Tất cả các phụ nữ đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN nên được sàng lọc để loại trừ các nguyên nhân thường gặp khác của không rụng trứng như tăng prolactin máu và suy giáp, và để loại trừ [r]
Trang 1Chương 20
HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
Paraskevi Mentzelopoulos
GIỚI THIỆU
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là bệnh lý nội tiết hay gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (7-10%) và là nguyên nhân chính của vô sinh Hội
chứng buồng trứng đa nang được mô tả lần đầu tiên vào năm 1935 bởi Stein và Levinthal như một hội chứng bao gồm các triệu chứng kinh nguyệt thưa, rậm lông, tăng kích thước buồng trứng và béo phì, với mức độ nặng khác nhau ở từng cá thể Các đặc điểm sinh lý bệnh của hội chứng vẫn còn chưa rõ ràng và định nghĩa hội chứng này tiếp tục là vấn đề tranh cãi
Định nghĩa
Năm 1990, hội thảo về hội chứng buồng trứng đa nang của Học viện Sức khỏe Quốc gia (NIH) đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán sau đây:
• Không rụng trứng mạn tính
• Biểu hiện lâm sàng (mụn trứng cá, rậm lông) hoặc sinh hóa (tăng nồng độ androgen) của cường androgen
Cần cả hai đặc điểm trên để chẩn đoán HCBTĐN Gần đây, tiêu chuẩn sửa đổi
đã được đề xuất tại Hội thảo nhóm đồng thuận về HCBTĐN Rotterdam năm 2003 Theo các tiêu chuẩn sửa đổi này, chỉ cần có 2 trong 3 tiêu chuẩn dưới đây là đủ để chẩn đoán HCBTĐN:
• Ít hoặc không rụng trứng
• Bằng chứng lâm sàng hoặc sinh hóa của cường androgen
• Buồng trứng có nhiều nang Tiêu chuẩn siêu âm đảm bảo độ nhạy và độ đặc
hiệu đã được đưa ra (xem phần Chẩn đoán).
Trang 2Loại trừ được các nguyên nhân khác gây cường androgen ở nữ như
u tiết androgen, hội chứng Cushing, tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển
hình, là điều căn bản để chẩn đoán trong cả hai tiêu chuẩn Chẩn đoán năm 1990
và 2003.
Sinh lý bệnh
Nguyên nhân gây HCBTĐN vẫn chưa được biết Các đặc điểm nổi bật của hội chứng là các bệnh lý sinh sản (tăng adrogen máu, không rụng trứng) và có rối loạn chuyển hóa (kháng insulin, béo phì) đến mức không rõ đâu là bệnh có trước Không
có một yếu tố bệnh nguyên đơn lẻ nào có thể giải thích cho tất cả các bất thường gặp trong HCBTĐN
Tăng tần suất giải phóng GnRH (gonadotropin-releasing hormone) từ vùng dưới đồi đã được tìm thấy ở phụ nữ có HCBTĐN Tuy nhiên, còn chưa rõ là sai sót trong phát sinh nhịp GnRH này là bất thường tiên phát hay thứ phát Tăng tần suất GnRH
có lợi cho tiết LH (luteinizing hormone) hơn FSH (follicle-stimulating hormone) từ thùy trước tuyến yên nên nhịp tiết LH cũng tăng cả về tần suất và biên độ Tăng
tỉ số LH / FSH có thể thấy ở hầu hết các phụ nữ có HCBTĐN Buồng trứng trong HCBTĐN đáp ứng với kích thích LH với tăng ưu thế trong sản xuất androgen so với estrogen Nồng độ progestin tuần hoàn thấp (kết quả của ít rụng trứng) và nồng độ androgen tăng tạo nên feedback, sau đó có thể gây tiết không hợp lý hormon sinh dục vùng dưới đồi - tuyến yên và dẫn tới một chu kỳ sai Nồng độ estrogen điển hình bình thường hoặc thấp, nhưng nồng độ estrone tăng lên đáng kể Điều này do chuyển hóa từ androstenedione thành estrone ở mô mỡ - làm kích thích LH và ức chế FSH
Quan sát đầu tiên cho rằng tăng insulin máu là một đặc điểm của HCBTĐN được đưa ra đầu tiên năm 1980 Trước đó, người ta cho rằng phụ nữ có các hội chứng của kháng insulin cực độ thì cũng có tăng androgen máu và không rụng trứng Insulin và IGF-1 (insulin-like growth factor 1) có thể tác động đến rất một vài con đường góp phần vào sinh bệnh học của HCBTĐN Chúng kích hoạt các
