Hiệu quả của methotrexate đa liều trong điều kiện trị thai ngoài tử cung ở vòi tử cung chưa vỡ có mức b hcg 5000 9999 miu ml tại bệnh viện từ dũ

gia Anh RCOG năm 2016[36], trung tâm chăm sóc sức khỏe bà mẹ và trẻ emNICE[36] và hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ năm 2008[18] cho rằng chỉ nênđiều trị MTX đơn liều trên bệnh nhân có mức β-

O Ụ V O T O T

I HỌ ƢỢC TH NH PHỐ HỒ HÍ M NH

LÊ TRUN QUỐC THANH

HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXATE A L ỀU TRON ỀU TRỊ THA N O TỬ CUNG Ở

LỜ AM OAN

Tôi xin cam đoan đề tài này là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kếtquả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, đƣợc thu thập một cách chính xác vàchƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ luận văn hay nghiên cứu nào khác

Tác giả

LÊ TRUN QUỐC THANH

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục đối chiếu Anh – Việt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ẶT VẤN Ề 1

MỤ T ÊU N H ÊN CỨU 5

HƯƠN : TỔN QUAN V N 6

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THAI NGOÀI TỬ CUNG: 6

1.1.1 Định nghĩa thai ngoài tử cung: 6

1.1.2 Yếu tố nguy cơ của thai ngoài tử cung: 7

1.1.3 Diễn tiến thai ngoài tử cung: 11

1.1.4 Hậu quả: 11

1.2 CHẨN ĐOÁN THAI NGOÀI TỬ CUNG CHƯA VỠ: 12

1.2.1 Triệu chứng cơ năng: 12

1.2.2 Triệu chứng thực thể: 12

1.2.3 Cận lâm sàng: 13

1.3 ĐIỀU TRỊ METHOTREXATE TRONG THAI NGOÀI TỬ CUNG CHƯA VỠ: 19

1.3.1 Methotrexate: 19

1.3.2 Tác dụng phụ của Methotrexate: 20

1.3.3 Khả năng sinh sản sau điều trị Methotrexate 22

1.3.4 Phác đồ điều trị: 22

HƯƠN 2: Ố TƯỢN V PHƯƠN PH P N H ÊN ỨU 32

2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 32

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 32

2.2.1 Dân số mục tiêu: 32

2.2.2 Dân số nghiên cứu: 32

2.2.3 Dân số chọn mẫu: 32

2.3 CỠ MẪU VÀ QUY TRÌNH CHỌN MẪU: 32

2.3.1 Cỡ mẫu: 32

2.3.2 Tiêu chuẩn nhận vào: 33

2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ: 33

2.3.4 Phương pháp chọn mẫu: 34

2.4 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH: 34

2.4.1 Nhân sự: 34

2.4.2 Công cụ thu thập số liệu: 34

2.4.3 Cách tiến hành: 34

2.4.4 Đánh giá kết quả: 36

2.5 BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU: 38

2.6 THU THẬP VÀ QUẢN LÝ SỐ LIỆU 44

2.7 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 44

2.8 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 45

2.9 KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG 46

HƯƠN 3: K T QUẢ 47

3.1 ĐẶC ĐIỂM KINH TẾ XÃ HỘI CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 48

3.2 ĐẶC ĐIỂM TIỀN CĂN SẢN PHỤ KHOA CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 50

3.2.1 Đặc điểm về tiền căn sản khoa 50

3.2.2 Đặc điểm về tiền căn phụ khoa 50

3.2.3 Đặc điểm về tiền căn kế hoạch hóa gia đình 52

3.3 ĐẶC ĐIỂM THAI NGOÀI TỬ CUNG 54

3.3.1 Đặc điểm lâm sàng 54

3.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 55

3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 58

3.4.1 Tỉ lệ thành công 58

3.4.2 Đặc điểm các trường hợp điều trị thất bại 60

3.4.3 Tác dụng phụ, đau bụng tăng thêm sau khi tiêm MTX 61

3.4.4 Thời gian β-hCG trở về < 5 mIU/ml 63

3.4.5 Thời gian nằm viện 63

3.4.6 Các yếu tố liên quan đến điều trị thành công thai ngoài tử cung chưa vỡ bằng Methotrexate đa liều 64

HƯƠN 4: N LUẬN 67

4.1 ĐẶC ĐIỂM VỀ KINH TẾ XÃ HỘI CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 67

4.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ TIỀN CĂN SẢN PHỤ KHOA CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 69

4.2.1 Đặc điểm về tiền căn sản khoa 69

4.2.2 Đặc điểm về tiền căn phụ khoa 70

4.2.3 Đặc điểm về tiền căn kế hoạch hóa gia đình 72

4.3 ĐẶC ĐIỂM VỀ THAI NGOÀI TỬ CUNG 73

4.3.1 Đặc điểm lâm sàng 73

4.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 74

4.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 76

4.5 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA METHOTREXATE 83

4.6 THỜI GIAN β-hCG HUYẾT THANH TRỞ VỀ ÂM TÍNH 86

4.7 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THAI NGOÀI TỬ CUNG CHƯA VỠ BẰNG METHOTREXATE ĐA LIỀU 87

4.8 BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 89

4.8.1 Điểm mạnh của nghiên cứu 89

4.8.2 Điểm yếu của nghiên cứu 89

K T LUẬN 92

KI N NGHỊ 93

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Phụ lục 4: Quyết định công nhận người hướng dẫn học viên bác sĩ nội trú

Phụ lục 5: Chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh

Phụ lục 6: Quyết định đồng ý cho phép tiến hành thu thập số liệu nghiên cứu tại bệnh viện Từ Dũ

TNTC Thai ngoài tử cung

TI NG ANH

ADN Acid DeoxyribonucleicARN Acid RibonucleicAST Aspartate Transaminase

ALT Alanine TransaminaseBUN Blood urea nitrogen

hCG Human Chorionic GonadotropinMTX Methotrexate

DANH MỤ ỐI CHI U ANH – VIỆT

ACOG American Congress of Obstetricians and Gynecologists

Hiệp hội sản phụ khoa Hoa KỳCDC The Centers for Disease Control and Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòng chống bệnhFSH Follicle stimulating hormone

Hormone kích thích nang trứng

IU International Unit

Đơn vị quốc tếIVF In Vitro Fertilization

Thụ tinh trong ống nghiệm

LH Luteinizing hormone

Hormon kích thích hoàng thểNICE National Institute for Health and Care Excellence

Tổ chức quốc tế về chăm sóc và sức khỏe

OR Odds ratio

Tỉ số chênhRCOG Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

Hiệp hội sản phụ khoa Hoàng gia Anh

DANH MỤ ẢNG

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ gây thai ngoài tử cung: 10

Bảng 1.2 Nồng độ β-hCG huyết thanh ở phụ nữ có thai bình thường 14

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều và đa liều 23

Bảng 1.4 Phác đồ điều trị Methotrexate đa liều “thay đổi”: 27

Bảng 3.1 Đặc điểm kinh tế xã hội của đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền căn sản khoa của đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.3 Đặc điểm về tiền căn phụ khoa của đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.4 Đặc điểm về tiền căn kế hoạch hóa gia đình của đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng 54

Bảng 3.6 Đặc điểm siêu âm 55

Bảng 3.7 Đặc điểm về nồng độ β-hCG 56

Bảng 3.8 Nồng độ β-hCG chia 2 nhóm để tìm mối tương quan của tỉ lệ thành công trong 2 nhóm 57

Bảng 3.9 Số liều MTX sử dụng trong nghiên cứu 59

Bảng 3.10 Đặc điểm các trường hợp điều trị thất bại 60

Bảng 3.11 Các tác dụng phụ thường gặp của đối tượng nghiên cứu 61

Bảng 3.12 Tình trạng đau bụng tăng thêm sau khi tiêm MTX 62

Bảng 3.13 Thời gian β-hCG trở về < 5 mIU/ml 63

Bảng 3.14 Số ngày nằm viện 63

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và hiệu quả điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đa liều 64

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và hiệu quả điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đa liều 65

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ thành công giữa các nghiên cứu 77

DANH MỤ SƠ Ồ

Sơ đồ 2.1 Quy trình thực hiện nghiên cứu 36

Sơ đồ 3.1 Kết quả điều trị TNTC bằng MTX đa liều “thay đổi” 47

ẶT VẤN Ề

Ngày nay thai ngoài tử cung (TNTC) là một bệnh lý phổ biến, đe dọa đếntính mạng và ảnh hướng đến tương lai sinh sản của bệnh nhân Tỷ lệ hiện mắcTNTC được ghi nhận bởi Trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh Hoa Kỳ là2% các trường hợp mang thai, 9% tử vong mẹ được quy cho TNTC[47] Ở ViệtNam, theo tác giả Lê Tự Phương Chi tỉ lệ này là 1,46/100 thai kỳ[8] Tương tự,tác giả Phan Văn Quyền báo cáo tỉ lệ thai ngoài tử cung tại bệnh viện Từ Dũ từnăm 2000 đã tăng gấp 2 lần so với năm 1990 với tần suất là 30,73/1000 casanh[13] Theo thống kê năm 2007 tại bệnh viện Hùng Vương, tỉ lệ TNTC là2,38%[2]; năm 2014 tại bệnh viện Từ Dũ, số trường hợp TCTC là 1547 trườnghợp, trong đó có 1366 trường hợp điều trị nội khoa bằng Methotrexate (MTX)chiếm tỉ lệ 88,3%

