Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tủy xương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---oOo---SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG B

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-oOo -SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-oOo -SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU

MÃ SỐ: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

1 TS LÊ HOÀNG OANH

2 PGS PHAN THỊ XINH

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các sốliệu và kết quả trong luận án là trung thực và chưa ai công bố trong bất kỳ một côngtrình nào khác

TP Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng 3 năm 2016

Tác giả Luận án

Suzanne Monivong Cheanh Beaupha

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT viii

DANH MỤC CÁC BẢNG ix

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xii

DANH MỤC CÁC HÌNH xiii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 KHÁI NIỆM 3

1.2 LỊCH SỬ 3

1.3 DỊCH TỄ 5

1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG 6

1.5 CHẨN ĐOÁN BỆNH 12

1.6 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 17

1.7 GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI 25

1.8 ĐIỀU TRỊ 27

1.9 TIÊN LƯỢNG 31

1.10 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU 33

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 41

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.3 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 41

2.4 TIÊU CHÍ CHỌN VÀO LÔ NGHIÊN CỨU 41

2.5 TIÊU CHÍ LOẠI TRỪ 41

2.6 CỠ MẪU 41

2.7 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 42

2.8 ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ 46

2.9 THU THẬP SỐ LIỆU 53

2.10 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 53

2.11 CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 55

2.12 KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG 55

2.13 XỬ LÝ SỐ LIỆU 55

2.14 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 55

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 56

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU 58

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN 59

3.4 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH 66

3.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 67

3.6 KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ 75

3.7 MỐI TƯƠNG QUAN 79

3.8 TÁC DỤNG PHỤ 82

3.9 NGUYÊN NHÂN TỬ VONG 85

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 86

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU 86

4.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN 87

4.3 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 88

4.4 PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ 93

4.5 PHÂN TÍCH VỀ CHỨC NĂNG THẬN 101

4.6 PHÂN TÍCH VỀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 105

4.7 PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN 112

4.8 PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ 113

KẾT LUẬN 115

KIẾN NGHỊ 116DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁNTÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2 GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY

XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB(VELCADE)

PHỤ LỤC 3 CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN

PHỤ LỤC 4 KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM

PHỤ LỤC 5 HÌNH NHIỄM SẮC THỂ

PHỤ LỤC 6 DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ

BMSC Bone Marrow Stroma Cell Tế bào đệm của tủy xương

CD Cluster differentiation Chùm biệt hóa

ECM Extra Cellular Matrix Chất đệm ngoại bào

EF Ejection Fraction Phân suất tống máu

eGFR Estimated glomerular filtration rate Độ lọc cầu thận ước tính

FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng

nguyên bào sợiFISH Fluorescence in situ hybridation Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗFLC Free light chains Chuỗi nhẹ tự do

IGF Insuline like Growth Factor Yếu tố tăng trưởng giống insulinIGH Immunoglobulin Heavy Chuỗi nặng của Globulin miễn

dịchIGHC Immunoglobulin Heavy Constant Vùng hằng định trên chuỗi nặng

của globulin miễn dịchIGHD Immunoglobulin Heavy Diversity Vùng đa dạng trên chuỗi nặng

của globulin miễn dịchIGHV Immuoglobulin Heavy Variable Vùng thay đổi trên chuỗi nặng

của globulin miễn dịchIGK Immunoglobulin Kappa Chuỗi Kappa của kháng thểIGL Immunoglobulin Lambda Chuỗi Lambda của kháng thểIL6 Interleukin 6

IMWG International Myeloma Working

Group

Nhóm làm việc quốc tế về đa utủy xương

ISS International Staging System Hệ thống xếp loại quốc tế

JAK Janus Kinase Gia đình nội bào, tyrosine kinase

không thụ thể, thu nhận tín hiệucytokin thông qua con đườngJAK- STAT (tên của vị thần La

Mã 2 mặt) (một mặt ức chế hoạtđộng của kinase, một mặt kíchthích hoạt động kinase)

MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Sarcom sợi thần kinh cơ

MAFB Musculoaponeurotic Fibrosarcoma

oncology family, protein B

Gia đình sarcom sợi thần kinh

cơ, protein BMAPK Mitogene activated protein kinase Protein kích hoạt protein kinaseMDRD Modification of Diet in Renal

MM cell Multiple Myeloma cell Tế bào đa u tủy xương

MMSET Multiple Myeloma Set domain Vùng cài đặt đa u tủy xươngMRI Magnetic resonance imaging Hình ảnh cộng hưởng từ

PA Prevents Apoptosis Dự phòng chết theo chương

trìnhPI3 Phosphoinositide 3 Kinase Dòng họ enzyme trong tế bào

giúp tế bào tăng trưởng phát triểnPLCI Plasma cell Index Chỉ số tương bào

PS Performance status Tình trạng của BN

RANK Receptor activator of nuclear factor

SDF Stroma Cell-Derived Factor - 1 Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm 1SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm 1αSMM Smouldering Multiple Myeloma Đa u tủy xương tiềm ẩn

STAT Signal tranducer and activator of

transcription

Tín hiệu dò và kích hoạt phiênmã

TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử bướu

VCAM Vascular cell adhesion molecule Phân tử dính tế bào vào mạch

máu

VD Bortezomib, Dexamethasone

VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch

máuVLA-4 Very late antigen Kháng nguyên rất chậm (VLA-

4: CD49d, VLA-5: CD49e,VLA-6: CD49f)

