Giá trị tiên lượng của tỷ số β hcg ngày 7 so với ngày 1 trong điều trị thai ngoài tử cung chưa vỡ bằng methotrexate đơn liều tại bệnh viện từ dũ

ĐẶT VẤN ĐỀThai ngoài tử cung TNTC là tình trạng phôi làm tổ bên ngoàibuồng tử cung, đây là bệnh lý phụ khoa thường gặp, nếu không được chẩnđoán và điều trị kịp thời sẽ dẫn đến xuất huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

METHOTREXATE ĐƠN LIỀU TẠI

BỆNH VIỆN TỪ DŨ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ CHUYÊN NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA

MÃ SỐ: NT 62 72 13 01

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

METHOTREXATE ĐƠN LIỀU TẠI

BỆNH VIỆN TỪ DŨ

Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA

Mã số: NT 62 72 13 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn: PGS.TS TÔ MAI XUÂN HỒNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-ooOoo -TP.HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kếtquả nêu trong luận văn là trung thực, các số liệu được thu thập một cáchchính xác và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nghiên cứunào khác

Tác giả luận văn

Bùi Thị Thương

Bệnh viện

Cổ tử cungĐiểm cắtDụng cụ tử cungKhoảng tin cậySiêu âm

Độ nhạy

Độ đặc hiệuThai ngoài tử cungVòi trứng

Xét nghiệm

Tiếng Anh

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Kháng nguyên ung thư 125CDC Centers for Disease Control and Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh

Hormone kích thích nang trứng

Thụ tinh trong ống nghiệm

Hormone kích thích hoàng thể

Giá trị tiên đoán âm

Tỉ số chênh

Giá trị tiên đoán dương

Độ nhạySGOT Serum Glutamic Oxaloacetic TransaminaseSGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

Spec Specific

Độ đặc hiệu

Hormone kích thích tuyến giápVEGF Vascular endothelial growth factor

Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các vị trí thai ngoài tử cung 6

Hình 1.2 Phân tử Gonadotropin 13

Hình 1.3 Diễn tiến nồng độ β-hCG ở thai bình thường 15

Hình 1.4 Hình ảnh túi thai kép 17

Hình 1.5 Thai ngoài tử cung 18

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 36

Hình 3.1 Tóm tắt kết quả điều trị TNTC bằng MTX đơn liều 44

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Nồng độ β-hCG huyết thanh ở phụ nữ có thai bình thường 14

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều và đa liều 24 Bảng 1.3 Chỉ số Fernandez 27

Bảng 1.4 Chỉ số Elito 27

Bảng 3.1 Đặc điểm về tiền căn sản khoa của đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn phụ khoa – kế hoạch hóa gia đình của đối tượng nghiên cứu 47

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng 49

Bảng 3.4 Đặc điểm siêu âm 49

Bảng 3.5 Đặc điểm về nồng độ β-hCG 50

Bảng 3.6 Tiên lượng kết quả điều trị khi nồng độ β-hCG ngày 7 giảm ≥15% so với ngày 4 53

Bảng 3.7 Tiên lượng kết quả điều trị khi nồng độ β-hCG ngày 7 giảm ≥15% so với ngày 1 54

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa đặc điểm của đối tượng nghiên cứu, đặc điểm của TNTC và hiệu quả điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều 55

Bảng 3.9 Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa các yếu tố và hiệu quả điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều 57

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Hiệu quả điều trị TNTC chưa vỡ với MTX đơn liều 51Biểu đồ 3.2 Diễn tiến nồng độ β-hCG các trường hợp điều trị 52Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ bệnh nhân đau bụng sau khi tiêm Methotrexate 52

TỔNG QUAN Y VĂN 5CHƯƠNG 1.

Đại cương về thai ngoài tử cung 51.1

Vị trí thai ngoài tử cung 61.2

Yếu tố nguy cơ thai ngoài tử cung 81.3

Chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ 101.4

Triệu chứng cơ năng 101.4.1

Triệu chứng thực thể 111.4.2

Cận lâm sàng 121.4.3

Điều trị methotrexate khi thai ngoài tử cung chưa vỡ 211.5

Methotrexate 211.5.1

Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 271.5.2

trị thai ngoài tử cung chưa vỡ với Methotrexate đơn liều 30

Các nghiên cứu nước ngoài 301.6.1

Các nghiên cứu trong nước 311.6.2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33CHƯƠNG 2

Thiết kế nghiên cứu 332.1

Đối tượng nghiên cứu 332.2

Dân số mục tiêu 332.2.1

Dân số nghiên cứu 332.2.2

Dân số chọn mẫu 332.2.3

Cỡ mẫu và quy trình chọn mẫu 332.3

Công thức tính cỡ mẫu 332.3.1

Tiêu chuẩn nhận vào 342.3.2

Tiêu chuẩn loại ra 342.3.3

Chú ý trong quá trình điều trị MTX 352.3.4

Phương pháp chọn mẫu 352.3.5

Phương pháp tiến hành 352.4

Nhân sự 352.4.1

Công cụ thu thập số liệu 352.4.2

Cách tiến hành 352.4.3

Đánh giá kết quả 362.4.4

Biến số 382.5

Thu thập và quản lý số liệu 412.6

Vấn đề y đức 422.8.

Lợi ích mong đợi 432.9

KẾT QUẢ 44CHƯƠNG 3

Đặc điểm kinh tế xã hội của đối tượng nghiên cứu 453.1

Đặc điểm về tiền căn sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu 463.2

Đặc điểm về tiền căn sản khoa 463.2.1

Đặc điểm về tiền căn phụ khoa – kế hoạch hóa gia đình 473.2.2

Đặc điểm thai ngoài tử cung 493.3

Đặc điểm lâm sàng 493.3.1

Đặc điểm cận lâm sàng 493.3.2

Kết quả điều trị 513.4

Tiên lượng kết quả điều trị 533.5

Tiên lượng kết quả điều trị khi nồng độ β-hCG ngày 7 giảm ≥3.5.1

15% so với ngày 4 53 Tiên lượng kết quả điều trị khi nồng độ β-hCG ngày 7 giảm ≥3.5.2

15% so với ngày 1 54 Các yếu tố liên quan đến điều trị thành công thai ngoài tử cung chưa3.6

vỡ bằng methotrexate đơn liều 55

BÀN LUẬN 59CHƯƠNG 4

Đặc điểm kinh tế xã hội của đối tượng nghiên cứu 594.1

Đặc điểm về tiền căn sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu 604.2

Đặc điểm về tiền căn sản khoa 604.2.1

Đặc điểm về tiền căn phụ khoa - kế hoạch hóa gia đình 614.2.2

Đặc điểm lâm sàng 624.3.1.

