Nhận định chung về tác dụng dư ợc lý của như õngbài thuốc và dư ợc liệu YHCT dùng trong trị liệucác chư ùng trạng của viêm gan virút B mạn và thư û nghiệm lâm sàng của thuốc nư ớc HK -DH
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGÔ ANH DŨNG
ĐÁNH GIÁ CÁC THAY ĐỔI LÂM SÀNG, SINH HOÁ
VÀ CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HBeAg
CỦA THUỐC NƯỚC
“HOÀNG KỲ- DIỆP HẠ CHÂU”
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRÚT B MẠN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP Hồ Chí Minh – Năm 2011
Trang 2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGÔ ANH DŨNG
ĐÁNH GIÁ CÁC THAY ĐỔI LÂM SÀNG, SINH HOÁ
VÀ CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HBeAg
CỦA THUỐC NƯỚC
“HOÀNG KỲ – DIỆP HẠ CHÂU”
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRÚT B MẠN
Chuyên ngành: Y HỌC CỔ TRUYỀN Mã số: 62.72.60.01
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHAN QUAN CHÍ HIẾU
TP Hồ Chí Minh –Năm 2011
Trang 3
Tôi xin cam đoan Luận án này là công trình nghiên cư ùu củariêng tôi
Các số liệu, kết quả nêu trong Luận án là trung thư ïc và chư a
tư øng đư ợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác
Tác giả Luận án
Ngô Anh Dũng
Trang 4
Danh mục các ký hiệu, các chư õ viết tắt V-VII
1.2 Sơ lư ợc về bệnh viêm gan virút B mạn 41.3 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong VGBM 121.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virút B mạn 14
1.6 Bệnh viêm gan virút B theo quan điểm YHCTPhư ơng Đông
21
1.7 Nhận định chung về tác dụng dư ợc lý của như õngbài thuốc và dư ợc liệu YHCT dùng trong trị liệucác chư ùng trạng của viêm gan virút B mạn
và thư û nghiệm lâm sàng của thuốc nư ớc HK -DHC 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
Trang 5
2.5 Tiêu chuẩn phân loại Hư – Thư ïc theo YHCT 40
2.12 Tiêu chuẩn kết thúc nghiên cư ùu 57
2.14 Cơ sở pháp lý của nghiên cư ùu thư û nghiệm lâm sàng 582.15 Cơ sở pháp lý của nghiên cư ùu thư û nghiệm lâm sàng
tại Bệnh viện bệnh Nhiệt đới
58
3.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cư ùu 593.2 Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm
tải lư ợng HBV-DNA < 250 copies/ml trên bệnhnhân có HBeAg (-) của hai nhóm thuốc nư ớc
64
3.3 Tác dụng cải thiện lâm sàng của hai loại thuốc
nư ớc trên bệnh nhân VGBM
70
3.4 Tác dụng cải thiện men gan ALT của 2 nhóm thuốc
nư ớc trên bệnh nhân VGBM
78
4.1 Đặc điểm của 86 bệnh nhân viêm gan B mạn thamgia trong nghiên cư ùu
85
Trang 6
4.2 Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảmtải lư ợng HBV-DNA trên bệnh nhân VGBM cóHBeAg(-) của 2 nhóm thuốc nư ớc
91
4.3 Tác dụng cải thiện các triệu chư ùng lâm sàng củathuốc nư ớc HK-DHC và DHC trên bệnh nhânVGBM
Trang 7
Từ viết tắt Gốc tiếng nước ngoài Gốc tiếng Việt
a.a Amino acid (Axít amin)
(Protein thai nhi type anpha)ALT Alanine aminotransferase
(Enzym chuyển các nhómanpha amino của alaninethành nhóm anphaketoglutaric)
AST Aspartate aminotransferase
(Enzym chuyển các nhómanpha amino của aspartatethành nhóm anphaketoglutaric)
Trang 8
(Axít Deoxyribonucleic)HBeAg Hepatitis B e antigen
(Kháng nguyên tiền lõi củavirút viêm gan B)
HBsAg Hepatitis B surface antigen
(Kháng nguyên vỏ bọc củavirút viêm gan B)
TAG Thymine – Adenine -Guanine
(Bộ ba mã hoá Thymine –Adenine – Guanine của
Trang 9
nucleotid)TGG Thymine -Guanine – Guanine
(Bộ ba mã hoá Thymine –Guanine – Guanine củanucleotid)
(Tế bào T giúp đỡ kiểu 1)
(Tế bào T giúp đỡ kiểu 2)
Trang 10
Trang
Bảng 3.1 Trình bày đặc điểm giới tính giư õa hai nhóm nghiên cư ùu 59Bảng 3.2 Trình bày tuổi trung bình giư õa hai nhóm nghiên cư ùu 59Bảng 3.3 So sánh sư ï phân bố số lư ợng bệnh nhân ở các độ tuổi giư õa
hai nhóm nghiên cư ùu
60
Bảng 3.4 Nồng độ trung bình men gan ALT trư ớc khi nghiên cư ùu ở
hai nhóm
60
Bảng 3.5 So sánh tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ men gan ALT trư ớc
khi điều trị >200U/L
61
Bảng 3.6 Số lượng bệnh nhân VGBM có HBeAg (-) trư ớc nghiên
cư ùu ở hai nhóm
61
Bảng 3 7 Tỷ lệbệnh nhân có hội chư ùng Hư và Thư ïc giư õa 2 nhóm
thuốc nư ớc
62
Bảng 3 8 Tỷ lệ bệnh nhân tham gia toàn bộ thời gian nghiên cư ùu và
bỏ dở điều trị giư õa hai nhóm
63
Bảng 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân VGBM có chuyển đổi huyết thanh 64
Trang 11
HBeAg và giảm tải lư ợng HBV-DNA<250 copies trênbệnh nhân VGBM có HBeAg(-) của hai nhóm thuốc
nư ớc
Bảng 3.10 So sánh tỷ lệ thành công của hai nhóm thuốc nư ớc trên
bệnh nhân VGBM có men gan ALT<200U/L trư ớc khiđiều trị
65
Bảng 3.11 So sánh tỷ lệ thành công của hai nhóm thuốc nư ớc trên
bệnh nhân có men gan ALT>200U/L trư ớc khi điều trị
66
Bảng 3.12 So sánh tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg giư õa hai
nhóm thuốc nư ớc trên bệnh nhân VGBM với HBeAg (+)cómen gan ALT<200U/L trư ớc khi điều trị
67