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tóm tắt lịch sử của bệnh Đa u tủy xương 5

Bảng 1.2 Bảng điều chỉnh liều Bortezomib 23

Bảng 1.3 Phác đồ VMP 24

Bảng 1.4 Phác đồ VD 24

Bảng 1.5 Bảng điều chỉnh liều theo tuổi 25

Bảng 1.6 Yếu tố tiên lượng trong bệnh Đa u tủy xương 31

Bảng 1.7 Phân tầng nguy cơ 32

Bảng 1.8 Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib 37

Bảng 2.1 Phân tầng nguy cơ 47

Bảng 2.2 Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky 47

Bảng 2.3 Bảng đánh giá đáp ứng 48

Bảng 2.4 Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận 49

Bảng 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận 50

Bảng 2.6 Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học 50

Bảng 2.7 Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan 51

Bảng 2.8 Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa 51

Bảng 2.9 Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh 52

Bảng 3.1 Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu 57

Bảng 3.2 Khoa đầu tiên BN được nhập khi vào viện 58

Bảng 3.3 Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky 58

Bảng 3.4 Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán 59

Bảng 3.5 Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán 60

Bảng 3.6 Số lượng tiểu cầu lúc chẩn đoán 61

Bảng 3.7 Độ lọc cầu thận ước tính lúc chẩn đoán 61

Bảng 3.8 Nồng độ Albumine huyết thanh 62

Bảng 3.9 Tỷ lệ % BN có bất thường NST lúc chẩn đoán 64

Bảng 3.10 Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán 65

Bảng 3.11 Tỷ lệ các bất thường di truyền phối hợp với del13 65

Bảng 3.12 Phân tích bộ nhiễm sắc thể 66

Bảng 3.13 Xếp giai đoạn bệnh 66

Bảng 3.14 Phân nhóm nguy cơ theo kết quả phân tích NST 67

Bảng 3.15 Phân bố BN được điều trị với các phác đồ khác nhau 67

Bảng 3.16 Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị 68

Bảng 3.17 Số BN tham gia các chu kỳ điều trị 68

Bảng 3.18 Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc điều trị của phác đồ có Bortezomib 69

Bảng 3.19 Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc đủ chu kỳ theo từng loại phác đồ 70

Bảng 3.20 Độ lọc cầu thận ước tính lúc chẩn đoán 72

Bảng 3.21 Tỷ lệ BN suy giảm chức năng thận 73

Bảng 3.22 Hiệu quả thay đổi chức năng thận 73

Bảng 3.23 Mối tương quan giữa NST và đáp ứng điều trị 79

Bảng 3.24 Mối tương quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị 79

Bảng 3.25 Mối tương quan giữa kiểu bất thường NST và sống toàn bộ sau 5 năm 80

Bảng 3.26 Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị 80

Bảng 3.27 Mối tương quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị 81

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng 81

Bảng 3.29 Tác dụng phụ về mặt huyết học 82

Bảng 3.30 Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan 83

Bảng 3.31 Tác dụng phụ về thần kinh 83

Bảng 3.32 So sánh tác dụng phụ của từng phác đồ 84

Bảng 3.33 Tác dụng phụ về nhiễm trùng 84

Bảng 3.34 Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu 85

Bảng 4.1 Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác 95

Bảng 4.2 Bảng so sánh phân nhóm nguy cơ với các tác giả khác 97

Bảng 4.3 Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST 98

Bảng 4.4 Kiểu rối loạn NST ảnh hưởng đến sống còn toàn bộ 98

Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác 104

Bảng 4.6 Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả 108

Bảng 4.7 Khuyến cáo điều trị theo nhóm nguy cơ 109

Bảng 4.8 So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác 114

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 56

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 57

Biểu đồ 3.3 Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán 59

Biểu đồ 3.4 Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán 60

Biểu đồ 3.5 Nồng độ β2 microglobulin 62

Biểu đồ 3.6 Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán 62

Biểu đồ 3.7 Số lượng tế bào tủy trên tủy đồ 63

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ % tương bào trong tủy xương 63

Biểu đồ 3.9 Loại kháng thể bị tổn thương 64

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị 69

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ 72

Biểu đồ 3.12 Hiệu quả cải thiện chức năng thận 74

Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ sống còn toàn bộ 75

Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ 76

Biểu đồ 3.15 Thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm có suy giảm chức năng thận và không suy giảm chức năng thận 77

Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển 78

Biểu đồ 4.1 Mối tương quan giữa các bất thường NST và sống còn toàn bộ 99

Biểu đồ 4.2 So sánh kết quả điều trị giữa BN mất NST 13 và không mất NST 13 100

Biểu đồ 4.3 Mối tương quan giữa Bortezomib và t(4;14) 101

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 NST 14 chuyển đoạn với các NST khác 6

Hình 1.2 Mất NST 13 8

Hình 1.3 NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u 8

Hình 1.4 Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương 10

Hình 1.5 Các con đường tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xương 10

Hình 1.6 Cơ chế suy thận trong bệnh Đa u tủy xương 12

Hình 1.7 Các giai đoạn biểu hiện của tổn thương dòng tương bào 15

Hình 1.8 Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl 18

Hình 1.9 Cơ chế tác dụng của Bortezomib 20

Hình 1.10 Cơ chế tác dụng của Bortezomib 20

Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc Corticoide, Melphalan, Bortezomib 24