Đặc điểm cận lâm sàng 634.3.2

Kết quả điều trị 644.4

Tiên lượng kết quả điều trị 684.5

Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị thai ngoài tử cung chưa vỡ4.6

bằng methotrexate đơn liều 71 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 744.7

Điểm mạnh của nghiên cứu 744.7.1

Hạn chế của nghiên cứu 754.7.2

KẾT LUẬN 76CHƯƠNG 5

KIẾN NGHỊ 77CHƯƠNG 6

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu

Phụ lục 2 Quyết định công nhận người hướng dẫn

Phụ lục 3 Chấp thuận của Hội đồng y đức trong nghiên cứu y sinh học Đạihọc Y Dược TP Hồ Chí Minh

Phụ lục 4 Quyết định tiến hành đề tài nghiên cứu khoa học tại BV.Từ DũPhụ lục 5 Danh sách đối tượng tham gia nghiên cứu

Phụ lục 6 Kết luận của Hội đồng chấm luận văn

Phụ lục 7 Bản nhận xét của Phản biện 1, Phản biện 2

Phụ lục 8 Giấy xác nhận đã hoàn thành sửa chữa luận văn theo mẫu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thai ngoài tử cung (TNTC) là tình trạng phôi làm tổ bên ngoàibuồng tử cung, đây là bệnh lý phụ khoa thường gặp, nếu không được chẩnđoán và điều trị kịp thời sẽ dẫn đến xuất huyết nội, đe dọa đến tính mạng vàảnh hưởng nặng nề đến khả năng sinh sản trong tương lai

Ngày nay khi đời sống kinh tế xã hội ngày càng nâng cao, cácphương pháp xâm lấn tối thiểu được đưa lên hàng đầu thì vấn đề an toàn,thẫm mĩ, đảm bảo sự vẹn toàn chức năng sinh sản của người phụ nữ chính

là mục tiêu hướng đến của các BS chuyên ngành Sản phụ khoa So với cácphương pháp điều trị bảo tồn TNTC hiện tại như: phẫu thuật bảo tồn vòitrứng (VT), thì phương pháp điều trị nội khoa bằng Methotrexate (MTX)cho thấy tính ưu việt hơn, giúp người phụ nữ tránh được cuộc phẫu thuật vàbảo tồn được khả năng sinh sản Theo Fernandez và cộng sự, tỉ lệ thànhcông khi điều trị TNTC bằng MTX gần tương đương với tỉ lệ thành côngcủa phẫu thuật nội soi bảo tồn vòi trứng nhưng bệnh nhân (BN) không cầnphải trải qua cuộc phẫu thuật và chi phí thấp hơn [38]

Việc theo dõi điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều đã được

mô tả bởi Stovall và cộng sự năm 1991 [71], sau đó nó được chứng minhhiệu quả bởi Kirl và cộng sự năm 2007 [35], bằng việc đánh giá sự sụtgiảm nồng độ β-hCG máu ngày 4-7, với giá trị tiên đoán dương 93% TheoKirl và cộng sự điều trị gọi là thành công khi nồng độ β-hCG ngày 7 giảm

ít nhất 15% so với ngày 4 sau tiêm MTX, ngược lại nếu nồng độ β-hCGngày 7 tăng hoặc giảm ít hơn 15% so với ngày 4 BN có thể được chỉ địnhlặp lại liều MTX hoặc phẫu thuật, đây là quy trình chuẩn được sử dụngrộng rãi trên toàn thế giới [71] Tuy nhiên theo cách điều trị này: BN phảilấy máu xét nghiệm trong 2 ngày thứ 4 và thứ 7, phải chờ đợi 7 ngày sautiêm MTX mới có hướng điều trị tiếp theo Bên cạnh đó có khoảng 50-70%

BN có β-hCG máu ngày thứ 4 tăng lên so với ngày thứ 1 sau tiêm MTX[28], [29], [46], [60] và điều này khiến cho người bệnh càng không an tâm

về kết quả điều trị Khuyến cáo được đề nghị vẫn là xét nghiệm máu ngày 1

và ngày 7, tạo điều kiện thuận lợi hơn cho BN

Năm 2010 Thurman AR và cộng sự nghiên cứu trên 187 bệnh nhân,cho thấy rằng β-hCG ngày 7 giảm ≥ 50% so với ngày 1 có thể thay thế quytrình chuẩn để theo dõi sau điều trị TNTC bằng MTX với độ nhạy rất cao100% và độ đặc hiệu 57% [75] Nghiên cứu hồi cứu gần đây của của A H.Shaamash và cộng sự trong khoảng thời gian từ tháng 1/2011 đến tháng7/2012 với cỡ mẫu 49 BN cũng kết luận rằng sự giảm nồng độ β-hCG

≥33% từ ngày 1 đến ngày 7 giúp tiên lượng điều trị thành công, p = 77, 5%,

độ nhạy 96%, giá trị tiên đoán dương 85% [64] Điều này càng khẳng địnhtính ưu việt của việc chọn lựa phác đồ xét nghiệm máu ngày 1 và ngày 7khi áp dụng điều trị MTX đơn liều ở TNTC.

Tại Việt Nam hiện nay khuynh hướng điều trị nội khoa ngày càngđược áp dụng rộng rãi, tuy nhiên các số liệu đánh giá về thành công củaMTX trong điều trị TNTC dựa vào β-hCG ngày 1 và 7 vẫn chưa rõ ràng

Theo Thống kê báo cáo hàng năm tại BV Từ Dũ trong năm 2014,tổng số BN TNTC nhập viện là 4023 BN trong đó có 1367 BN điều trịMTX, năm 2016 con số này lên đến 4094 BN với 1553 BN điều trị MTX,đến năm 2017 gần đây, tổng số BN TNTC nhập viện là 4813, trong đó có

1598 BN điều trị MTX, tăng đáng kể so với trước (Báo cáo tổng kết cuốinăm tại Khoa Nội soi BV Từ Dũ) Đứng trước tình hình đó, một nổ lực đặt

ra là làm thế nào để giải quyết vấn đề quá tải BV, giảm chi phí điều trị,giảm thời gian theo dõi mà vẫn đạt được hiệu quả cao Hay nói cách khácliệu có thể sử dụng độ chênh lệch β-hCG ngày 1 và ngày 7 để đánh giá hiệu

quả điều trị thành công TNTC ở vòi trứng chƣa vỡ bằng MTX, bỏ xétnghiệm máu ngày 4 đƣợc hay không?

Để giải quyết cho câu hỏi này chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Giátrị tiên lƣợng của tỉ số β-hCG ngày 7 so với ngày 1 trong điều trị thai ngoài

tử cung chƣa vỡ bằng Methotrexate đơn liều tại bệnh viện Từ Dũ” với mụcđích xác định giá trị tiên lƣợng của sự chênh lệch nồng độ β-hCG máu ngày

1 và ngày 7 nhằm đánh giá hiệu quả điều trị TNTC sau tiêm MTX vớingƣỡng chúng tôi chọn là 15%

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

TỔNG QUAN Y VĂN CHƯƠNG 1.

