nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN QUANG NAM NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

Chuyên ngành: NỘI-NỘI TIẾT

Mã số: 62.72.20.15

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Trần Quang Nam

MỤC LỤC

TrangTrang phụ bìa

Lời cam đoan

1.3 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 161.4 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 191.5 Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng

1.6 Các nghiên cứu đánh giá chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.2.1 Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 57

3.3.1 Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 583.3.2 Tương quan giữa cortisol huyết tương nền (lúc 0 phút) và cortisol tối đa

3.3.3 Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại

3.3.4 So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen 250µg

3.5 So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm chức năng

3.6 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

3.7 Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán

3.8 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

3.8.1 Sự tương quan giữa cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp

Synacthen và cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường

3.8.2 Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp Synacthen trong

3.8.3 Giá trị chẩn đoán của các ngưỡng cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74

4.2 Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng glucocorticosteroid 764.3 Các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid trong nghiên cứu 774.4 Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của bệnh nhân 77

4.7 Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

4.10 Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ CỦA PHÂN TÍCH ĐƯỜNG CONG ROC TẠI CÁC

NGƯỠNG CORTISOL HUYẾT TƯƠNG NỀN BUỔI SÁNG

PHỤ LỤC 3: KẾT QUẢ CỦA PHÂN TÍCH ĐƯỜNG CONG ROC CỦACORTISOL HUYẾT TƯƠNG TỐI ĐA TRONG NGHIỆM PHÁP SYNACTHENNGẮN 250 µG

BẢN NHẬN XÉT CỦA PHẢN BIỆN

QUYẾT NGHỊ CỦA HỘI ĐỒNG

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.2 Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy chức năng vỏ

Bảng 1.5 Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng

Bảng 1.6 Tác dụng sinh học của chế phẩm glucocorticosteroid thường dùng đường

Bảng 3.9 Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid 53Bảng 3.10 Thời gian bệnh của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid 55

Bảng 3.12 Kết quả nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 57Bảng 3.13 Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng

Bảng 3.14 Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid

Bảng 3.15 So sánh đặc điểm cơ bản của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và

Bảng 3.16 So sánh cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen 250µg ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 64Bảng 3.17 Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65

Bảng 3.18 Kết quả của phân tích đường cong ROC tại các ngưỡng cortisol huyết

Bảng 3.19 Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa

Bảng 4.20 Các nghiên cứu đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

dùng glucocorticosteroid dùng nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ bệnh nhân cần dùng 1 liều hay lặp lại 2 liều Actrapid 58Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa cortisol nền và cortisol tối đa trong nghiệm pháp

Biểu đồ 3.11 Đường cong ROC của cortisol nền huyết tương buổi sáng trong chẩn

Biểu đồ 3.12 Tương quan giữa sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp synacthen và

Biểu đồ 3.13 Đường cong ROC của sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp

Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ

Biểu đồ 3.14 Tương quan giữa cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và

Biểu đồ 3.15 Đường cong ROC của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận 4Hình 1.2 Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó 12

ĐẶTVẤNĐỀMột trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùngglucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chếchức năng dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress(như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật…) và bệnh nhân có thể rơi vàotình trạng nguy kịch nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời [62]

Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid cũngchưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ 56% tới 77% tùy theo nghiên cứu[28],[57],[90] Trên thực tế có rất nhiều bệnh nhân được dùngglucocorticosteroid dài hạn Ngoài những trường hợp có chỉ định của bác sĩdùng dài hạn để điều trị bệnh còn có những bệnh nhân tự sử dụng thuốckhông rõ nguồn gốc trong đó có chứa glucocorticosteroid Do đó ngày càng

có nhiều bệnh nhân có biến chứng do dùng glucocorticosteroid ngoại sinh Vìthế việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

ở những bệnh nhân này có vai trò quan trọng để phát hiện những trường hợpsuy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do bị ức chế bởi glucocorticosteroiddùng dài hạn, để có thể điều trị kịp thời tránh nguy hiểm tới tính mạng bệnhnhân [54]

Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu (ví dụ: mệt,huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế…) nên không thể dùng để chẩn đoán cógiảm khả năng chế tiết cortisol của vỏ thượng thận Định lượng cortisol huyếttương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận.Muốn đánh giá chính xác chức năng vỏ thượng thận cần phải dùng cácnghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kíchthích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… [45]

Ở Việt Nam cho tới nay còn thiếu các nghiên cứu về đánh giá biếnchứng của dùng glucocorticosteroid dài hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên -thượng thận bằng cách dùng cùng lúc 2 nghiệm pháp động kích thích bằngACTH và nghiệm pháp hạ đường huyết Ngoài ra cũng chưa có một hướngdẫn thống nhất trong đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận doglucocorticosteroid Do đó nghiên cứu này thực hiện để đánh giá tình trạngsuy chức năng vỏ thượng thận do dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng cácnghiệm pháp động này

MỤCTIÊUNGHIÊNCỨU

1 Xác định tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận bằng nghiệm pháp hạđường huyết ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn

2 Xác định sự tương quan giữa nồng độ cortisol huyết tương nền buổisáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp hạđường huyết bằng insulin

3 Xác định giá trị chẩn đoán suy thượng thận của cortisol huyết tươngnền buổi sáng

4 Xác định sự tương quan giữa nồng độ tối đa cortisol huyết tương sautiêm Synacthen 250 µg với nồng độ tối đa của cortisol huyết tươngtrong nghiệm pháp hạ đường huyết

5 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát củanghiệm pháp synacthen 250 µg tác dụng ngắn

CHƯƠNG1:TỔNGQUANTÀILIỆU1.1 Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận

1.1.1 Sinh tổng hợp cortisol

Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng

bó và phần trong cùng là vùng lưới Tuy nhiên, vùng bó và vùng lưới hoạtđộng như một thể thống nhất Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu được điềuhòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali Vùng bó và vùng lưới tiếtcortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ ACTH [2],[18]

Hình 1.1 Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận 17α: 17α-hydroxylase (CYP17, P450c17); 17,20: 17,20 lyase (qua trung gian CYP17); 3β: 3β- hydroxysteroid dehydrogenase; 21: 21-hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 11β: 11β-hydroxylase; (CYP11B1, P450c11); 18 là quá trình tác dụng của aldosterone synthase có 2 bước (CYP11B2, P450c11as), trong đó thêm 1 nhóm hydroxyl rồi tiếp đó được oxít hóa thành nhóm aldehyde ở vị trí carbon 18; 17βR: 17β-reductase; 5αR: 5α-reductase; DHEA: dehydroepiandrosterone; DHEAS: DHEA sulfate; A: aromatase (CYP19); sulfokinase (SK) and sulfolyase (SL).