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị 45

Sơ đồ 2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 54

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả điều trị 71

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sựtăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trongmáu và nước tiểu [43],[69] Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị

đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng10.610 người tử vong [94] Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi

Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư nói chung vàchiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119] Bệnh có các biến chứngnhư thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu

và thường bị nhiễm trùng [68]

Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnhtheo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM,IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ

tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tíchnhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trongviệc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trongbệnh Đa u tủy xương

Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69] Sau đó năm

1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương Năm 1960 mới tìm rathuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương Những năm sau người ta phối hợpMelphalan và Prednisone (MP) để điều trị bệnh Khoảng năm 1990 người ta đã pháthiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124] Năm 2003Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh Đa u tủy xương [69],[88] Năm

2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đivào chu trình chết tự nhiên [59] Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide,Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương

có nhiều cải thiện rất ngoạn mục Tỷ lệ BN sống gia tăng ngày càng nhiều từ 25%(năm 1975) đến 34% (năm 2003), đến nay là 50% [69]

Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiêncứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm Một nhóm dùng

phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nhóm dùng phác đồ Bortezomib(Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP) Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệuquả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng) Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau

đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2nhóm Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)

và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD) Kết quả cho thấy phác đồ

VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sốngkhông bệnh, thời gian sống toàn bộ

Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)

đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong điều trị bệnh lý

Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110]

Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thư quốcgia Hoa kỳ (NCCN) đã đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vàomức khuyến cáo cao nhất (IA) trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương cho các BNkhông có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106] TạiViệt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib như VMP, VD trong điềutrị bệnh lý đa u tủy xương bắt đầu phổ biến Tuy nhiên, chưa có công trình nghiêncứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng như hiệu quả giúp cải thiện chức năngthận và điều trị theo phân nhóm nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể Do đó,

chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh Đa u tủy xương” để thực hiện các mục tiêu:

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KHÁI NIỆM

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sựtăng sinh ác tính của dòng tương bào Bệnh Đa u tủy xương có các biến chứng nhưthiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng[68],[99]

1.2 LỊCH SỬ

1.2.1 Lịch sử chẩn đoán

Mặc dù bệnh Đa u tủy xương có thể xuất hiện cả ngàn năm, nhưng trườnghợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi Bác sĩ Solly năm 1844 BN tên Sarah Newbury,nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh bằng mệt và đau xương do gãy nhiều xương BN tửvong sau khi khởi phát bệnh 4 năm Sau khi BN tử vong, tử thiết cho thấy trongxương có rất nhiều chất màu đỏ BS Solly nghĩ rằng bệnh là bệnh viêm và biểu hiệnđầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các chất trong xương Chất nàyđược thải qua thận [69] Trường hợp BN đa u tủy xương nổi tiếng là BN ThomasAlexander McBean, nam 45 tuổi, biểu hiện bệnh là rất mệt, và BS ghi nhận nướctiểu đông cứng Vào một ngày trong tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì độtnhiên cảm thấy gãy các xương sườn và không thể xoay trở được vì rất đau BNđược điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đaunhưng yếu người đi Sau đó BN được dùng thép và Quinine BN bớt đau trong mộtthời gian, sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng Khi tử vong, BN được tử thiết

và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch, màu đỏ Khi xemdưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hainhân và tiểu hạch màu sáng Nước tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên

có màu đục Ông Henry Bence Jones mô tả đó là một loại protein [69] ProteinBence Jones là chuỗi nhẹ của globulin miễn dịch do tương bào sản xuất ProteinBence Jones đông ở nhiệt độ 60 - 700C và tan ở nhiệt độ 1000C, protein BenceJones còn gọi là protein niệu nhiệt tán Danh từ protein Bence Jones được mô tả lần

đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880 Bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh Đa

u tủy xương do bác sĩ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein vàkhi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong tủy xương Tế bào tương bào được mô tảbởi tác giả Waldeyer năm 1875 Năm 1929 Arinkin là người đầu tiên thực hiện việcchọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương Ông Perlzweig chứng minhrằng đa u tủy xương có tăng protein máu năm 1928 Năm 1939 ông Tiselius vàKabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy cóđỉnh cao nhọn trên điện di protein máu, rất đặc trưng cho bệnh Đa u tủy xương.Năm 1953 ông Grabar và William mô tả điện di miễn dịch Sau đó 11 năm, ôngWilson mô tả điện di miễn dịch cố định [69]

1.2.2 Lịch sử điều trị

1.2.2.1 Lịch sử ghép tế bào gốc

Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN (trong đó có 1

BN đa u tủy xương) bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xương).McElwain và Powles báo cáo trường hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tương bàođược ghép tế bào gốc lấy từ tủy xương BN được dùng Melphalan 140 mg/m2 vàcần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu Tác giả Barlogie và cộng sựphát triển chương trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xương [69]

1.2.2.2 Các thuốc mới

Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa utủy xương Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide cóhiệu quả điều trị cho bệnh Đa u tủy xương [97],[98]

Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nước, bao gồm Châu Âu,Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan,prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone) Kếtquả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP Tỷ lệđáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác

đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP Các giá trị này đều có ý nghĩa thống kê Từ đóFDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy xương

Bảng 1.1 Tóm tắt lịch sử của bệnh Đa u tủy xương [69]