Bệnh nhân (BN) thường đến khám tại bệnh viện vì triệu chứng đau hạ vịhoặc xuất huyết âm đạo 3 tháng đầu thai kỳ Với sự tiến bộ về các kỹ thuật chẩnđoán như định lượng β-hCG huyết thanh và siêu âm ngã âm đạo cho phép chẩnđoán sớm và chính xác TNTC khi chưa vỡ Chẩn đoán sớm giúp tăng cơ hộiđiều trị bảo tồn hiệu quả, qua đó bảo tồn chức năng sinh sản cho BN

Hiện nay việc điều trị sớm TNTC chưa vỡ đã có nhiều bước tiến mới.Trước đây, TNTC được điều trị chủ yếu bằng phương pháp phẫu thuật Với sựtiến bộ về kỹ thuật, phẫu thuật nội soi đã dần thay thế phẫu thuật mở bụng hở,ngoài ra điều trị bảo tồn với lợi thế về chi phí, giảm đau đớn và bảo tồn chứcnăng sinh sản cho bệnh nhân dần thay thế điều trị triệt để Trong các phươngpháp điều trị bảo tồn, việc điều trị nội khoa đóng vai trò quan trong, giúp BNtránh được các tai biến do gây mê và phẫu thuật cũng như giảm nhẹ chi phí.Theo y văn, có nhiều loại thuốc được dùng để điều trị nội khoa như

Prostaglandin, Actinomycin D, glucoza ưu trương, Methotrexate đơn liều hay đaliều, dùng đường tiêm bắp toàn thân hay tiêm trực tiếp vào khối thai,Methotrexate dùng đường uống.

Qua nhiều nghiên cứu (NC), hiện nay Methotrexate (MTX) được côngnhận là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nội khoa TNTC chưa vỡ do có nhiều lợiích về tính hiệu quả và tính dung nạp Theo Fernandez và cộng sự, tỉ lệ thànhcông khi điều trị TNTC bằng MTX gần tương đương với tỉ lệ thành công củaphẫu thuật nội soi bảo tồn vòi tử cung nhưng BN không cần phải trải qua cuộcphẫu thuật và chi phí thấp hơn[49]

Được giới thiệu đầu tiên vào năm 1982, việc sử dụng MTX để điều trịTNTC chưa vỡ ngày càng được chấp nhận rộng rãi trên thế giới[59] Hiện nay,

có 2 phác đồ MTX được sử dụng phổ biến đó là phác đồ MTX đơn liều và phác

đồ MTX đa liều Phác đồ MTX đơn liều được sử dụng rộng rãi hơn vì đặc tính dễdàng, chi phí, ít tác dụng phụ trong khi tính hiệu quả được chứng minh không có

sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê so với phác đồ MTX đa liều[17],[51]

Sau một thời gian sử dụng MTX trong điều trị TNTC, các nhà khoa họccho rằng MTX không thể thay thế hoàn toàn điều trị ngoại khoa, chúng chỉ thực

sự hiệu quả trên những BN chọn lọc Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG)khuyến cáo chỉ nên điều trị nội khoa cho BN có huyết động học ổn định vàkhông có bằng chứng vỡ TNTC[18] Thêm vào đó, một phân tích gộp chỉ ra rằngnồng độ β-hCG trước điều trị cao cũng là một chống chỉ định tương tối cho điềutrị nội khoa vì tỉ lệ thất bại cao[53] Năm 2003, NC của Megan và cộng sự báocáo tỉ lệ thành công của MTX đơn liều trên bệnh nhân có mức β-hCG trước điềutrị > 5000 mIU/ml chỉ là 38%[59] Phân tích hệ thống của Menon và cộng sựnăm 2007 kết luận tỉ lệ thất bại của điều trị MTX đơn liều TNTC chưa vỡ vớimức β-hCG trước điều trị > 5000 mIU/ml, > 10000 mIU/ml lần lượt là 14% và18%[53] Các hiệp hội sản phụ khoa có uy tín như hiệp hội sản phụ khoa Hoàng

gia Anh (RCOG) (năm 2016)[36], trung tâm chăm sóc sức khỏe bà mẹ và trẻ em(NICE)[36] và hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ (năm 2008)[18] cho rằng chỉ nênđiều trị MTX đơn liều trên bệnh nhân có mức β-hCG < 5000 mIU/ml.

Vậy chúng ta sẽ làm gì với những bệnh nhân có tỉ lệ β-hCG ≥ 5000mIU/ml nhưng chưa đủ con, bị TNTC ở vòi tử cung còn lại khi đã cắt một vòi tửcung ở lần TNTC trước, hay những bệnh nhân bị TNTC khi chưa lập gia đình,chưa sinh con, mong muốn bảo tồn chức năng sinh sản của họ một cách toàn vẹn.Chúng ta sẽ điều trị với phác đồ MTX đơn liều khi đã được chứng minh tỉ lệ thấtbại cao hay sẽ phẫu thuật với khả năng bảo tồn vòi tử cung cũng không chắcchắn Liệu phác đồ MTX đa liều có phải cứu cánh của chúng ta trong nhữngtrường hợp này Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ năm 2008 đưa ra khuyến cáomức độ B rằng đối với những trường hợp TNTC có mức β-hCG > 5000 mIU/mlnên lựa chọn phác đồ MTX đa liều để điều trị[18] Hội Sản phụ khoa thủ đô NewDelhi - Ấn Độ (AOGD) năm 2015 cũng đưa ra khuyến cáo tương tự ở mức độB[16] Những nghiên cứu của Menon năm 2007 và Alleyassin 2006 cũng đưa ranhững khuyến cáo tương tự[17],[53]

Tại bệnh viện Từ Dũ, từ năm 2015, phác đồ MTX đa liều đã được bắt đầu

áp dụng để điều trị những trường hợp TNTC có mức β-hCG 5000 – 9999mIU/ml sau khi được tư vấn kỹ lựa chọn phương pháp điều trị nội khoa[3] Tuynhiên, tại thời điểm hiện tại Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tỉ

lệ thành công cũng như các tác dụng phụ không mong muốn của MTX đa liềutrên bệnh nhân TNTC nên việc tư vấn điều trị cho bệnh nhân là vô cùng khókhăn, bác sĩ dè dặt trong việc chọn lựa điều trị, bệnh nhân khi được điều trị cónhiều lo lắng hoang mang nên yêu cầu phẫu thuật trong thời gian điềutrị…Những điều này có thể dẫn đến một số trường hợp phẫu thuật quá tay, ảnhhưởng đến chức năng sinh sản của bệnh nhân Do vậy, việc biết tỉ lệ thành công,các tác dụng phụ của phương pháp điều trị MTX đa liều là rất quan trọng, giúp tư

vấn tốt cho bệnh nhân, giảm lo lắng cũng như bảo tồn khả năng sinh sản trongnhững trường hợp đặc biệt Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với câu hỏi

nghiên cứu là: ”Thai ngoài tử cung ở vòi tử cung chưa vỡ có mức β – hCG

5000 – 9999 m U/ml điều trị bằng Methotrexate đa liều tại bệnh viện Từ ũ cho tỉ lệ thành công là bao nhiêu?”.