“Nguồn: Nieman L K 2010” [78]

Sự tổng hợp các hormon steroid

Sự sinh tổng hợp các hormon được thực hiện theo minh họa trong hình1.1 Bước đầu là sự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA Cholesterol đượcchuyển thành pregnenolone Các bước chuyển đổi trong quá trình tổng hợpnằm trong khung hình chữ nhật của hình 1.1 được thực hiện cả ở thượng thận

và tuyến sinh dục [2],[18]

Phần lớn các men tổng hợp steroid thuộc nhóm men cytochrom P450oxygenase Trong ty thể, gien CYP11A nằm ở nhiễm sắc thể số 15 mã hóacho P450scc là men có nhiệm vụ tách chuỗi bên của cholesterol Trên nhiễmsắc thể số 8 gien CYP11B1 mã hóa cho men P450c11 ở ty thể làm trung giancho quá trình hydroxyl hoá ở vị trí 11 trong vùng lưới và vùng bó Phản ứngnày chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol và chuyển đổi 11deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron [2],[18]

Trong vùng cầu, gien CYP11B2 ở nhiễm sắc thể số 8 mã hóa cho menP450aldo (còn gọi là men aldosteron synthase) Men này làm trung gian choquá trình hydroxyl hóa ở vị trí 11 và 18, và quá trình oxít hóa ở vị trí 18 đểchuyển 11-deoxycorticosteron  corticosteron  18-hydroxycorticosteron

 aldosteron [2],[18]

Trong hệ lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum), gien CYP17 trênnhiễm sắc thể 10 mã hóa men P450C17 làm trung gian cho quá trình hoạt độngcủa 17-hydroxylase và 17-20 lyase; còn gien CYP21A2 mã hóa men P450C21làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 21 của cả progesteron và 21hydroxyprogesteron [2],[18]

Các hoạt tính 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 4.5 -isomerase đượcthực hiện qua trung gian của một men duy nhất không thuộc hệ P450 trong tythể

Sự tổng hợp steroid ở các vùng của vỏ thượng thận

Vùng cầu có men khác với vùng bó và vùng lưới Vùng cầu tổng hợpaldosteron dưới sự điều hòa của hệ thống renin-angiotensin và kali Vùng cầukhông có men 17-hydroxylase nên không thể tổng hợp 17-hydroxypregnenolon và 17-hydroxyprogesteron là hai tiền chất của cortisol

và androgen Vùng bó và vùng lưới sản xuất cortisol, androgen và một ítestrogen, hoạt động của vùng này điều hòa bởi ACTH Vùng này không biểu

lộ gien CYP11B2 (mã hóa men P450 aldo) nên không thể chuyển 11-DOCthành aldosteron [2],[18]

Sự thu nạp và tổng hợp cholesterol

Sự tổng hợp cortisol và androgen ở vùng lưới và bó bắt đầu từcholesterol giống như sự tổng hợp của tất cả các hormon steroid khác Nguồncung cấp cholesterol cho thượng thận chủ yếu là từ lipoprotein huyết tương.Lipoprotein tỉ trọng thấp cung cấp 80% cholesterol cho thượng thận Mộtphần cholesterol được tổng hợp từ acetat trong thượng thận Khi thượng thận

bị kích thích thì có một lượng nhỏ cholesterol tự do có sẵn trong tuyến dùng

để tổng hợp nhanh các steroids Trong tình trạng kích thích sẽ có sự gia tăngthủy phân cholesteryl ester dự trữ thành cholesterol tự do, tăng huy độnglượng cholesterol từ lipoprotein huyết tương, và tăng sự tổng hợp cholesteroltrong tuyến thượng thận

Khi có những kích thích sự tổng hợp steroids sẽ tạo ra sự đáp ứngnhanh chóng thông qua tác dụng của một protein ở ty thể gọi là protein điềuhòa sản xuất steroid cấp tính [steroidogenic acute regulatory protein (StAR)]làm tăng chuyển cholesterol từ màng ngoài vào mặt trong màng ty thể

Sự chuyên chở hormon

Cortisol và androgens thượng thận khi lưu thông trong máu được kếthợp với protein huyết tương Trong huyết tương cortisol có 3 trạng thái:cortisol tự do, cortisol kết hợp protein, và chất chuyển hóa của cortisol.Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do, 75% gắn với Corticosteroid BindingGlobulin (CBG), phần còn lại gắn với albumin Nồng độ cortisol tự do trong

huyết tương vào khoảng 1 µg/dL Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học

và có tác dụng trực tiếp vào các mô và được điều hoà bởi ACTH Dạng tự docủa cortisol và các chất chuyển hóa của nó được lọc qua nước tiểu Khi cótình trạng tăng tiết cortisol, lượng cortisol trong nước tiểu sẽ tăng [18]

Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thểđảo ngược Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin(2 globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp; và albumin có áilực thấp nhưng khả năng gắn kết cao

Globulin gắn glucocorticosteroid

CBG được sản xuất ở gan, có trọng khối phân tử 50.000 Bình thườngCBG có thể gắn khoảng 25g/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisolvượt quá mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức10% cortisol toàn phần [18]

Khi estrogen tăng (có thai, estrogen, dùng thuốc ngừa thai) CBG tăng,cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần trong huyếttương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường và không có triệuchứng cường cortisol trên lâm sàng [18],[61]

Các steroid nội sinh khác thường không ảnh hưởng đáng kể đến sự gắncủa cortisol vào CBG, ngoại trừ ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron cóthể chiếm 25% vị trí gắn của CBG [18]

Đa số các glucocorticosteroid tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừprednisolone, do đó có nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing dù liềuthấp Các chất chuyển hóa của cortisol không có hoạt tính sinh học và khảnăng gắn với protein yếu [18]

Nồng độ CBG tăng trong một số trường hợp như có thai, dùngestrogen, cường giáp, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học, bệnh gen.