1.3 DỊCH TỄ

Bệnh Đa u tủy xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm 10%trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66] Bệnh thường có giai đoạn đầu khôngbiểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định(MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) Tăng gammađơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đếnbệnh Đa u tủy xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70] Sau đó một số BN chuyểnsang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tủy xương tiềm

ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107] Dần dần chuyển sang bệnh

Đa u tủy xương có triệu chứng Tỷ lệ hàng năm của bệnh Đa u tủy xương là4,3/100.000 dân Bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi[54] Bệnh Đa u tủy xương thường xảy ra ở người da đen gấp đôi người da trắng,thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [68]

Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc vớithuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xácđịnh hoặc đa u tủy xương Cả 2 yếu tố môi trường và gen đều đóng vai trò quantrọng trong việc phát triển của bệnh Đa u tủy xương [43]

1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG

1.4.1 Bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh Đa u tủy xương

1.4.1.1 Chuyển đoạn NST

Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trường hợp đa u tủy xương đều có bấtthường NST và gen [101] Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạnđiều hòa gen sinh ung thư, thường gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặphơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116]

Trong bệnh Đa u tủy xương, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứphát Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi

đó chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7) Hầu hếtchuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNAtrong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH Khoảng 40% tế bào đa u tủy xương cóchuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20[101],[113]

Hình 1.1 NST 14 chuyển đoạn với các NST khác

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]

Tần suất

Tần suất t(11;14) là 15-20% [28] Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen

CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1) Gen này gây ra chuyển men polymerase ngược(reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR) Gặp trong 100% trườnghợp đa u tủy xương với t(11;14)

Tần suất t(4;14) là 15% Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và

MMSET trên NST 4 FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với giađình FGF Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET không có trong tương bào bình thường,nhưng lại xuất hiện khi có t(4;14) 75% các trường hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăngMMSET và FGFR3 25% trường hợp còn lại chỉ có tăng MMSET 10% các trườnghợp có FGFR3 xảy ra trong giai đoạn bệnh tiến triển Khi có đột biến t(4;14) ở giaiđoạn MGUS thì tiến triển thành bệnh Đa u tủy xương nhanh hơn BN đa u tủyxương có t(4;14) có thụ thể sinh ung thư tyrosine kinase FGFR3 Hậu quả là quátrình phosphoryl hóa chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bàokhông đi vào chu trình chết tự nhiên Do đó, khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 làcách điều trị nhắm trúng đích

Tần suất t(14;16) là 5-10% Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 550-1350

Kilobytes tạo ra MAF Tăng MAF trong 50% các trường hợp Ức chế MAF là điềutrị nhắm trúng đích

Tần suất t(6;14) là 3% Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.

Tần suất t(14;20) Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23.

MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30]

1.4.1.2 Thay đổi số lượng NST

Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p Thayđổi số lượng NST cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [26]

a) Mất NST 13

Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh Đa u tủy xương mới chẩn đoán, mấtNST 13 là một yếu tố tiên lượng độc lập, thuộc nhóm tiên lượng trung bình [135].Mất NST 13 thường kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hình 1.3 NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u

c) Đa bội

BN đa u tủy xương được chia làm 2 nhóm tùy vào số lượng NST: Nhómkhông đa bội và nhóm đa bội Nhóm không đa bội (46 NST), nhóm đa bội gồm (>46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST) Đa bội được định nghĩa là khi có nhiều NST

có 3 nhiễm sắc thể (trisomie) trong quần thể tế bào Đa bội trong đa u tủy xươngthường là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều NST, trừ NST 1,13, 21 Đa bội

sẽ gây ra biểu hiện gen quá mức trên các NST bị tổn thương Các gen này làm cho

tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tương bào đơn dòng Kết quả tạo ra mộtdòng tương bào gây sản xuất quá nhiều kháng thể [65]

MẤT NST 13

d) Không đa bội (Aneuploidy)

Nhóm không đa bội có 46 NST BN đa u tủy xương mà không có đa bội thì

sẽ có IGH cao, chuyển đoạn với 5 NST khác Trong nhóm NST không đa bội,thường là mất NST 13 hoặc thêm 1q

Thiểu bội là bộ NST < 46 NST Thiểu bội có ý nghĩa tiên lượng xấu [121]

1.4.2 Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương

1.4.2.1 Vai trò của tế bào đệm trong tủy xương

Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tương tác giữa tương bào với vimôi trường tủy xương góp phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy xương.Trong suốt giai đoạn bệnh, tương bào khu trú trong tủy xương và phụ thuộc vào cácyếu tố tăng trưởng Trong tủy xương, tương bào kết dính vào tế bào đệm thông quamột loạt chất kết dính như dòng β1 (VLA-4, VLA-5, VLA-6, cũng còn gọi làCD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) và chất kết dính tế bào vào mạchmáu VCAM-1 Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1, yếu tố này gắn vớiCXCR4 trên bề mặt tương bào Sự gắn kết này gây ra hóa ứng động tương bào vàtăng điều hòa chất kết dính bề mặt như VLA-4 Tương bào dễ dàng di chuyển trongtủy xương nhờ vào các chất khác như CD138, CD38, CD44, CD106 [113]

1.4.2.2 Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng

Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trưởng ảnhhưởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tương bào Trong đó yếu tốtăng trưởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng Một số các cytokin khácnhư yếu tố hoại tử bướu (TNF-α), SDF-1 α và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu(VEGF) có vai trò giúp tăng sinh tương bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính củachúng với các tế bào đệm của tủy xương [7] (Hình 1.4)