Đại cương về thai ngoài tử cung

1.1

Thai ngoài tử cung là trường hợp trứng đã thụ tinh làm tổ và pháttriển ở một vị trí ngoài buồng tử cung TNTC nếu không được chẩn đoánđiều trị sớm sẽ gắn liền với vệc tăng nguy cơ tử vong, tăng bệnh suất và tửsuất

Tỉ lệ TNTC hiện nay cũng đã thay đổi nhiều so với trước đây Ở Hoa

Kỳ tỉ lệ TNTC chiếm từ 1-2% [79] Theo báo cáo của Trung tâm kiểm soát

và phòng ngừa dịch bệnh CDC (the Centers for Disease Control and vention) (1995) tại Hoa Kỳ, tỉ lệ TNTC tăng gấp 4 lần từ 4,5/1000 thai kỳtrong năm 1970 lên 19,7/1000 thai kỳ trong năm 1992 [22] Hoover và cáccộng sự (2010) báo cáo tỉ lệ TNTC ở phụ nữ trong độ tuổi từ 15 đến 44 là6,4/1000 thai kỳ [32] Sự gia tăng tỉ lệ TNTC do nhiều nguyên nhân [50]:

Pre-1 Sự gia tăng tỉ lệ lây nhiễm các bệnh lây truyền qua đường tìnhdục, đặc biệt là nhiễm Chlamydia trachomatis,

2 Các phương tiện chẩn đoán TNTC tăng độ nhạy nên tăng khả năngchẩn đoán bệnh lý TNTC,

3 Các nguyên nhân do vòi trứng bao gồm phục hồi vòi trứng đã thắthay bệnh lý ở vòi trứng,

4 Phụ nữ mang thai muộn và gia tăng việc sử dụng các biện pháp hỗtrợ sinh sản và các biện pháp này có khả năng làm tăng tỉ lệ bị TNTC,

5 Tăng sử dụng dụng cụ tử cung (DCTC) và thắt vòi trứng và khicác biện pháp tránh thai (BPTT) này thất bại sẽ làm tăng tỉ lệ TNTC

Vị trí thai ngoài tử cung (Hình 1.1)

1.2

Hơn 95% các trường hợp TNTC làm tổ ở vòi trứng trong đó 70% ởđoạn bóng, 12% ở đoạn eo, 11,1% ở đoạn loa vòi, 2,4% ở đoạn kẽ, <1% ởsẹo mổ lấy thai [24] TNTC ở buồng trứng chiếm tỉ lệ 3,2% và có 1,3%trường hợp TNTC nằm trong ổ bụng TNTC ở 2 bên rất hiếm gặp, chiếm tỉ

lệ khoảng 1/200000 thai kỳ Tuy có sự gia tăng TNTC nói chung nhưngthai làm tổ ở cổ tử cung vẫn chiếm tỉ lệ thấp nhất khoảng <1% trong số cáctrường hợp TNTC và chiếm tỉ lệ 1/2500-1/1800 thai kỳ [8]

Hình 1.1 Các vị trí thai ngoài tử cung

(Nguồn: The McGraw-Hill Companies, Williams Gynecology, 2nd edition,

Chapter 7 Ectopic pregnancy [24])

Nghiên cứu Chaudhary P và cộng sự tiến hành từ tháng 1 năm 2008đến tháng 12 năm 2011 tại New Dehi, Ấn Độ ghi nhận tỉ lệ TNTC tại các

vị trí khác nhau của vòi trứng như sau: TNTC ở đoạn bóng chiếm tỉ lệ

76,75%, ở đoạn kẽ chiếm 4,65%, ở đoạn eo chiếm 16,27% và TNTC ở loavòi chiếm 2,33% [21].

Nghiên cứu của Adgi M và Tulandi T báo cáo tỉ lệ TNTC ở vòitrứng là 93,1%, 2,4% TNTC ở đoạn kẽ, 3,2% ở buồng trứng và 1% ở cổ tửcung [11]

Thai ngoài tử cung đoạn kẽ chiếm khoảng 2% các trường hợpTNTC Sừng tử cung là phần cạnh bên ở góc cao của buồng tử cung và lànơi gắn vào của vòi trứng Đoạn kẽ là phần vòi trứng còn nằm trong lớp cơ

tử cung dài 1-2 cm Thai đóng ở vị trí này có thể phát triển lớn hơn ởnhững đoạn khác của vòi trứng, nguy hiểm hơn vì dễ vỡ và chảy máunhiều TNTC đoạn kẽ thường khó chẩn đoán do dễ lầm với thai nằm caotrong buồng tử cung [5]

Thai ở cổ tử cung rất hiếm gặp, khoảng <1% các trường hợp TNTC[8] Chẩn đoán dựa vào các dấu hiệu: lòng TC trống, TC hình đồng hồ cát,CTC phình to, sự hiện diện của mô nhau hoặc túi thai bên trong kênh CTC

và lỗ trong CTC đóng [65] Thai ở cổ tử cung cần được chẩn đoán phânbiệt với 1 thai trong tử cung đang sẩy và túi thai chưa tống xuất ra khỏi tửcung vì cách xử trí và điều trị giữa 2 bệnh lý này rất khác nhau [59]

Thai ở buồng trứng chiếm khoảng 1/34 số trường hợp TNTC, khốithai có vòng tế bào nuôi phản âm mạnh bao quanh nằm bên trong buồngtrứng và không tách biệt với buồng trứng [10]

Thai trong ổ bụng có thể tiên phát (rất hiếm) hoặc do sự tống xuấtcủa 1 thai từ vòi trứng vào trong ổ bụng Vị trí làm tổ thường gặp nhất là ở

bề mặt phúc mạc chậu Nhiều trường hợp thai trong ổ bụng có tiến triểnđến đủ tháng và thường kèm theo thiểu ối [10], [27]

Thai bám vết mổ cũ là trường hợp thai làm tổ trong lớp cơ của sẹo

mổ lấy thai trước đây, ngoài buồng tử cung Thai ở vị trí này được bao

quanh bởi lớp cơ và mô sợi của vết mổ, hoàn toàn tách biệt khỏi buồng tửcung và kênh cổ tử cung Thai bám vết mổ cũ được xem là dạng hiếm củaTNTC Tuy nhiên, tỉ lệ mổ lấy thai ngày càng tăng có thể làm tăng sốtrường hợp thai bám sẹo mổ lấy thai cũ ở đoạn eo tử cung Trường hợp đầutiên của thai bám vết mổ cũ được báo cáo trên tạp chí y khoa vào năm