Bảng 3.13 So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA
của hai nhóm thuốc nư ớc trên bệnh nhân có hội chư ùng
Hư
68
Bảng 3.14 So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV -DNA
của hai nhóm thuốc nư ớc trên bệnh nhân có hội chư ùngThư ïc
69
Bảng 3.15 So sánh tỷ lệ đáp ư ùng ổn định giư õa hai nhóm thuốc nư ớc
trên bệnh nhân viêm gan B mạn sau khi ngư ng thuốc 6tháng (SR6) và 12 tháng (SR12)
69
Trang 12
Bảng 3.16 So sánh tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC vàthuốc nư ớc
DHC đối với các triệu chư ùng lâm sàng của bệnh nhânVGBM
Bảng 3.19 Tác dụng cải thiện men gan ALT trong tư øng nhóm kết
quả trên bệnh nhân sư û dụng thuốc nư ớc DHC
Trang 13TrangHình 1.1 Cấu trúc của virút viêm gan B
(Nguồn:http:// www.tulan.edu/-dm ander/wwww/335/trans
35
Hình 2.1 Thuốc nư ớc Hoàng kỳ– Diệp hạ châu 50
Trang 14
TrangBiểu đồ 3 1 So sánh tỷ lệ các triệu chư ùng lâm sàng thư ờng gặp
trư ớc khi nghiên cư ùu ở hai nhóm
62
Biểu đồ 3 2 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và thuốc nư ớc
DHC đối với triệu chư ùng đau hạ sư ờn phải
71
Biểu đồ 3 3 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và DHC đối với
triệu chư ùng đầy bụng
72
Biểu đồ 3.4 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và DHC đối với
triệu chư ùng chán ăn
73
Biểu đồ 3.5 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và DHC đối với
triệu chư ùng mệt mỏi
74
Biểu đồ 3.6 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và chế phẩm
DHC đối với dấu hiệu sao mạch
74
Biểu đồ 3.7 Tác dụng của thuốc nư ớc HK-DHC và DHC đối với
triệu chư ùng buồn nôn
75
Biểu đồ 3.8 So sánh tác dụng cải thiện lâm sàng của thuốc nư ớc
HK-DHC trên hội chư ùng Hư và Thư ïc
76
Biểu đồ 3.9 So sánh tác dụng cải thiện lâm sàng của thuốc nư ớc
DHC trên hội chư ùng Hư và Thư ïc
77
Trang 15
Viêm gan virút B là một bệnh khá phổ biến trên thế giới Theo thốngkê của Tổ chư ùc y tế thế giới (W.H.O), hiện nay có khoảng 2 tỷ n gư ời đã
tư øng bị nhiễm virút viêm gan B (HBV) và 400 triệu ngư ời đang mang mầmbệnh [83],[130] Ở Việt Nam, tỷ lệ ngư ời mang HBsAg (+) chiếm khoảng
10 - 20% dân số, trong đó tỷ lệ nhiễm HBV mạn là 9% [4],[5]
Sau khi nhiễm HBV, tỷ lệ bệnh nhân trở thành mạn tính sẽ thay đổitheo tuổi Nếu nhiễm HBV ở tuổi trư ởng thành thì tỷ lệ này là2% như ngnếu nhiễm HBV ở giai đoạn chu sinh thì tỷ lệ này là 90% [4] Ở ngư ời viêmgan B mạn (VGBM), tỷ lệ trở thành xơ gan sau 1 đến 13 năm là 25% [49]với tần suất xơ gan tư ø 2% đến 3% mỗi năm [84] Đối với biến chư ùng xơgan, tải lư ợng của HBV-DNA hoặc nồng độ HBeAg có thể dư ï báo đư ợc
tiến triển này [67].
Một trong như õng nguy cơ khác của tình trạng nhiễm HBV mạn là ungthư tế bào gan (hepato cellular carcinoma - HCC) mà như õng ngư ời mangmầm bệnh có nguy cơ phát triển ung thư gan hơn ngư ời không nhiễm bệnhgấp 100 lần [4] Biến chư ùng ung thư gan này có thể đư ợc dư ï báo khi tải
lư ợng HBV-DNA cao hơn 5,9log10 và kiểu gen là C [38],[39],[40] hoặc
nồng độ HBeAg cao [137].
Do đó như õng phư ơng pháp điều trị có khả năng làm giảm tải lư ợngHBV-DNA hoặc làm chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở ngư ời VGBM có
Trang 16
HBV[117] Với sư ï sẵn có các phư ơng tiện điều trị, khả năng sư û dụng các
liệu pháp kết hợp đối với VGBM đang là một xu hư ớng vì sư ï kết hợp nàycó thể bổ sung với nhau để ngăn chặn sư ï kháng thuốc và giảm bớt độc tínhcủa phư ơng pháp đơn trị Thông thư ờng nhất là sư ï kết hợp giư õa các thuốckháng virút hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch [117], trong đó việc kết hợpgiư õa một thuốc điều hòa miễn dịch như interferon với một thuốc khángvirút như lamivudine đã đem lại như õng kết quả đáng khíchlệ.[16],[77],[110]
Quan điểm trị liệu này rất tư ơng đồng với pháp trị “Phù chính Khu tà”của Y học cổ truyền Đó làphối hợp thuốc có tác dụng Khu tà(trong bệnhlý này là thuốc có tác dụng Thanh nhiệt) với thuốc Phù chính (trong bệnh lýnày là thuốc có tác dụng bổ khí )
Với tinh thần kết hợp lý luận Y học hiện đại và Y học cổ truy ền nóitrên, vị thuốc Hoàng kỳ, một thuốc điều hòa miễn dịch ( theo YHHĐ) có tácdụng bổ khí (theo YHCT) đã đư ợc chọn để phối hợp với Diệp hạ châu,thuốc có tác dụng ư ùc chếvirút viêm gan B (theoYHHĐ), có tác dụng thanhnhiệt (theoYHCT) với mong muốn nâng cao hơn nư õa khả năng ư ùc chế saochép HBV
Trang 17
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1. Đánh giá tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm tải lư ợngHBV-DNA dư ới ngư ỡng phát hiện trên bệnh nhân VGBM có HBeAg(-) của thuốc nư ớc Hoàng kỳ– Diệp hạ châu so với thuốc nư ớc Diệp hạchâu
2. Đánh giá sư ï cải thiện các triệu chư ùng lâm sàng trên bệnh nhânVGBM của thuốc nư ớc Hoàng kỳ– Diệp hạ châu so với thuốc nư ớcDiệp hạ châu
3. Đánh giá sư ï cải thiện men gan ALT trên bệnh nha ân VGBM củathuốc nư ớc Hoàng kỳ– Diệp hạ châu so với thuốc nư ớc Diệp hạ châu