1.4.2.3 Vai trò của tín hiệu nội bào

Các cytokin được tiết ra có ảnh hưởng đến các tín hiệu nội bào Các cytokincàng nhiều thì tế bào được phát tín hiệu càng nhiều Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho

tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đường chết theo chu trình làm cho khối ungày càng tăng sinh và phát triển Khoảng 50% BN đa u tủy xương có sự hoạt hóa

NF kappa B (Nf-kB) Nf-kB hoạt động như yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủyxương, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5)

Hình 1.4 Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011) Multiple myeloma) [113]

Hình 1.5 Các con đường tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xương

(Nguồn: Nature Reviews Cancer 7, 585-598 (August 2007))

Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào đệm tủy xương sinh ra cáccytokin Các cytokin này kích thích con đường tín hiệu nội bào như là con đườnghoạt hóa Nf-kB làm cho tế bào không chết theo chương trình Do đó khối u tăngsinh và phát triển (Hình 1.5).

1.4.2.4 Suy thận

Suy thận vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong của BN đa u tủy xương.Tăng chuỗi nhẹ tự do là nguyên nhân thường nhất gây bệnh ống thận mô kẽ làm chosuy thận Bình thường có khoảng 500mg chuỗi nhẹ tự do, đa dòng được tiết ra từcác tế bào lympho, thận bài tiết khoảng 1-10 mg chuỗi nhẹ tự do mỗi ngày Trongtrường hợp bệnh Đa u tủy xương chuỗi nhẹ tự do được sản xuất quá nhiều, thận sẽthải ra qua nước tiểu và kết quả là sự xuất hiện của protein Bence Jones trong nướctiểu

Song song đó, nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do làm tổn thương ống thận gần,gây trụ thận Chuỗi nhẹ tự do tương tác với tế bào của ống thận gần, gây viêm và xơhóa ống thận, là đặc điểm chính của bệnh thận trong bệnh Đa u tủy xương Chuỗinhẹ tự do được lọc qua cầu thận, sau đó di chuyển dần đến đoạn lên của quai Henle,gặp protein Tamm-Horsfall, sự kết hợp này tạo ra trụ thận Trụ thận gây ra sự tắcống thận do đó gây suy thận [132] Tắc nghẽn càng nhanh khi dùng Furosemide.Khi nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong nước tiểu tăng trên 2 g/ngày sẽ có nguy cơ suythận cấp, tuy nhiên cũng không phải 100% BN có nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do

là có suy thận cấp Không có cách nào tiên đoán suy thận cấp sẽ xảy ra, cách dựphòng là đo nồng độ của chuỗi nhẹ tự do, và giảm các yếu tố kết tủa là bắt buộc

Trong một số trường hợp hiếm, chuỗi nặng hoặc toàn bộ globulin miễn dịchcũng gây suy thận Ngoài ra, tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau loại khángviêm không có Corticoide (NSAID) cũng gây suy thận Các yếu tố góp phần suythận có thể điều chỉnh được như mất nước, tăng canxi máu, các thuốc gây độc thận,nhiễm trùng Các yếu tố này góp phần gây tổn thương ống thận tong bệnh Đa u tủyxương nhưng có thể hồi phục

Hình 1.6 Cơ chế suy thận trong bệnh Đa u tủy xương

(Nguồn: www.wikilite.com)

1.5 CHẨN ĐOÁN BỆNH

1.5.1 Tiêu chuẩn của Durie Salmon năm 1975 [42]

1.5.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Gồm 1 chính và 1 phụ, hoặc 3 tiêu chuẩn phụ

Chính - U tương bào

- Tủy đồ: Có tương bào > 30%

- M-protein: IgG > 3,5 g% hoặc IgA > 2 g%

- Nước tiểu: Chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda >1 g/ nước tiểu 24 giờPhụ - Tương bào trong tủy: 10-30%

- Có huỷ xương

- Có M protein nhưng ít hơn số trên

- Giảm: IgM < 0,5 g%, IgA < 1 g%, IgG < 0,6 g%

1.5.1.2 Phân giai đoạn [42]

Giai đoạn I - Hb >100g/L

- Canxi máu: bình thường

- Xương bình thường, hoặc u tương bào

- M-protein thấp: IgG < 5 g%, IgA < 3 g%

- Chuỗi nhẹ trong nước tiểu < 4 g /24 giờGiai đoạn II - Giữa I và III

Giai đoạn III - Hb < 85 g/L

- Canxi máu> 2,75 mmol/L

- > 3 ổ huỷ xương

- M-protein: IgG > 7 g%, IgA > 5 g%

- Chuỗi nhẹ trong nước tiểu > 12g /24 giờ

1.5.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

1 Tương bào trong tủy xương ≥ 10% (hoặc u tương bào)

2 Có protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu (ngoại trừtrường hợp thể không tiết)

3 Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu quả của rốiloạn tăng sinh dòng tương bào

- Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L (≥ 11,5 mg/dL)

- Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg% (≥ 173 µmol/L)

- Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb <10 g/dL)

