậttrong thời gian mang thai trước đây [21] Đa thai là một y u tố nguy cơ trong đó,tam thai có nguy cơ ị ti n sản giật nhi u hơn song thai o sự tăng thể tích bánhnhau [21] Con so [21] hoặc con rạ nhưng là con lần đầu của người chồng thứhai [100], khoảng cách giữa hai lần sinh cách xa trên 10 năm [36] cũng là những

y u tố nguy cơ của ti n sản giật Ngoài ra, những y u tố nguy cơ của bệnh timmạch cũng có liên quan đ n ti n sản giật như mẹ lớn hơn 40 tuổi, béo phì, ti ncăn ản thân bị tăng huy t áp, đ i th o đường [21],[108],[109]

Theo Hội ti n sản giật Anh quốc PRECOG II [57], nguy cơ ị ti n sảngiật ở những thai phụ có ti n căn ti n sản giật là 7,2 KTC 95%: 5,9 đ n 8,8), đ i

th o đường trước mang thai là 3,6 KTC 95%: 2,5 đ n 5), đa thai là 3 (KTC95%: 2 đ n 4,2), con so là 2,9 KTC 95%: 1,3 đ n 6,6), ti n sử gia đình bị ti nsản giật là 2,9 KTC 95%: 1,7 đ n 4,9), mẹ lớn hơn 40 tuổi là 1,7 (KTC 95%:

1,2 đ n 2,3) ở người con so và 1,6 KTC 95%: 1,3 đ n 1,9) ở người con rạ.Nguy cơ ti n sản giật cũng tăng ở người có ti n căn bị tăng huy t áp, khoảngcách 2 lần sinh lớn hơn 10 năm.

Dự phòng tiền sản giật

1.1.4

Mặc ù hông có phương ph p đi u trị ti n sản giật hiệu quả nào khácngoài việc lấy thai và nhau ra khỏi buồng tử cung, một số y u tố có khả nănggiảm nguy cơ căn ệnh này đã được đ cập đ n

Bổ sung Aspirin liều thấp

có khả năng giúp ngăn ngừa sự xuất hiện ti n sản giật [50]

Trong những năm 1980, c c nghiên cứu an đầu v việc sử dụng Aspirintrên một số lượng nhỏ phụ nữ có nguy cơ rất cao bị ti n sản giật (phụ nữ có ti ncăn ti n sản giật nặng, thai chậm phát triển trong tử cung hoặc thai lưu) đã ocáo rằng có sự sụt giảm đ ng ể v nồng độ Thromboxane A2 và tỷ lệ m c ti nsản giật [52] ở những thai phụ sử dụng Aspirin so với những thai phụ không sửdụng [54] Tuy nhiên, trong một báo cáo của Most llo năm 2008 thực hiện trên

1100 phụ nữ có nguy cơ trung ình và cao lại không cho thấy bất kỳ lợi ch đ ng

kể nào của việc sử dụng Aspirin trong phòng ngừa ti n sản giật hoặc các k t cụcbất lợi khác [62]

Nhi u nghiên cứu v sau đã cố g ng xác định nhóm phụ nữ nào đượchưởng lợi từ việc sử dụng spirin Sinh con đầu lòng là một trong những y u tốnguy cơ quan trọng và phổ bi n nhất của ti n sản giật Một nghiên cứu trên hơn

3000 phụ nữ mang thai lần đầu được chia thành hai nhóm ngẫu nhiên trong việc

sử dụng Aspirin li u thấp hoặc giả ược đã o c o rằng nguy cơ ị ti n sản giật

ở nhóm sử dụng Aspirin là 0,7 KTC 95%: 0,6 đ n 1,0) so với nhóm dùng giảược [73] Tuy nhiên, nguy cơ ti n sản giật giảm nhi u nhất ở phụ nữ có huy t

áp trước lúc mang thai ở giới hạn trên Phillip năm 2004 o c o một nghiên cứu

sử dụng Aspirin trên những thai phụ có oppl r động mạch tử cung bất thườnglúc 23 tuần cho thấy tỷ lệ bị ti n sản giật khi sử dụng Aspirin không giảm so vớinhóm không sử dụng (18% trong nhóm dùng Aspirin so với 19% trong nhómchứng, p = 0,6) [75]

Năm 2014, trong một tổng quan hệ thống v các ảnh hưởng có lợi và gâyhại của Aspirin trong việc ngăn ngừa ti n sản giật cũng như làm giảm bệnh suất

và tử suất do căn ệnh này [29], Henderson JT k t luận rằng Aspirin li u thấpgiảm 2-5% tỷ lệ ti n sản giật và không có tác dụng có hại trên mẹ và trẻ sơ sinh