1.1.2 Điều hòa tiết hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

 Adrenocorticotropic hormon (ACTH):

ACTH là một polypeptid không phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acidamin được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên Tiền chất của ACTH là POMC(pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là 28.500 – 31.000 [18],[94]

Sự tiết ACTH và các hormon peptid có liên quan ở thùy trước tuyếnyên được điều hòa bởi trung tâm ở vùng gò giữa của hạ đồi Khi có kích thích,vùng này sẽ tiết ra CRH, chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trướctuyến yên và kích thích tiết ACTH [18],[94]

Có nhiều yếu tố stress kích thích ACTH, thường làm mất tính chu kìngày đêm bình thường Các stress hóa học, cảm xúc hay thể chất như đau, hạđường huyết, phẫu thuật, lạnh, trầm cảm, interleukin-1, dùng vasopressin sẽkích thích tiết ACTH và cortisol Trong khi có stress sự gia tăng ACTH là dovasopressin và CRH Nồng độ cortisol sinh lý không làm mất đáp ứng ACTHvới stress, tuy nhiên dùng glucocorticosteroid liều cao sẽ ức chế đáp ứngnày.[56],[94]

 Corticotropin-releasing hormone (CRH)

CRH điều hoà sự tiết ACTH theo từng đợt và theo nhịp điệu trongngày Sự tiết CRH lại bị ảnh hưởng bởi các chất dẫn truyền thần kinh từ vùng

hạ đồi, chất đồng vận serotonin, qui trình cholinergic.[18],[94]

Sự tiết ACTH được điều hòa bởi vùng hạ đồi, arginin vasopressin(AVP), các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, CRH và sự kiểm soát thầnkinh nội tiết.[18],[94] Nồng độ ACTH trong ngày thay đổi từng đợt, có nhịpđiệu trong ngày, đạt đỉnh cao trước khi thức giấc và hạ thấp nhất trước khi đingủ (biểu đồ 1.1) Các yếu tố chính điều hoà sự tiết ACTH là CRH, nồng độcortisol tự do trong huyết tương, stress (các yếu tố gây sốt, phẫu thuật, hạđường huyết, luyện tập, xúc động), chu kỳ ngủ-thức [18]

Biểu đồ 1.1 Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày

“Nguồn: Veldhuis, J D 1990 và Weitzman, E D 1971” [105],[107].

Biểu đồ B: Nhịp tiết ngày đêm của 2 người bình thường Cortisol máu được đo mỗi 20-30 phút.

Chuyển cortisol mcg/dL thành nmol/L, nhân với 27.6.

Weitzman, ED, Fukushima, DK, Nogeire, C, et al, J Clin Endocrinol Metab 1971; 33:14.

Biểu đồ A: Nhịp tiết ngày đêm của ACTH Hình trên: Nồng độ ACTH mỗi được đo mỗi 10 phút trong 24 giờ Hình dưới: tốc độ tiết ACTH.

Chuyển đổi pg/mL thành pmol/L, nhân với 0.22.

Data from Veldhuis, JD, Iranmanesh, A, Johnson, ML,

et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:452.

ACTH gắn với thụ thể trên màng tế bào ở vỏ thượng thận, do đó hoạthóa adenyl cyclase, tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate), AMPvòng này sẽ kích hoạt phosphoprotein kinase nội bào, trong đó có protein điềuhoà sự sản xuất hormon steroid cấp tính (steroidogenic acute regulatoryprotein- StAR) ACTH có nhiều tác dụng: tăng thành lập cholesterol tự do vìtăng hoạt tính men cholesterol esterase và giảm hoạt tính men cholesterylester synthetase; tăng thu nạp lipoprotein bởi thượng thận Quá trình này kíchthích sự cung cấp cholesterol cho men P450scc để chuyển thành 5-pregnenolon, đây là một phản ứng có giới hạn về tốc độ, khởi đầu cho quátrình tổng hợp hormon steroid (Hình 1.2).[18],[94].

Hình 1.2 Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó.

Đây là phản ứng chuyển từ cholesterol thành pregnenolone ACTH có thể làm tăng thu nhận cholesterol bằng cách tăng số lượng và ái lực của thụ thể của lipoprotein

tỉ trọng thấp (LDL receptors) α s Stimulatory α subunit of the guanine binding protein; AC, adenylate cyclase; βγ, βγ subunits of the guanine nucleotide binding protein; StAR, steroid acute regulatory protein.