- Tổn thương xương: Loãng xương, hủy xương, gãy xương bệnh lý

1.5.2.2 Xếp giai đoạn (theo hệ thống xếp loại quốc tế: ISS)

- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%

- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg%

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt

1.5.3.1 Tăng gamma đơn dòng chưa xác định (MGUS)

Tăng gamma đơn dòng chưa xác định chiếm 3,2% ở người trên 50 tuổi và5,8% ở người trên 70 tuổi [70] Tăng gamma đơn dòng chưa xác định đặc trưng bởiM- protein < 30g/L, tương bào trong tủy < 10%, không có bằng chứng của phá hủy

mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [67] Giai đoạn này chuyển qua bệnh Đa

u tủy xương khoảng 1% một năm Yếu tố chính làm cho MGUS tiến triển thànhbệnh Đa u tủy xương bao gồm loại M-protein, bất thường tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do vàhơn 95% có bất thường về gen, NST

Khi tỷ lệ tương bào trong tủy xương dưới 10% nhưng BN có hội chứng thận

hư, suy tim sung huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, tụt huyết áp tư thế đứng và gan

to, chẩn đoán thường nhất là thoái hóa dạng bột (amyloidosis), là do sự lắng đọngcủa chuỗi nhẹ ở các cơ quan Mặt khác, cần lưu ý rằng các BN có những triệuchứng toàn thân, hủy xương, lượng M-protein ít, tương bào trong tủy < 10%, chẩnđoán thường gặp là carcinom tuyến di căn xương kết hợp ngẫu nhiên với tăng khángthể đơn dòng không xác định

1.5.3.2 Đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM)

Danh từ đa u tủy xương tiềm ẩn được định nghĩa đầu tiên bởi tác giả Kyle vàGreipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh > 30 g/L và có trên 10%

tương bào trong tủy xương, nhưng không có sang thương hủy xương hay nhữngbiểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67] Tiêu chuẩn của đa u tủy xươngtiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein > 30 g/L, và / hoặc có > 10% tương bào trongtủy xương, không có bằng chứng của hủy các cơ quan do bệnh tăng gamma đơndòng Khoảng 10% BN đa u tủy xương có tiền căn đa u tủy xương tiềm ẩn Hầu hếtcác trường hợp đa u tủy xương tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh Đa u tủy xương.Nguy cơ chuyển thành bệnh Đa u tủy xương mỗi năm là 10% trong 5 năm đầu tiên

và giảm còn 3% trong 5 năm kế tiếp, khoảng 73% trong 15 năm Yếu tố nguy cơ đểchuyển thành bệnh Đa u tủy xương bao gồm nồng độ M-protein máu cao, dòngkháng thể loại IgA, có hơn 20% tương bào trong tủy xương, có chuỗi nhẹ tự dotrong nước tiểu và có hơn 95% tương bào bất thường trong tủy xương

Hình 1.7 Các giai đoạn biểu hiện của tổn thương dòng tương bào

1.5.3.3 Bạch cầu dòng tương bào (Plasma cell leukemia)

Bạch cầu dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc trưng bởi sốlượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm > 20% trong tổng số bạch cầu (số lượngtuyệt đối > 2.109/L) [130] Có 2 dạng bạch cầu dòng tương bào: bệnh mới chẩnđoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh Đa u tủy xương đã chẩn đoán Biểu hiện lâmsàng của bệnh bạch cầu dòng tương bào rất nặng, rất khó điều trị, thường kháng trị

1.5.3.4 U tương bào đơn độc

U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng tươngbào, khối u thường nằm trên cột sống Chẩn đoán thường dựa vào sinh thiết khối u,giải phẫu bệnh lý cho thấy có tương bào trong mẫu mô của khối u Ngoài ra, khôngphát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương Điều trị bao gồm xạ trị tạichỗ Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN có thể chuyển thành đa u tủy xương, thời giantrung bình là 2 năm

1.5.3.5 U tương bào ngoài tủy (Extramedullary plasmacytoma)

U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương, thường

ở đường hô hấp trên (mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân) Những vị trí khác baogồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da Trong hầu hếtcác trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ở nhiều vị trí khác nhau.Chẩn đoán dựa trên sinh thiết

1.5.3.6 Đa u tủy xương thể không tiết

Đây là dạng đặc biệt của bệnh Đa u tủy xương, rất khó chẩn đoán Cách duynhất là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương Số lượngtương bào trong tủy chiếm > 10% Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bấtthường Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [94]

1.5.3.7 Đa u tủy xương loại IgM

Đây là dạng đa u tủy xương hiếm gặp, phải chẩn đoán phân biệt với bệnhWaldenström macroglobulinemia (bệnh Waldenström) Hình dạng và kiểu hìnhmiễn dịch của tế bào giúp chẩn đoán, cũng như có sang thương hủy xương mà trongbệnh Waldenström không có

1.5.3.8 Đa u tủy xương dạng đặc xương (Hội chứng POEMS)

Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (Polyneuropathy), gan láchhạch lớn, bệnh nội tiết, có xuất hiện M-protein và có sang thương da Bệnh cảnhlâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái hóa đa dây thần kinh Tổnthương thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác Có nhiều sang thươngđặc xương Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da, sang thương mao mạch trên

da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị, rậm lông Loại M-protein thường làIgA Lambda (< 30 g/L) và có ít hơn 5% tương bào trong tủy xương Sinh thiết tạivùng xương đặc giúp chẩn đoán.