1978 Jukovic và cộng sự ước đoán tỉ lệ thai bám vết mổ cũ chiếm khoảng1:1800 trong các thai kỳ [34] Seow và cộng sự tổng kết trong khoảng thờigian 6 năm từ tháng 1/1995 đến tháng 12/2000 ghi nhận tỉ lệ thai bám vết

mổ cũ là 1/2216 (12/26596) và chiếm tỉ lệ 6,1% (12/198) ở các trường hợpTNTC và tiền căn có ít nhất 1 lần mổ lấy thai [63] Tỉ lệ thai bám vết mổ cũ

ở phụ nữ có tiền căn mổ lấy thai là 0,15% (12/7980) [62] Ở Việt Nam, tácgiả Trương Diễm Phượng đã báo cáo 36 trường hợp thai bám vết mổ cũ tạibệnh viện Từ Dũ năm 2012 [6] và nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thi MinhTâm ghi nhận có 84 trường hợp thai bám vết mổ cũ từ tháng 10/2014 đếntháng 4/2015 tại bệnh viện Hùng Vương [7]

Thai trong gan cũng là 1 vị trí rất hiếm gặp của TNTC Trong hơn 30năm chỉ có 13 trường hợp được báo cáo trên y văn thế giới Tại Việt Nam,

có 3 trường hợp thai trong gan đã được báo cáo tại bệnh viện Hùng Vương(1999), bệnh viện Trung ương Huế (2004) và bệnh viện Từ Dũ (2007) [10]

Đa thai với 1 thai trong tử cung và 1 thai ở vòi trứng cực kỳ hiếmxảy ra, chiếm khoảng 1-2/10000 trường hợp thụ thai tự nhiên và khoảng2% trường hợp thụ thai có hỗ trợ sinh sản [17]

Yếu tố nguy cơ thai ngoài tử cung

1.3

Tất cả các yếu tố ngăn cản hay làm chậm trễ sự di chuyển của trứng

từ nơi thụ tinh ở 1/3 ngoài của vòi trứng vào đến buồng tử cung đều có thể

là nguyên nhân gây TNTC

Các yếu tố nguy cơ gây TNTC bao gồm:

- Viêm vùng chậu: nhiễm trùng đường sinh dục là nguyên nhânchính gây tổn thương vòi trứng và vô sinh, các kháng sinh giúp vòi trứngkhông bị tắc hoàn toàn sau nhiễm trùng nhưng bị tổn thương trong lòng

ống Nghiên cứu cho thấy có 30-50% trường hợp nhiễm Chlamydia

tra-chomatis trong viêm vùng chậu và tỉ lệ cấy dương tính từ 7-30% trường

hợp thai ở vòi trứng, nếu tái nhiễm Chlamydia trachomatis 2 lần thì nguy

cơ TNTC tăng gấp 2 lần, nếu tái nhiễm 3 lần nguy cơ này tăng lên 4,5 lần[31] Nguy cơ bị TNTC tăng lên 1,5 lần nếu có tiền căn bị viêm nhiễmvùng chậu trước đó Các trường hợp mắc bệnh lây truyền qua đường tìnhdục làm nguy cơ TNTC tăng lên 3,4 lần [18]

- Hút thuốc lá làm gia tăng nguy cơ TNTC, phụ nữ hút thuốc lá >1gói/ngày có nguy cơ TNTC tăng gấp 3-4 lần Các nghiên cứu thực nghiệmtrên động vật đã chứng minh thuốc lá làm tổn thương vòi trứng Thuốc lálàm tổn thương noãn bào và làm ảnh hưởng đến quá trình di chuyển củaphôi vì thuốc lá làm ảnh hưởng đến nhu động của nhung mao vòi trứng và

sự co thắt cơ trơn của vòi trứng [18]

- Việc sử dụng các biện pháp hỗ trợ sinh sản ở các cặp vợ chồng vôsinh làm tăng nguy cơ TNTC 0,8% khi chuyển phôi, nguy cơ này tăng2,2% khi mang thai [23] và tăng lên 11% ở BN có tiền sử vô sinh do ốngdẫn trứng [57] Các trường hợp TNTC ở vị trí hiếm gặp như đoạn kẽ vòitrứng, ổ bụng, cổ tử cung, buồng trứng… thường gặp ở các BN được hỗ trợsinh sản

- Phụ nữ ở độ tuổi 35-44 tăng nguy cơ TNTC gấp 3 lần so với độtuổi 15-25 Nguyên nhân có thể do sự thay đổi nội tiết làm ảnh hưởng đếnchức năng vòi trứng [23]

- Tỉ lệ TNTC ở phụ nữ áp dụng các BPTT thường thấp Tuy nhiên,khi các BPTT này thất bại thì một số BPTT lại làm tăng nguy cơ TNTC,điển hình như khi thất bại với DCTC thì tỉ lệ TNTC ở phụ nữ có đặt DCTCcao hơn so với phụ nữ không đặt DCTC Nguy cơ TNTC tăng khoảng 4 lầnnếu phụ nữ bị thất bại với DCTC [58] Trải qua 4 năm theo dõi tỉ lệ TNTC

ở phụ nữ sử dụng DCTC chứa đồng là 0.1 % Tỉ lệ TNTC cộng dồn trong 4năm là 0.4%, kết quả này dựa trên nghiên cứu 35496 phụ nữ với 38064năm sử dụng [66] Thuốc tránh thai chỉ chứa progestin cũng làm tăng nhẹnguy cơ TNTC vì thuốc làm giảm nhu động của vòi trứng TNTC cũng cóthể xảy ra sau khi BN đã triệt sản thất bại Nguy cơ TNTC tăng gấp đôi ởphụ nữ triệt sản trước 30 tuổi vì tuổi có liên quan đến chức năng sinh sảncủa người phụ nữ [51]

- Tiền căn TNTC: tỉ lệ tái phát dao động từ 7-15% Theo Bech E vàcộng sự, những phụ nữ đã có 1 lần TNTC thì sẽ tăng nguy cơ TNTC ở lầnsau [16] Theo tác giả Shaw J L và cộng sự, nếu phụ nữ bị TNTC 1 lần sẽ

có nguy cơ bị TNTC tăng lên 12,5 lần, và nguy cơ này tăng lên 76,6 lần đốivới các phụ nữ có tiền căn 2 lần bị TNTC [72] Theo Coste J và cộng sự,người có tiền căn mổ TNTC thì nguy cơ TNTC tăng rất cao OR=13,2(KTC 95%: 4,5-19,2) [18]

- Tiền căn nạo phá thai, sẩy thai: Phá thai nội khoa, ngoại khoa đềulàm tăng nguy cơ TNTC [18]

Chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ

1.4

Triệu chứng cơ năng

1.4.1

Tam chứng cổ điển gồm “rối loạn kinh nguyệt, đau bụng, ra huyết

âm đạo bất thường” là những dấu hiệu gợi ý có trong đa số trường hợpTNTC và cũng là lý do khiến BN đến khám Những phụ nữ có chu kỳ kinhnguyệt đều thường quan tâm đến triệu chứng ra huyết âm đạo bất thường

nhưng những phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt không đều thường không quantâm đến triệu chứng này, số phụ nữ này chiếm khoảng 20% Trên lâm sàng,

BN bị TNTC ra huyết âm đạo bất thường có thể giải thích bằng 2 cơ chế:

1 Do hoạt năng nguyên bào nuôi bất thường (hCG thấp) không đủ

để củng cố và duy trì hoàng thể thai kỳ, làm thiếu hụt cả estrogen và gesterone dẫn đến sự yếu kém trong củng cố nội mạc tử cung làm nội mạc

pro-tử cung bị bong tróc từng phần [77]

2 Thai ngoài tử cung ở vòi trứng xâm lấn vào niêm mạc vòi trứng,

ăn mòn các mạch máu tăng sinh của vòi trứng, máu từ vòi trứng có thể rỉvào buồng tử cung

Triệu chứng ra huyết âm đạo thường đi kèm với đau bụng, khoảng50% BN có triệu chứng ra huyết âm đạo trước khi đau bụng Trong trườnghợp điển hình, BN ra máu nhỏ giọt, lượng ít, màu nâu hoặc đỏ sậm do bongmàng rụng hoặc do phôi chết Lượng máu ra ở âm đạo thay đổi nhưngkhông có giá trị để chẩn đoán phân biệt nguyên nhân ra máu Theo Mol B

W và cộng sự, triệu chứng ra huyết âm đạo bất thường có hiện diện haykhông vẫn không ảnh hưởng đến chẩn đoán TNTC chưa vỡ [44] KenrichG., Dart R G và cộng sự xếp triệu chứng ra huyết âm đạo bất thường vàonhóm không có giá trị tiên đoán trong chẩn đoán TNTC chưa vỡ [80] TheoJoseph E Holley và cộng sự, có khoảng 15% BN khai ra huyết âm đạonhiều như sẩy thai, khoảng 45% BN không có triệu chứng ra huyết âm đạobất thường [68] Nhiều báo cáo đều ghi nhận các triệu chứng ra huyết âmđạo bất thường, đau bụng, trễ kinh không đặc hiệu để chẩn đoán TNTC[24], [80]

Triệu chứng thực thể

1.4.2

Âm đạo ra huyết đen, khám âm đạo bằng mỏ vịt có thể thấy máuhoặc mảnh màng rụng từ tử cung thoát ra, thường có sự nhầm lẫn mảnh

màng rụng là một phần nhau thai hay máu kinh vì BN thường đau bụngkèm theo như trong hành kinh hay sẩy thai Cổ tử cung tím, mềm, đóng Tửcung hơi to, mềm Nhận định tình trạng tử cung to hơn bình thường phụthuộc vào chủ quan của người khám Triệu chứng tử cung to hơn bìnhthường ít có giá trị trong chẩn đoán TNTC chưa vỡ Phần lớn trường hợp,

tử cung có kích thước bình thường hoặc hơi lớn nhưng thường nhỏ hơn sovới thời gian vô kinh Khối cạnh tử cung giới hạn rõ, mật độ mềm, đau,chiếm khoảng 50% các trường hợp Khoảng 9% các trường hợp TNTCkhông có triệu chứng [24]

Human chorionic gonadotropin là một loại glycoprotein có trọnglượng phân tử từ 36000-40000 Dalton Đây là hormone có chứa nhiều liênkết carbohydrate nhất trong các hormone ở loài người, nhờ đó, hCG có thờigian bán hủy lên đến khoảng 36 giờ Mỗi phân tử hCG bao gồm hai tiểu

đơn vị α và β không tương đồng với nhau (Hình 1.2) Chuỗi α gồm 92 acid

amin được mã hóa bởi 1 gene trên nhiễm sắc thể 6 và chuỗi β gồm 145 acidamin được mã hóa bởi 6 genes riêng rẽ trên nhiễm sắc thể 19 Hai tiểu đơn

vị này được kết hợp với nhau tại lưới nội sinh chất bằng các cầu nối peptide, nếu tách rời nhau, chúng không thể gắn vào thụ thể LH và có íthoạt tính sinh học Cấu trúc chuỗi α của phân tử hCG tương tự chuỗi α củacác glycoprotein khác như LH, FSH và TSH nhưng cấu trúc chuỗi β củachúng lại khác nhau Chính sự khác biệt của chuỗi β quy định hoạt tính

poly-sinh học riêng cho từng loại glycoprotein Chuỗi β-hCG gần giống vớichuỗi β-LH nên hCG có hoạt tính sinh học và miễn dịch gần giống LH [19]

Hình 1.2 Phân tử Gonadotropin [37].

Chú thích: Tiểu đơn vị alpha màu đỏ, tiểu đơn vị beta: màu xanh,

chuỗi Carbohydrate: màu xanh nhạt A/ FSH là glycoprotein gồm 2 tiểuđơn vị α, β, có 4 vị trí gắn cacbon, mỗi đơn vị gắn 2 carbon B/ LH là gly-coprotein có 2 tiểu đơn vị α, β, tương tự FSH và hCG, có 2 vị trí gắn car-bon và tiểu đơn vị β chỉ gắn 1 carbon C/ hCG cấu trúc tương tự LH chỉkhác là có chuỗi dài C tận, giải thích cho thời gian bán hủy dài hơn củahCG)

Khi thai dưới 5 tuần tuổi, hCG được sản xuất ở cả nguyên bào nuôi

và hợp bào nuôi Đến khi nồng độ hCG trong huyết tương mẹ đạt đỉnh,hCG chỉ còn được sản xuất bởi các hợp bào nuôi Ngoài bánh nhau, thận,tuyến yên và một số mô khác của thai cũng có thể sản xuất ra hCG hCGcũng được tìm thấy với nồng độ rất nhỏ ở đàn ông và phụ nữ không cóthai, có lẽ chủ yếu do hCG được sản xuất từ tuyến yên trước [19]

Human chorionic gonadotropin hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể

LH Cấu tạo chuỗi β-hCG có phần đầu gồm 121 acid amin giống với LHgiúp hCG có thể gắn lên cùng thụ thể LH nhưng với ái lực khác nhau Ở

thai kỳ bình hường, có thể phát hiện hCG sau đỉnh LH 9-11 ngày, khoảng

8 ngày sau phóng noãn và chỉ 1 ngày sau khi phôi làm tổ [19]

Bảng 1.1 Nồng độ β-hCG huyết thanh ở phụ nữ có thai bình thường [19].