Bổ sung Canxi

1.1.4.2

Một số báo cáo trong những năm trước đây đã cho thấy việc bổ sungCanxi có thể làm giảm tỷ lệ m c ti n sản giật [43] Vào năm 1952, một số báocáo cho thấy những phụ nữ Ethiopia, với ch độ ăn uống giàu Canxi, có tỷ lệ

m c ti n sản giật thấp [43] Sử dụng Canxi hông được khuy n cáo trong dân sốmang thai khỏe mạnh , nhưng liệu bổ sung Canxi trong các nhóm nguy cơ cao

ti n sản giật có lợi hay không vẫn còn chưa ch c ch n

Để khảo sát thêm v hiệu quả dự phòng của Canxi đối với ti n sản giật,một nghiên cứu tổng quan hệ thống dựa trên cơ sở dữ liệu Cochran đã đượcxuất bản năm 2007[99] Dữ liệu của 12 nghiên cứu trên hơn 15.000 phụ nữmang thai trong đó c c t c giả so sánh việc bổ sung 1 gram Canxi với giả ược.Các tác giả o c o nguy cơ tương đối bị ti n sản giật trong nhóm bổ sung Canxi

là 0,48 KTC 95%: 0,33 đ n 0,69) so với nhóm hông được bổ sung Canxi Ởnhóm phụ nữ có nguy cơ cao những người có ti n căn ti n sản giật, tăng nhạycảm với angiotensin II và những người có ti n căn tăng huy t áp), nguy cơtương đối bị ti n sản giật thấp hơn nữa 0,38 KTC 95%: 0,21 đ n 0,68) so vớinhóm không bổ sung Canxi Tuy nhiên, k t quả đầy hứa hẹn của nghiên cứu này

có nhi u khả năng ị gây nhiễu do các phụ nữ có ch độ ăn nghèo Canxi chi m

tỷ lệ cao trong các nghiên cứu thành phần

Năm 2014, Hofmeyr GJ và cộng sự báo cáo một tổng quan hệ thống dựatrên 9 nghiên cứu ở 2.234 thai phụ v hiệu quả của việc bổ sung Canxi li u thấp(<1 gram/ngày) có hoặc không có kèm theo các vitamin khác trên phụ nữ mangthai [31] Tác giả ghi nhận rằng tỷ lệ ti n sản giật giảm xuống với việc bổ sungCanxi li u thấp bất kể có hay không có bổ sung các vitamin khác với nguy cơtương đối là 0,38 KTC 95%: 0,28 đ n 0,52) Ở nhóm chỉ bổ sung Canxi li uthấp đơn thuần, nguy cơ tương đối bị ti n sản giật cũng giảm xuống đ n 0,36KTC 95%: 0,23 đ n 0,57) so với nhóm không sử dụng So với nhóm không sửdụng Canxi, nhóm sử dụng Canxi li u thấp phối hợp với aci linol ic cũng giảmnguy cơ ị ti n sản giật với nguy cơ tương đối là 0,23 KTC 95%: 0,09 đ n0,60), nhóm sử dụng Canxi li u thấp phối hợp với vitamin có nguy cơ ị ti nsản giật là 0,49 KTC 95%: 0,31 đ n 0,78), và nhóm sử dụng Canxi li u thấpphối hợp với chất chống oxy hóa cũng có huynh hướng giảm nguy cơ bị ti nsản giật nhưng hông có ý nghĩa thống kê (RR 0,24; KTC 95% 0,06 đ n 1,01).Các Hiệp hội Sản phụ khoa hiện tại khuy n cáo nên bổ sung 1,5-2 gram Canximỗi ngày cho thai phụ có ch độ ăn ém Nghiên cứu tổng quan hệ thống củaHofmeyr GJ một lần nữa nhấn mạnh khuy n cáo bổ sung Canxi của các Hiệphội Sản Phụ khoa là phù hợp [31]

Cơ chế ệnh sinh của tiền sản giật

1.2

Giải phẫu bệnh của tiền sản giật

1.2.1

Cả tăng huy t áp và protein niệu trong ti n sản giật đ u có liên quan đ n

t bào nội mô Trong những trường hợp ti n sản giật, t bào nội mô là cơ quan

đ ch bị tổn thương Tăng huy t áp trong ti n sản giật là do co th t c c độngmạch ngoại vi Protein niệu trong ti n sản giật có liên quan đ n bệnh lý cầu thận,trong đó vi cầu thận sưng phồng lên Độ lọc cầu thận giảm ở những trường hợp

ti n sản giật khi so sánh với những thai phụ có huy t p ình thường Trong một

số hi m trường hợp ti n sản giật có kèm theo suy thận cấp [79]

Ti n sản giật là một bệnh của hệ thống mạch máu có thể ảnh hưởng đ ngan và não của người mẹ Khi gan bị ảnh hưởng, người mẹ có thể thấy đauthượng vị, hoặc hạ sườn phải, buồn nôn, nôn Xét nghiệm máu phát hiện có tìnhtrạng tăng m n gan Giải phẫu bệnh có tình trạng l ng đọng fibrin trong cácxoang tĩnh mạch quanh tĩnh mạch cửa Những trường hợp nặng có thể có hiệntượng xuất huy t, hoại tử t bào gan

Hội chứng HELLP, một dạng của ti n sản giật nặng, chi m 20% cáctrường hợp ti n sản giật nặng Khoảng 20% những trường hợp hội chứngHELLP sẽ diễn ti n đ n đông m u nội mạch lan tỏa, đưa đ n tiên lượng xấu cho

cả mẹ và con

Nhau bong non, báng bụng, nhồi máu gan, vỡ gan, xuất huy t trong ổbụng, phù phổi, suy thận cấp là những hình thái lâm sàng rất nặng của ti n sảngiật có thể gây tử vong mẹ Sản giật, một bi n chứng đ ng sợ nhất của ti n sảngiật, được x c định hi có cơn co giật xuất hiện ở những thai phụ bị ti n sản giậtnặng Tổn thương não có liên quan đ n phù não và những thay đổi chất tr ngđiển hình trong hội chứng bệnh lý chất tr ng ở não sau Những tổn thương này

có thể hồi phục được Sự thay đổi này giống như trong những trường hợp bệnhnão do tăng huy t áp Những bi n chứng mạch m u não như đột quỵ, xuất huy tnão gặp trong phần lớn c c trường hợp tử vong mẹ do sản giật [79]