Trang 18
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 ĐỊNH NGHĨA VIÊM GAN VIRÚT MẠN [4]
Viêm gan virút mạn là một tình trạng viêm và hoại tư û tế bào gan kéodài trên 6 tháng, đư ợc xem là giai đoạn trung gian giư õa viêm gan virút cấpvà xơ gan hoặc ung thư gan
1.2 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM GAN VIRÚT B MẠN 1.2.1 Lịch sử về bệnh viêm gan virút B [4]
Năm 1947, Mac Callum đề nghị gọi bệnh viêm gan nhiễm tư ø huyếtthanh là viêm gan B, thuật ngư õ này đư ợc ủy ban của Tổ chư ùc y tế thế giớivề viêm gan virút chấp nhận
Năm 1963, Baruch Samuel Blumberg đã phát hiện một protein lạtrong máu của một thổ dân Úc châu Năm 1965, protein này đư ợc gọi làkháng nguyên Australia (hiện nay đư ợc gọi là kháng nguyên bề mặt hoặcHBsAg)
Năm 1968, các nhà nghiên cư ùu khác, nhất là PrinceA.M; Okochi K vàMurakami S đã xác định kháng nguyên Australia chỉ đư ợc tìm thấy tronghuyết thanh ngư ời nhiễm virút viêm gan B, tư ø đó virút viêm gan B mới
đư ợc nhận biết và đư ợc xác lập đặc điểm vào năm 1976 nhờ phát hiện này.Năm 1970, qua kính hiển vi điện tư û, một hạt tư ơng tư ï virút đư ợc pháthiện tình cờ trong huyết thanh của bệnh nhân viêm gan B mà trên bề mặtcủa nó có kháng nguyên Australia và như õng hạt này (có tên là hạt Dane)
đư ợc cho là virút viêm gan B
Trang 19
Năm 1973, Kaplan P.M phát hiện DNA polymerase nội sinh bêntrong vỏ ngoài virút của hạt Dane và chính DNA polymerase này giúpRobinson W.S phát hiện và xác định đặc điểm bộ gen HBV
Năm 1983, Mullis K.B, tìm ra phư ơng pháp phản ư ùng trùng hợp chuỗi
(PCR: polymerase chain reaction) nhân dòng in vitro tạo ra một số lư ợng
lớn bản sao của một chuỗi DNA nhất định giúp chẩn đoán sư ï nhiễm HBVcũng như đánh giá hiệu quả điều trị bằng phư ơng pháp định lư ợng HBV -DNA
HBV là một virút DNA nhỏ với các đặc điểm về siêu cấu trúc, phân tư û,kháng nguyên và sinh học độc đáo Các đặc điểm phân tư û độc đáo củachúng là do cấu trúc DNA, do cơ chế sao chép của chúng và do có menphiên mã ngư ợc Các đặc điểm sinh học đáng chú ý là tính hư ớng cơ quan(tropism) nổi bật đối với tế bào gan và có khuynh hư ớng gây nhiễm virúttồn tại (tình trạng ngư ời lành mang HBs mạn tính)
Ngày nay, dù đã có vắc xin hiệu quả chống lại HBV như ng bệnhVGBM cũng vẫn gây ra khoảng 1,2 triệu cái chết hàng năm trên toàn th ếgiới và đến cuối năm 2000 trên thế giới đư ợc tính là có khoảng 400 triệungư ời mang HBV mạn tính
Các bệnh nhân nhiễm HBV thư ờng có một thời kỳ ủ bệnh tư ø 6 đến 8tuần (45-120 ngày) sau phơi nhiễm tùy thuộc vào số lư ợng virút và các yếutố của ký chủ Diễn tiến tư ï nhiên của nhiễm HBV mạn HBeAg(+) chịu ảnh
hư ởng bởi tuổi nhiễm bệnh, sư ï toàn vẹn của miễn dịch ký chủ Ngoài ratình trạng viêm gan virút B bội nhiễm với virút viêm gan De lta hoặc virútviêm gan C sẽ làm gia tăng thêm chiều hư ớng diễn biến thành mạn tính
Trang 20
Ngọai trư ø viêm gan B mạn do nhiễm HBV ở tuổi trư ởng thành khôngdiễn tiến thành các giai đoạn rõ ràng, thông thư ờng nhiễm HBV ở thơ øi kỳchu sinh thư ờng trải qua 4 giai đoạn sau [6],[41]
Giai đoạn dung nạp miễn dịch.
Thư ờng xảy ra trư ớc 20 tuổi, diễn tiến bệnh có thể nhẹ hoặc khôngnhận biết đư ợc trên lâm sàng, lúc này men gan bình thư ờng, tải lư ợng viru ùt(HBV-DNA) trong huyết thanh tăng cao (>108copies/ml), HBeAg(+), sinhthiết gan không thấy bất thư ờng
Giai đoạn thải trừ miễn dịch.
Thư ờng xảy ra giư õa tuổi 20 và 40, trong giai đoạn này bệnh diễn tiếnthành nhiều đợt bùng phát như ng đa số không có biểu hiện lâm sàng Tronglúc bùng phát, sẽ có hình ảnh tổn thư ơng gan trên mẫu sinh thiết cùng vớimen gan cao bất thư ờng, tải lư ợng virút (HBV -DNA) trong huyết thanhtăng khoảng 105đến 108 copies/ml và sau đó có thể chuyển đổi huyết thanhHBeAg Tần suất chuyển huyết thanh hàng năm khoảng 10% trong đó nư õgiới cao hơn nam giới
Giai đoạn mang virút bất hoạt.
Tư ø tuổi 40 trở đi, lúc này anti-HBe xuất hiện, tải lư ợng virút (HB DNA) trong huyết thanh chỉ còn dư ới 104copies/ml
V-Giai đoạn tái hoạt hóa.
Cũng ở tuổi 40 trở đi, hiện tư ợng tái hoạt hóa có thể xảy ra do hồichuyển huyết thanh tư ø anti-HBe thành HBeAg hoặc xuất hiện các đột biếnthư ờng đư ợc gọi là viêm gan B mạn có HBeAg ( -)
Trang 21
Nhiễm HBV mạn thư ờng gặp ở nam hơn nư õ, trong trẻ sơ sinh hơnngư ời lớn (90% so với 5%) và ờ ngư ời bệnh tổn thư ơng miễn dịch (immuno -compromised) hơn như õng ngư ời bình thư ờng Hầu hết các be änh nhânVGBM không có triệu chư ùng lâm sàng hoặc nếu có thì chỉ phát hiện đư ợcgan hơi lớn, hiếm khi sờ đư ợc lách Ngư ợc lại bệnh nhân VGBM trong giaiđoạn bùng phát thư ờng có vàng da mắt kéo dài, với như õng đợt transaminas egia tăng Tiên lư ợng của bệnh nhân bị VGBM hoạt động rất thay đổi, mộtsố diễn biến thành xơ gan và chết trong vòng một năm