Diễn tiến nồng độ β-hCG trong chẩn đoán TNTC

1.4.3.2

Marshall M và cộng sự là những người đầu tiên nghiên cứu về mốiliên quan giữa tuổi thai và nồng độ β-hCG Tác giả ghi nhận ở thai kỳ bìnhthường, trong 6 tuần đầu vô kinh, nồng độ β-hCG trong huyết thanh tăngtheo hàm số mũ [19] Thời gian để β-hCG tăng gấp đôi là hằng định trong 6tuần đầu, không phụ thuộc nồng độ β-hCG ban đầu Sau 6 tuần, khi nồng

độ β-hCG >6000-10000 mIU/ml, β-hCG tăng chậm lại và không hằng định.Thời gian β-hCG tăng gấp đôi giúp chẩn đoán phân biệt thai trong tử cung

và TNTC Nồng độ β-hCG tăng ít nhất 66% sau 48 giờ đối với trường hợpthai trong trong tử cung (độ tin cậy 85%) Nếu sau 48 giờ mà lượng β-hCGkhông tăng gấp đôi và SÂ không có thai trong tử cung nên nghi ngờTNTC.Tuy nhiên, có khoảng 15% trường hợp thai trong tử cung có nồng

độ β-hCG tăng <66% và có một tỉ lệ tương tự TNTC có nồng độ β-hCG

Số tuần sau kỳ kinh chót Nồng độ β-hCG (mIU/mL)

34567-89-1213-1617-2425-40

5-505-42618-73401080-565007650-22900025700-28800013300-2540004060-1654003640-117000

tăng >66% sau 48 giờ Khoảng 15% BN có thai trong tử cung có thời gianβ-hCG tăng gấp đôi >2,7 ngày và khoảng 87% BN bị TNTC có thời gian β-hCG tăng gấp đôi >2,7 ngày [68] Trường hợp thời gian β-hCG tăng gấpđôi >7 ngày cũng thường gặp trong bệnh lý TNTC [48].

Trong trường hợp β-hCG giảm, nếu thời gian nồng độ β-hCGgiảm50% <1,4 ngày thì hiếm gặp trong TNTC, ngược lại, nếu thời gian nồng độβ-hCG giảm 50% >7 ngày thường được chẩn đoán là TNTC [48] Nếu SÂkhông xác định được thai trong tử cung hay TNTC thì cần phải định lượngβ-hCG nhiều lần Khi nồng độ β-hCG <2000 mIU/ml, nếu sau 48 giờ, giátrị β-hCG tăng gấp đôi giúp chẩn đoán thai sống trong tử cung, SÂ lần 2được thực hiện khi nồng độ β-hCG ≥2000 mIU/ml giúp chẩn đoán tìnhtrạng thai Trường hợp nồng độ β-hCG không tăng (<2000 mIU/ml) sau 48giờ thường gặp khi thai không còn sống

Hình 1.3 Diễn tiến nồng độ β-hCG ở thai bình thường.

Thai kỳ bị rối loạn

Tuần tuổi thai

Siêu âm không thấy khối thai và nồng độ β-hCG >2000 mIU/mlthường gặp trong trường hợp TNTC hoặc sẩy thai trọn, nếu β-hCG giảm

>50% sau 48 giờ cần nghĩ đến chẩn đoán sẩy thai, còn trong TNTC, nồng

độ β-hCG thường tăng hoặc bình nguyên [48]

Siêu âm ngả âm đạo

là hình ảnh ít dịch và túi thai bao quanh bởi vòng phản âm dày nằm lệchtrong nội mạc tử cung Túi thai được nhìn thấy vào tuần thứ 5 vô kinh qua

SÂ ngả âm đạo khi nồng độ β-hCG từ 1000-1500 mIU/ml và vào tuần thứ

6 vô kinh qua SÂ ngả bụng Qua SÂ ngả âm đạo, túi noãn hoàng xuất hiện

từ tuần thứ 5-6 vô kinh, hình ảnh một cực thai với hoạt động của tim thai

có thể quan sát thấy vào tuần thứ 5,5-6 vô kinh [20] Hình ảnh túi màngrụng kép là đặc trưng giúp phân biệt túi thai thật và túi thai giả ở thời điểm

SÂ lần đầu tiên (Hình 1.4)

Hình ảnh túi thai kép là hình ảnh vòng phản âm bọc chung quanh túithai không phải là vòng đơn mà là 2 vòng phản âm sáng đồng tâm của nội

mạc tử cung tăng sinh dưới tác dụng của nội tiết tố thai kỳ, tách rời nhaubằng 1 vùng phản âm kém Vòng trong là lớp màng rụng của trứng bọcquanh túi màng nuôi nằm ở bờ tự do của túi thai còn vòng ngoài là lớpmàng rụng thành nằm ở phía đối diện với lòng tử cung, buồng tử cung táchrời hai lớp này Ngược lại, trong túi thai giả thì do chảy máu trong tử cung,dịch nằm trực tiếp trong buồng tử cung, máu cục trong túi thai giả giốngnhư cực thai và chỉ có 1 lớp nội mạc tử cung có phản ứng màng rụng dotình trạng TNTC kích thích Độ nhạy của hình ảnh túi màng rụng kép từ64-95% [10], [26].

Hình 1.4 Hình ảnh túi thai kép (double decidual sign)

Nguồn:

http://www.fetalultrasound.com/online/text/Anatomy%20-%20First%20Trimester.htm

Qua SÂ ngả âm đạo, hình ảnh điển hình của TNTC là 1 khối trònđường kính thay đổi từ 1-3 cm, nằm ở khoảng giữa tử cung và buồng trứng,bên trong có 1 túi thai được bao bọc bởi 1 vòng phản âm mạnh (tubal ring)

Màng rụng đáy

Màng rụng thành

Khoang nội mạc Cung mạch

Túi thai

là lớp tế bào nuôi và lớp cơ ở thành vòi trứng 85% TNTC nằm cùng bênvới hoàng thể, đôi khi khó phân biệt giữa TNTC và hoàng thể xuất huyết.Túi cùng Douglas có thể có dịch phản âm kém hoặc có những phản âmmạnh chuyển động bên trong thường là máu Máu ở túi cùng không phải làdấu hiệu chuyên biệt để chẩn đoán TNTC vì 20% trường hợp thai trong tửcung cũng có thể có máu trong ổ bụng do vỡ nang hoàng thể 10-30%trường hợp TNTC chưa vỡ có hiện tượng rỉ máu qua loa vòi vào ổ bụng.Nếu có máu ở khoang Morrison (tương đương 500 ml) thường đi kèm vớiTNTC vỡ Túi thai ở phần phụ với phôi thai và tim thai là dấu hiệu chínhxác để chẩn đoán TNTC Một khối cạnh phần phụ đặc hay phức tạp là dấuhiệu của TNTC, tuy nhiên cần phân biệt với nang hoàng thể, lạc nội mạc tửcung, ứ dịch vòi trứng, khối u buồng trứng Với SÂ ngả âm đạo có thể pháthiện TNTC với độ nhạy và độ đặc hiệu >94% [10].