Nhau thai trong bệnh lý tiền sản giật

1.2.2

Nhau là cơ quan trung tâm trong sinh ệnh lý của ti n sản giật [79] Đi unày được chứng minh qua:

- Việc lấy nhau ra hỏi cơ thể làm i n mất c c triệu chứng của ệnh

- Trong những trường hợp thai trứng, vốn có nguy cơ cao ị ti n sảngiật ù hông có thai nhi

- Những trường hợp sản giật sau sinh có liên quan đ n sót nhau Việcnạo lòng tử cung làm giảm nhanh chóng c c triệu chứng của ệnh

- Giải phẫu ệnh lý nh nhau từ những trường hợp ti n sản giậtnặng ph t hiện những ất thường trầm trọng như nhồi m u, xơ vữađộng mạch, thuyên t c và viêm mãn t nh

ình thường, trong quá trình tạo thành bánh nhau, các nguyên bào nuôi cónguồn gốc từ phôi xâm lấn vào thành cơ tử cung của người mẹ Sau hi đã xâmlấn, c c nguyên ào nuôi được tìm thấy trong cơ trơn và c c lớp lót nội mô mạchmáu của động mạch màng rụng Ti n trình này làm tăng việc sửa chữa các mạchmáu mẹ trở thành các mạch máu có trở kháng thấp, dung lượng cao nhằm cungcấp đủ oxy, các chất inh ưỡng từ mẹ cho nhau và thai Một phần của ti n trìnhnày, các nguyên bào nuôi chấp nhận kiểu hình nội mô, k t dính với các phân tửtrên b mặt t bào nội mô của mạch máu

Trong bệnh lý ti n sản giật, ti n trình trên bị sai lệch Sự xâm lấn của cácnguyên bào nuôi là không hoàn toàn Các nguyên bào nuôi chỉ hiện diện tronglớp b mặt của màng rụng Động mạch xo n không thể xâm nhập hay sửa chữađược, dẫn đ n các mạch máu bị co th t, tăng h ng lực Đi u này có thể thấyqua giải phẫu bệnh lý của nhau thai ở những thai phụ bị ti n sản giật [79] Ti nsản giật nặng có liên quan đ n giảm tưới máu và thi u máu nhau Các dấu hiệugồm các mảng xơ vữa cấp, sang thương t c nghẽn mạch máu lan rộng gồm l ngđọng fibrin, dày lớp áo trong của mạch máu, hoại tử, xơ vữa mạch máu và tổnthương nội mô Bất thường trong siêu âm oppl r động mạch tử cung cùng với

việc giảm tưới máu tử cung nhau được quan sát thấy trước khi ti n sản giật khởi

phát [106] (Hình 1.1).

Hình 1.1 Bất thường bánh nhau trong tiền sản giật

<<Nguồn: Lam C và cs, 2005>> [38]

Hình 1.1: Trong nhau ình thường, các nguyên bào nuôi xâm lấn vào các

động mạch xo n của mẹ, bi n đổi c c động mạch xo n của mẹ từ những mạch

m u có ch thước nhỏ thành những mạch m u có ch thước lớn hơn giúp cungcấp máu cho nhau tốt hơn để duy trì sự phát triển của thai Trong suốt quá trìnhxâm lấn mạch máu, nguyên bào nuôi biệt hóa thành kiểu t bào nội mạc mạch

m u sơ đồ trên) Trong ti n sản giật, các nguyên bào nuôi không thể chuyểnthành kiểu t bào nội mạc mạch máu xâm lấn và c c động mạch xo n vẫn duy trì

ch thước nhỏ sơ đồ ưới)

Tình trạng thiếu máu tử cung nhau trong tiền sản giật

1.2.3

Các quan sát cho thấy tình trạng thi u máu tử cung nhau tương đối haytuyệt đối có thể là nguyên nhân của tăng huy t áp của người mẹ và gia tăngnồng độ các chất kháng tạo mạch trong tuần hoàn Các chứng cứ hỗ trợ choquan điểm này gồm có:

huy t p và gia tăng nồng độ chất kháng tạo mạch sFlt-1 Các nghiêncứu ở động vật cho thấy việc gia tăng c c prot in kháng tạo mạchtrong tuần hoàn như sFlt-1 có thể gây nên hầu h t các bi n chứngnhư tăng huy t áp, protein niệu, phù não, bất thường huy t học, thaichậm phát triển trong tử cung [45],[48],[51],[53]

hòa làm tăng sản xuất sFlt-1

mạch tử cung càng cao (dấu hiệu cho thấy tình trạng thi u máu cục

bộ mãn tính), nồng độ các chất kháng tạo mạch trong huy t thanh mẹcàng cao [13]

nuôi mãn t nh liên quan đ n tăng huy t áp, protein niệu, mất cânbằng các chất tạo mạch Những sang thương này ao gồm bệnh lýcủa động mạch màng rụng, nhồi máu trung tâm gai nhau trong ti nsản giật, phù gai nhau trong ti n sản giật nhẹ, vô mạch trong thaitrứng