1.2.2 Sơ lược về virút viêm gan B [4]
1.2.2.1 Cấu trúc của virút viêm gan B.
Virút viêm gan B là một DNA virút đư ợc xếp vào họ virút DNA hư ớnggan (Hepadna viridae) type I, với 3200 cặp bazơ sắp xếp thành 2 chuỗixoắn vào nhau, gồm chuỗi dài nằm ngoài mang cư ïc ( -) dùng để mã hóa cácthông tin di truyền và chuỗi ngắn nằm tr ong mang cư ïc (+) có kích thư ớckhoảng 50% chiều dài của bộ gen DNA của virút viêm gan B chịu tráchnhiệm mã hóa 4 bộ sản phẩm virút tư ø 4 bộ gen nằm chồng lên nhau
Trang 22
Hình 1.1 Caáu truùc cuûa viruùt vieâm gan B
(Nguoàn:http:// www.tulan.edu/-dm sander/wwww/335/trans 3.html)
Trang 23
1.2.2.2 Quá trình sao chép của virút viêm gan B
Hình 1.2 Quá trình sao chép của virút.
(Nguồn: http:// www.gsbs.utmb.edu/micronbook/ch047.htm )
Bao gồm nhiều giai đoạn:
Giai đoạn tạo ra một DNA vòng xoắn cuộn
Giai đoạn tổng hợp sợi RNA tiền bộ gen chư ùa đư ïng toàn bộ thôngtin di truyền của virút để làm khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA
virútviêm gan B hoàn chỉnh
Sự nhập bào
Nảy chồi
Cởi vỏ bọc
HỆ VÕNG NỘI MÔ
DNA đồng hóa trị
Vị trí tác động của các thuốc kháng virút
Sư ï hòa nhập DNA đồng hóa trị vào bộ gien của tế bào gan
Tổng hợp chuỗi DNA(+) bởi men AND- polymerase
Tổng hợp chuỗi DNA(-) bởi men sao chép ngư ợc
Phiên mã Dây chuyền sản xuất cácprotein vỏ bọc, các men
polymerase
Trang 24(-) của bộ gen virút sau này Các RNA khác có chiều dài 2Kb; 2,1Kb;0,5Kb sẽ tổng hợp nên các protein còn lại của virút như protein củaHBsAg và protein X
Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi dài có cư ïc tính âm tư ø RNA còn
đư ợc gọi là quá trình sao chép ngư ợc
Giai đoạn tổng hợp sợi DNA có cư ïc tính dư ơng Khi phần lõi đư ợcbao bọc bởi capside, hoạt động của men DNA polymerase sẽ giánđoạn cho nên sư ï tổng hợp của sợi DNA(+) thư ờng không hoàn toàn Dođó, chuỗi trong thư ờng ngắn hơn chuỗi ngoài
Trong quá trình sao chép, một trong hai hiện tư ợng đột biến có thể xảyra:
Một là đột biến ở pre C mà thông thư ờng nhất là sư ï t hay thế mộtbazơ tư ø G thành A ở codon (bộ ba mã hóa) thư ù nhì đến codon cuối ởvùng pre C trong nucleotid 1896 Chính sư ï thay thế này đã đư a đến sư ïthay thế codon TGG (là tryptophan) bởi một codon TAG kết thúc quátrình sao chép khiến cho sản phẩm HBeAg không đư ợc tạo ra Ngoài
ra còn có sư ï đột biến ở vùng khởi phát gen lõi (basal core promoter)làm thay đổi các nucleotides tư ø A thành T ở vị trí 1762 (T 1762) và tư ø
G thành A ở vị trí 1764 (A 1764) do sư ï điều hòa ngư ợc của các mRNAcũng ngăn chặn sư ï sao chép vùng mã của HBeAg Trong thư ïc tiễn lâmsàng, như õng bệnh nhân nhiễm HBV với HBeAg( -) thư ờng có khuynh
hư ớng diễn tiến đến xơ gan hoặc ít đáp ư ùng với liệu pháp kháng virút
Hai là đột biến ở vùng S, xảy ra ở vị trí 145 đư a đến sư ï thayglycine bằng arginine Sư ï thay đổi ở vùng gen tạo ra kháng nguyên
Trang 25
HBsAg khiến cho nó không bị trung hòa bởi anti -HBs Sư ï đột biến nàysẽ làm phư ùc tạp cho chiến lư ợc tiêm chủng cũng như phư ơng phápchẩn đoán huyết thanh học
1.2.3 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV [3]
Ở đây, vai trò đáp ư ùng miễn dịch qua trung gian tế bào là chủ yếu màquan trọng nhất là T.CD4, trong đó loại tế bào Th.1 (T.helper1) (gây viêm)thư ïc sư ï là cần thiết tế bào Th.1 sẽ sản xuất ra các IL.2, interferon -γ,interferon -α, còn tế bào Th.2 (T.helper 2) sẽ sản xuất ra IL.4, IL.6, IL.10và giư õa các tế bào T giúp đỡ này sẽ có sư ï ư ùc chế chéo lẫn nhau qua cáccyctokine như interferon -γ ư ùc chế đáp ư ùng của tế bào T giúp đỡ kiểu 2,trong khi IL10 ư ùc chế đáp ư ùng của tế bào Th.1 Với tác dụng của interferon-γ vàinterferon -α chúng sẽ hoạt hóa các monocyte thư ïc bào và gây sốt tạonên bệnh cảnh lâm sàng của một viêm gan B mạn như sau:
- Tế bào T.CD4 sau khi nhận diện phư ùc hợp KN – MHC lớp II sẽ
đư ợc hoạt hóa và sản xuất ra IL.2 vàinterferon -γ, chúng sẽ giúp đỡcho tế bào T.CD8 hoạt hóa và tăng sinh dòng, trình diện MHC lớp I(có thể có cả Fas) trên tế bào đích tạo thuận lợi cho tế bào T gây độctiêu diệt tế bào bị nhiễm HBV
- Các cyctokine interferon -γ, interferon -α và IL.2 có tác dụng kìmhãm, loại bỏ sư ï sao chép và nhân đôi HBV
Trang 26
Như õng nghiên cư ùu gần đây cho thấy đáp ư ùng miễn dịch của cơ thểthư ờng suy yếu trong VGBM, cụ thể là vai trò giám sát miễn dịch của cáclympho T.CD4+ và T.CD8+ trong đó sư ï có mặt của lympho T.CD8+ liênquan đến việc thải trư øvirút [47], [73].
1.3 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM TRONG VIÊM GAN VIRÚT B MẠN.