tế bào mô vỏ tổng hợp androgen thông qua kích thích bởi LH Insulin làm giảm tổng hợp globulin gắn hormon sinh dục (SHBG), hậu quả là làm tăng hoạt tính sinh học của androgen Vai trò trực tiếp của insulin trong sản xuất androgen thượng thận và trong các bệnh lý của trục dưới đồi - tuyến yên - sinh dục đã được đề cập tới
Các bằng chứng gợi ý HCBTĐN có tính chất di truyền với rối loạn nhiều gene nhưng sinh bệnh học của hội chứng này còn nhiều điểm phức tạp Các gene có khả năng gây ra các biến đổi ở buồng trứng, vùng dưới đồi và chức năng của receptor insulin là trọng tâm trong các nghiên cứu bệnh-chứng và nghiên cứu liên
Trang 3kết gene Các nghiên cứu này cũng gợi ý rằng androgen hóa của thai nữ trước sinh do các yếu tố về gene và môi trường, hoặc sự tương tác của cả hai, có thể đặt chương trình cho biệt hóa mô đích đối với sự phát triển của kiểu hình HCBTĐN khi trưởng thành
BIỂU HIỆN
Biểu hiện lâm sàng
HCBTĐN được đặc trưng bởi các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và/hoặc trên xét nghiệm sinh hóa và bởi không rụng trứng mạn tính Hầu hết các đặc điểm của hội chứng phát triển khi bắt đầu thời kỳ dậy thì và mức độ nặng khác biệt từ rậm lông nhẹ tới vô kinh và vô sinh Vô sinh có thể là triệu chứng khiến bệnh nhân phải đi khám
Thừa androgen
Thừa androgen có thể gây rậm lông, mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn, và rụng tóc do androgen (hói trán kiểu nam) Rậm lông được đặc trưng bởi thừa các lông vĩnh viễn ở các vùng phân bố giống như của nam, và thường thấy ở cằm, môi trên, quanh quầng vú và bụng dưới Đánh giá rậm lông phụ thuộc vào một loạt yếu tố bao gồm người quan sát, chủng tộc của bệnh nhân và có sử dụng các thuốc tẩy lông thẩm mỹ hay không Rụng tóc hiếm gặp trong HCBTĐN
Các dấu hiệu của nam hóa như giọng trầm, tăng khối lượng cơ và phì đại âm vật hiếm gặp trong HCBTĐN, và nếu có thì cần đánh giá xem có u tiết androgen hay không
Rối loạn kinh nguyệt
Bất thường chu kỳ kinh là một tiêu chuẩn xác định của HCBTĐN và có thể biểu hiện ở nhiều dạng khác nhau Bất thường chu kỳ kinh thường liên quan tới ít hoặc không rụng trứng mạn tính Phụ nữ có HCBTĐN thường có đủ estrogen nhưng thiếu progesterone Điều này gây tăng sản nội mạc tử cung và ra máu tử cung bất thường bởi kích thích của estrogen mạn tính – làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung
Ít gặp hơn, phụ nữ có HCBTĐN có biểu hiện vô kinh thứ phát (~24%), những phụ
nữ này có nồng độ estrogen thấp hơn, nồng độ testosterone và androgen tự do cao hơn và ít đáp ứng với điều trị
Vô sinh
Phụ nữ có HCBTĐN có thể rụng trứng không liên tục và do đó sẽ khó thụ thai hơn Nếu có thai, những phụ nữ này sẽ có tăng nguy cơ tăng huyết áp do thai nghén, tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, sảy thai và đẻ non Một nhóm các phụ
nữ có HCBTĐN liên tục không rụng trứng và vô sinh
Trang 4Béo phì
Béo tạng trung tâm (béo bụng) ảnh hưởng 40% đến 50% phụ nữ có HCBTĐN Điều thú vị là, BMI (body mass index - chỉ số khối cơ thể) trung bình ở phụ nữ có HCBTĐN ở Mỹ là 35 đến 40 Tuy nhiên ở châu Âu và các nước khác là 25 đến 28 hoặc thấp hơn
Béo phì không chắc chắn là yếu tố khởi phát trong sự phát triển của hội chứng nhưng lại là một yếu tố nguy cơ độc lập của các biến chứng về sinh sản và chuyển hoá Kiểu hình cơ thể béo bụng (tăng tỉ số eo-hông) có liên quan đến nguy cơ kháng insulin cao hơn và tiến triển thành đái tháo đường type 2 đã được ghi nhận ở cả phụ
nữ có HCBTĐN cả béo phì và gầy
Tăng insulin máu/kháng insulin