1.6 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ

Lịch sử dùng nhóm Alkyl và Corticoid:

Hơn 100 năm sau khi trường hợp đầu tiên được ghi nhận vào Y văn, vào năm

1958 tác giả Blokhin báo cáo dùng Melphalan để điều trị cho 3/6 BN Sau đó vàonăm 1962 tác giả Bersagel báo cáo dùng Melphalan cho 8/24 BN cho thấy có kếtquả tốt [69] Những năm 1960 tác giả Maas kết hợp Melphalan với Prednisone chothấy kết quả tốt hơn dùng Melphalan đơn thuần [69] Tác giả Harley mở đầu choviệc dùng kết hợp Carmustine, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone đểđiều trị cho những BN đa u tủy xương

Phân tích gộp 20 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 4.930 BN Đa u tủy xương chothấy phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so vớicác phác đồ khác Do đó phác đồ MP vẫn còn có giá trị trong nhiều thập niên.Nhưng phác đồ MP không khác với các phác đồ khác về thời gian đáp ứng và tỷ lệsống toàn bộ [69]

1.6.1 Melphalan

1.6.1.1 Cơ chế tác dụng

Melphalan là L-phenylalanine mustard, là một dẫn xuất của nitrogenmustard Melphalan thuộc nhóm alkyl, hoạt tính chống lại tế bào ung thư Tên hóa

học của melphalan là 4- bis 2-chloroethyl amino-L-phenylalanine Thuốc này có

công thức là C13H18Cl2N2O2, TLPT 305.20 Dalton Cơ chế tác dụng là làm gãyđoạn DNA, do đó không tổng hợp được DNA, làm cho không tổng hợp được tế bào[95],[122]

1.6.1.2 Tác dụng phụ của Melphalan

Melphalan thuộc nhóm alkyl:

- Độc tủy xương: Ức chế tủy xương có thể tích tụ liều và hồi phục khi ngưngthuốc

- Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng.

- Da: Phát ban, ngứa

- Sinh dục: Vô sinh

- Gây ung thư thứ phát: Gây bệnh bạch cầu cấp [33]

Hình 1.8 Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl

(Nguồn: Rang et al: pharmacology 5E)

1.6.2 Corticoid

1.6.2.1 Cơ chế tác dụng

Ức chế tế bào bướu phát triển và đưa tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên

1.6.2.2 Tác dụng phụ của corticoide

- Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày

- Tim mạch: Cao huyết áp

- Rối loạn dung nạp glucose, rối loạn phân bố mỡ, teo cơ

- Thần kinh: Thay đổi hành vi, thay đổi tâm thần

- Loãng xương, hoại tử chỏm xương đùi

- Da: Mỏng da, dễ xuất huyết dưới da

- Nhiễm trùng: Dễ nhiễm trùng [34]

1.6.3 Bortezomib

1.6.3.1 Cơ chế tác dụng

Bortezomib được phát hiện năm 1995 Người ta nhận thấy Bortezomib có tácđộng đến tế bào đa u tủy xương Tên hóa học của Bortezomib là 1R-3-methyl-1-2S-1-oxo-3-phenyl-2-pyrazinylcarbonyl amin propyl amin butyl boronic acid

Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có vú.Proteasome 26S là phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin Trong cơthể con đường Ubiquitin-Proteasome đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độcác protein nội bào Ức chế proteasome 26S ngăn chặn quá trình phân giải proteinnội bào làm ảnh hưởng đến dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, đưa tế bào vào chutrình chết tự nhiên Thử nghiệm đã cho thấy Bortezomib là thuốc gây độc tế bào đốivới nhiều loại ung thư khác nhau trên in vitro Bortezomib gây trì hoãn sự phát triểnkhối u Bortezomib tác động trực tiếp vào tế bào tương bào ác tính trong môi trườngtủy xương, ức chế tiết cytokin, ức chế phân tử gắn kết, ức chế tăng sinh mạch máu[125] Bortezomib ức chế hoạt tính của NF-kB, chất điều hòa tín hiệu nội bào, ứcchế tín hiệu tới nhân, ức chế tổng hợp DNA Do đó đưa tế bào vào chu trình chết.Ngoài ra Bortezomib còn ức chế tiết yếu tố hoại tử bướu (TNF-α), ức chế tiết NF-

kB làm cho tương bào ác tính không dính được vào tế bào đệm của tủy xương làmgiảm tiết IL-6 Hơn nữa, Bortezomib ức chế sự tăng sinh mạch máu trong môitrường tủy xương làm cho khối u không có mạch máu nuôi Tóm lại Bortezomib ứcchế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế bào, hình thành mạchmáu mới Do đó, Bortezomib ức chế tế bào bướu tăng sinh và phát triển [125]

Hình 1.9 Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Millennium)

Hình 1.10 Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Teru Hideshima 2011 Mol Cancer Ther)

Bortezomib ức chế NF-kB, ức chế yếu tố hoại tử bướu, ức chế tương bào áctính dính vào tế bào đệm của tủy xương

1.6.3.2 Dược động học của Bortezomib

Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,3 mg/m2 ở 11 bệnh nhân đa u tủyxương, nồng độ Bortezomib trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên trungbình là 112 ng/ml Ở những liều tiếp theo, nồng độ trong huyết tương đạt được tối

đa trung bình từ 89-120 ng/ml Thời gian bán hủy trung bình của Bortezomib từ

40-193 giờ Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liềutiếp theo Bortezomib tiêm dưới da không kém hơn về mặt hiệu quả so với dạngtiêm tĩnh mạch [80],[82]

Phân bố: Bortezomib phân bố rộng rãi ở các mô ngoại biên Tỷ lệ gắn kếtcủa Bortezomib với protein huyết tương người trung bình khoảng 83% trên khoảngnồng độ từ 100-1000 ng/mL

Chuyển hóa: Bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông

qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2 Đường chuyển hóa chính là khử gốcboronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate Sau đó chịu sự thủy phân để tạo

ra nhiều chất chuyển hóa Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không cóhoạt tính như chất ức chế proteasome 26S

Thải trừ: Đường thải trừ của Bortezomib chưa được xác định ở người.