Hình 1.5 Thai ngoài tử cung

Nguồn: https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/

Ultra-sound_-_Ectopic_Movie_1

BT(T)TC

TNTC

TNTC

Mối liên quan giữa hình ảnh SÂ và β-hCG

2 Khi giá trị hCG >6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc hCG >1000-2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và lòng tử cung trống thì

β-có khả năng TNTC

3 Khi giá trị hCG <6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc hCG <1000-2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và trên SÂ thấy túi thai

β-rõ ràng trong tử cung thì có khả năng sẽ sẩy thai ngay hoặc sau này và cũng

có thể đây là trường hợp TNTC vì SÂ ngả bụng chưa đủ độ phân giải đểnhận thấy, nhưng đối với SÂ ngả âm đạo thì ít có khả năng TNTC hơn.Trong trường hợp này, cần phải định lượng progesterone trong huyết thanh

4 Khi giá trị hCG <6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc hCG <1000-2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và lòng tử cung trống thìkhông thể kết luận được

Nếu SÂ đầu dò âm đạo không thấy thai trong tử cung và nồng độ hCG thấp có thể do [9]:

β Thai trong tử cung bình thường giai đoạn sớm chưa thấy qua SÂ

- Thai trong tử cung bất thường

- Mới sẩy thai

- Thai ngoài tử cung

Định lượng progesterone trong huyết thanh1.4.3.5.

Nồng độ progesterone giúp ích cho việc chẩn đoán TNTC khi địnhlượng β-hCG và SÂ không thể có kết luận rõ ràng Nồng độ progesteronehuyết thanh <5 ng/ml giúp chẩn đoán thai không còn sống với độ đặc hiệugần tuyệt đối và độ nhạy 60% Ngược lại, nồng độ progesterone huyếtthanh >20 ng/ml giúp chẩn đoán thai khỏe mạnh với độ nhạy 95% và độđặc hiệu khoảng 40% Tuy nhiên, progesterone huyết thanh không giúpchẩn đoán phân biệt thai trong tử cung hay TNTC [45]

Nạo sinh thiết nội mạc tử cung

1.4.3.6

Mẫu mô nội mạc tử cung có liên quan đến bệnh lý TNTC như phảnứng màng rụng chiếm 40%, nội mạc tử cung dạng chế tiết chiếm 22%,dạng tăng sinh chiếm 12% các trường hợp TNTC và tất cả các trường hợpnày đều không có sự hiện diện của nguyên bào nuôi trong mẫu mô nội mạc

tử cung [30] Một số tác giả khuyến cáo nên nạo lòng tử cung để xác địnhkhông có sự hiện diện của nguyên bào nuôi trước khi điều trị MTX vì cógần 40% trường hợp chẩn đoán TNTC là không chính xác nếu không cómẫu mô học giúp loại trừ sẩy thai tự phát Tuy nhiên, việc nạo lòng tử cungcần được cân nhắc kỹ các tai biến của kỹ thuật này, mặt khác, tác dụng phụcủa MTX trên thực tế cũng không đáng kể [30]

Nạo lòng tử cung nên thực hiện khi nồng độ β-hCG cao trên ngưỡngphát hiện và SÂ không xác định được vị trí thai làm tổ, lúc này cần phânbiệt sẩy thai sớm và TNTC Nếu mô nạo từ lòng tử cung là nhau, cho vàonước muối sẽ nổi lên còn màng rụng thì không nổi Nếu không thấy các sảnphẩm của thụ thai có thể chẩn đoán là TNTC hoặc sẩy thai trọn, tỉ lệ dươnggiả là 40% [30]

Sinh thiết lạnh giúp xác định nhanh mô bệnh phẩm mà không phảichờ sau 48 giờ Nếu không có sinh thiết lạnh thì nên định lượng β-hCG

hàng loạt Sau khi hút thai, nồng độ β-hCG sẽ giảm >15% sau 12-24 giờ,xét nghiệm sau 24-48 giờ thì β-hCG tiếp tục giảm Trong trường hợpTNTC, nồng độ β-hCG vẫn giữ như cũ hay có thể tăng [56].

Các xét nghiệm khác

1.4.3.7

Một số chất chỉ điểm khác cũng đang được nghiên cứu để chẩn đoánTNTC như: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) - chất có vai tròquan trọng trong sự phát triển nhau thai [56], CA 125, creatine kinase CK,fetal fibronectin [52] BN bị TNTC có nồng độ Inhibin A trong huyết thanhthấp hơn đáng kể so với trường hợp thai trong tử cung cũng gợi ý về mốiliên quan giữa Inhibin A và TNTC [61] Cho đến thời điểm hiện tại, tiêuchuẩn vàng để chẩn đoán TNTC vẫn là nội soi ổ bụng, tuy nhiên cácphương tiện cận lâm sàng phát triển hiện nay có thể giúp chẩn đoán TNTC

mà không cần phải phẫu thuật nội soi

Điều trị methotrexate khi thai ngoài tử cung chưa vỡ1.5

Nếu không can thiệp điều trị, khối thai ở vòi trứng có thể sẩy qua loavòi, làm vỡ vòi trứng hay tự thoái triển Thai ở vòi trứng sẩy qua loa vòi cóthể tự thoái triển hay cấy ghép vào trong ổ bụng, gây xuất huyết nội và đaubụng cần phải phẫu thuật Vỡ vòi trứng thường đi kèm với tình trạng xuấthuyết nội Trong trường hợp tự thoái triển, khối TNTC được hấp thu vàkhông gây triệu chứng gì cho BN [2] Các thuốc dùng để điều trị nội khoaTNTC chưa vỡ gồm Methotrexate (MTX), prostaglandins, đối vận proges-terone mifepristone, potassium chloride, glucose ưu trương Hiện nay,MTX được sử dụng phổ biến nhất

Methotrexate

1.5.1

Methotrexate là chất đối vận acid folic, cạnh tranh ức chế sự gắn kếtcủa acid dihydrofolic vào enzyme dihydrofolate reductase để không tạo ratetrahydrofolic, dẫn đến giảm số lượng purine và thymidylate từ đó giảm

tổng hợp ADN, ARN và protein MTX ức chế các tế bào phát triển nhanh(pha S trong chu trình tế bào) và được sử dụng trong hóa trị ung thư nhưung thư nguyên bào nuôi và chấm dứt thai kỳ giai đoạn sớm MTX có thểdùng qua đường uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hay tiêm trực tiếp vào khốithai Hiên tại, MTX được sử dụng phổ biến nhất qua đường tiêm Trongđiều trị TNTC, liều MTX thường được sử dụng là 50 mg/m2 diện tích dahoặc 1 mg/kg cân nặng Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sau khiuống đỉnh hấp thu đạt được sau 1 giờ, sau khi tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch,nồng độ MTX đạt đỉnh trong huyết thanh sau 30 phút MTX được bài tiếtchủ yếu qua thận, sự bài tiết phụ thuộc vào liều lượng và đường dùng, nếudùng đường tĩnh mạch khoảng 80-90% thuốc được bài tiết qua nước tiểutrong vòng 24 giờ, ngoài ra MTX, còn được bài tiết qua mật và qua chutrình gan ruột [15].