Như vậy, hiện tượng thi u máu tử cung nhau mãn tính và sự mất cân bằngcủa các y u tố liên quan đ n tạo mạch trong suốt thai kỳ đóng vai trò trung tâmtrong cơ ch bệnh sinh của ti n sản giật [23]

Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật

1.2.4

Cơ ch bệnh sinh của ti n sản giật đ n nay vẫn còn chưa rõ C c nghiêncứu dịch tễ [7] cho thấy các rối loạn huy t áp trong thai kỳ thường xảy ra ởnhững phụ nữ lần đầu tiên ti p xúc với gai nhau như con so), ti p xúc quá nhi ugai nhau như trong đa thai, thai trứng), có sẵn bệnh v mạch máu (như ti n cănbản thân bị tăng huy t p)…Nhi u giả thuy t v cơ ch bệnh sinh của ti n sảngiật được đưa ra nhưng cho đ n nay, giả thuy t được nh c đ n nhi u nhất là giảthuy t v các chất liên quan đ n tạo mạch

Nội mô mạch máu của người được xem là một cơ quan tự ti t, cận ti t vànội ti t lớn nhất của cơ thể, có trọng lượng khoảng 1,5 kg [105] Cơ quan này

đi u hòa hoạt động của trương lực mạch máu, sự tạo thành các cục m u đông, sự

k t nh c c đơn ào, tổng hợp tiểu cầu, chất gây viêm, chuyển hóa lipid, sự táitạo và phát triển mạch máu [105]

Sự hình thành mạch là quá trình hình thành t bào nội mô mới từ ti n thâncủa các t bào lớp trung bì Các mạch m u an đầu của phôi được hình thànhqua quá trình hình thành mạch Sau khi các mạch m u an đầu của phôi đượchình thành, sự tạo mạch chịu trách nhiệm cho hầu h t sự hình thành mạch máusau này

Sự tạo mạch là một qu trình trong đó c c mạch máu mới được hình thành

từ những mạch m u cũ Các mạch m u đã hình thành sẽ phân nh nh để tạo racác mạch máu mới Tạo mạch là một qu trình ình thường trong cơ thể sốngtương tự như sự lành v t thương và sự hình thành mô hạt Tuy nhiên, tạo mạchcũng là ước căn ản của sự chuyển một u lành t nh thành ung thư ẫn đ n quanđiểm sử dụng các chất ức ch tạo mạch trong đi u trị ung thư

Các y u tố liên quan đ n tạo mạch được chia thành hai nhóm là nhóm y u

tố kháng tạo mạch và nhóm y u tố tạo mạch Hai y u tố kháng tạo mạch được

bi t đ n là sFlt-1 và s-endoglin (sEng) Hai y u tố này gây rối loạn chức năng hệthống nội mô, gây nên tăng huy t áp, protein niệu Hai y u tố tạo mạch được

bi t đ n là VEGF, PlGF Đây là hai y u tố giúp cho ổn định nội mô mạch máu,duy trì huy t p ình thường.

Sự mất cân bằng các y u tố tạo mạch và kháng tạo mạch tham gia vào cơ

ch sinh lý bệnh của các bi n chứng trong thai kỳ trong đó có ti n sản giật Ởnhững thai kỳ ình thường, chất kháng tạo mạch sFlt-1 và chất tạo mạch PlGF

do nhau ti t ra với một tỷ lệ cân bằng Ở những thai phụ bị ti n sản giật, hai loạiprot in này được ti t ra với một tỷ lệ bất hợp lý [45] sFlt-1 cạnh tranh với hoạt

động của PlGF trong cơ ch sinh bệnh của ti n sản giật (Hình 1.2, Hình 1.3).

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của sFlt-1, PlGF trong sinh bệnh học tiền sản giật

<<Nguồn: Karumanchi và cs, 2005>> [34]

Hình 1.2: sFlt-1 gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu bằng cách ức

ch cạnh tranh với VEGF (Vascular endothelial growth factor) và PlGF Ở thaiphụ ình thường, nhau sản xuất ra một khối lượng VEGF, PlGF, sFlt-1 với một

tỷ lệ phù hợp Ở người bị ti n sản giật, nồng độ chất sFlt-1 tăng cao qu mức sẽ

g n k t với VEGF và PlGF trong tuần hoàn Đi u này ngăn không cho VEGF vàPlGF g n với các thụ thể của nó trên b mặt t bào nội mô mạch máu, từ đó gây

rối loạn chức năng c c t bào nội mô, bao gồm giảm prostacyclin, các sản phẩmnitric oxide và phóng thích ra các protein ti n đông m u như y u tố vonWillebrand, endothelin, fibronectin t bào, và thrombomodulin.