 Nhịp tiết hormon trong ngàyNhịp ngày đêm chi phối sự tiết ACTH và cortisol theo đợt Hệ thầnkinh trung ương điều hòa số lượng và cường độ các đợt tiết CRH và ACTH.Nồng độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ đầu saukhi đi ngủ, có thể giảm đến mức không đo được Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứnăm, cortisol bắt đầu tăng và tăng nhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắtđầu giảm khi tỉnh dậy Khoảng một nửa số cortisol trong ngày được tiết ra vàothời kỳ này Sau đó cortisol giảm dần trong ngày, đợt tiết ít đi và cường độcũng giảm Tuy nhiên khi ăn và tập luyện sự tiết cortisol sẽ gia tăng.[2],[94]

Sự tiết cortisol thay đổi theo tùy từng cá nhân Nhịp điệu trong ngàycũng thay đổi tùy theo giấc ngủ, sáng tối, giờ ăn Ngoài ra nhịp điệu còn thayđổi theo:

- Stress cơ thể như bệnh nặng, phẫu thuật, chấn thương, nhịn đói

- Stress tâm lý (lo lắng, trầm cảm, hoang tưởng, bệnh tâm thần)

- Rối loạn hệ thần kinh trung ương và tuyến yên

 Đáp ứng với stressACTH huyết tương và sự tiết cortisol đáp ứng với stress thực thể.ACTH và cortisol tăng vài phút sau khi có stress thực thể như phẫu thuật, hạđường huyết Nếu stress kéo dài sẽ mất nhịp điệu trong ngày Hệ thần kinhtrung ương đáp ứng với stress và làm tăng CRH, do đó ACTH sẽ tăng Nếudùng glucocorticosteroid liều cao lâu ngày hoặc bị hội chứng Cushing sẽkhông có đáp ứng của ACTH và cortisol với stress Ngược lại, sau khi cắtthượng thận, đáp ứng của ACTH sẽ gia tăng với stress [18]

 Cơ chế điều hòa ức chế ngượcGlucocorticosteroid có tác dụng ức chế ngược lên CRH và ACTH, và

do đó ức chế sự tiết cortisol Sự ức chế ngược của glucocorticosteroid xảy ra

cả ở hạ đồi và tuyến yên theo 2 cơ chế khác nhau sau đây

Cơ chế ức chế ngược nhanh

Sự ức chế nhanh ACTH này tùy thuộc tốc độ tăng củaglucocorticosteroid chứ không tùy thuộc liều Sự ức chế ngược này nhanh, bắtđầu sau vài phút, kéo dài dưới 10 phút, có lẽ do tác dụng củaglucocorticosteroid lên màng tế bào Cơ chế này diễn ra nhanh nên khôngphải là do tác động của glucocorticosteroid lên thụ thể glucocorticosteroid ởbào tương (cytosol) để ảnh hưởng tới sao chép mRNA đặc hiệu cho ACTHtrong nhân tế bào [18]

Cơ chế ức chế ngược chậm

Sau giai đoạn ức chế tùy thuộc tốc độ, glucocorticosteroid sẽ ức chếCRH và ACTH theo cơ chế vừa tùy thuộc tốc độ, vừa tùy thuộc liều Nếudùng glucocorticosteroid kéo dài, ACTH sẽ tiếp tục giảm và sẽ không tăng

nếu bị kích thích, cuối cùng sẽ ức chế sự tiết CRH, ACTH, hậu quả là vùng

bó và vùng lưới sẽ bị teo do thiếu ACTH kích thích Trục hạ đồi-tuyến tuyến thượng thận bị ức chế sẽ không đáp ứng với stress và các kích thích Cơchế ức chế ngược chậm qua trung gian của thụ thể glucocorticosteroid kinhđiển, do đó làm giảm sự tổng hợp của RNA thông tin đối với tiền chất củaACTH là chất pro-opiomelanocortin.[18]

yên-1.2 Tác dụng sinh học của glucocorticosteroid

Glucocorticosteroid thuộc nhóm hormon steroid, nhóm hormon này có

cơ chế tác dụng gắn vào thụ thể đặc hiệu trong bào tương Các thụ thể củaglucocorticosteroid hiện diện ở tất cả các cơ quan Sự thay đổi cấu trúc củaglucocorticosteroid có thể tạo ra các dạng thuốc tổng hợp với hoạt tínhglucocorticosteroid mạnh hơn nếu có ái lực mạnh hơn đối với thụ thểglucocorticosteroid và làm thuốc chậm thải ra khỏi huyết tương để tăng khảnăng tiếp xúc với mô Nhiều thuốc glucocorticosteroid tổng hợp ít có tác dụngmineralocorticoid do đó ít gây giữ natri, tăng huyết áp và giảm kali.[18]

Glucocorticosteroid xâm nhập qua màng tế bào và gắn với protein thụthể của glucocorticosteroid trong bào tương Sau đó phức hợp

“glucocorticosteroid được hoạt hóa-thụ thể“ sẽ xâm nhập vào nhân tế bào vàgắn với các vị trí chuyên biệt ở DNA của nhân, đây là nguyên tố điều hòaglucocorticosteroid Các gen đặc hiệu được biểu lộ và có sự sao chép củaRNA thông tin, protein đặc hiệu được tổng hợp để phát huy tác dụng củaglucocorticosteroid Dù các thụ thể đối với glucocorticosteroid giống nhau ởnhiều mô nhưng các protein được tổng hợp thay đổi rất nhiều tùy theo môđích và do đó phát huy các tác dụng khác nhau ở các mô khác nhau.[18]

Cấu trúc các thụ thể của glucocorticosteroid rất giống với cấu trúc thụthể của các hormon steroid khác (như mineralocorticoid, estrogen,

1.3 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

glucocorticosteroid

Từ cuối những năm 1940, sau khi ACTH và glucocorticosteroid đượcdùng trên lâm sàng người ta có ghi nhận những bệnh nhân bị sốc do suy chứcnăng vỏ thượng thận liên quan tới các thuốc này Tuy nhiên không có xétnghiệm sinh hóa để chứng minh là suy chức năng vỏ thượng thận Biểu hiệnvới tình trạng hạ huyết áp kéo dài hay tụt huyết áp đáp ứng có với điều trịbằng hydrocortisone không đủ tin cậy để kết luận về chức năng của vỏ thượngthận có suy giảm hay không Người ta đã chứng minh nồng độ cortisol huyếttương ở các trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận thấp hơn so với ngườibình thường trong cùng mức độ stress

Vào đầu thập kỷ 1960 khi có xét nghiệm cortisol huyết tương, người tathấy những trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận đáp ứng được tiêu chínày Có rất ít ca được báo cáo có suy thượng thận cấp sau khi điều trị bằngglucocorticosteroid có thể do bệnh nhân được điều trị glucocorticosteroidđúng cách hoặc bác sĩ không muốn báo cáo các ca đó