Hầu hết bệnh nhân có diễn tiến bệnh âm thầm Dấu hiệu lâm sàngthư ờng gặp nhất là mệt mỏi, chán ăn và vàng da Một số biểu hiện của
Trang 27
bệnh tư ï miễn cũng xuất hiện như đau cơ -khớp, phát ban đỏ ngoài da, viêm
vi cầu thận do phư ùc hợp miễn dịch Đa số các thầy thuốc cho rằng viêmgan mạn là giai đoạn trung gian giư õa viêm gan cấp lúc ban đầu với xơ gan,ung thư gan ở giai đoạn cuối Về phư ơng diện chẩn đoán có hai tiêu điểmquan trọng luôn đư ợc đề cập đến là thời gian mang virút và hình ảnh giảiphẫu bệnh Thông thư ờng nếu bệnh cảnh lâm sàng và biến đổi sinh học củaviêm gan kéo dài trên 6 tháng thì kể như bệnh nhân đã có tiêu chuẩn thư ùnhất còn hình ảnh giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán(tuy không chuyên biệt cho tư øng loại virút) và giúp chúng ta ư ớc lư ợng đư ợcphần nào tiên lư ợng của bệnh trư ớc khi quyết định giải pháp điều trị
Thông thư ờng trong VGBM, men gan (AST, ALT) gia tăng trongkhoảng tư ø 100 đến 1000U/L, với tỷ số AST/ALT nhỏ hơn 1, còn tình trạngalbumine huyết tư ơng giảm và thời gian prothrombin kéo dài chỉ xảy ratrong các thể nặng hoặc ở giai đoạn cuối
Xét nghiệm định lư ợng HBV-DNA đư ợc xác định qua khả năng pháthiện axit nucleic trong các mẫu HBsAg(+) trong đó phư ơng pháp trùng hợpchuỗi (PCR: polymerase chain reaction) đư ợc dùng để phát hiện cho đa sốcác trư ờng hợp HBsAg(+) bất chấp tình trạng HBe(+) hay HBe(-) HBV-DNA thư ờng giảm nhanh lúc ALT tăng tối đa và chuyển huyết thanh anti -HBe cũng như HBV-DNA giảm nhiều ở bệnh nhân viêm gan B kịch phát,điều này phù hợp với các ý kiến cho rằng các yếu tố miễn dịch làm tổnthư ơng gan trong lúc thải trư ø HBV
Một đặc thù của viêm gan B mạn là men gan ALT tăng gấp 5 lần giớihạn trên của mư ùc bình thư ờng sẽ báo trư ớc sư ï hồi phục của bệnh (thải trư ø
Trang 28
- HBeAg (-) và anti– HBe (+).
- HBV-DNA huyết thanh < 104copies/ml(<2000IU/ml)
- Men gan ALT và AST luôn luôn bình thư ờng
- Không có các dấu hiệu viêm trên sinh thiết gan
1.4.2 Viêm gan B mạn (còn gọi nhiễm HBV mạn hoạt động)
- HBsAg (+) kéo dài trên 6 tháng
- HBV-DNA huyết thanh >105copies/ml (>20.000 IU/ml) hoặc tư ø 104
-105copies/ml ở như õng ngư ời viêm gan B mạn có HBeAg( -)
- ALT và AST tăng cao thư ờng xuyên hoặc tư øng đợt
- Sinh thiết gan có dấu hiệu viêm - hoại tư û với mư ùc độ tư ø trung bìnhđến nặng
1.5 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT B MẠN 1.5.1 Những bệnh nhân viêm gan virút B cần được điều trị gồm:
[15],[92]
Những bệnh nhân viêm gan B mạn với HBeAg(+)
Trang 29
a Như õng bệnh nhân có ALT> 2 lần giới hạn trên của mư ùc bìnhthư ờng và HBV-DNA >20.000IU/mL (> 105 copies/mL huyết tư ơng)(Grade 1)
b Như õng bệnh nhân có dấu hiệu viêm và hóa sợi trên sinh thiết ganngay cả khi HBV-DNA < 20.000IU/mL hoặc men gan ALT bìnhthư ờng (Grade 2.1)
c Như õng bệnh nhân nhiễm HBV có men gan ALT gần sát với giớihạn trên của mư ùc bình thư ờng có thể có như õng bất thư ờng về mặt môhọc trên sinh thiết gan và có thể làm gia tăng nguy cơ tư û vong, đặcbiệt ở như õng ngư ời trên 40 tuổi
Những bệnh nhân viêm gan B mạn với HBeAg (-) có HBV-DNA
>2000IU/mL và có ALT> 2 lần giới hạn trên của mức bình thường.
Tuy nhiên sinh thiết gan có nguy cơ đau và xuất huyết [13],[19],[22][25],[136] và khó thư ïc hiện đư ợc cho tất cả bện h nhân, do đó việcquyết định sư û dụng sinh thiết gan nên xem xét đến tuổi, đến gợi ý mớivề giới hạn trên của mư ùc bình thư ờng của ALT, đến tình trạngHBeAg, đến số lư ợng HBV-DNA và như õng biểu hiện lâm sàng gợi ýđến một bệnh gan mạn hoặc hội chư ùng tăng áp lư ïc tĩnh mạch cư ûa
1.5.2 Những tiêu chuẩn sử dụng trong đánh giá kết quả điều trị [15]
Theo định nghĩa của Viện nghiên cư ùu về sư ùc khỏe của Mỹ (NIH:national institute health) tư ø năm 200 0-2006, đư ợc gọi là:
- Có đáp ứng sinh hóa khi ALT trở về bình thư ờng.
Trang 30
- Có đáp ứng virút khi HBV-DNA giảm đến mư ùc không phát hiện
đư ợc bằng kỹ thuật PCR và mất HBeAg ở như õng ngư ời có HBeAg(+)
- Có đáp ứng mô học khi chỉ số hoạt tính mô học giảm trên 2 điểm
và không tăng thêm thang điểm hóa sợi so với trư ớc điều trị
Các đáp ư ùng trên đư ợc định nghĩa là:
- Ổn định trong lúc điều trị nếu đáp ứng sinh hóa vàđáp ứng
virút duy trì trong suốt thời gian điều trị.