Hình 1.3 Vai trò của sFlt-1 trong tiền sản giật

<<Nguồn: Noris M và cs, 2005>> [65]

Hình 1.3: Phần lớn Flt-1 được tạo ra bởi nh nhau là ưới dạng hòa tan

(sFlt-1), được tổng hợp qua quá trình k t nối sFlt-1 được ch ti t một số lượnglớn vào máu sFlt-1 g n k t với cả VEGF và PlGF, làm giảm nồng độ của cácchất này trong máu ở dạng tự do sFlt-1 hoạt động như chất đối kháng hòa tancủa VEGF và PlGF, duy trì chức năng nội mô ình thường của mạch máu mẹ(hình bên trái) Ở thai phụ ti n sản giật, nhau thai ti t ra một số lượng lớn sFlt-1hơn so với nhau ở người ình thường (hình phải) Đi u này gây hại đ n cácmạch máu của thận, gan, não và c c cơ quan h c, gây ra rối loạn mạch máu ởthai phụ bị ti n sản giật

Cơ ch phân tử của việc đi u hòa các chất sFlt-1 và PlGF đ n nay chưađược bi t rõ Tình trạng thi u oxy theo một số tác giả dường như là một y u tố

đi u hòa quan trọng Ngoài ra, trục renin-aldosterone-angiotensin II, cácoxidative stress, các mảnh vỡ hợp bào nuôi, sự không thích nghi v mặt di

truy n có thể đóng vai trò trong sinh ệnh học của ti n sản giật (Hình 1.4).

Hình 1.4 Tóm tắt cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật

<<Nguồn: Wang và cs, 2009>> [106]

Hình 1.4: Các y u tố miễn dịch như T1- , str ss oxy hóa … gây rối

loạn chức năng nh nhau, ẫn đ n tăng ti t các y u tố kháng tạo mạch như

sFlt-1, sEng và các y u tố gây viêm khác dẫn đ n tăng huy t áp, protein niệu và các

bi n chứng khác của ti n sản giật

Từ cơ ch bệnh sinh của ti n sản giật, một số nghiên cứu v mô hình tiên

đo n ti n sản giật đã được giới thiệu Năm 2004, Christina [110]giới thiệu môhình sử dụng các y u tố nguy cơ của mẹ và siêu âm Doppler mạch máu tử cungnhằm mục tiêu này Tác giả nhận thấy mô hình sử dụng k t hợp các y u tố của

mẹ và siêu âm oppl r động mạch tử cung giúp tiên đo n ti n sản giật sớm códiện t ch ưới đường cong ROC là 0,945 không khác so với việc sử dụng siêu

âm oppl r đơn thuần ROC= 0,922, p=0,27) Còn đối với ti n sản giật khởiphát muộn, mô hình k t hợp này có giá trị tiên đo n cao hơn so với việc sử dụngsiêu âm oppl r đơn thuần (ROC theo thứ tự là 0,798 và 0,729, p<0,001) Một

số mô hình k t hợp giữa các y u tố của mẹ và siêu âm oppl r động mạch tửcung h c đã đươc đưa ra và cho thấy giá trị tiên đo n tiên sản giật khá cao cóthể lên đ n 90% [88]

Lịch sử các nghiên cứu về sFlt-1, PlGF trong tiền sản giật

1.3

Vào năm 2004, t c giả Levine [45] đăng trên tạp chí New England Journal

of Medicine k t quả của một nghiên cứu bệnh chứng lồng và được trình bày qua

Biểu đồ 1.1 và Biểu đồ 1.2 Levine dựa trên một thử nghiệm gồm có 4589 phụ

nữ của thử nghiệm lâm sàng CPEP được thực hiện trước đó từ năm 1992 đ n

1995 Thử nghiệm CPEP nhằm khảo sát xem việc uống Canxi hằng ngày có làmgiảm được nguy cơ m c ti n sản giật hay không Levine thấy rằng trong 4589phụ nữ này, có 80 ca ti n sản giật nhẹ và 40 ca ti n sản giật nặng Tác giả đã tcặp 120 ca ti n sản giật này với 120 ca ình thường và đo chỉ số sFlt-1, PlGF từcác mẫu huy t thanh đang được lưu trữ

Biểu đồ 1.1 Nồng độ sFlt-1 ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật

<<Nguồn: Levine và cs, 2004>> [45]

Biểu đồ 1.1 biểu thị nồng độ sFlt-1 ở nhóm chứng, nhóm sau này bị ti n

sản giật và nhóm đang có triệu chứng ti n sản giật theo tuổi thai Ở nhóm chứng(không bị ti n sản giật), nồng độ sFlt-1 hằng định trong suốt thai kỳ cho đ ntuần thai thứ 33-36 và sau đó tăng lên cho đ n lúc chuyển dạ và sinh Ở thai phụ

bị ti n sản giật v sau, nồng độ sFlt-1 b t đầu tăng từ tuần 21-24 của thai kỳ,nhưng tăng nhanh hơn từ tuần 29-32 Đặc biệt, nhóm đang có triệu chứng ti nsản giật trên lâm sàng thì nồng độ sFlt-1 rất cao so với nhóm chứng với cùngtuổi thai

Biểu đồ 1.2 Nồng độ sFlt-1 theo số tuần trước khi xuất hiện triệu chứng tiền sản giật

<<Nguồn: L vin và cs, 2004>> [45]

Biểu đồ 1.2 cho thấy nồng độ sFlt-1 tăng hoảng từ 9-11 tuần trước khi

có các triệu chứng của ti n sản giật Đặc biệt, khoảng từ khoảng 5 tuần trước khikhởi phát các triệu chứng của bệnh, nồng độ sFlt-1 tăng cao rất nhi u so vớinhóm chứng