Suy chức năng vỏ thượng thận do điều trị bằng glucocorticosteroid lànguyên nhân thường gặp nhất trong các nguyên nhân của suy chức năng vỏ

thượng thận (bảng 1.1), xảy ra do glucocorticosteroid ức chế vùng hạ đồi

tuyến yên làm giảm ACTH.[60],[64],[69],[81],[87] Giai đoạn sớm nồng độnền của ACTH và cortisol có thể bình thường Tuy nhiên lúc này dự trữ củaACTH đã bị suy giảm, khi có stress thì đáp ứng tiết cortisol cũng không đủ

Sự thiếu ACTH kéo dài sẽ làm vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo,

do đó làm giảm tiết cortisol và androgen của tuyến thượng thận, trong khi đó

sự tiết aldosteron bình thường Đến giai đoạn này toàn bộ trục hạ đồi-tuyếnyên-thượng thận sẽ bị suy yếu, do đó giảm đáp ứng tiết ACTH khi có stress

và khi dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng của thượng thận tiếtcortisol cũng suy giảm Khi đang điều trị glucocorticosteroid, ngưng thuốcđột ngột có thể gây suy thượng thận cấp [94]

Bảng 1.1 Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

-Dùng glucocorticosteroid dài hạn

- U tuyến yên hoặc di căn

- U sọ hầu

- Phẫu thuật hoặc xạ tuyến yên

- Viêm tuyến yên lympho bào

“Nguồn: Oelkers W 1996”[81]

-ức chế mạnh nhất của glucocorticosteroid lên trục hạ đồi - tuyến yên - thượngthận [62].

Tùy tình trạng mà bệnh nhân có các xét nghiệm thay đổi khác nhau

-Ức chế hạ đồi,tuyến yên

Teo vỏ thượngthận chức năng

“Nguồn: Krasner A.S 1999” [62].

Sự ức chế thượng thận khi dùng glucocorticosteroid có thể xảy ra màkhông có tình trạng hạ huyết áp Suy chức năng vỏ thượng thận do dùngglucocorticosteroid thường có tình trạng huyết áp thấp Tình trạng ức chếtuyến thượng thận thường hay gặp hơn là suy chức năng vỏ thượng thận, nó

dễ chuyển thành suy chức năng vỏ thượng thận rõ rệt, đặc biệt hay gặp trongtình huống phẫu thuật hay gây mê Theo nghiên cứu của Hahner và cộng sự

thấy rằng ở những bệnh nhân có suy vỏ thượng thận mạn nguyên phát hay thưphát yếu tố thúc đẩy bị suy thượng thận cấp thường gặp là nhiễm trùng tiêuhóa, sốt và những tình trạng stress khác như đau nhiều, phẫu thuật, căng thẳngtâm lý, và thai kỳ [49]

1.4 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

glucocorticosteroid

Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng glucocorticosteroid: (1) Trục hạđồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế gây suy chức năng vỏ thượng thận, (2)bệnh lý nền nặng lên, (3) Hội chứng ngưng thuốc (glucocorticosteroidwithdrawal syndrome): bệnh nhân có biểu hiện khó chịu khi ngưng hay chỉgiảm liều thuốc glucocorticosteroid, mặc dù xét nghiệm đánh giá trục hạ đồi -tuyến yên - thượng thận bình thường [53],[54]

Có nhiều triệu chứng và dấu hiệu của suy chức năng vỏ thượng thận

thứ phát và suy vỏ thượng thận nguyên phát giống nhau (xem bảng 1.3) Đa

số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và xảy ra từ từ nhưmệt, yếu, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn Bệnh nhân có thể đến khám

vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng Hạ huyết áp

tư thế xảy ra trong suy chức năng vỏ thượng thận do corticoid là do giảm đápứng của các thụ thể catecholamin Bệnh nhân sẽ không có xạm da do ACTHgiảm thấp do tác dụng ức chế của glucocorticosteroid ngoại sinh [81]

Xét nghiệm máu thấy natri giảm do giảm cortisol, tăng tiết vasopressin,

và giữ nước

Bảng 1.3 Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

- Mệt, yếu, suy nhược thần kinh

Ngoài ra, thầy thuốc cũng cần cảnh giác suy chức năng vỏ thượng thậnvới những tình huống nghi ngờ có dùng glucocorticosteroid Bệnh nhân có thểkhông biết hoặc không muốn báo cáo về việc dùng glucocorticosteroid Bệnhnhân có thể dùng thuốc không rõ nguồn gốc, bệnh nhân có tiền căn đau khớp,bệnh nhân ung thư, vận động viên.[14]

Vì triệu chứng của suy chức năng vỏ thượng thận không đặc hiệu nêncần làm xét nghiệm đo cortisol huyết tương tĩnh hoặc nghiệm pháp động đểchẩn đoán

1.4.1 Các xét nghiệm chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận

Gồm 2 nhóm xét nghiệm: (1) Định lượng cortisol huyết tương buổisáng là xét nghiệm tĩnh (2) Những nghiệm pháp động kích thích dùng cácyếu tố kích thích tiết cortisol như: nghiệm pháp ACTH (Synacthen) liều cao

250 µg, nghiệm pháp ACTH liều thấp 1µg, nghiệm pháp hạ đường huyếtbằng insulin, nghiệm pháp metyrapone [7],[34],[45]

Cần đảm bảo bệnh nhân không dùng glucocorticosteroid ngoại sinh khi

đo cortisol để chắc chắn cortisol đo được là do vỏ thượng thận sản xuất ra.Nói chung cần ngưng thuốc glucocorticosteroid trước 24-48 giờ trước khi đocortisol máu Thực tế thường ngưng prednisone hoặc hydrocortisone 1 ngàytrước khi đo cortisol hay làm nghiệm pháp động [45],[62]