Suy gan: Không có nghiên cứu về dược động học của Bortezomib được tiến

hành ở bệnh nhân suy gan

Suy thận: Nghiên cứu dược động học được tiến hành trên những bệnh nhân

có mức suy thận khác nhau: bình thường, giảm nhẹ, giảm vừa, giảm nặng, BN lọcthận Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib 2lần/tuần Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnhcủa Bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần như nhau giữa tất cả các nhóm

An toàn tiền lâm sàng: Bortezomib không gây độc tính trên gen Bortezomib

có thể có khả năng ảnh hưởng trên sự sinh sản ở cả nam và nữ

1.6.3.3 Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib

Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những BN bị bệnh lý huyết học ác tính,kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib có đáp ứng trên 9/9 BN đa u tủy xương [127]

Năm 2003 tác giả Richardson PG nghiên cứu pha II trên 202 BN đa u tủyxương được dùng phác đồ có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35%, đáp ứnghoàn toàn và một phần là 27% [109]

Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,ngẫu nhiên mù đôi trên 682 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nước, bao gồm Châu Âu,Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (Melphalan,Prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone) Kếtquả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP Tỷ

lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn củaphác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP Các giá trị này đều có ý nghĩa thống kê.[97],[98]

Qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy phác đồ có chứaBortezomib như VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone), VD (Bortezomib,Dexamethasone), có tỷ lệ đáp ứng cao, tăng tỷ lệ sống còn, tăng tỷ lệ sống khôngbiến cố ở BN đa u tủy xương [77] FDA đã chấp nhận cho thuốc Bortezomib đượcdùng trong điều trị bệnh Đa u tủy xương tái phát từ năm 2003 và điều trị cho BN đa

u tủy xương mới chẩn đoán từ năm 2006 [17],[80]

1.6.3.4 Tác dụng phụ của Bortezomib

Bortezomib phải được dùng dưới sự giám sát của BS có kinh nghiệm trong điềutrị chống ung thư Trước khi bắt đầu chu kỳ mới cần đánh giá công thức máu, chứcnăng gan, thận, đường huyết, ion đồ, M-protein và các biến chứng thần kinh, tiêu hóa,tình trạng nhiễm trùng Các biến chứng có thể gặp khi dùng Bortezomib như:

- Tác dụng phụ về huyết học: BN có thể bị giảm tiểu cầu, trong chu kỳ 1 và

2, thường xảy ra vào ngày 1-11 của chu kỳ, trong khoảng thời gian đang dùng thuốc

và thường hồi phục vào ngày 12-21 Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quanđến số lượng tiểu cầu trước điều trị [77] Giảm bạch cầu chiếm 14%

- Tác dụng phụ về thần kinh: Bệnh lý thần kinh nổi bật là bệnh lý thần kinhcảm giác 11% BN có bệnh thần kinh ngoại biên như tê tay chân, cảm giác nóngbỏng, dị cảm Khi có triệu chứng thần kinh thì giảm liều như khuyến cáo.

- Tác dụng phụ về da: 9% BN có nổi ban ở da [82]

- Tác dụng phụ về tiêu hóa: Bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón

Điều chỉnh liều Bortezomib: Vì tác dụng phụ của Bortezomib có ảnh hưởng

đến thần kinh ngoại biên nên cần giảm liều khi xuất hiện triệu chứng [80],[89]

Bảng 1.2 Bảng điều chỉnh liều Bortezomib

Độc tính Triệu chứng thần kinh

Độ 1 Mất phản xạ gân xương, không

ảnh hưởng đến chức năng Không thay đổi liều

Độ 2 hoặc

Độ 1 + đau

Mất cảm giác, tê tay, ảnh hưởngđến chức năng nhưng không ảnhhưởng đến hoạt động hàng ngày

Giảm 25% liều(1 mg/1m2)

Độ 4 hoặc

- Trong bệnh Đa u tủy xương các thuốc nhóm alkyl, Corticoid và Bortezomib

ức chế tế bào phát triển và đưa tế bào chết theo chu trình Hiệu quả của Bortezomib

là ức chế con đường tín hiệu nội bào NF-kB Thalidomide và Bortezomib ức chế sựtương tác giữa tế bào đệm tủy xương và tương bào, ức chế sự sản xuất IL-6 Mũi tênliên tục chỉ sự kích thích, mũi tên gián đoạn chỉ sự ức chế (Hình 1.11)

Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc

Corticoide, Melphalan, Bortezomib

(Nguồn: Salamano-Giovanni.blogspot.com)

1.6.4 Các phác đồ điều trị

1.6.4.1 Phác đồ VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison [126]

Bảng 1.3 Phác đồ VMP Tên thuốc Liều lượng Thời gian dùng Đường dùng

Bortezomib 1,3 mg/m2 N 1, 4, 8, 11 TDD

Dexamethasone 40 mg CK1,2: N1-4, N9-12

CK3,4: N1,4,8,11 UốngChu kỳ 21 ngày, CK: chu kỳ, TDD: tiêm dưới da, N: ngày