- Ổn định sau khi ngưng điều trị 6 tháng (SR6) hoặc 12 tháng
(SR12) nếu đáp ứng sinh hóa vàđáp ứng virút duy trì trong suốt
thời gian 6 tháng hoặc 12 tháng sau khi ngư ng điều trị
- Đáp ứng hoàn toàn khi có đáp ư ùng sinh hóa cùng với đáp ư ùng
virút và mất HBsAg
1.5.3 Những thuốc dùng trong điều trị viêm gan B mạn:
1.5.3.1 Điều trị VGBM bằng interferon [4]:
Đối với ngư ời châu Á chế độ điều trị đư ợc khuyến cáo với liều 5 MIU,
3 lần một tuần kéo dài 4 đến 6 tháng Có bằng chư ùng cho thấy liệu phápkéo dài 12 tháng có thể cải thiện tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg.Thông thư ờng, khoảng 2/3 như õng ngư ời đáp ư ùng với điều trị sẽ có một đợtbùng phát giống như viêm gan cấp sau 2 tháng điều trị và các dấu ấn saochép virút sẽ biến mất sau đó Gần đây, một dạng thuốc interferon có tácdụng lâu dài đã đư ợc áp dụng trong điều trị VGBM là pegylated interferonhay peginterferon mà sư ï gắn polyethylene glycol vào interferon -α đã làm
Trang 31
giảm sư ï thải trư ø thuốc và gia tăng hiệu quả của nó Trong một nghiên cư ùu
so sánh với interferon chuẩn, các tác giả Lau G.K, Piratvisuth T và LuoK.X đã chư ùng minh peginterferon làm mất HBeAg và HBV -DNA với tỷ lệ24% so với interferon [77]
1.5.3.2 Điều trị VGBM bằng lamivudine [4],[75]
Lamivudine với liều 100mg/ngày sẽ làm giảm tải lư ợng HBV -DNAhuyết thanh dư ới ngư ỡng phát hiện (98%) trong 4 – 8 tuần điều trị Theonghiên cư ùu của Liaw Y.F và cộng sư ï, kết quả 5 năm thư û nghiệmlamivudine với liều 100 mg/ngày cho thấy nồng độ ban đầu ALT càng cao,càng dễ CĐHT Tuy nhiên, đa số bệnh nhân sẽ tái phát tình trạng virút sau
1 – 2 năm điều trị Sư ï đề kháng với lamivudin e thư ờng xảy ra ở như õng bệnhnhân có tải lư ợng HBV-DNA ban đầu trong huyết thanh rất cao Các đềkháng do biến dị xảy ra ở 2 ổ gen chính trong HBV -DNA polymerase vàmen phiên mã ngư ợc Nghiên cư ùu ở Châu Á cho thấy xu hư ớng na øy tănglên theo thời gian: 14% trong năm đầu, 42% sau 2 năm, tăng lên 53% vàonăm thư ù 3 và 67% vào năm thư ù 4
1.5.3.3 Điều trị VGBM với entecavir [4]
Entecavir là chất tư ơng tư ï guanine có hoạt tính ư ùc chế sư ï tổng hợpHBV-DNA nó sẽ tư ơng tranh với deoxyquanosine triphosphate của HBV -DNA để ư ùc chế sư ï tăng sao chép HBV [ 61] Theo các tác giả Chang T.T,Gish R, Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J và cộng sư ï; e ntecavir với liềuđiều trị 0,5 mg/ngày cho thấy tỷ lệ làm giảm HBV-DNA dư ới ngư ỡng phát
Trang 32
hiện bởi phư ơng pháp bDNA assay là 83,7% so với 57,5% của lamivudine[27],[113]
1.5.3.4 Điều trị VGBM với adefovir dipivoxil
Qua nghiên cư ùu hiệu quả của adefovir trên 515 bệnh nhân cóHBeAg(+) và bệnh gan còn bù có đối chiếu với giả dư ợc Sau 48 tuần điềutrị các tác giả Chang T.T, Shiffman M, Tong M nhận thấy [30]:
- Sư ï cải thiện mô học đạt đư ợc ít nhất là 2 điểm Knodell và khônglàm xấu đi tình trạng hóa sợi (53% so với 25% của giả dư ợc)
- Mất HBeAg và xuất hiện anti– HBe (12% so với 6% của giả dư ợc)
- Bình thư ờng hóa men gan ALT (48% so với 15% của giả dư ợc)
- Sư ï CĐHT ổn định ít nhất là một năm Tuy nhiên theo các tác giảHadzimayannis S, Tassopoulos N, sư ï đột biến kháng thuốc cũngnhư sư ï bộc phát tăng sao chép virút trở lại cũng đư ợc quan sát thấyvới tỷ lệ là 3% và 5,9% ở các tuần thư ù 96 và tuần thư ù 144 [56]
1.5.3.5 Điều trị VGBM với telbivudine
Trong một thư û nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb có so sánh vớilamivudine, các tác giả Di B.A, Lai C.L, Gane E cho thấy telbivudine vớiliều 600mg/ngày sẽ làm giảm HBV -DNA dư ới ngư ỡng phát hiện với tỷ lệlà 61% so với lamivudine [48],[73]
1.5.3.6 Điều trị VGBM với tenofovir: [124]
Qua nghiên cư ùu trên 20 bệnh nhân nhiễm HBV mạn trong đó có 18trư ờng hợp HBeAg (+) và 2 trư ờng hợp bộc phát tăng sao chép virút do điềutrị bởi lamivudine và adefovir, các tác giả Van B F, Zullner B, Sarrazin C,
Trang 33
Spengler U và Muller B nhận thấy với liều 300 mg mỗi ngày trong thờigian trung bình là 3,5 tháng, tenofovir đã làm giảm tải lư ợng virút dư ớingư ỡng phát hiện trên 19 bệnh nhân (<400copies/ml), 4 bệnh nhân mấtHBeAg và chỉ có 1 bệnh nhân chuyển đổi thành anti -HBs(+) sau 16 thángđiều trị
Trong một nghiên cư ùu của Gordon về hiệu quả lâu dài của adefovirtrên như õng bệnh nhân VGBM có tải lư ợng HBV -DNA cao, kết quả chothấy tỷ lệ giảm HBV-DNA dư ới 200copies/ml là 75%, tỷ lệ CĐHT là 23%và trên như õng ngư ời có HBeAg, tỷ lệ mất HBsAg là 15%[52]
1.5.3.7 Điều trị VGBM với clevudine:
Clevudine {L - FMAU; 1 - (2 - fluoro - 5methyl - – L - arabinosyluracil)} là một đồng phân của pyrimidine có tác dụng chống lại virút viêmgan B [4] Như õng khảo sát lâm sàng cho thấy nó có hiệu quả trong việcchống lại các virút viêm gan B đề kháng với lamivudine Nhiều thư û nghiệmcho thấy clevudine là một trong như õng loại thuốc có nhiều khả năng chư õa