1.4.1.1 Cortisol huyết tương buổi sáng

Đã được dùng làm chỉ số đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ởbệnh nhân không bị stress vì nó phản ánh sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyếnyên - thượng thận mạnh nhất trong ngày Tuy nhiên nếu nồng độ cortisol nằmtrong khoảng giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương buổi sáng từ 8-25µg/dL (được lấy từ những người không có bệnh lý trục hạ đồi - tuyến yên -thượng thận) cũng không loại trừ được suy vỏ thượng thận Nồng độ cortisolsáng có kết quả từ 9-19 µg/dL ở 15% bệnh nhân bị suy vỏ thượng thận

[45],[91] Giá trị tham khảo của nồng độ cortisol có thể thấy trong bảng 1.4

Nếu cortisol huyết tương buổi sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩnđoán là suy chức năng vỏ thượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượngthận nếu đo cortisol huyết tương bất kì trong ngày ≥19 µg/dl Tuy nhiên, trên

thực tế cortisol huyết tương có thể có kết quả trong giới hạn “bình thường”nhưng biểu hiện lâm sàng có gợi ý là thiếu cortisol thì không thể kết luậnđược mà cần phải làm nghiệm pháp động kích thích thượng thận [62],[81].Nếu trong tình huống bệnh nhân bị chấn thương nặng, bệnh nặng đặc biệt là

bị sốt và tụt huyết áp là những stress nặng cấp tính, nếu đo cortisol huyếttương< 20 µg/dL có thể xem như bị suy chức năng vỏ thượng thận Ở nhữngbệnh nhân ngoại trú ổn định thì cần làm nghiệm pháp động kích thích đánhgiá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

Bảng 1.4 Giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương

Cortisol huyết

tương

Đơn vị qui ước Đơn vị quốc tế Hệ số chuyển

đổi8-10 giờ sáng 5-21 µg/dL 138 – 579,4 nmol/L 27,59

4 – 6 giờ chiều 2 - 14 µg/dL 55,2 – 386,3 nmol/L

Đa số các nghiên cứu cho thấy nồng độ cortisol huyết tương không phải

là chỉ số tin cậy dùng để dự đoán dự trữ của trục hạ đồi - tuyến yên - thượngthận, vì nó không cho biết khả năng đáp ứng của trục này với stress[13],[57],[90]

Erturk và cộng sự nghiên cứu về việc đánh giá trục hạ đồi tuyến yên thượng thận bằng nghiệm pháp hạ đường huyết dùng insulin ở 193 đối tượngrối loạn chức năng tuyến yên cho thấy có tương quan giữa cortisol huyếttương nền và cortisol đỉnh sau khi hạ đường huyết (r=0,63; P<0,0001) Nếulấy cortisol huyết tương nền < 5 µg/dL (138 nmol/L) để chẩn đoán là suy vỏthượng thận (so với đáp ứng cortisol sau hạ đường huyết, suy chức năng vỏthượng thận chẩn đoán dựa vào đỉnh cortisol <18 µg/dL sau khi hạ đườnghuyết), thì xét nghiệm này có độ chuyên là 100% nhưng độ nhạy chỉ có 36%.

Khi dùng mức cortisol huyết tương nền là < 10 µg/dL (275 nmol/L) để chẩnđoán là suy chức năng vỏ thượng thận thì độ nhạy là 62%, nhưng độ chuyêngiảm còn 77%.[35]

1.4.1.2 Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250µg

Synacthen là hormon hướng vỏ thượng thận được tổng hợp có hoạt tínhcủa ACTH nội sinh Nó là một chuỗi polypeptide dài gồm 24 axit amin đầutiên của ACTH tự nhiên Synacthen tiêm bắp hay tĩnh mạch hấp thu nhanhvào máu và biến mất khỏi tuần hoàn nhanh chóng do sự thủy phân bởienzyme Thời gian bán hủy T1/2 khoảng 15 phút 1 ống synacthen chứa 250µg/1 ml.[15],[21],[82]

Phương pháp thực hiện hay dùng như sau: đo cortisol huyết tương 3lần: lúc 0 phút (trước khi tiêm ACTH), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm tiêmbắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều cao 250 µg Là nghiệm pháp thườngđược dùng nhất trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận Nghiệm phápnày cần làm cho tất cả các bệnh nhân có nghi ngờ suy chức năng vỏ thượngthận Ở người khỏe mạnh, đáp ứng cortisol sau tiêm ACTH tốt nhất vào buổisáng, nhưng ở bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận thì sau tiêm ACTH

có đáp ứng cortisol giống nhau cả buổi sáng lẫn chiều Do đó nên thực hiệnnghiệm pháp vào buổi sáng để giảm khả năng chẩn đoán nhầm là suy chứcnăng vỏ thượng thận ở người bình thường.[21],[45]

Kết quả của nghiệm pháp này cho phép đánh giá trực tiếp hoạt độngcủa vỏ thượng thận Tuy nhiên nó cũng gián tiếp cho biết chức năng của tuyếnyên và hạ đồi, bởi vì hoạt động của tuyến thượng thận tùy thuộc vào ACTHnội sinh Khi chức năng của hạ đồi và tuyến yên suy giảm dẫn tới làm giảmACTH, khi đó vỏ thượng thận sẽ giảm khả năng đáp ứng với kích thích ngoạisinh

Có 2 vấn đề về việc đánh giá kết quả của nghiệm pháp:

- Chọn tiêu chí nào tốt hơn để đánh giá đáp ứng của thượng thận: đỉnhđáp ứng cortisol sau tiêm Synacthen hay là mức độ gia tăng cortisol

- Chọn ngưỡng nồng độ cortisol nào sau khi tiêm synacthen để xác địnhthượng thận đáp ứng đầy đủ

