Sử dụng xúc tác chuyển pha trong quá trình tổng hợp Propra

Sử dụng xúc tác chuyển pha trong quá trình tổng hợp Propra.

SỬ DỤNG XÚC TAC CHUYEN PHA TRONG QUA TRINH TONG HOP PROPRANOLOL

SUMMARY

DANG NHƯ TẠI!

LƯU VĂN CHÍNH?, TRINH TH] MINH NGUYỆT! 1Khoa Héa - Dai hoe Khoa học Tự nhiên Đại học Quốc gia Hà Nội 2Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên Viện Khoa học uà Công nghệ Việt Nam

In this paper, propranolol, a Ø-blocker agent was synthesized from 1-naphthol with different cata- lysts including sodium hydroxide and phase-transfer catalysts ethylhexadecyldimethy! amonium bromide The result showed that the use of ethylhexadecyldimethyl amonium bromide for synthesis of propranolol gave high yield in comparision to synthesis of propranolol catalyzed by sodium hydroxide

1 GIỚI THIỆU

Hàng năm, bệnh tim mạch và huyết áp đã gây Tả

cái chết của hàng ngàn người, bệnh thường diễn biến

phúc tap, khó lường và gây tử vong nhanh chóng nếu

không cũng để lại những di chứng thương tâm Cùng

Với SỰ phát triển của khoa học, các thuốc dùng để điều

trị bệnh này cũng rất phong „phú Hiện nay, trên thị

trường có tối 7 nhóm thuốc để điểu trị bệnh cao huyết

áp, và tim mạch, trong đó nhóm thuốc chen thy thé 8,

điển hình là propranolol được - tổng hợp từ khá sớm [1-

4] và được, sử dụng rộng tãi nhất do chúng có rất

nhiều ưu điểm, ngoài tác dụng chữa đau thắt ngực, hạ

huyết áp [5- 6] propranolol còn có tác dụng chọn lọc đến tim, giảm nhịp tìm ngăn ngừa thiểu năng mạch vành và chống nhồi máu cơ tim Ngoài ra, các thuốc thuộc nhóm này cũng ít tác dụng phụ và nhẹ nên an toàn cho người sử dụng

Trong bài báo này, chúng tôi trình bày hai phương

pháp tổng hợp propranolol từ 1- -naphtol với việc sử

dụng các xúc tác khác nhau như xúc tác baz0 và Xúc tác chuyển pha và xác định cấu trúc của propranolol tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý nhu IR,

MS và NMR

II THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Tổng hợp 1,2-epoxy-3-naphtoxypropan

dùng xúc tác bazơd

Dung dịch natri 1-naphtolat được chuẩn bị bằng

cách hòa tan 3,6g (0,25mol) 1-naphtol vào dung dịch

của 10g (0,25mol) NaOH trong 75ml HạO, khuấy đều

để thu được dung dịch đồng nhất

ho vào bình cầu day tron , dung tích 500ml 18ml

(0,25mol) epiclohidrin và đặt bình cấu trên máy khuấy

từ Vừa khuấy vừa nhỏ giọt chậm dung dich natri 1-

naphtolat đã chuẩn bị ở trên vào bình cầu với tốc độ

nhỏ giọt được điểu chỉnh sao cho nhiệt độ trong bình

phản ứng không được tăng quá nhanh Sau khi thêm

hết dung dịch natri 1-naphtolat, hỗn hợp được khuấy

thêm 1,5 - 2 giờ, tiếp theo đó dung dịch dược để yên

qua đêm ở nhiệt độ phòng Chuyển hỗn hợp phan ứng

lên phéu chiết và tách lấy lớp dầu, tửa lớp dầu với vài

lần nước, làm khô và cất phân đoạn trong chân không

thu lấy phân đoạn chứa sản phẩm ở 145-

14890/1mmHg Hiệu suất 60%

2 Tổng hợp 1,2-epoxy-3 -naphtoxypropan

dùng xúc tác chuyển pha

Cho vào bình cầu đáy tròn, dung tích 50ml có lắp

sinh hàn hổi lưu 5g (0, 035mal) 1-naphtol, 7ml

(0,09mol) epiclohidrin, 0, 1g xúc tác etylhexadexyl

dimetyl amoni bromua, muối amoni bậc bôn này được

thêm vào như, là xúc tác chuyển pha Hon hgp phan

ứng được dun ở 1408 trong 1 gid Kết thúc phan ứng,

Hóa học & Ứng dụng

S2 Ö(6o)/2oo8

đổ vào coc 50ml và sấy khô cốc này đến khối lượng không đổi thu được sản phẩm là chất dầu mầu nâu đó

có khối lượng 9,2g

3 Tổng hợp propranolol :

+ Phuong pháp 1: Cho vào bình cầu đáy tròn, dung tích 100ml có gắn với sinh hàn hổi lưu hiệu lực 6g (0,03mol) 1,2-epoxy-3- -naphtoxypropan và 8,1ml