MỤ T ÊU N H ÊN ỨU

 MỤ T ÊU HÍNH:

Xác định tỉ lệ thành công của phương pháp điều trị nội khoa thaingoài tử cung ở vòi tử cung chưa vỡ có mức β-hCG 5000 – 9999 mIU/mltheo phác đồ Methotrexate đa liều

 MỤ T ÊU PHỤ:

Đánh giá tỉ lệ các tác dụng phụ của phương pháp điều trị nội khoathai ngoài tử cung ở vòi tử cung chưa vỡ bằng Methotrexate theo phác đồMethotrexate đa liều

1 HƯƠN : TỔN QUAN V N 1.1 ƯƠN VỀ THA N O TỬ CUNG:

Thai ngoài tử cung là nguyên nhân phổ biến gây nên bệnh suất và tử suấtcủa phụ nữ trong lứa tuổi sinh sản Bệnh nguyên của TNTC chưa rõ ràng mặc dùmột số yếu tố nguy cơ đã được xác định

Ở các nước phát triển trong tất cả các trường hợp mang thai được báo cáo

tỉ lệ TNTC chiếm khoảng 1-2%[35] Giữa năm 1972 đến năm 1996 tỉ lệ TNTCước tính tăng gấp 6 lần[29], sự gia tăng này do 3 yếu tố: sự gia tăng các nguy cơnhư viêm vùng chậu, hút thuốc lá ở phụ nữ trong tuổi sinh sản và sự gia tăng kỹthuật hỗ trợ sinh sản[67] Việc tăng nhận thức về bệnh TNTC và kiến thức về cácyếu tố nguy cơ giúp xác định các bệnh nhân có nguy cơ cao để tạo điều kiện chẩnđoán sớm và chính xác hơn[44]

Trong hơn 20 năm trở lại đây, nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật đượcứng dụng trong y khoa nên mặc dù tỉ lệ TNTC có tăng cao hơn nhưng tỉ lệ tửvong mẹ đã giảm nhiều đáng kể Tỉ lệ bà mẹ tử vong vì TNTC đã giảm 57% giữagiai đoạn 1980-1984 và 2003-2007, giảm từ 1,15 xuống còn 0,5 ca tửvong/100.000 ca sanh sống[77]

1.1.1 ịnh nghĩa thai ngoài tử cung:

Thai ngoài tử cung là khi trứng thụ tinh làm tổ và phát triển ở một vị tríkhác ngoài nội mạc tử cung Hơn 95% trường hợp thai ngoài tử cung xảy ra ởcác vị trí khác nhau của vòi tử cung ( loa vòi, đoạn bóng, đoạn eo hoặcđoạn kẽ) trong đó đoạn bóng gặp nhiều nhất, theo sau là vị trí đoạn eo Khoảng5% truờng hợp còn lại xảy ra ở các vị trí khác như buồng trứng, ổ bụng, cổ tửcung hoặc sẹo mổ trước đó Đôi khi có thể gặp trường hợp đa thai với một thailàm tổ trong buồng tử cung bình thường và thai còn lại ở vị trí lạc chỗ (tỉ lệ1/30.000 thai kỳ) Tuy nhiên do sự phát triển của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản mà tần

suất của chúng tăng lên 1/7000 nói chung và sau kích thích buồng trứng có thểlên đến 0,5-1%[55] Hiếm gặp hơn là trường hợp song thai với cả 2 phôi thai đềulàm tổ ở vòi tử cung hoặc mỗi thai ở 1 vòi tử cung cũng đã được báocáo[32],[74].

Hình 1.1 Các vị trí thai ngoài tử cung(Nguồn hình: The McGraw-Hill Companies,Williams Gynecology, 2nd edition, Chapter 7 Ectopic pregnancy[28])

1.1.2 Yếu tố nguy cơ của thai ngoài tử cung:

Việc đánh giá các yếu tố nguy cơ TNTC có thể giúp cho việc chẩn đoánđúng lúc và cải thiện được tỉ lệ sống cho mẹ và chức năng sinh sản trong tươnglai

Những yếu tố này có chung cơ chế là can thiệp vào chức năng vòi tử cung.Bình thường trứng được thụ tinh trong vòi tử cung và di chuyển theo vòi tử cungxuống làm tổ ở vị trí trong lòng tử cung Do đó, bất cứ nguyên nhân nào canthiệp vào chức năng bình thường của vòi tử cung trong quá trình này đều làmtăng nguy cơ TNTC[6] Nguyên nhân có thể do giải phẫu (nghĩa là sẹo làm

nghẽn đường di chuyển của trứng) hay chức năng (sự chuyển động vòi tử cung bịsuy yếu) Một số yếu tố nguy cơ có thể là:

- Viêm vùng chậu: yếu tố nguy cơ thường gặp nhất Nhiễm trùng đườngsinh dục gây tổn thương vòi tử cung và vô sinh, các kháng sinh giúp vòi tử cungkhông bị tắc hoàn toàn sau nhiễm trùng nhưng bị tổn thương trong lòng ống[1].Những bệnh nhân thai ngoài tử cung thường có giải phẫu bệnh lý đại thể và vithể viêm vòi tử cung Có bằng chứng mô học chứng tỏ có viêm vòi tử cung trước

đó chiếm 40%[1],[45] Nghiên cứu cho thấy có 30-50% trường hợp nhiễm

Chlamydia trachomatis trong viêm vùng chậu và tỉ lệ cấy dương tính từ 7-30% trường hợp thai ở vòi tử cung[33],[66], nếu tái nhiễm Chlamydia trachomatis 2

lần thì nguy cơ TNTC tăng gấp 2 lần, nếu tái nhiễm 3 lần nguy cơ này tăng lên4,5 lần[39],[41],[76] Nguy cơ bị TNTC tăng lên 1,5 lần nếu có tiền căn bị viêmnhiễm vùng chậu trước đó Các trường hợp mắc bệnh lây truyền qua đường tìnhdục làm nguy cơ TNTC tăng lên 3,4 lần[22]

- Tỉ lệ TNTC ở phụ nữ áp dụng các biện pháp tránh thai (BPTT) thườngthấp Tuy nhiên, khi các BPTT này thất bại thì một số BPTT lại làm tăng nguy cơTNTC, điển hình như khi thất bại với dụng cụ tử cung (DCTC) thì tỉ lệ TNTC ởphụ nữ có đặt DCTC cao hơn so với phụ nữ không đặt DCTC Nguy cơ TNTCtăng khoảng 4 lần nếu phụ nữ bị thất bại với DCTC[63] Tỉ lệ có thai cộng dồntrong 5 năm ở phụ nữ sử dụng DCTC có chứa levonorgestrel như vòng Mirena là0,5% và một nửa các trường hợp có thai này là TNTC Thuốc tránh thai chỉ chứaprogestin cũng làm tăng nhẹ nguy cơ TNTC vì thuốc làm giảm nhu động của vòi

tử cung TNTC cũng có thể xảy ra sau khi BN đã triệt sản thất bại Nguy cơTNTC tăng gấp đôi ở phụ nữ triệt sản trước 30 tuổi vì tuổi có liên quan đến chứcnăng sinh sản của người phụ nữ[58]

- Tiền căn thai ngoài tử cung: yếu tố nguy cơ thực sự Với một lần TNTCđược điều trị xẻ vòi tử cung thì tỉ lệ tái phát TNTC từ 15-20% tùy thuộc vào sự

toàn vẹn vòi tử cung đối bên Nếu tiền căn TNTC hai lần thì nguy cơ tăng lên32%[50] Theo NC trong nước, tỉ lệ BN có tiền căn TNTC là 6,46%; 2,2% tùytác giả Một khảo sát tại bệnh viện Từ Dũ, tiền căn TNTC là 11,7% Theo tác giảBech E và cộng sự, những phụ nữ đã có một lần TNTC thì tăng nguy cơ TNTClần sau [21] Theo Coste J và cộng sự ghi nhận người có tiền căn mổ TNTC thìnguy cơ tăng rất cao với OR=13,2 (4,5-19,2)[22].

- Tiền căn nạo phá thai, sẩy thai: phá thai ngoại khoa làm tăng nguy cơTNTC[22] Theo Tharaux Deneux, nạo phá thai là yếu tố nguy cơ TNTC và cóliên quan đến tần số nạo Odds Ratio (OR)=1,4 đối với 1 lần nạo và OR=1,9 đốivới 2 lần nạo[78] Nguy cơ tăng lên 3-5 lần theo nghiên cứu của tác giả Tạ ThịThanh Thủy về liên quan giữa thai ở vòi tử cung và nạo phá thai tại Bệnh ViệnHùng Vương

- Tiền căn phẫu thuật vùng bụng: Theo Ni và cộng sự, trong một nghiêncứu bệnh chứng cho thấy không có mối liên quan TNTC ở những trường hợp mổlấy thai, mổ trên buồng trứng và mổ ruột thừa Kendrich và cộng sự sau khi phântích 138 trường hợp TNTC và 842 ca chứng đã báo cáo tiền căn mổ lấy thaikhông có liên quan đến TNTC OR=0,6[30] Tuy nhiên Cheng Chi và cộng sựcho thấy nguy cơ mắc TNTC của nhóm có tiền căn phẫu thuật vùng bụng gấp 10lần nhóm không có tiền căn này Coste cho thấy tăng nguy cơ ở người có tiền căn

mổ ruột thừa là OR=1,6 (1,1-2,5)

- Phụ nữ ở độ tuổi 35-44 tăng nguy cơ TNTC gấp 3 lần so với độ tuổi

15-25 Nguyên nhân có thể do sự thay đổi nội tiết làm ảnh hưởng đến chức năng vòi

tử cung[26]

- Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ TNTC: Thuốc lá làm tổn thương noãn bào

và làm ảnh hưởng đến quá trình di chuyển của phôi vì thuốc lá làm ảnh hưởngđến nhu động của nhung mao và sự co thắt cơ trơn của vòi tử cung[22] Coste và

cộng sự sau khi loại bỏ các yếu tố gây nhiễu cho thấy những người hút trên 20điếu một ngày có OR=1,3[27] Saraiya cho thấy tỉ lệ này là OR=3,5[64].