 Tiêu chí nào đánh giá đáp ứng của thượng thậnTrước đây cả 2 tiêu chí đánh giá mức độ gia tăng cortisol và nồng độcortisol tuyệt đối sau tiêm synacthen đều được xem là quan trọng Tuy nhiêntiêu chí mức độ gia tăng cortisol sau tiêm synacthen không tin cậy vì nókhông phân biệt được bệnh nhân bình thường và bệnh nhân suy chức năng vỏthượng thận 1/3 người bình thường có mức độ gia tăng cortisol dưới 7 µg/dLsau tiêm Synacthen Bởi vì biên độ tăng cortisol tỉ lệ nghịch với cortisol nền,

do đó vào buổi sáng ACTH và cortisol nội sinh cao nên mức độ tăng cortisolsau synacthen sẽ nhỏ hơn Đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm ACTH không bịảnh hưởng bởi thời điểm trong ngày, do đó có thể dùng để đánh giá chức năngthượng thận tốt hơn so với mức độ gia tăng cortisol [35],[45]

 Ngưỡng nồng độ cortisol chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận trongnghiệm pháp ACTH liều cao 250 µg

Tiêu chí ngưỡng đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm ACTH 250 µg 30 phúthay 60 phút gọi là bình thường thay đổi dao động từ 18 – 21,7 µg/dL (500 tới

600 nmol/L).[12],[22],[23],[34],[42],[63],[82],[88]

Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân nghi ngờ suy chức năng vỏthượng thận thứ phát đánh giá bằng nghiệm pháp ACTH 250 µg và nghiệmpháp hạ đường huyết bằng insulin, cho thấy độ nhạy và độ chuyên củanghiệm pháp này có thể dao động rất nhiều trong các nghiên cứu, độ nhạy từ

40% tới 100% và độ chuyên từ 69% tới 100% [26], [106] (bảng 1.5) Có sự

khác nhau về độ nhạy và độ chuyên như trên có thể do nhiều lý do khác nhau.

Đầu tiên là do ngưỡng cortisol để đánh giá đáp ứng bình thường của cả 2nghiệm pháp đều thay đổi trong các nghiên cứu Ngoài ra ở những bệnh nhânsuy chức năng vỏ thượng thận đáp ứng cortisol tối đa trong nghiệm pháp hạđường huyết có tính lặp lại thấp [84]

Bảng 1.5 Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid hoặc có bệnh lý tuyến yên

Nghiên cứu Thời gian sau

Cunningham et al [26] TB, 60 phút 550 nmol/L

(20µg/dL)

500nmol/L (18µg/dL)

40 (8/20) 100 (15/15)

Lindholm [66] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

73 (19/26) 99 (135/136)

Stewart [93] TB, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

90 (9/10) 85 (51/60)

Hartzband [50] TM, đỉnh cortisol 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

80 (8/10) 100 (13/13)

Tordjman [102] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

50 (8/16) 89 (33/37)

Kane [57] TB, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

100 (9/9) 69 (9/13)

Rasmuson [86] TM, đỉnh cortisol 500nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

81 (13/16) 91 (10/11)

Mukherjee [77] TB, 30 phút 580 nmol/L

(21µg/dL)

580 nmol/L (21µg/dL)

71 (5/7) 91 (10/11)

Weintrob [106] TM, đỉnh cortisol 520 nmol/L

(18,8µg/dL)

520 nmol/L (18,8µg/dL)

90 (9/10) 100 (20/20)

Mayenknecht [73] TM, 30 phút 550 nmol/L

(20µg/dL)

620 nmol/L (22,5µg/dL)

65 (15/23) 95 (20/21)

Bangar and Clayton [12] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

600 nmol/L (21,7µg/dL)

85 (17/20) 96 (47/49)

Talwar [99] TM, đỉnh cortisol 550 nmol/L

(20µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

Trong nghiên cứu phân tích gộp của Dorin và cộng sự gồm 20 nghiêncứu dùng nghiệm pháp ACTH đánh giá chức năng thượng thận, cho thấy khidùng giới hạn trên của ngưỡng cortisol (600 nmol/L hay 21,7 µg/dL) sau tiêmACTH làm tăng độ nhạy và giảm độ chuyên, do đó tăng tỉ lệ xét nghiệmdương giả của nghiệm pháp ACTH Kết quả dương tính giả có nghĩa bệnhnhân có chức năng thượng thận bình thường nhưng vẫn chẩn đoán là suy chứcnăng vỏ thượng thận, dẫn tới phải dùng glucocorticosteroid kéo dài không cầnthiết Nếu dùng ngưỡng cortisol huyết tương là 500 nmol (18 µg/dL) thì độchuyên của nghiệm pháp ACTH sẽ tăng Tuy nhiên nếu dùng ngưỡng cortisolnày, khi bệnh nhân có khả năng cao bị suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

mà có đáp ứng cortisol huyết tương > 500 nmol/L (18 µg/dL) trong nghiệmpháp ACTH có thể cần phải đánh giá bằng nghiệm pháp hạ đường huyết bằnginsulin hay nghiệm pháp metyrapone [34]

Vai trò nghiệm pháp ACTH liều cao 250µg trong suy chức năng vỏ thượng thận mới xảy ra:

Nghiệm pháp ACTH liều cao không loại trừ được suy chức năng vỏthượng thận thứ phát mới xảy ra hay suy tuyến yên mới xảy ra (ví dụ sau mổtuyến yên 1-2 tuần) Ở bệnh nhân mới bắt đầu rối loạn chức năng tuyến yên,vài tuần sau đó vỏ thượng thận vẫn có khả năng đáp ứng với ACTH ngoạisinh, bởi vì vỏ thượng thận chưa bị teo lại ngay sau khi không có ACTH Do

đó nghiệm pháp kích thích bằng ACTH có thể bình thường nhưng nghiệmpháp hạ đường huyết bằng insulin hay nghiệm pháp metyrapone lại đáp ứngbất thường.[24]