(5,549 hay 0, O9mol) isopropylamin Hén hgp được khuấy ở nhiệt độ phòng 2gid, sau đó, hồi lưu trên nổi

cách thuỷ thêm 16 giờ nữa Axit hóa hỗn hợp phản Ứng bằng 81, 5g dung dich HCI 2N, lam lanh hỗn hợp phản ứng đến OỨC và kiểm hóa trở lại bằng 81,5g dung dịch NaOH 2N Lọc, rửa sản phẩm thu được bằng nước cất

nhiều lần Kết tinh lai từ n-hexan và sấy khô ở 70-800

Hiệu suất tổng 7g (54% tính theo 1-naphtol)

+ Phương pháp 2: Cho vào bình cẩu đáy tròn,

dung tích 100ml có gắn sinh hàn hồi lưu hiệu lực lần

lượt 9,2g hỗn hợp epoxi va halohydrin đã điều chế ở phần trên, 20ml nước cất và 20ml isopropylamin

Dung dich thu được bị phân làm hai lớp, vừa khuấy

vừa đun hồi lưu hồi lưu hỗn hợp này ở 77% trong 6

giờ Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được để nguội và tiến hành loại isopropylamin không phản ứng và thu

propranolol như phương pháp 1

4 Xác định cấu trúc của sản phẩm

Cấu trúc của propranolol được xác định bởi các phổ hồng ngoại (IR), phổ khối và phổ NMR Phổ 1R của

propranolol được đo ở dạng viên nén với KBr trên máy

SHIMADZU FTIR 8107M tai Viện Hóa học - Viện Khoa

học và Công nghệ Việt Nam Phổ 1H-NMR và phổ

130-NMR của propranolol được đo trén may ADVANCE

BRUKER 500M ở các tần số 500MHz và 125MHz tại

Viện Hóa học - Viện Khoa học và Gông nghệ Việt Nam Phổ khối lượng MS của propranolol được đo trên may AUTOSPEC PREMIER (MY) tại phòng thí nghiệm

Hóa vật liệu - Khoa Hóa học - Đại học Khoa học Tự

nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội

1H KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

1 Tổng hợp 1,2-epoxi-3- -naphtoxypropan

Để tổng hợp 1,2-epoxi-3- naphfoxypropan từ 1-

naphtol, có hai phương pháp được giới thiệu và sử

dụng trong bài báo Phương pháp thứ nhất dùng XÚC

tác kiểm còn phương pháp thứ hai sử dụng xúc tác

chuyển pha Quá trình phản ứng được tóm tắt như sau:

con

e— cH,-€

on

xt ¬ en pha

O-t ore ẹ-

Dang epoxi Dang halohydrin

Trong qua trinh phan ung tổng hợp propranolol từ

1- -naphtol, hiệu suất của quá trình chuyển hóa hai dạng

epoxi và halohydrin của 1- -naphtol thành propranolol

với isopropylamin tương đối tốt, như vay hiệu suất tổng

sé phy thuộc vào hiệu suất của phản ứng giữa 1-naph-

tol với epiclohydrin

Khi sử dụng xúc tác bazd, 1- -naphtol được chuyển

thành dạng ion 1-naphtolat có khả năng phần ing cao

hơn 1-naphtol, điểm thuận lợi khi sử dụng xúc tac bazo

là nhiệt độ phản ứng thấp {nhiệt độ phòng), xúc tác

NaOH rẻ tiền, hiệu suất phản ứng cũng khá cao Tuy

nhiên, thời gian phan ting dai (24 gid), phải sử dụng

các dung môi hữu cơ để chiết sản phẩm và cất chân

không ở 145- 14890/1mmHg gay khó khăn khi chuyển

sang quy mộ lớn Khi sử dụng xúc tác chuyển pha cho

quá trình tổng hợp dạng epoxi vả halohydin của †-

naphtol, tuy phản ứng thực hiện é nhiệt độ cao 14000

nhưng thời gian ,phần ứng lại ngắn ( qd gid), lượng xúc

tác dùng nhỏ, sản phẩm không cẩn phải tách ra khỏi

hỗn hợp phân ứng mà có thể chuyển hoá „ngây, thành

propranolol với isopropylamin, hiệu suất tổng của quá

trình cao hơn dễ dang triển khai ở quy mô lớn hơn

2 Kết quả tổng hợp propranolol

Propranolol nhận được bang cach chuyén hóa hai dạng epoxi và halohyđin của 1-naphtol với lượng dư isopropylamin

o- cr v o~ org oH

+ (CHy),CH-NH;——>

Phản ứng tổng hợp propranolol, được thực hiện ở

nhiệt độ từ 70-80% trong khoảng từ 6-16 giờ Propranolol có thể được lấy ra khôi hỗn hợp phản ứng bằng cách chiết với CHoClo hodc tạo mudi véi HCI Tuy

nhiên, hiệu suất của propranolol theo phương pháp chiết với ¡ CHa0la thấp hơn đáng kể so với phương pháp tạo muối của propranolol với HGI (H: 54,1% so với 69,4%) Nguyên nhân là do một phan propranolol van còn trong dung dich sau khi chiết, trong khi tạo muối với HGI toàn bộ lượng propranolol sẽ được kết tinh trở