Biểu đồ 1.3 Nồng độ PlGF ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật

Biểu đồ 1.3 biểu thị nồng độ PlGF ở nhóm chứng, nhóm sau này bị ti n

sản giật và nhóm đang bị ti n sản giật Nồng độ PlGF ở nhóm chứng (không bị

ti n sản giật v sau) tăng trong suốt hai tam cá nguyệt đầu, đạt đỉnh lúc 29-32tuần và giảm sau đó Nồng độ PlGF ở nhóm sau này bị ti n sản giật cũng có i nđổi tương tự nhưng gi trị nồng độ PlGF thấp hơn nhóm chứng từ tuần 13-16

Từ tuần thứ 24- 25 tuần của thai kỳ, thì nhóm bị ti n sản giật v sau có nồng độPlGF giảm nhi u hơn so với nhóm chứng Đặc biệt, những thai phụ đã có triệuchứng ti n sản giật trên lâm sàng, nồng độ PlGF giảm thấp hơn nữa

Biểu đồ 1.4 Nồng độ PlGF theo số tuần trước khi xuất hiện triệu chứng tiền sản giật

<<Nguồn: L vin và cs, 2004>> [45]

Biểu đồ 1.4 cho thấy nồng độ PlGF giảm từ 9-11 tuần trước khi khởi phát

các triệu chứng của ti n sản giật và giảm rõ rệt nhất từ 5 tuần trước khi khởi phátcác triệu chứng của bệnh

Levine nhận thấy từng chất sFlt-1 hoặc PlGF không có dự báo tốt bằng tỉ

số sFlt-1/PlGF [44] Tác giả đặt câu hỏi rằng liệu tỷ số sFlt-1/PlGF có khả năngphân biệt nhóm ti n sản giật với nhóm không bị ti n sản giật hay không Năm

2006, Levine k t luận rằng tỷ số sFlt-1/PlGF tăng từ khoảng 5 tuần trước khi

xuất hiện các triệu chứng lâm sàng của ti n sản giật (Biểu đồ 1.5) [44] Như vậy

nghiên cứu của Levine giúp cho c c nhà lâm sàng nghĩ đ n việc sử dụng tỷ sốsFlt-1/PlGF để tiên đo n ti n sản giật

Biểu đồ 1.5 Tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm bị tiền sản giật và nhóm chứng với số tuần

trước khi bị tiền sản giật non tháng

<<Nguồn: L vin và cs, 2006>> [44]

Từ hai nghiên cứu bệnh chứng lồng của Levine năm 2004 và 2006, nhi unghiên cứu h c đã được thực hiện và chứng minh nồng độ chất kháng tạo mạchsFlt-1 tăng lên và nồng độ chất tạo mạch PlGF giảm xuống trước khi các triệu

[15],[16],[61],[68],[76],[78],[82],[84],[85]

Những nghiên cứu v sự thay đổi nồng độ của PlGF và sFlt-1 trong thai

kỳ cho thấy chúng thay đổi theo tuổi thai và ở mỗi nhóm đối tượng khác nhauthì sự thay đổi này có những đặc trưng h c nhau Ở thai phụ ình thường PlGFtăng ần và đạt đỉnh vào khoảng 3 tháng giữa thai kỳ rồi giảm dần cho đ n lúcsinh, sFlt-1 khá ổn định cho đ n 3 tháng giữa thai kỳ song lại tăng ần ở ba

tháng cuối thai kỳ cho đ n lúc sinh Nồng độ sFlt-1 tương đối cao trong huy tthanh của thai phụ đủ tháng và giảm đ n mức ình thường sau sinh 48 giờ như ởngười không mang thai [53].

So với thai phụ ình thường có tuổi thai tương ứng, thai phụ bị ti n sảngiật có nồng độ sFlt-1 trong m u tăng, tr i lại nồng độ PlGF lại giảm [3],[40].Các nghiên cứu v dịch tễ đã ph t hiện nồng độ các chất sFlt-1, PlGF thay đổi ởthai phụ bị ti n sản giật cả trong và trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng

Ở thai phụ bị ti n sản giật, nồng độ sFlt-1 b t đầu tăng từ 5 tuần trước khi xuấthiện các triệu chứng của ti n sản giật và ti p tục tăng sau đó hi so s nh vớinhững thai phụ ình thường [15],[30],[45] Sự thay đổi sFlt-1 rõ ràng hơn nữa ởnhững trường hợp ti n sản giật khởi phát sớm [45] Nồng độ của sFlt-1 cũng liênquan đ n độ nặng của ti n sản giật [14] Nồng độ PlGF hạ thấp trong tam cánguyệt thứ nhất, trước khi sFlt-1 tăng cao, như là một y u tố nguy cơ của ti nsản giật Tỷ số sFlt-1/PlGF có mối liên quan với ti n sản giật nhi u hơn so vớitừng y u tố riêng lẻ [79]

Nghiên cứu ệnh – chứng lồng (Nested case – control study)

1.4

Nghiên cứu v mối liên quan của giá trị một xét nghiệm với một bệnh lýrất cần thi t trước khi khảo sát độ chính xác của một xét nghiệm nhằm đ nh gigiá trị của nó trong thực hành y khoa [11]

Nghiên cứu đoàn hệ thường được sử dụng để tính toán các thông số vnguy cơ ị bệnh giữa nhóm phơi nhiễm và nhóm hông phơi nhiễm nhưng chiphí nghiên cứu sẽ cao n u thực hiện xét nghiệm trên toàn bộ c c đối tượngnghiên cứu, nhất là khi thực hiện nghiên cứu trên những xét nghiệm đ t ti n