đư ợc virút viêm gan B Tuy nhiên theo các tác giả Marcellin P, Leung N,Hann H, Mommeja M.H, Sacks S L nên tiến hành nhiều thư û nghiệm hơn
nư õa để đánh giá hiệu quả lâu dài và tính an toàn của nó [94],[95]
1.5.3.8 Điều trị VGBM với interleukin IL.12 [4]
Đư ợc sản xuất bởi các tế bào B, tế bào đơn nhân và các tế bào trìnhdiện kháng nguyên khác, IL.12 tăng sản xuất interferon, tăng cư ờng tế bào
T gây độc tế bào, tăng hoạt tính tế bào giết tư ï nhiên và biệt hóa tế bàoT.CD4+ thành tế bào Th.1, kích thích miễn dịch qua trung gian tế bào, sản
Trang 34
xuất IL.12 và interferon Theo Nouvmov N.V, Rossol S ; nồng độ của IL.12tăng cao trong huyết thanh sau một đợt viêm gan bùng phát (flare - up)thư ờng báo trư ớc hoặc trùng hợp với thời gian CĐHT HBeAg đã chư ùng tỏIL.12 là yếu tố quan trọng trong việc giám sát miễn dịch đối với tình trạngtăng sao chép virút [101]
1.5.3.9.Điều trị VGBM với các yếu tố thể dịch tuyến hung [4]
Thymosin–1 (Zadaxin, SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, CA), làmột polypeptit tổng hợp gồm 28 a.a, có nguồn gốc tư ø tuyến hung đã đư ợcChien R.N, Liaw Y.F chư ùng minh có ảnh hư ởng đến chư ùc năng tế bào Tđiều hòa miễn dịch, kích thích sư ï sản xuất các cytokine thuộc tế bào Th.1,đẩy mạnh việc sản xuất interferon và IL.2 [36] Trong một thư û nghiệm đatrung tâm, mù đôi, đối chiếu với giả dư ợc t rên 97 bệnh nhân kéo dài trongmột năm cho thấy tỷ lệ mất HBV -DNA và HBeAg là 14% so với 4% củagiả dư ợc (P=0,084) Tỷ lệ duy trì sư ï mất HBV -DNA và HBeAg sau mộtnăm theo dõi là 25% so với 13% của giả dư ợc (P<0,11) Vũ Bằng Đình vàcộng sư ï điều trị 28 bệnh nhân bằng thymosin trong 8 tuần cho thấy các dấuhiệu lâm sàng và sinh hóa giảm rõ rệt, như ng không cải thiện đư ợc tìnhtrạng HBsAg(+) và không có bệnh nhân nào phát triển anti – HBs
1.5.3.10 Phương pháp vắc xin trị liệu .
Vắc xin trị liệu là một cách điều trị nhằm mục đích làm tăng cư ờngđáp ư ùng miễn dịch tế bào Các tác giả Pol S, Couillin I, Michel M.L vàcộng sư ï[103] sư û dụng vắc xin GenHevac B (bằng cách thêm vào trong vắcxin viêm gan B một phần preS2 còn epitope tế bào B vẫn là HBsAg) với
Trang 35
Nguyên nhân do công năng của can và tỳ, vị bị rối loạn, ảnh hư ởngđến sư ï hoạt động của cơ thể về các mặt khí, huyết, tân dịch v.v
Xuất phát tư ø như õng nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh nói trên, lý phápphư ơng dư ợc của YHCT sẽ tập trung giải quyết vào như õng tiêu điểm sauđây:
Nếu Can nhiệt Tỳ thấp với triệu chư ùng miệng đắng, không muốn
ăn, bụng đầy trư ớng, ngư ïc sư ờn đầy tư ùc, miệng khô nhợt, nóng, đaunhiều ở vùng gan, da sạm vàng, tiểu tiện vàng, táo, nhớt, lư ỡi đỏ,
rêu lư ỡi vàng, mạch huyền thì phép chư õa làthanh nhiệt lợi thấp,
thoái hoàng, kiện Tỳ trừ thấp.
Nếu Can uất Tỳ hư khí trệ với triệu chư ùng đau âm ỉ vùng hạ sư ờn
phải, ngư ïc sư ờn đầy tư ùc, miệng đắng, ăn kém, ngư ời mệt mỏi, đại
Trang 36
tiện nát, chất lư ỡi nhợt, rêu lư ỡi trắng mỏng, mạch huyền thì phép
chư õa làsơ Can, kiện Tỳ, lý khí.
Nếu Can âm bị thương tổn với triệu chư ùng đầu choáng, hồi hộp,
ngủ ít hay mê, lòng bàn chân bàn tay nóng, khát nư ớc, miệng khô,họng khô, hay tư ùc giận, chất lư ỡi đỏ, táo bón, nư ớc tiểu vàng, mạch
huyền tế sác thì phép chư õa làtư dưỡng Can âm.
Nếu khí trệ huyết ứ với triệu chư ùng sắc mặt tối sạm, môi thâm lư ỡi
tím, lách to, ngư ời gầy, ăn kém, đại tiện táo hay nát, nư ớc tiểu vàng
ít, chất lư ỡi đỏ, hoặc có điểm huyết ư ù, rêu lư ỡi vàng dính, mạch
huyền sáp thì phép chư õa làsơ Can lý khí, hoạt huyết.
Tóm lại, bốn thể lâm sàng trong viêm gan mạn có thể phân loại thànhhai cư ơng Hư Thư ïc với pháp trị Bổ hư và Tả thư ïc như sau:
Thực chứng (thư ờng gặp trong các thể Can nhiệt tỳ thấp, khí huyết ư ù
trệ) gồm đau hạ sư ờn phải, gan to, lách to, da vàng sâïm, lư ỡi có điểm ư ùhuyết tư ơng ư ùng với như õng triệu chư ùng thư ờng gặp trong viêm gan tiếntriển hoặc viêm gan bùng phát thì pháp trị sẽ là Tả thư ïc như thanh nhiệt, lợithấp, hoạt huyết
Hư chứng (thư ờng gặp trong các thể Can uất tỳ hư hoặc Can âm tổn
thư ơng) gốm mệt mỏi kéo dài, đầy bụng, chán ăn, miệng đắng mất ngủ cảmgiác nóng trong ngư ời tư ơng ư ùng với như õng triệu chư ùng thư ờng gặp trongviêm gan tồn tái thì pháp trị sẽ là Bổ hư như bổ khí, kiện tỳ, tư dư ỡng canâm
Trang 37
1.7 NHẬN ĐỊNH CHUNG VỀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA NHỮNG BÀI THUỐC VÀ DƯỢC LIỆU YHCT DÙNG TRONG TRỊ LIỆU CÁC CHỨNG TRẠNG CỦA VIÊM GAN VIRÚT B MẠN