lại sau khi kiểm hóa trở lại bằng NaOH

3 Két qua xác định cấu trúc của sản phẩm Kết quả xác định các nhóm chức bằng phổ TR nhs sau: 3277.31cm'1, N-H: 3134.21, 0-H; 3055.50cm'Í C-H thom héa trị, 760.66- 621, 92cm'†, 0-H (thơm biến dạng); 2840 84-2969.64cm'Ì as H thang: 1584.40- 1509.25cm"! C=C; 1104 6†cmrÌ, C- N; 1457.23cm'T, (Ha)2CH- Phổ khối cho M = 259 trùng khớp với khối

lượn Phân tử của propranolol tính toán theo công thức

CygHa102N

Kết quả xác định cấu trúc của sản phẩm bằng phổ NMR được đưa ra ở bảng 1 và 2

Bảng 1: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân HI-NMR

Proton (Vị tí) | 3 (ppm) J (Hz) Proton (Vi tri) 3 (ppm) 3(Hz)

1H (la),dd — - _ 2,80] = 85,4 = 12° 1G’), t 7139| - _Jh=Jz=8

IH a”), m _ 2,88 - | 1H 4), d _ AG | j=85

TH(b,dd | - 299) J,=35:1;=12 2H(67)m] 750

1H (2), m i 4,25 1H (8°), dd 8,34 Jị=3;1;= 6,5

(Xem tiếp trang 49)

Hóa học & Ứng dụng Soe B(S0)/2008

lý; với hệ thống thiết bi đơn giản, trên cơ sở kết quả

nghiên cứu tạo ra các chế phẩm mới trong lĩnh vực

phòng trừ dịch hại cây trồng, chúng tôi đã xây dựng

và hoàn thiện công nghệ gia công hẫn hợp một số

thuốc trừ nấm bệnh dạng bột thấm nước (WP) là

VizineS 80WP và Vicarben-S 75WP, đáp ứng các chỉ

tiêu chất lượng theo yêu cầu, sử dung hiệu quả trong phòng trừ một số nấm bệnh chủ yếu trên nhiều đối tượng cây trồng phổ biến ở nước ta

Kết quả nghiên cứu đã được áp dụng vào sản xuất tạo ra sản phẩm hàng hoá fai Gông ty Thuốc sát trùng Việt Nam, đem lại hiệu quả cụ thể

TAI LIEU THAM KHAO

1 Đào Văn Hoằng, Báo cáo kết quả thực hiện dự

án “Hoàn thiện công nghệ sân xuất gia công các chế

phẩm nông dược dạng bột phục vụ cho phát triển

trồng trọt và thú y', Công ty Thuốc sát trùng Việt

Nam, (1998)

2 Charles R Worthing, The Pesticide Manual,

Published by The British Crop Protection Council,

Eighth Edition, (1987)

3 Knowles D.A, Chemisty and Technology

Agrochemical Formulation,

Academic Publishiers, (1998)

4 Seaman D, Trends in the Foermulation of

Pesticides: An Overview, Pesticide Science, 29: 437-

49 (1990)

5 Bala N Devisetty, Paul D Berger, Franklin R Hall, Pesticide Formulations and Application Systems, ASTM Publication code number 04-011830-

48, (1993) =

Published by Kluwer

Người phản biện: GS ĐÀO VĂN TƯỜNG

SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA TRONG

(Tiếp theo trang 46)

Bang 2: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR

õ (ppm)

2” - - 2270 | 3 — 72,15 ¬ 3 ¬ 126,96 -

1” 49,83 oe 4 121,46 | g - 128,46 -

1 51,13 i 8 122,94 10” 136,04

2 | 69,92 61,7 126,07 1 155,78

IV KẾT LUẬN

Đã tổng hợp các sản phẩm trung gian epoxi va

halohydrin cia 1- -naphtol bang phản ứng của †- -naph-

tol với epiclohydrin có sử dụng các xúc tác bazơ và xúc

tác chuyển pha và chuyển hóa chúng với isopropy-

lamin thành propranolol

Đã xác định cấu trúc của propranolol bang các phương pháp vật lí như thử phổ hồng ngoại va phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cac dit kién về phổ chỉ Ta chất đã tổng hợp có cấu trúc phù hợp với cấu trúc của propranolol

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 AF Crowther, L.H Smith Belg Pats 640.312

and 640.313 (1964)

2 S M Jang (1994) US Pats 2.290.958

3 H.S Bevinatkatti and A.A, Banerji

Practical Chemoenzymatic Synthesis of Both

Enantiomers of propranolol J.Org Chem 56,

5372-5375 (1991)

4, Kazuhiro Kitaori, et al CsF in organic synthesis Regioselective Nucleophilic Reaction of Phenol with Oxiranes Leading to Enantiopure Ø-Blockers

Tetrahedron, 55, pp.14381 - 14390 (1999)

5 Dr R Howe, Dr R.G Shanks Optical Isomers

of propranolol, Nature, 210; p.1336 (1966)

6 Barret, Cullum Brit J Pharmacol 34, 43 (1968) =

Người phan bién: GS, TSKH NGÔ THỊ THUẬN