Nghiên cứu bệnh chứng truy n thống có thể sử dụng trong đ nh gi mốiliên quan của một xét nghiệm và tình trạng m c bệnh nhưng gặp nhi u sai sốnhư sai số do nhớ lại

Theo Biesheuvel, hạn ch này được kh c phục trong nghiên cứu bệnhchứng lồng, trong đó c c đối tượng “nhóm ệnh” và “nhóm chứng” được rút ra

từ nghiên cứu đoàn hệ và việc thực hiện xét nghiệm chỉ b t đầu sau khi có toàn

bộ c c đối tượng nghiên cứu có các k t cục quan tâm [11] Trong những nghiêncứu bệnh chứng lồng [28],[44],[46],[59],[63],[81],[82],[84],[98] đã được thựchiện trước đây v khảo sát mối liên quan giữa giá trị của các xét nghiệm sFlt-1,PlGF, sFlt-1/PlGF với bệnh lý ti n sản giật xảy ra sau đó, việc thực hiện xétnghiệm trên mẫu huy t thanh lưu trữ ở “nhóm bệnh” và “nhóm chứng” sau hitoàn bộ các thai phụ trong nghiên cứu đã sinh xong và có t cục chính của thai

kỳ là sự xuất hiện ti n sản giật ở các thai phụ

Ảnh hưởng của việc lưu trữ thời gian dài trên giá trị của sFlt-1,

1.5

PlGF

Ưu điểm của phương pháp nghiên cứu bệnh chứng lồng so với nghiên cứuđoàn hệ truy n thống là ti t kiệm nhi u chi phí, nhất là khi thực hiện nghiên cứu

v những xét nghiệm đ t ti n Chính vì vậy, từ khi báo cáo của L vin vào năm

2004 cho đ n nay, có khá nhi u nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa sFlt-1,PlGF, sFlt-1/PlGF với bệnh lý ti n sản giật với thi t k nghiên cứu bệnh chứnglồng [28],[44],[46],[59],[63],[81],[82],[84],[98] Trong những nghiên cứu đó,

liệu mẫu huy t thanh lưu trữ như vậy có làm thay đổi giá trị nồng độ hai chấtnày hay không

Năm 2010, Law và cộng sự trong một nghiên cứu bệnh chứng b t cặp trênmẫu huy t thanh tươi và mẫu huy t thanh được lưu trữ sau 6, 12, 18, 24, 30 và

k t luận rằng nồng độ sFlt-1 và PlGF trong huy t thanh sẽ ổn định trong thờigian ít nhất 3 năm hi được lưu trữ ở đi u kiện này [39]

Phương pháp định lượng sFlt-1, PlGF theo kỹ thuật miễn dịch

1.6

Sandwich

sFlt-1 và PlGF trong nghiên cứu này được định lượng bằng kỹ thuật miễndịch sandwich sử dụng công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA -

Electro Chemiluminescence Immunoassay) thực hiện trên máy xét nghiệm miễndịch tự động Cobas 6000 [1].

sFlt-1 (hay PlGF) có trong mẫu thử đóng vai trò h ng nguyên được kẹpgiữa hai kháng thể, kháng thể thứ nhất là kháng thể đơn òng đặc hiệu khángsFlt-1 (hay PlGF) đ nh ấu biotin, kháng thể thứ hai là kháng thể đơn òng đặchiệu kháng sFlt-1 (hay PlGF) đ nh ấu phức hợp ruthenium (chất có khả năngphát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu sandwich Trong phương ph pmiễn dịch san wich, cường độ phát quang tỷ lệ thuận với nồng độ sFlt-1 (hayPlGF) có trong mẫu thử và có thể đo được nhờ một quang tử [83]

Công nghệ điện hóa phát quang [5]

Công nghệ điện hóa phát quang là kỹ thuật hiện đại sử dụng chất đ nh

Khi phức hợp kháng nguyên – kháng thể có g n chất đ nh ấu được g n lên bmặt điện cực thì quá trình khởi động điện b t đầu ưới tác dụng của òng điệnvới điện áp 2V, phức hợp kháng nguyên – kháng thể có g n chất đ nh ấu phát

ra photon nh s ng đồng thời cũng giải phóng electron quay trở lại bám trên bmặt điện cực Cường độ ánh sáng do phức hợp kháng nguyên – kháng thể có g nchất đ nh ấu phát ra tỷ lệ với nồng độ chất cần phân t ch và là cơ sở cho việctính toán nồng độ chất này Công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA)

đã h c phục được nhược điểm của hóa phát quang (Chemiluminescence) nên

có độ nhạy và đặc hiệu cao hơn hóa ph t quang Vì vậy, k t quả xét nghiệm sửdụng công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang có độ chính xác cao và tin cậy

Thời điểm thực hiện tầm soát tiền sản giật

1.7

Các nhà lâm sàng luôn luôn mong muốn rằng làm th nào có thể bi ttrước được ti n sản giật xảy ra sau đó hay hông N u bi t trước được đi u đó,những can thiệp có thể được sử dụng nhằm làm giảm nhẹ các bi n chứng của

ti n sản giật và thậm chí, có thể dự phòng ti n sản giật Từ nghiên cứu của

L vin năm 2004 đ n nay, tất cả c c hướng nghiên cứu trên th giới đ u tập

trung vào hai hướng chính: dùng những chất sinh hóa để tầm soát ti n sản giật

[19],[27],[32],[37],[70],[87],[91],[93],[104] và xây dựng mô hình tiên lượng ti nsản giật của những người làm sàng lọc trước sinh trong quý một của thai kỳ[77] Cả hai hướng nghiên cứu này đ u đang được thực hiện ở nhi u quốc gia vàchưa có hướng nghiên cứu nào cho đ n thời điểm này tỏ ra có t nh ưu việt hơn