- Việc sử dụng các biện pháp hỗ trợ sinh sản ở các cặp vợ chồng vô sinhlàm tăng nguy cơ TNTC 0,8% khi chuyển phôi và nguy cơ này tăng 2,2% khimang thai[26] Ở BN được thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), nguy cơTNTC tăng 2,2%, yếu tố nguy cơ chính gây TNTC ở các BN này là ứ dịch vòi tửcung Các trường hợp TNTC ở vị trí hiếm gặp như đoạn kẽ vòi tử cung, ổ bụng,

cổ tử cung, buồng trứng… thường gặp ở các BN được hỗ trợ sinh sản

- Yếu tố nguy cơ khác: nguy cơ TNTC tăng lên với phụ nữ có từ 2 bạntình Tiếp xúc với Diethylstilbestrol trong tử cung làm cho vòi tử cung phát triểnbất thường như tạo túi thừa, vách ngăn và thiểu sản vòi tử cung gây tăng nguy cơTNTC lên gấp 9 lần,…[34]

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ gây thai ngoài tử cung[22]:

Tiền căn phẫu thuật vòi tử cung 4,0 (2,6-6,1)Hút thuốc lá >20 điếu/ngày 3,5 (1,4-8,6)Tiền căn bị các bệnh lây truyền qua đường tình dục và viêm

vùng chậu và/hoặc dương tính với xét nghiệm Chlamydia trachomatis

3,4 (2,4-5,0)

≥3 lần sẩy thai liên tiếp 3,0 (1,3-6,9)

Tiền căn phá thai nội khoa hay ngoại khoa 2,8 (1,1-7,2)

Có sử dụng DCTC trước đó 1,3 (1,0-1,8)

1.1.3 Diễn tiến thai ngoài tử cung:

Bởi vì không có vị trí giải phẫu nào ngoài nội mạc tử cung thích hợp choviệc bám, phát triển của nhau hay phôi thai nên nguy cơ vỡ và xuất huyết trongthai ngoài tử cung luôn xảy ra Nếu không can thiệp, diễn tiến tự nhiên của thaingoài tử cung ở vòi tử cung sẽ theo 3 hướng sau : sẩy qua loa, vỡ vòi tử cung,hoặc thoái triển tự nhiên

1.1.4 Hậu quả:

1.1.4.1 Vỡ vòi tử cung:

Tỉ lệ tử vong do TNTC có liên quan trực tiếp đến tình trạng xuất huyết nội

do vỡ vòi tử cung Trong hai thập kỷ qua, tỉ lệ vỡ vòi tử cung do TNTC dao độngtrong khoảng 20 đến 35%[41] Yếu tố nguy cơ vỡ vòi tử cung do TNTC là nồng

độ β-hCG >10000 IU/L trong lần đầu tiên xét nghiệm vì nghi ngờ TNTC, tiền sử

BN không áp dụng bất cứ BPTT nào Việc hiểu biết về các yếu tố nguy cơ nàygiúp các bác sĩ (BS) có thể chẩn đoán và can thiệp kịp thời tránh tình trạngTNTC vỡ[28]

Thời gian TNTC vỡ cũng phụ thuộc vào vị trí của khối TNTC TNTCthường vỡ sớm nếu khối thai làm tổ ở đoạn eo hay đoạn bóng của vòi tử cung.TNTC thường vỡ muộn hơn nếu khối thai nằm ở đoạn kẽ của vòi tử cung TNTC

có thể vỡ do tự phát hay do chấn thương, do thăm khám vùng chậu bằng hai tayhay do giao hợp

1.1.4.2 Tổn thương vòi tử cung:

Thai ngoài tử cung không chỉ gây bệnh tật và tử vong cho mẹ mà còn ảnhhưởng rất lớn đến khả năng sinh sản sau này Khả năng mang thai giảm ở những

BN đã từng bị TNTC, nhất là ở những người con so và tuổi lớn hơn 30 Tỉ lệTNTC tái phát là 10 đến 20%, nhưng nếu có thai lần đầu mà bị TNTC thì tỉ lệnày tăng lên đến 30%, tỉ lệ vô sinh sau khi bị TNTC là 20% nhưng nếu có thailần đầu mà bị TNTC thì tỉ lệ này tăng lên đến 70%[62] Sau một lần bị TNTC, tỉ

lệ có thai lại trong tử cung từ 50 đến 80%, tỉ lệ bị TNTC tái phát từ 10 đến 25%,các trường hợp còn lại sẽ bị vô sinh[24].

1.2 CHẨN O N THA N O TỬ UN HƯA VỠ: 1.2.1 Triệu chứng cơ năng:

Thai ngoài tử cung có những biểu hiện lâm sàng vô cùng đa dạng, từkhông có triệu chứng cho đến những triệu chứng ồ ạt như choáng mất máu hoặc

Triệu chứng ra huyết âm đạo thường đi kèm với đau bụng, khoảng 50%

BN có triệu chứng ra huyết âm đạo trước khi đau bụng Trong trường hợp điểnhình, BN ra máu nhỏ giọt, lượng ít, màu nâu hoặc đỏ sậm do bong màng rụnghoặc do phôi chết Lượng máu ra ở âm đạo thay đổi nhưng không có giá trị đểchẩn đoán phân biệt nguyên nhân ra máu

1.2.2 Triệu chứng thực thể:

Tổng trạng và dấu hiệu sinh tồn bình thường

Khám bằng tay kết hợp khám mỏ vịt nên thực hiện ở tất cả bệnh nhânnhưng cần thận trọng và nhẹ nhàng:

- Bụng không căng hay căng nhẹ, có thể có phản ứng dội hoặc không

- Âm đạo ra huyết đen

- Tử cung hơi to mềm giống như có thai bình thường.

- Cổ tử cung tím, mềm, đóng Lắc cổ tử cung đau khoảng 67% cáctrường hợp

- Khối cạnh tử cung giới hạn rõ, mật độ mềm, đau chiếm khoảng 50%các trường hợp.[6]

Khoảng 9% trường hợp TNTC không có triệu chứng[28], TNTC có triệuchứng giống các rối loạn phụ khoa như viêm vòi tử cung, vỡ nang hoàng thể, ubuồng trứng, dọa sẩy thai, sẩy thai khó tránh và bệnh lý đường tiêu hóa, tiết niệunhư viêm ruột thừa, nhiễm trùng đường tiết niệu

Nhận biết yếu tố nguy cơ TNTC giúp bác sĩ sản phụ khoa theo dõi sátnhững dấu hiệu lâm sàng Sự thay đổi dấu hiệu sinh tồn như tăng mạch nhẹ, hạhuyết áp nhẹ cần khảo sát kỹ hơn

1.2.3 Cận lâm sàng:

1.2.3.1 β-hCG:

β-hCG được phát hiện sớm trong huyết thanh sau khi thụ tinh khoảng 8ngày, ở thai kỳ bình thường β-hCG tăng đạt đỉnh ở ngày thứ 60 – 80 vô kinh, đạtđỉnh khoảng 100000 mIU/ml Thai trong tử cung có sự tăng gấp đôi β-hCG từ

53 – 66% sau 48 giờ nếu không đạt được mức này, nghi thai bất thường, có thể làTNTC[6]

Xét nghiệm có thai dựa trên mẫu nước tiểu và máu theo phương phápphản ứng miễn dịch gắn men xác định (ELISAs) nhạy với mức β-hCG từ 10 –

20 mIU/ml và xét nghiệm này có kết quả dương tính trong 99% các trường hợpTNTC Một vài trường hợp hiếm TNTC có xét nghiệm β-hCG âm tính cũng đãđược báo cáo[28] Năm 2002, tác giả Kalinski ghi nhận một trường hợp sốc mấtmáu do TNTC vỡ có kết quả xét nghiệm β-hCG nước tiểu âm tính 2 lần trước đó

và kết quả β-hCG trong máu ở ngưỡng 7 mIU/ml[43]

Bảng 1.2 Nồng độ β-hCG huyết thanh ở phụ nữ có thai bình thường[23]

Việc định lượng β-hCG một lần duy nhất chỉ có giá trị giúp loại trừ chẩnđoán TNTC khi cho kết quả âm tính, hoặc dùng để dự báo việc mang thai khi BNđược hỗ trợ sinh sản vào thời điểm đã biết trước Ngoài ra, định lượng β-hCGmột lần duy nhất giúp lý giải kết quả siêu âm (SÂ) khi SÂ không thấy thai trong

tử cung Khi nồng độ β-hCG vượt ngưỡng nhưng SÂ không thấy thai trong tửcung, các BS có thể nghĩ đến TNTC Tuy nhiên, để chẩn đoán phân biệt TNTC

và sẩy thai trọn thì cần phải định lượng β-hCG nhiều lần Khi kết quả SÂ không

chắc chắn và nồng độ β-hCG dưới ngưỡng thì cần thực hiện thêm một số cận lâmsàng khác để chẩn đoán.