Tăng insulin máu và kháng insulin có thể xuất hiện thậm chí ở những người không béo phì, nhưng những tình trạng này nếu xuất hiện sẽ làm trầm trọng thêm bệnh Kháng insulin nặng thường được nhận rõ trên lâm sàng bằng sự xuất hiện của gai đen (acanthosis nigricans), nhưng nhiều phụ nữ biểu hiện thể nhẹ bằng tăng nhẹ nồng độ insulin máu đói Giảm kháng insulin bằng giảm cân hoặc thuốc (metformin [Glucophage], thiazolidinedione) có thể làm tăng rụng trứng và làm giảm nồng độ androgen Do đó gợi ý đến vai trò quan trọng của kháng insulin trong sinh bệnh học của hội chứng này
XỬ TRÍ
Chẩn đoán
HCBTĐN thuộc về một nhóm bệnh được đặc trưng bởi các hormon sinh dục bình thường, không rụng trứng nồng độ androgen cao và nồng độ estrogen bình thường, và bệnh được chẩn đoán khi đã loại trừ các bệnh khác Tất cả các
phụ nữ đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN nên được sàng lọc để loại trừ các nguyên nhân thường gặp khác của không rụng trứng như tăng prolactin máu và suy giáp, và để loại trừ các nguyên nhân khác của cường androgen ở nữ, bao gồm u tiết androgen (thượng thận hoặc buồng trứng), tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình hoặc hội chứng Cushing Sử dụng androgen ngoại sinh hoặc thuốc, như các thuốc tâm thần, có thể gây bệnh cảnh tương tự nên cần loại trừ bằng cách hỏi rõ tiền sử HCBTĐN được chẩn đoán theo các tiêu chuẩn lâm
sàng (Bảng 20-1)
Đánh giá xét nghiệm
Mục tiêu của các thăm dò xét nghiệm là để loại trừ các rối loạn khác Có thể nghi ngờ ung thư tiết androgen nếu có khởi phát đột ngột của các triệu chứng nam hoá, rậm lông và vô kinh Các bệnh nhân có u thượng thận sẽ
Trang 5tăng đáng kể nồng độ testosterone (>200 ng/dL) và dehydroepiandrosterone
sulfate (DHEA-S) (>600 mcg/dL) LH huyết thanh thường bị ức chế Nồng độ 17-hydroxyprogesterone bất kỳ <200 ng/dL loại trừ tăng sản thượng thận
bẩm sinh không điển hình Tham khảo thêm về các xét nghiệm sâu hơn để chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình ở Chương 12, Tăng sản thượng thận bẩm sinh ở người trưởng thành Cortisol máu sáng sau làm nghiệm pháp ức chế 1 mg dexamethasone qua đêm <1.2 ng/mL loại trừ hội
chứng Cushing
Bảng 20-1 Các đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của hội chứng buồng trứng
đa nang
1 Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen
• Mụn trứng cá
• Rụng tóc
• Rậm lông
2 Rối loạn kinh nguyệt có liên quan đến ít hoặc không rụng trứng mạn tính
3 Buồng trứng có nhiều nang
4 Loại trừ các nguyên nhân khác của tăng androgen máu
5 Các đặc điểm kèm theo (không bắt buộc để chẩn đoán)
• Bất thường trục dưới đồi - tuyến yên (tăng tỷ số LH/FSH > 2)
• Kháng insulin và béo phì
FSH: follicle-stimulating hormone; LH: luteinizing hormone
Tăng prolactin máu và suy giáp thường không liên quan đến tăng androgen máu, nhưng nên kiểm tra nồng độ prolactin và TSH ở mọi phụ nữ có rối loạn kinh
nguyệt Không có định nghĩa được chấp nhận toàn cầu cho HCBTĐN dựa trên tiêu chuẩn hormon, nhưng thường gặp các bất thường sinh hóa sau:
• Gần 80% phụ nữ có HCBTĐN có nồng độ androgen máu tăng, cả nồng độ testosterone toàn phần và tự do đều tăng từ mức cao của bình thường đến gấp đôi giá trị bình thường
• Do giảm sản xuất các globulin gắn hormon sinh dục ở gan, nồng độ testosterone toàn phần có thể ở trong giới hạn bình thường trong khi testosterone
tự do tăng Nồng độ DHEA-S đôi khi tăng nhẹ
• Nồng độ LH tăng và nồng độ FSH bình thường, dẫn tới tỉ số LH/FSH tăng và
có thể >2 thường gặp, nhưng giá trị của các hormon sinh dục không giúp xác định chẩn đoán Nồng độ LH có thể coi như một thông số thứ hai, đặc biệt ở những phụ
nữ gầy bị vô kinh
Trang 6• Nồng độ estrone máu có thể tăng (với nồng độ estradiol máu bình thường).