Với 110 dư ợc liệu đư ợc sư û dụng trong 21 bài thuốc kinh điển chư õachư ùng viêm gan mạn theo Y học cổ truyền và 62 bài thuốc kinh nghiệmchư õa chư ùng Hoàng đản [7],[10](theo Hải Thư ợng Lãn Ông và Tuệ Tĩnh), có
24 vị thuốc đư ợc xếp theo các nhóm dư ợc lý YHCT sau đây:
Nhóm thanh nhiệt giáng hỏa: Chi tư û, Nhân trần, Bồ Công Anh, Liênkiều, Sinh địa
Nhóm lợi thấp: Trạch tả, Thư ơng truật, Thư ơng lục, Xa tiền tư û, PhụcLinh
Nhóm hoạt huyết: Diên hồ sách, Đan sâm, Bồ hoàng, Ngư u tất
Nhóm bổ khí: Bạch truật, Đảng sâm, Cam thảo Bắc, Huỳnh ky.ø
Nhóm bổ âm (huyết), sinh tân: Ô mai, Ngũ vị tư û, Đư ơng quy, Thụcđịa, Bạch thư ợc, Câu kỷ tư û
24 dư ợc liệu nói trên đư ợc phân thành 3 nhóm theo cơ chế tác dụng
dư ợc lý như sau:
Nhóm có tác dụng trên hệ miễn dịch gồm 17 vị
Nhóm có tác dụng bảo vệ tế bào gan gồm 06 vị
Nhóm có tác dụng kháng virút viêm gan có 01 vị
Trong đó :
Chi tư û với thành phần glycoprotein [37],[82]vàSinh địa đều có tác
dụng bảo vệ tế bào gan[73]
Trang 38
Bạch thư ợc có tác dụng ư ùc chế DNA polymerase của HBV HepG2.2.15 [81]
Đư ơng qui có tác dụng ư ùc chế sư ï bài tiết HBsAg tho âng qua hoạt hóaprotein kinase C và glycosyl hóa HBsAg [32],[64]
Đảng sâm trong bài thuốc HEJIE TANG có tác dụng điều biến miễndịch tế bào do đó làm giảm các cytokines gây viêm trong VGBM [142].Hoàng kỳ có tỷ lệ CĐHT và giảm tải lư ợng HBV-DNA dư ới ngư ỡngphát hiện là 9/33 và 6/33 so với tỷ lệ 12/31 của interferon -α (RR=0,70 và0,51) [34] và trong 203 dư ợc thảo của 230 bài thuốc YHCT Trung Quốc đã
đư ợc thư û nghiệm lâm sàng, Hoàng kỳ là vị thuốc đđư ợc sư û dụng nhiều nhấtvới tần suất 143/230 [87]
Ngũ vị tư û(Fructus schisandrae)[4] với hoạt chất schisandrin C có hiệu
quả trong việc cải thiện chư ùc năng gan và triệu chư ùng lâm sàng ở bệnhnhân bị VGBM, chủ yếu là làm giảm men ALT khoảng 80% trư ờng hợp (sovới nhóm chư ùng là 17%) Ngoài ra biphenyl dimethyl dicarboxylate (chấttổng hợp tư ơng tư ï như schisandrin C) còn đư ợc ghi nhận có thể làm giảmbilirubin máu và AFP, làm tăng albumin và giảm gamma – globulin máu,đồng thời cải thiện tình trạng viêm và hoại tư û trên mô học Thuốc cũng cóvai trò bảo vệ gan trong các trư ờng hợp viêm gan thư ïc nghiệm trên chuột
Trang 39
Hoàng cầm có tác dụng kháng HBV trên thư ïc nghiệm (thành phầnwogonin có tác dụng ư ùc chế DNA polymerase của HBV Hep G2.2.15 vàvirút viêm gan B của vịt [54],[65]
Ngoài ra các bài thuốc sau đây cũng đư ợc nghiên cư ùu về tác dụngkháng virút hoặc bảo vệ tế bào gan trên thư ïc nghiệm và lâm sàng như :Hoàng kỳ, Bạch truật, Ô mai, Hà thủ ôđỏ, Thục địa, Ngũ vị tư û, Đansâm và Diệp hạ châu có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và giảm tải lư ợngHBV-DNA dư ới ngư ỡng phát hiện là 36/60BN và 38/60BN so với tỷ lệ11/30BN và 12/30BN của interferon - α (RR=1,64 và 1,58) [43]
Hoàng kỳ-Thanh hao- Đảng sâm có khả năng làm sạch HBsAg(33,1%), làm sạch HBeAg (40,5%) và làm xuất hiện anti – HBe(15%)[137]
Ngoài ra các vị thuốc sau đây cũng đư ợc nghiên cư ùu về tác dụngkháng virút hoặc bảo vệ tế bào gan trên thư ïc nghiệm và lâm sàng nhưbufotoxin [44], kurorinone [31] và o xymatrine[4],[91] là một alkaloid trích
Trang 40
tư ø trái hoặc rễ cây Sophora flavescens Ait hoặc rễSophara subprotrata [23]
có tỷ lệ chuyển huyết thanh HBeAg là 4 4,4% và thải trư ø HBV-DNA là45,3% mà không thấy sư ï khác biệt so với nhóm chư ùng điều trị bằnginterferon Tác dụng này có vẻ cao hơn ở bệnh nhân nhiễm HBV hoạt tínhcao, tư ơng tư ï với tác dụng trong nhóm chư ùng dùng interferon
Và Hoàng kỳ là dư ợc liệu đư ợc nghiên cư ùu nhiều nhất về các tác dụngtăng cư ờng miễn dịch, bảo vệ tế bào gan và ư ùc chế sao chép HBV trên thư ïcnghiệm cũng như trên lâm sàng [44],[57],[63],[73],[82],[93],[121],[126]Trong khi đó, việc nghiên cư ùu các dư ợc thảo tại Ấn Độ qua hơn 300bài thuốc và 87 dư ợc liệu [123] đã cho thấy các dư ợc thảo sau đây:
Sylibum marianum: Chư ùa các flavonoid như silybinin, sylidianin,
silychristin có tính điều hòa miễn dịch v à tái tạo tế bào gan Các nghiên
cư ùu lâm sàng trên các bệnh nhân viêm gan mạn hiện đang đư ợc tiến hành[4]
Glycyrrhiza glabra: [4]Có tác dụng bảo vệ tế bào gan và có khả năng
gây cảm ư ùng các interferon nội sinh
Dịch trích đư ợc chuẩn hóa (SNMC, Stronger Neo – Minophagen C)dùng bằng đư ờng tiêm với liều 80 mg mỗi ngày trong 2 tuần sẽ làm chomen AST và ALT trở về bình thư ờng trong hơn 60% bệnh nhân Trong môitrư ờng cấy tế bào, các nghiên cư ùu cho thấy thuốc có tác dụng kháng viêmvà ư ùc chế miễn dịch thông qua việc ư ùc chế tế bào CD4+ và ư ùc chế quá trìnhgây độc tế bào qua trung gian của yếu tố hoại tư û u (TNF) Cũng như có tácdụng ư ùc chế quá trình glycosyl hóa và sialyl hóa kháng nguyên HBsAg vàlàm cho kháng nguyên này bị ư ù lại trong bộ máy Golgi của tế bào gan bị