1.2.3.1.2 Thời gian β-h tăng gấp đôi và định lượng β-hCG nhiều lần:

Marshall M và cộng sự là những người đầu tiên nghiên cứu về mối liênquan giữa tuổi thai và nồng độ β-hCG Tác giả ghi nhận ở thai kỳ bình thường,trong 6 tuần đầu vô kinh, nồng độ β-hCG trong huyết thanh tăng theo hàm sốmũ[23] Thời gian để β-hCG tăng gấp đôi là hằng định trong 6 tuần đầu, khôngphụ thuộc nồng độ β-hCG ban đầu Sau 6 tuần, khi nồng độ β-hCG > 6000 –

10000 mIU/ml, β-hCG tăng chậm lại và không hằng định Thời gian β-hCG tănggấp đôi giúp chẩn đoán phân biệt thai trong tử cung và TNTC Nồng độ β-hCGtăng ít nhất 66% sau 48 giờ đối với trường hợp thai trong trong tử cung (độ tincậy 85%) Nếu sau 48 giờ mà lượng β-hCG không tăng gấp đôi và SÂ không cóthai trong tử cung nên nghi ngờ TNTC Tuy nhiên, có khoảng 15% trường hợpthai trong tử cung có nồng độ β-hCG tăng <66% và có một tỉ lệ tương tự TNTC

có nồng độ β-hCG tăng > 66% sau 48 giờ Khoảng 15% BN có thai trong tử cung

có thời gian β-hCG tăng gấp đôi > 2,7 ngày và khoảng 87% BN bị TNTC có thờigian β-hCG tăng gấp đôi > 2,7 ngày Trường hợp thời gian β-hCG tăng gấp đôi >

7 ngày cũng thường gặp trong bệnh lý TNTC[69]

Trong trường hợp β-hCG giảm, nếu thời gian nồng độ β-hCG giảm 50%

<1,4 ngày thì hiếm gặp trong TNTC, ngược lại, nếu thời gian nồng độ β-hCGgiảm 50% >7 ngày thường được chẩn đoán là TNTC[69] Nếu SÂ không xácđịnh được thai trong tử cung hay TNTC thì cần phải định lượng β-hCG nhiều lần.Khi nồng độ β-hCG < 2000 mIU/ml, nếu sau 48 giờ, giá trị β-hCG tăng gấp đôigiúp chẩn đoán thai sống trong tử cung, SÂ lần 2 được thực hiện khi nồng độ β-hCG ≥ 2000 mIU/ml giúp chẩn đoán tình trạng thai Trường hợp nồng độ β-hCGkhông tăng (< 2000 mIU/ml) sau 48 giờ thường gặp khi thai không còn sống

Siêu âm không thấy khối thai và nồng độ β-hCG > 2000 mIU/ml thườnggặp trong trường hợp TNTC hoặc sẩy thai trọn, nếu β-hCG giảm >50% sau 48giờ cần nghĩ đến chẩn đoán sẩy thai, còn trong TNTC, nồng độ β-hCG thườngtăng hoặc bình nguyên[69].

1.2.3.1.3 Thay đổi nồng độ β-hCG trong 48 giờ tiên lượng thành công điều trị TNT bằng Methotrexate:

Năm 2017, tác giả Cohen A và cộng sự nghiên cứu trên 409 trường hợpTNTC được điều trị nội khoa theo phác đồ MTX đơn liều (2001 – 2013) đưa rakết luận rằng sự thay đổi nồng độ β-hCG trong 48 giờ trước điều trị theo xuhướng giảm hoặc tăng dưới 12% là một yếu tô tiên lượng thành công của điều trịvới độ nhạy là 73,7%, độ chuyên là 71,1% và giá trị tiên đoán dương điều trịthành công là 86,6% [25]

1.2.3.2 Siêu âm ngả âm đạo:

Siêu âm chẩn đoán những trường hợp nghi ngờ TNTC đã có những bướctiến đáng kể Sự phát triển của kỹ thuật xét nghiệm nội tiết tố thai kỳ cũng giúpích rất nhiều trong việc chọn ra những bệnh nhân có nguy cơ, đồng thời giúp tăngmức chẩn đoán chính xác của SÂ Siêu âm qua ngả âm đạo có ưu thế hơn ngảbụng trong chẩn đoán TNTC Một số tác giả cho rằng chỉ cần SÂ qua ngả âm đạo

đủ để chẩn đoán Một số khác khuyên nên kết hợp cả hai để có thể quan sát toàn

bộ vùng chậu trong trường hợp có những khối u phần phụ nằm cao ngoài tầmquan sát của đầu dò âm đạo Ngày nay độ phân giải của đầu dò âm đạo được cảithiện rất nhiều đã gia tăng mức độ chẩn đoán chuyên biệt các khối nằm ngoài tửcung một cách đáng kể

Qua SÂ ngả âm đạo, hình ảnh điển hình của TNTC là 1 khối tròn đườngkính thay đổi từ 1-3 cm, nằm ở khoảng giữa tử cung và buồng trứng, bên trong

có 1 túi thai được bao bọc bởi 1 vòng phản âm mạnh (tubal ring) là lớp tế bào

nuôi và lớp cơ ở thành vòi tử cung 85% TNTC nằm cùng bên với hoàng thể, đôikhi khó phân biệt giữa TNTC và hoàng thể xuất huyết Túi cùng Douglas có thể

có dịch phản âm kém hoặc có những phản âm mạnh chuyển động bên trongthường là máu Máu ở túi cùng không phải là dấu hiệu chuyên biệt để chẩn đoánTNTC vì 20% trường hợp thai trong tử cung cũng có thể có máu trong ổ bụng do

vỡ nang hoàng thể 10-30% trường hợp TNTC chưa vỡ có hiện tượng rỉ máu qualoa vòi vào ổ bụng Nếu có máu ở khoang Morrison (tương đương 500 ml)thường đi kèm với TNTC vỡ

So sánh với SÂ qua ngả bụng, SÂ qua ngả âm đạo có thể chẩn đoán sớmhơn 1 tuần vì nhạy hơn và “vùng mù” ít hơn (nghĩa là β-hCG giữa 1000 – 1500mIU/ml)

Túi thai ở phần phụ với phôi thai và tim thai là dấu hiệu chính xác để chẩnđoán TNTC Một khối cạnh phần phụ đặc hay phức tạp là dấu hiệu của TNTC,tuy nhiên cần phân biệt với nang hoàng thể, lạc nội mạc tử cung, ứ dịch vòi tửcung, khối u buồng trứng Với SÂ ngả âm đạo có thể phát hiện TNTC với độnhạy và độ đặc hiệu > 94%[4]

Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu của tác giả Derbak A 2016 ghi nhận siêu

âm ngả âm đạo là “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán thai ngoài tử cung khi kếthợp với động học của β-hCG huyết thanh[31]

1.2.3.3 Mối liên quan giữa hình ảnh SÂ và β-hCG:

Có 4 tình huống lâm sàng dựa vào giá trị định lượng β-hCG và hình ảnhSÂ[15]:

- Khi giá trị β-hCG > 6000 mIU/ml và SÂ ngả bụng thấy túi thai nằm trong

tử cung thì chắc chắn có thai bình thường ngoại trừ trường hợp hiếm gặp là vừa

có thai trong tử cung và TNTC Nếu dùng SÂ ngả âm đạo thì giá trị β-hCGngưỡng để SÂ thấy túi thai trong tử cung là từ 1000-2000 mIU/ml

- Khi giá trị β-hCG > 6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc β-hCG >

1000 – 2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và lòng tử cung trống thì có khảnăng TNTC

- Khi giá trị β-hCG < 6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc β-hCG <

1000 – 2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và trên SÂ thấy túi thai rõ ràngtrong tử cung thì có khả năng sẽ sẩy thai ngay hoặc sau này và cũng có thể đây làtrường hợp TNTC vì SÂ ngả bụng chưa đủ độ phân giải để nhận thấy, nhưng đốivới SÂ ngả âm đạo thì ít có khả năng TNTC hơn Trong trường hợp này, cầnphải định lượng progesterone trong huyết thanh

- Khi giá trị β-hCG < 6000 mIU/ml đối với SÂ ngả bụng hoặc β-hCG <

1000 – 2000 mIU/ml đối với SÂ ngả âm đạo và lòng tử cung trống thì không thểkết luận được

1.2.3.4 ịnh lượng progesterone trong huyết thanh:

Nồng độ progesterone trong TNTC thấp hơn thai trong tử cung, nếu nồng

độ progesterone > 25 ng/ml thì 70% là thai sống trong tử cung, nếu nồng độprogesteron < 5 ng/ml thì nghi ngờ thai bất thường Nhìn chung nồng độprogesterone không giúp phân biệt thai trong tử cung bất thường hay TNTC.Năm 1998 phân tích gộp 26 nghiên cứu kết luận rằng chỉ nồng độ progesteronekhông đủ chẩn đoán TNTC với độ tin cậy tốt do đó nên cần kết hợp β-hCG, siêu

âm và progesteron mới có giá trị[54]

1.2.3.5 ác thủ thuật khác:

Trong quá khứ, chọc dò túi cùng sau chiếm một vị trí quan trọng trongchẩn đoán TNTC vỡ Trước khi có xét nghiệm β-hCG, việc chọc dò túi cùngđược khuyên nên thực hiện thường xuyên ở tất cả bệnh nhân có nghi ngờ TNTC

Sự hiện diện máu trong xoang phúc mạc (khoảng 70-90% trường hợp TNTC)làm tăng độ nhạy chẩn đoán của phương pháp này trong đa số trường hợp Nếuchọc dò thấy máu không đông coi như TNTC xuất huyết Nếu dịch có màu vàng

hay nâu do nang buồng trứng vỡ hơn là TNTC Tuy nhiên chọc dò túi cùng ngàynay ít thực hiện vì siêu âm cũng có thể phát hiện dịch trong ổ bụng.

Cho đến thời điểm hiện tại, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TNTC vẫn lànội soi ổ bụng, tuy nhiên việc các phương tiện cận lâm sàng không xâm lấn pháttriển như hiện nay có thể giúp chẩn đoán TNTC mà không cần phải phẫu thuậtnội soi

1.3 ỀU TRỊ METHOTREXATE TRON THA N O

TỬ UN HƯA VỠ:

Nếu không can thiệp điều trị, khối thai ở vòi tử cung có thể sẩy qua loavòi, làm vỡ vòi tử cung hay tự thoái triển Thai ở vòi tử cung sẩy qua loa vòi cóthể tự thoái triển hay cấy ghép vào trong ổ bụng, gây xuất huyết nội và đau bụngcần phải phẫu thuật Vỡ vòi tử cung thường đi kèm với tình trạng xuất huyết nội.Trong trường hợp tự thoái triển, khối TNTC được hấp thu và không gây triệuchứng gì cho BN[7]

Các thuốc dùng để điều trị nội khoa TNTC chưa vỡ gồm MTX,prostaglandins, đối vận progesterone mifepristone, potassium chloride, glucose

ưu trương Hiện nay, MTX được sử dụng phổ biến nhất

1.3.1 Methotrexate:

Methotrexate là chất đối vận acid folic, cạnh tranh ức chế sự gắn kết củaacid dihydrofolic vào enzyme dihydrofolate reductase để không tạo ratetrahydrofolic, dẫn đến giảm số lượng purine và thymidylate từ đó giảm tổnghợp ADN, ARN và protein MTX ức chế các tế bào phát triển nhanh (pha S trongchu trình tế bào) và được sử dụng trong hóa trị ung thư như ung thư nguyên bàonuôi và chấm dứt thai kỳ giai đoạn sớm MTX có thể dùng qua đường uống, tiêmtĩnh mạch, tiêm bắp hay tiêm trực tiếp vào khối thai Hiên tại, MTX được sửdụng phổ biến nhất qua đường tiêm Trong điều trị TNTC, liều MTX thường

được sử dụng là 50 mg/m2 diện tích da hoặc 1 mg/kg cân nặng Thuốc hấp thunhanh qua đường tiêu hóa, sau khi uống đỉnh hấp thu đạt được sau 1 giờ, sau khitiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch, nồng độ MTX đạt đỉnh trong huyết thanh sau 30phút MTX được bài tiết chủ yếu qua thận, sự bài tiết phụ thuộc vào liều lượng

và đường dùng, nếu dùng đường tĩnh mạch khoảng 80-90% thuốc được bài tiếtqua nước tiểu trong vòng 24 giờ, ngoài ra MTX, còn được bài tiết qua mật và quachu trình gan ruột[19]

Trước khi tiêm MTX, BN cần được xét nghiệm công thức máu, creatinin

và β-hCG huyết thanh, chức năng gan, nhóm máu, yếu tố Rhesus Khi điều trịbằng MTX, BN được khuyến cáo phòng tránh các chất và thao tác sau đến khikết thúc điều trị[18]:

- Các chất có chứa acid folic: các chất này cạnh tranh với MTX, ngăn cảnMTX gắn với dihydrofolate reductase

- Kháng viêm không steroid: thuốc kháng viêm làm giảm lượng máu đếnthận và làm giảm sự bài tiết thuốc

- Rượu: làm tăng men gan

- Ánh nắng mặt trời: có thể làm tăng tác dụng gây viêm da của MTX

- Quan hệ tình dục: có thể làm vỡ TNTC

- Điều quan trọng cần lưu ý là MTX được Cục quản lý thuốc và thực phẩmHoa Kỳ xếp vào nhóm X, có thể gây quái thai vì MTX gây ra những bệnh lý phôinghiêm trọng

1.3.2 Tác dụng phụ của Methotrexate:

Khi BN được điều trị MTX đơn liều, những tác dụng phụ có thể gặp baogồm đầy hơi, buồn nôn, nôn, khó tiêu, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, viêm dạdày, viêm kết mạc, rối loạn chức năng gan thoáng qua, suy tủy, tổn thương phổi

và phản ứng phản vệ đã được ghi nhận với MTX đơn liều 50 – 100 mg Tác dụngphụ của MTX gặp trong khoảng 1/3 trường hợp điều trị MTX và thường sẽ tự

khỏi[73] Trong một số trường hợp, leucovorin (Acid folinic) được sử dụng đểlàm giảm tác dụng phụ của MTX.

Đau bụng vùng chậu là tác dụng phụ thường gặp nhất xảy ra vào ngày thứ

2, thứ 3 sau khi tiêm MTX và kéo dài 4 – 12 giờ, đây là hậu quả của sẩy thai qualoa vòi hoặc do vòi tử cung căng vì tụ máu Tuy nhiên cần chẩn đoán phân biệtvới cơn đau của TNTC vỡ dựa vào các triệu chứng như tụt huyết áp đột ngột,hematocrit giảm Đau bụng có thể tự khỏi hoặc giảm khi BN sử dụng thuốckháng viêm không steroid như Ibuprofene 800 mg Sau khi dùng thuốc, BN đượcnằm nghỉ để theo dõi trong 1 giờ, nếu đau bụng không giảm, BN sẽ được kiểmtra hematocrit và SÂ để đánh giá lượng máu tự do trong ổ bụng và loại trừ tìnhtrạng TNTC vỡ Trong nghiên cứu của Lipscomb G H và cộng sự (2000) với cỡmẫu gồm 258 BN sử dụng MTX đơn liều, có 34 BN có tình trạng đau bụngnhiều, tuy nhiên có đến 27/34 (79%) BN được theo dõi không cần phẫu thuật Tỉ

lệ thất bại của liệu pháp MTX có thể tăng lên đến 10% nếu tất cả những BN cócơn đau bụng nhiều đều được chỉ định phẫu thuật[52]

Sau khi điều trị với MTX, 56% khối thai tăng kích thước qua quan sát trên

SÂ, kích thước khối thai lớn nhất được ghi nhận là 7 – 8 cm nhưng hầu hết BNđều không có triệu chứng bất thường Các khối thai này có thể tồn tại sau khilượng β-hCG giảm dưới 5 mIU/ml, thời gian khối thai thoái hóa dài nhất ghinhận được là 108 ngày[52] Sự gia tăng kích thước khối thai không nên xem là

sự thất bại điều trị vì MTX làm tiêu hủy mô nhau chứ không làm tan khối máu

tụ Sự phân hủy từ từ của lớp tế bào nuôi hoại tử (thể hiện qua sự giảm dần nồng

độ β-hCG) cùng với hiện tượng xuất huyết, rỉ máu vào trong vòi tử cung hoặcvào ổ bụng sẽ tạo thành khối máu tụ được bao quanh bởi các dải sợi dính Máu tụvòi tử cung và máu tụ vùng chậu được xem là di chứng muộn của điều trị MTX

sẽ mất đi sau 3 – 5 tháng

Bệnh nhân cần ngừa thai từ 3 – 6 tháng sau điều trị MTX thành công vìthuốc có thể tồn tại trong mô người trên 3 tháng sau điều trị MTX đơn liều[19].