Trong nghiên cứu của Agha và cộng sự cho thấy nghiệm pháp ACTHliều cao có giá trị đánh giá chức năng thượng thận khi thực hiện sau phẫuthuật tuyến yên ít nhất 4 tháng hay sau điều trị xạ 9 tháng Chỉ có 2 trong 137

bệnh nhân có cortisol sau tiêm ACTH 30 phút là 18.2 và 22.7 µg/dL (510 and

635 nmol/liter) về sau có biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận [4]

Do đó nếu lâm sàng bệnh nhân có triệu chứng phù hợp suy chức năng

vỏ thượng thận thứ phát, nhưng nghiệm pháp Synacthen đáp ứng bình thườngthì nên làm thêm các nghiệm pháp động đánh giá trực tiếp chức năng vùngtuyến yên và hạ đồi.[92]

1.4.1.3 Nghiệm pháp kích thích bằng Synacthen tác dụng ngắn liều thấp 1 µg

Nguyên tắc cũng tương tự như nghiệm pháp kích thích bằng ACTHliều cao 250µg Tuy nhiên với liều 1 µg ACTH sẽ tạo ra một nồng độ ACTHtrong máu bệnh nhân gần với nồng độ sinh lý hơn là dùng liều cao Cả 2nghiệm pháp ACTH liều thấp và cao đều tạo ra nồng độ ACTH vượt mứcsinh lý: sau tiêm liều ACTH 250 µg nồng độ sẽ là 60.000 pg/mL (1320pmol/L) và sau tiêm ACTH 1 µg sẽ tạo ra nồng độ là 1900 pg/mL (41.8pmol/L) [79]

Vì ACTH không có dạng đóng gói với nồng độ 1 µg, do đó cần phaloãng theo phương pháp như sau: dùng ống tiêm 1ml lấy 0,2 ml Synacthen(50µg ACTH) bơm vào lọ chứa 24,8ml NaCL0.9% để tạo ra dung dịch nồng

độ 2 µg/ml Sau khi lắc kỹ, dùng ống tiêm 1 ml lấy 0,5 ml (1 µg ACTH) vàtiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân

Tiến hành:

Lấy máu đo cortisol, ACTH (thời điểm 0 phút), ngay sau đó tiêm mạch

1 µg ACTH hoặc liều 0.5 µg (80 milli-international units)/ 1,73 m2 da 30phút sau tiêm ACTH sẽ lấy máu đo lại cortisol.[34],[82]

Một số nghiên cứu cho thấy nghiệm pháp ACTH liều thấp có ích đểchẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nhẹ ở bệnh nhân hen phế quản điềutrị bằng hít glucocorticosteroid hoặc sau một đợt điều trị ngắn hạn bằngglucocorticosteroid.[5],[51].

Chưa biết rõ nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều thấp 1µg có tốthơn dùng liều cao 250µg hay không Trong nghiên cứu phân tích gộp củaDorin và cộng sự ở bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát, khi cócùng độ chuyên là 95% thì nghiệm pháp liều thấp 1 µg có độ nhạy là 61,4%,gần giống nghiệm pháp liều cao 250µg có độ nhạy là 57% [34],[96]

1.4.1.4 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

Vào năm 1941 lần đầu tiên Fraser và cộng sự mô tả việc sử dụngnghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin trong chẩn đoán chức năng tuyếnyên Cho tới này nghiệm pháp này vẫn được xem là nghiệm pháp “tiêu chuẩnvàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận bởi vì nó đánh giá tínhtoàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận Stress hạ đườnghuyết là một kích thích mạnh, gián tiếp lên vùng hạ đồi và tuyến yên làm tăngtiết ACTH, dẫn tới tăng cortisol Đây là phương pháp nhạy trong chẩn đoánbệnh nhân có nguy cơ bị suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát [45],[94].

Thực hiện nghiệm pháp bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác dụngnhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ đường huyết tớimức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L) Hạ đường huyết dưới mức này

là kích thích mạnh tiết ACTH và cortisol, nồng độ cortisol bình thường phảităng trên 18-20 µg/dL [35],[45],[59],[81],[89],[97] Nếu không đạt được mứccortisol này thì xem như trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận không đáp ứngvới kích thích Có thể điều chỉnh tăng liều insulin tác dụng nhanh 0,2 IU/kgnếu bệnh nhân có đề kháng insulin như: béo phì, bệnh to đầu chi, đái tháođường típ 2 Điều chỉnh giảm liều insulin nếu bệnh nhân có suy tuyến yên đểtránh hạ đường huyết kéo dài, tuy nhiên liều <0,1 IU /kg có thể không đủ tincậy để làm hạ đường huyết đầy đủ [36],[45]

Nghiệm pháp cần phải có bác sĩ theo dõi sát tình trạng hạ đường.Chống chỉ định khi bệnh nhân có tiền căn co giật, bệnh mạch vành Tuy nhiênnghiệm pháp có thể thực hiện an toàn nếu bác sĩ có kinh nghiệm làm nghiệmpháp này Nhưng thực tế do làm mất nhiều thời gian và phức tạp nên nghiệmpháp không được thực hiện thường qui Nếu chống chỉ định nghiệm pháp hạđường huyết có thể dùng nghiệm pháp metyrapone [36],[45]

1.4.1.5 Nghiệm pháp Metyrapone

Được xem là nghiệm pháp đặc hiệu để đánh giá dự trữ ACTH củatuyến yên, có thể thay thế nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.[25] Tuynhiên hiện tại ở Việt Nam chưa có thuốc này

Bình thường Metyrapone ức chế men 11 bêta hydroxylase, đây là mentác động chuyển 11-desoxycortisol thành cortisol (khâu cuối của quá trìnhtổng hợp cortisol), làm cho nồng độ cortisol huyết tươnggiảm xuống sẽ kíchthích sản xuất ACTH Nồng độ 11-desoxycortisol tăng lên nhưng không cóhoạt tính glucocorticosteroid, do đó nó không ức chế sự sản xuất ACTH Sự