• Có thể gặp tăng nhẹ prolactin ở các phụ nữ có HCBTĐN
• Rối loạn dung nạp glucose (và thậm chí đái tháo đường thật sự) thấy ở 30% đến 40% phụ nữ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose Nồng độ glucose máu đói
có thể bình thường Guideline năm 2003 gợi ý sàng lọc các phụ nữ béo phì (BMI >27 kg/m2) có HCBTĐN bằng nghiệm pháp dung nạp glucose (OGTT)
• Rối loạn lipid máu Tỉ lệ mắc rối loạn các thành phần lipid gây xơ vữa mạch [tăng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), tăng lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)] tăng ở các phụ nữ có HCBTĐN sau khi đã hiệu chỉnh theo BMI Nồng độ HDL thấp có liên quan với béo phì và nồng độ LDL cao có liên quan đến tăng androgen máu
Tiêu chuẩn siêu âm
Đặc điểm siêu âm đặc hiệu được đề xuất trong đồng thuận năm 2003 là (a)
có ≥ 12 nang ở mỗi buồng trứng có đường kính từ 2 đến 9 mm và (b) tăng thể tích buồng trứng (> 10 mL) và mô đệm Chỉ một buồng trứng có các tiêu chuẩn trên là
đủ Biểu hiện chủ quan của buồng trứng nhiều nang không nên thay thế cho
định nghĩa này Tiêu chuẩn siêu âm này không áp dụng cho phụ nữ đang sử dụng
viên uống tránh thai (OCP) Nếu có bằng chứng của nang ưu thế (>10 mm), nên
làm siêu âm lại
ĐIỀU TRỊ
Điều trị phụ nữ có HCBTĐN nên cá nhân hóa cho từng bệnh nhân và có thể bao gồm các tiếp cận điều trị dùng thuốc và không dùng thuốc Có nhiều lựa chọn điều trị cho các biểu hiện của HCBTĐN Hầu hết các biểu hiện có thể đảo ngược thông qua cải thiện kháng insulin, bằng giảm cân hoặc dùng thuốc Điển hình, đáp ứng với điều trị thường chậm, với các triệu chứng lâm sàng thay đổi sau các tiến triển trên xét nghiệm sinh hóa hàng tháng Nên loại trừ có thai trước khi khởi đầu điều trị bằng thuốc với viên uống tránh thai hoặc thuốc kháng androgen Bảng 20-2
liệt kê các lựa chọn điều trị khác nhau cho các triệu chứng gây khó chịu chính của phụ nữ có HCBTĐN
Điều trị không dùng thuốc
Giảm cân/ Điều chỉnh lối sống
Giảm cân nên là liệu pháp lựa chọn đầu tay ở tất cả phụ nữ thừa cân hoặc béo phì và được chẩn đoán có HCBTĐN Giảm cân >5% trọng lượng cơ thể được nhận thấy đã làm giảm nồng độ testosterone, cải thiện rậm lông, tăng globulin gắn hormon sinh dục, cải thiện chu kỳ kinh và rụng trứng, và tăng tỷ lệ có thai nếu duy trì được
ít nhất 12 tháng
Trang 7Rậm lông
Rậm lông có thể điều trị bằng tẩy lông, cạo lông, điện phân hoặc chiếu tia laser
Bảng 20-2 Lựa chọn điều trị cho các triệu chứng thường gặp nhất của hội
chứng buồng trứng đa nang
1 ÍT HOẶC VÔ KINH
A Bệnh nhân quá cân và béo phì
• Thay đổi lối sống để đạt mục tiêu giảm cân trong ít nhất 6 tháng là lựa chọn đầu tay
• Nếu thất bại, sử dụng thuốc viên tránh thai với estrogen liều thấp và một thuốc kháng androgen hoặc progestin hoạt tính androgen thấp với metformin
B Bệnh nhân gầy
• Thuốc viên tránh thai hoặc dừng progesterone định kỳ +/- metformin (nếu có các dấu hiệu lâm sàng của kháng insulin)
2 RẬM LÔNG
A Điều trị triệu chứng/tại chỗ
• Nhổ, cạo lông, chiếu laser
• Eflornithine hydrochloride 13.9% (kem Vaniqa)
B Giảm sản xuất testosterone
• Nếu thừa cân, béo phì: đầu tiên là thay đổi lối sống/giảm cân
• Nếu gầy: thuốc viên tránh thai với progestin kháng androgen
• Metformin (gián tiếp, thông qua giảm nồng độ insulin)
C Giảm hoạt động testosterone
• Spironolactone
• Tăng globulin gắn hormon sinh dục (luyện tập, giảm nồng độ insulin bằng giảm cân hoặc sử dụng các thuốc tăng nhạy cảm insulin)
3 VÔ SINH
A Bệnh nhân quá cân và béo phì: đầu tiên là thay đổi lối sống và giảm cân
B Metformin
C Clomiphene citrate +/- metformin trong 6-9 chu kỳ
D (D) Tiêm hormon sinh dục hoặc thụ tinh trong ống nghiệm