1.3.3 Khả năng sinh sản sau điều trị Methotrexate

Hiện nay, có rất ít dữ liệu nghiên cứu về khả năng sinh sản sau điều trịMTX Khả năng sinh sản có thể được đánh giá bằng sự thông vòi tử cung vàmang thai sau điều trị MTX Tỉ lệ vòi tử cung thông được báo cáo khoảng 50 –100%, trung bình khảng 71% sau điều trị MTX đường toàn thân Trong 2 nghiêncứu với cỡ mẫu là 23 BN và 62 BN, tỉ lệ thông vòi tử cung cùng bên lần lượt là81,4% và 82,3%[48],[70]

Tỉ lệ mang thai sau điều trị MTX được báo cáo khi theo dõi nhóm 14 BN

đã điều trị TNTC bằng MTX đa liều như sau: 11 BN (78,6%) có thai, trong số đó10/11 (90,9%) có thai trong tử cung và 1/11 (9%) bị TNTC Thời gian trung bình

để BN mang thai lại sau điều trị MTX là 2,3 tháng (thay đổi từ 1-4 tháng) [70]

Trong một nghiên cứu khác với 49 BN mong muốn có thai sau điều trịMTX đơn liều ghi nhận 39 BN (80%) có thai, trong số đó, 34 BN (87%) có thaitrong tử cung và 5 BN (13%) có TNTC Thời gian trung bình các BN này mangthai lại là 3,2 ± 1,1 tháng[72]

Không có sự khác biệt về khả năng sinh sản của BN sau điều trị bảo tồnTNTC bằng MTX hay phẫu thuật nội soi[61],[72]

1.3.4 Phác đồ điều trị:

Có nhiều phác đồ sử dụng MTX điều trị TNTC chưa vỡ được mô tả nhưphác đồ toàn thân MTX đơn liều, phác đồ MTX liều đôi, phác đồ MTX đa liều,phác đồ MTX phối hợp Mifepristone, tiêm MTX trực tiếp vào khối thai… Trong

đó, hiện nay được sử dụng nhiều nhất là hai phác đồ MTX toàn thân đơn liều và

đa liều

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX đơn liều và đa liều[3]

thể lặp lại khi cần

Có thể lên đến 4 liều MTXcho đến khi nồng độ β-hCGgiảm >15%

Liều điều trị MTX 50 mg/m2 da hay 1 mg/kg 1 mg/kg vào các ngày 1, 3,

5, 7

4, 6, 8

Liều bổ sung + Khi β-hCG giảm < 15%

ngày 7 so với ngày 4

+ Khi β-hCG giảm < 15%

khi định lượng β-hCG hàngtuần

+ Tối đa 3 liều

Khi β-hCG giảm <15% BN

sẽ được tiếp tục tiêm MTX;định lượng lại β-hCG sau

48 giờ và so sánh nồng độβ-hCG với giá trị liền trước

đó, tối đa tiêm được 4 liềuMTX

Theo dõi sau điều trị

Theo dõi nồng độ β-hCG hàng tuần đến khi β-hCG âmtính

1.3.4.1 So sánh phác đồ MTX toàn thân đơn liều và đa liều:

Năm 2003, Bartnhart K và cộng sự đã thực hiện 1 phân tích tổng hợpgồm 26 nghiên cứu thực hiện trên 1327 BN điều trị TNTC bằng MTX ghi nhậnviệc điều trị bằng MTX đơn liều thường được sử dụng hơn vì đơn giản, rẻ tiền,

BN dễ chấp nhận hơn và không cần sử dụng thêm leucovorin Tuy nhiên, tỉ lệđiều trị thành công khi dùng MTX đa liều cao gấp 5 lần khi dùng MTX đơnliều[20]

Năm 2005, Lipscomb G H và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu ở 643trường hợp điều trị TNTC bằng MTX đơn liều và đa liều, tác giả báo cáo không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian điều trị, nồng độ β-hCG huyếtthanh, và không có sự khác biệt về tỉ lệ điều trị thành công khi dùng MTX đơnliều và đa liều với tỉ lệ thành công lần lượt là 90% và 95%[51]

Năm 2006, Alleyassin A và cộng sự thực hiện nghiên cứu lâm sàng ngẫunhiên có nhóm chứng so sánh hiệu quả của điều trị TNTC bằng MTX đơn liều và

đa liều ghi nhận tỉ lệ điều trị thành công có khác biệt không nhiều giữa 2 nhóm: tỉ

lệ điều trị thành công là 89% khi dùng MTX đơn liều và tỉ lệ này là 93% khidùng MTX đa liều Cũng trong nghiên cứu này, tỉ lệ thất bại khi sử dụng MTXđơn liều cao hơn gấp đôi so với MTX đa liều (tỉ lệ thất bại là 11% (6/54) khidùng MTX đơn liều và 7% (4/54) khi dùng MTX đa liều)[17]

Những tác giả trên nghiên cứu tỉ lệ thành công của với phác đồ MTX đơnliều, đa liều và so sánh chúng với nhau, không phân biệt mức β-hCG trước điềutrị Tất cả chỉ số β-hCG trung vị đều < 5000 mIU/ml tức tỉ lệ bệnh nhân đượcnghiên cứu đa phần có mức β-hCG<5000 mIU/ml Mức trung vị β-hCG phác đồMTX đơn liều và đa liều trong nghiên cứu của Lipscomb lần lượt là 4422mIU/ml và 3589 mIU/ml, trong nghiên cứu của Alleyassin lần lượt là 3146mIU/ml và 2803 mIU/ml [17],[51]

1.3.4.2 Phác đồ MTX đơn liều ở N TNT chưa vỡ có mức β-h ≥

5.000 mIU/ml

Dựa trên kết quả của các nghiên cứu trên, các hiệp hội sản phụ khoa uy tíntrên thế giới đã đưa ra khuyến cáo sử dụng phác đồ MTX đơn liều cho nhữngtrường hợp điều trị nội khoa TNTC ở vòi tử cung chưa vỡ vì tính hiệu quả, đơngiản, rẻ tiền và ít tác dụng phụ

Tỉ lệ điều trị thành công của phác đồ MTX đơn liều rất cao trên những BN

có mức β-hCG < 5000 mIU/ml Tuy nhiên, với những bệnh nhân có mức β-hCG

> 5000 mIU/ml thì tỉ lệ thất bại tăng theo mức độ β – hCG trước điều trị

- Năm 2003, nghiên cứu của Megan và cộng sự trên 81 BN đượcđiều trị với MTX đơn liều cho thấy tỉ lệ thành công chung là 85% Trong đó,nhóm BN có mức β-hCG < 1000 mIU/ml, tỉ lệ thành công là 98%, nhóm có mứcβ-hCG 1000 – 4999 mIU/ml là 80% và nhóm có mức β-hCG > 5000 mIU/ml chỉđạt 38%[59]

- Theo phân tích gộp của Menon và cộng sự năm 2007 trên 503 BNbáo cáo rằng tỉ lệ thất bại ở bệnh nhân có mức β-hCG < 5000 mIU/ml là dưới4%, tỉ lệ này ở BN có mức β-hCG từ 5000 – 9999 mIU/ml và > 10000 mIU/mllần lượt là 14% và 18%[53]

Vì tỉ lệ thất bại cao khi nồng độ β-hCG của BN > 5000 mIU/ml, nên các

tổ chức y tế có uy tín trên thế giới đã đưa ra khuyến cáo chống chỉ định tương đốiđiều trị MTX đơn liều ở BN có mức β-hCG > 5000 mIU/ml:

- Khuyến cáo của RCOG năm 2016 về các tiêu chuẩn của BN TNTCchưa vỡ thích hợp điều trị MTX đơn liều[36]:

o Huyết động học ổn định

o Nồng độ β-hCG thấp, lý tưởng dưới 1500 mIU/ml nhưng cóthể lên đến 5000 mIU/ml

o Không có hoạt động tim thai

o Không có thai trong tử cung

o Có thể theo dõi được

o Không có tiền căn dị ứng MTX

- NICE 2012 cũng đưa ra những khuyến cáo tương tự: MTX đơn liều

là lựa chọn đầu tiên cho BN TNTC chưa vỡ có thể theo dõi được và có thêm cáctiêu chuẩn[36]:

o Không có cơn đau bụng nhiều.

o Khối TNTC chưa vỡ có kích thước < 3,5 cm và không cóhoạt động tim thai

o Mức độ β-hCG 1500 – 5000 mIU/ml

o Không có thai trong tử cung

- Chỉ định tuyệt đối và tương đối theo hiệp hội Sản phụ khoa HoaKỳ[18]:

 Chỉ định tuyệt đối:

o Huyết động học ổn định, không có dấu hiệu xuất huyếttrong ổ bụng

o Bệnh nhân mong muốn có thai trong tương lai

o Không dùng nội soi chẩn đoán

o Bệnh nhân có thể tái khám và theo dõi sau điều trị

o Không có chống chỉ định với MTX

 Chỉ định tương đối:

o Đường kính lớn nhất của khối thai chưa vỡ < 4 cm

o Không có hoạt động tim thai

o Nồng độ β-hCG còn nằm trong giới hạn ≤ 5000 mIU/ml

1.3.4.3 Phác đồ Methotrexate đa liều ở N TNT chưa vỡ có mức

β-h ≥ 5000 mIU/ml

MTX được áp dụng trong sản phụ khoa điều trị bệnh nguyên bào nuôi vàonăm 1956 Đến năm 1968, Lanthrop và cộng sự dùng MTX điều trị thành côngmột trường hợp thai trong ổ bụng Năm 1982, Tanaka và cộng sự điều trị thànhcông thai ở sừng tử cung bằng MTX[75] Năm 1986, Ory và cộng sự báo cáokinh nghiệm của họ trong 6 bệnh nhân bị TNTC điều trị bằng MTX liều 1 mg/kg

IV xen kẽ với leucovorin 0,2 mg/kg TB trong 8 ngày Tất cả BN được chẩn đoánxác định trước bằng nội soi ổ bụng 5/6 ca (83,3%) điều trị thành công, 50% bịtác dụng phụ của thuốc, 2 BN cần phải truyền máu[57]

Ichinoe và cộng sự báo cáo 23 BN đƣợc chẩn đoán TNTC điều trị bằngMTX liều 0,4 mg/kg/ngày TB trong 5 ngày mỗi cách tuần cho đến khi β-hCGhuyết thanh ≤ 5 mIU/ml Tỉ lệ thành công là 95,7% (22/23 ca) Thời gian β-hCGhuyết thanh ≤ 5 mIU/ml trung bình là 29,7 ngày ( thay đổi từ 6 – 47 ngày) 20%

bị tác dụng phụ nhẹ của thuốc, không có BN nào bị tác dụng phụ nặng[40]

Với mục đích làm giảm tác dụng phụ của MTX, Sauer và cộng sự điều trị

32 BN bị TNTC chƣa vỡ đƣợc chẩn đoán xác định bằng nội soi BN đƣợc điều trịbằng MTX liều 1 mg/kg TB vào các ngày 1, 3, 5, 7 xen kẽ các ngày 2, 4, 6, 8 làleucovorin 0,1 mg/kg TB 9/21 BN có β-hCG huyết thanh tăng từ ngày 1 đếnngày 5 Tỉ lệ thành công theo phác đồ này là 95% Tác dụng phụ của MTX giảm

đáng kể so với nghiên cứu của Ory 01 ca thất bại có hoạt động tim thai và

β-hCG 59.000 mIU/ml[57],[65]

Dựa trên kết quả các nghiên cứu trên, phác đồ “đa liều” đã đƣợc giới thiệu

và đƣa vào thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn trong 100 BN Trong một báocáo năm 1991 của Stovall và cộng sự, tối đa 4 liều của MTX và leucovorin dùng

liên tục cho đến khi β-hCG giảm trên 15% giữa 2 lần tiêm 96 BN điều trị thành

công (không ai trong số 96 BN này phải dung đến 4 liều) 4 ca thất bại cần phảiphẫu thuật[71]

Bảng 1.4 Phác đồ điều trị Methotrexate đa liều “thay đổi”:

Ngày 0 Định lƣợng AST, ALT, creatinin, công thức máu, nhóm máu ABO,

RhesusNgày 1 Định lƣợng nồng độ β-hCG huyết thanh, tiêm MTX liều 1mg/kgNgày 2 Folinic Acid 0,1 mg/kg

Ngày 3 Định lƣợng nồng độ β-hCG huyết thanh

+Nếu nồng độ β-hCG ngày 3 tăng hoặc giảm <15% so với ngày 1

→lặp lại liều MTX 1 mg/kg

+Nếu nồng độ β-hCG ngày 3 giảm ≥15% so với ngày 1 → Định lƣợngβ-hCG mỗi tuần đến khi nồng độ β-hCG < 5 mIU/ml

Ngày 4 Folinic Acid 0,1 mg/kg nếu điều trị MTX ngày 3Ngày 5 Định lƣợng nồng độ β-hCG huyết thanh

+Nếu nồng độ β-hCG ngày 5 tăng hoặc giảm <15% so với ngày 3

Ngày 9 Định lƣợng nồng độ β-hCG huyết thanh

+Nếu nồng độ β-hCG ngày 9 tăng hoặc giảm <15% so với ngày 7

Các nghiên cứu sau đó của Lipscomb G H và cộng sự và của Alleyassin

A và cộng sự chỉ ra tỉ lệ thành công của nhóm MTX đơn liều và đa liều khác biệtkhông có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên có thể thấy tỉ lệ thành công ở nhóm điều trịMTX đa liều vẫn vƣợt trội hơn so với nhóm MTX đơn liều Tỉ lệ thành công ởnhóm điều trị MTX đơn liều và đa liều trong nghiên cứu của Lipscomb G H vàcộng sự lần lƣợt là 90% và 95%, trong nghiên cứu của Alleyassin A và cộng sự

là 89% và 93%[17],[51]

Năm 2008, dựa trên kết quả nghiên cứu của Menon và cộng sự năm 2007với tỉ lệ thất bại của MTX đơn liều là ≥ 14.3% ở BN có mức β-hCG ≥ 5.000mIU/ml, so với tỉ lệ thất bại chỉ là 3,7% ở nhóm BN có mức β-hCG < 5.000

mIU/ml, Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) đã đưa ra khuyến cáo chốngchỉ định tương đối khi điều trị cho BN TNTC chưa vỡ có mức β-hCG ≥ 5.000mIU/ml Bên cạnh đó, ACOG cũng đưa ra khuyến cáo mức độ B rằng: với nhữngtrường hợp BN TNTC có mức β-hCG ≥ 5.000 mIU/ml, nên sử dụng phác đồMTX đa liều để điều trị[18],[53].

Trong ấn phẩm “Ectopic Pregnancy – Modern Diagnosis andManagement”, phát hành năm 2011, bài viết của Giáo sư Julio Elito Junior củaĐại học Sao Paulo – Brazil đưa ra nhận định rằng: “Phác đồ MTX đơn liều, sovới phác đồ MTX đa liều, đơn giản hơn, phổ biến hơn, đòi hỏi theo dõi ít hơn và

ít tác dụng phụ hơn Vì những lý do đó, nên lựa chọn MTX đơn liều là phươngpháp điều trị đầu tiên trong những trường hợp BN TNTC có mức β-hCG < 5.000mIU/ml Bên cạnh đó, ở những trường hợp TNTC có mức β-hCG ≥ 5.000mIU/ml, lựa chọn tốt nhất là phác đồ MTX đa liều[42]”

Ấn phẩm “Ectopic Pregnancy Management” xuất bản ngày 9/2/2014 củaĐại học Cambridge dựa trên những kết quả nghiên cứu của Alleyassin và cộng

sự năm 2006 và Menon và cộng sự năm 2007 cũng đưa ra kết luận: “Tỉ lệ thất bạiđiều trị ở nhóm có mức β-hCG 5.000 – 9999 mIU/ml cao hơn có ý nghĩa so vớinhóm có mức β-hCG 2000 – 4999 mIU/ml Do đó, phác đồ MTX đơn liều chỉnên sử dụng ở những BN có mức β-hCG < 5.000 mIU/ml Nếu BN có mức β-hCG ≥ 5.000 mIU/ml, nên áp dụng phác đồ MTX đa liều để điều trị”

Năm 2015, Hiệp hội Sản phụ khoa thủ đô New Delhi - Ấn Độ (AOGD)cũng đưa ra khuyến cáo mức độ B rằng với những BN có mức β-hCG ≥ 5.000mIU/ml, nên lựa chọn phác đồ MTX đa liều để điều trị[16]

Dựa trên kết quả có được từ các nghiên cứu của Bartnhart K., Lipscomb

G H., của Alleyassin A.…, các hiệp hội Sản phụ khoa có uy tín trên thế giới đã

đưa ra khuyến cáo nên lựa chọn phác đồ MTX đa liều ở những BN TNTC cómức β – hCG ≥ 5.000 mIU/ml.

Tuy nhiên chưa có những nghiên cứu riêng về hiệu quả và tác dụng phụcủa phác đồ MTX đa liều trên BN TNTC chưa vỡ có mức β-hCG ≥ 5.000mIU/ml, đặc biệt là nhóm có mức β-hCG 5000 – 9999 mIU/ml

1.3.4.4 iều trị thai ngoài tử cung bằng Methotrexate đa liều tại

- Có phối hợp thêm thai trong tử cung

- Đang cho con bú

- Dị ứng với MTX

- Có các bệnh lý nội khoa

- BN không chấp nhận điều trị MTX

- Bất thường các xét nghiệm tiền hóa trị: BC < 3000, tiểu cầu <

100000, tăng men gan AST, ALT > 100 U/L, tăng BUN,Creatinine, rối loạn đông máu