Lựa chọn đối tƣợng để tầm soát tiền sản giật

1.8

Espinoza trong một o c o vào năm 2010 k t luận rằng việc tầm soát ti nsản giật ở những thai phụ có nguy cơ thấp có giá trị tiên đo n ương thấp từ 8-33% [25] và phần lớn những thai phụ có k t quả tầm so t ương t nh sẽ khôngphát triển bệnh Khi đó, n u chúng ta can thiệp dự phòng vào nhóm có k t quảtầm so t ương t nh sẽ có đ n 67-92% bệnh nhân sẽ hông được hưởng lợi từviệc can thiệp này [25] Vì vậy, các nghiên cứu v mối liên quan của sFlt-1,PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF với bệnh lý ti n sản giật nên thực hiện ở nhóm thaiphụ nguy cơ cao

Việc x c định nhóm thai phụ có nguy cơ cao ti n sản giật cũng tùy thuộcvào nghiên cứu Teixeira năm 2013 báo cáo nghiên cứu thực hiện trên nhữngthai phụ 24-28 tuần, có ti n căn ị ti n sản giật khi mang thai hay tăng huy t ápmãn [96] Hanita năm 2014 o c o nghiên cứu tầm soát ti n sản giật trên thaiphụ 25-28 tuần có những y u tố nguy cơ như éo phì, ti n căn tăng huy t p, đ i

th o đường, bệnh mô liên k t, ti n căn ti n sản giật [27] Có những nghiên cứuchỉ dựa vào các y u tố lâm sàng như ti n căn bị ti n sản giật, đang ị tăng huy t

áp mãn tính, hoặc protein niệu [27],[42],[58],[67],[70],[87],[104] nhưng cũng cónhững nghiên cứu [19],[37],[91],[93],[104] dựa vào siêu âm oppl r động mạch

tử cung để x c định y u tố nguy cơ cao Espinoza trong một nghiên cứu báo cáonăm 2007 x c định nhóm thai phụ nguy cơ cao ựa vào sự xuất hiện notch tâmtrương sớm của động mạch tử cung và/hoặc chỉ số PI động mạch tử cung trungbình của hai bên lớn hơn ch phân vị thứ 95 so với tuổi thai [24] Villa trong

một nghiên cứu o c o năm 2013 x c định nhóm thai phụ nguy cơ cao ựa trên

sự xuất hiện notch tâm trương lúc 12-14 tuần [104]

Mối liên quan giữa giá trị nồng độ sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF

1.9

ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện TSG ở nhóm thai phụ nguy cơ cao

Từ nghiên cứu của L vin năm 2004 đ n nay, nhi u nghiên cứu đã đượcthực hiện nhằm khảo sát mối liên quan của sFlt-1, PlGF, sFlt-1/ PlGF với bệnh

lý ti n sản giật v sau Số nghiên cứu v mối liên quan giữa 1, PlGF, 1/PlGF với k t cục thai kỳ v rối loạn huy t áp thai kỳ khá nhi u với đa phầncác nghiên cứu được thi t k th o phương ph p ệnh chứng lồng với cỡ mẫunhỏ (nhóm ti n sản giật từ 6 đ n 27 ca và nhóm chứng từ 14 đ n 72 ca)[20],[27],[30],[74],[104]

sFlt-So sánh giá trị nồng độ của sFlt-1 ở nhóm huyết áp bình thường và

1.9.1

tiền sản giật

Giá trị trung vị (tứ phân vị) của sFlt-1 ở thai phụ 24 - 28 tuần có huy t ápình thường thay đổi tùy theo các nghiên cứu với giá trị thấp nhất là 725,7pg/mL theo báo cáo của Teixeira năm 2013 [96] và giá trị cao nhất là 7.169,5(168-25.700) pg/mL theo báo cáo của De Vivo năm 2008 [18]

Giá trị trung vị (tứ phân vị) của sFlt-1 ở thai phụ 24 - 28 tuần bị ti n sảngiật v sau thay đổi tùy theo nghiên cứu với giá trị thấp nhất là 1.230,8 pg/mLtrong nhiên cứu của Teixeira năm 2013 [96] và cao nhất là 20.330 (580-44.120)pg/mL trong nghiên cứu của oh rty năm 2014 [20]

Đa số các nghiên cứu được khảo sát cho thấy có sự h c nhau có ý nghĩathống kê v giá trị trung vị của nồng độ sFlt-1 lúc thai 24 - 28 tuần giữa nhóm bị

ti n sản giật so với nhóm có huy t p ình thường [18],[30],[55],[74],[104],trong đó nồng độ sFlt-1 ở nhóm sẽ bị ti n sản giật cao hơn so với nhóm có huy t

p ình thường Tuy nhiên, một số ít nghiên cứu không tìm thấy sự khác nhaunày Hanita năm 2014 [27] báo cáo một nghiên cứu thực hiện tại Malaysia rằngkhông phát hiện sự khác biệt v nồng độ sFlt-1 ở tuổi thai 25-28 tuần giữa nhóm