Trước khi tiêm MTX, BN cần được xét nghiệm công thức máu, atinin và β-hCG huyết thanh, chức năng gan, nhóm máu, yếu tố Rhesus.Khi điều trị bằng MTX, BN được khuyến cáo phòng tránh các chất sau đếnkhi kết thúc điều trị [49]:

cre Các chất có chứa acid folic: các chất này cạnh tranh với MTX,ngăn cản MTX gắn với dihydrofolate reductase

- Kháng viêm không steroid: thuốc kháng viêm làm giảm lượng máuđến thận và làm giảm sự bài tiết thuốc

- Rượu: làm tăng men gan

- Ánh nắng mặt trời: có thể làm tăng tác dụng gây viêm da của MTX

- Quan hệ tình dục: có thể làm vỡ TNTC

Cần lưu ý là MTX được Cục quản lý thuốc và thực phẩm xếp vàonhóm X, có thể gây quái thai vì MTX gây ra những bệnh lý phôi nghiêmtrọng

+ Tiểu cầu <100000/mm3+ Tăng men gan SGOT, SGPT >40 IU/L

+ Nghiện rượu, bệnh gan, loét đường tiêu hóa, bệnh phổi ác tính+ Bệnh nhân nhạy cảm với MTX

+ Cùng tồn tại thai trong tử cung

Phác đồ điều trị1.5.1.3

Hiện nay tại BV Từ Dũ hai phác đồ được sử dụng nhiều nhất trongđiều trị TNTC là MTX toàn thân đơn liều và đa liều (Bảng 1.2)

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều và đa liều [1]

nhất, có thể lặp lại khicần

Có thể lên đến 4 liều MTXcho đến khi nồng độ β-hCGgiảm >15%

Liều điều trị MTX 50 mg/m2 da hay 1

Liều bổ sung

Ngày 1, 4, 7

+ Khi β-hCG giảm

<15% ngày 7 so vớingày 4

+ Khi β-hCG giảm

<15% khi định lượngβ-hCG hàng tuần

Ngày 0, 1, 3, 5, 7

Khi β-hCG giảm <15% BN

sẽ được tiếp tục tiêm MTX;định lượng lại β-hCG sau

48 giờ và so sánh nồng độβ-hCG với giá trị liền trước

đó, tối đa tiêm được 4 liềuMTX

Theo dõi sau điềutrị

Theo dõi nồng độ β-hCG hàng tuần đến khi β-hCG

âm tính

Tác dụng phụ của Methotrexate

1.5.1.4

Khi BN được điều trị MTX đơn liều, những tác dụng phụ có thể gặpbao gồm đầy hơi, buồn nôn, nôn, khó tiêu, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt,viêm dạ dày, viêm kết mạc, rối loạn chức năng gan thoáng qua, suy tủy, tổnthương phổi và phản ứng phản vệ đã được ghi nhận với MTX đơn liều 50-

100 mg Tác dụng phụ của MTX gặp trong khoảng 1/3 trường hợp điều trịMTX và thường sẽ tự khỏi [72] Trong một số trường hợp, leucovorin (Ac-

id folinic) được sử dụng để làm giảm tác dụng phụ của MTX

Đau bụng vùng chậu là tác dụng phụ thường gặp nhất xảy ra vàongày thứ 2, thứ 3 sau khi tiêm MTX và kéo dài 4-12 giờ, đây là hậu quảcủa sẩy thai qua loa vòi hoặc do vòi trứng căng vì tụ máu Tuy nhiên cầnchẩn đoán phân biệt với cơn đau của TNTC vỡ dựa vào các triệu chứngnhư tụt huyết áp đột ngột, hematocrit giảm Đau bụng có thể tự khỏi hoặcgiảm khi BN sử dụng thuốc kháng viêm không steroid như Ibuprofene 800

mg Sau khi dùng thuốc, BN được nằm nghỉ để theo dõi trong 1 giờ, nếuđau bụng không giảm, BN sẽ được kiểm tra hematocrit và SÂ để đánh giálượng máu tự do trong ổ bụng và loại trừ tình trạng TNTC vỡ Trongnghiên cứu của Lipscomb G H và cộng sự (2000) với cỡ mẫu gồm 258

BN sử dụng MTX đơn liều, có 34 BN có tình trạng đau bụng nhiều, tuynhiên có đến 27/34 (79%) BN được theo dõi không cần phẫu thuật Tỉ lệthất bại của liệu pháp MTX có thể tăng lên đến 10% nếu tất cả những BN

có cơn đau bụng nhiều đều được chỉ định phẫu thuật [41]

Sau khi điều trị với MTX, 56% khối thai tăng kích thước qua quansát trên SÂ, kích thước khối thai lớn nhất được ghi nhận là 7-8 cm nhưnghầu hết BN đều không có triệu chứng bất thường Các khối thai này có thểtồn tại sau khi lượng β-hCG giảm dưới 5 mIU/ml, thời gian khối thai thoáihóa dài nhất ghi nhận được là 108 ngày [41] Sự gia tăng kích thước khối

thai không nên xem là sự thất bại điều trị vì MTX làm tiêu hủy mô nhauchứ không làm tan khối máu tụ Sự phân hủy từ từ của lớp tế bào nuôi hoại

tử (thể hiện qua sự giảm dần nồng độ β-hCG) cùng với hiện tượng xuấthuyết, rỉ máu vào trong vòi trứng hoặc vào ổ bụng sẽ tạo thành khối máu tụđược bao quanh bởi các dải sợi dính (hematocele) Máu tụ vòi trứng vàmáu tụ vùng chậu được xem là di chứng muộn của điều trị MTX sẽ mất đisau 3-5 tháng Bệnh nhân cần ngừa thai từ 3-6 tháng sau điều trị MTXthành công vì thuốc có thể tồn tại trong mô người trên 3 tháng sau điều trịMTX đơn liều [15]

Khả năng sinh sản sau điều trị Methotrexate

và 5 BN (13%) có TNTC Thời gian trung bình các BN này mang thai lại là3,2 ± 1,1 tháng [70]

Không có sự khác biệt về khả năng sinh sản của BN sau điều trị bảotồn TNTC bằng MTX hay phẫu thuật nội soi [55], [70]