tác dụng điều chỉnh lipid máu của viên nang thanh mạch an (giảo cổ lam, chè đắng, hòe, ngưu tất, nghệ) trên bệnh nhân rối loạn lipid máu với bệnh danh đàm thấp theo y học cổ truyền

tác dụng thanh nhiệt, trừ đàm, hoạt huyết hóa ứ giúp điều trị các bệnh cảnh dorối loạn lipid máu gây ra [20].Kết quả nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân rối loạn lipid máu chothấy TMA có

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

*** ***

THS BS NGUYỄN THỊ THANH THẢO

TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA VIÊN NANG THANH MẠCH AN (Giảo cổ lam, Chè đắng, Hòe, Ngưu tất, Nghệ) TRÊN BỆNH NHÂN RỐI LOẠN LIPID MÁU VỚI BỆNH DANH ĐÀM THẤP THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN

Chuyên ngành: Y học cổ truyền

Mã số: 62726001

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học: TS.BS NGUYỄN THỊ SƠN

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi, các số liệu công

bố trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong nghiên cứunào khác

Người cam đoan

Nguyễn Thị Thanh Thảo

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Mục lục i

Danh mục các hình, bảng, biểu đồ, sơ đồ iii

Danh mục các chữ viết tắt v

Mở đầu 1

Mục tiêu nghiên cứu 2

Chương 1: Tổng quan tài liệu 4

1.1 Rối loạn lipid máu theo y học hiện đại 4

1.2 Độ cứng động mạch (arterial stiffness): 14

1.3 Quan điểm y học cổ truyền 22

1.4 Cơ sở dược lý của viên TMA 25

1.5 Nghiên cứu tiền lâm sàng của TMA 31

1.6 Các nghiên cứu lâm sàng của TMA 33

1.7 Công trình nghiên cứu dược liệu trong nước 35

1.8 Các công trình nghiên cứu nước ngoài 36

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 41

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 41

2.2 Phương tiện nghiên cứu 43

2.3 Phương pháp nghiên cứu 45

2.4 Vấn đề tính y đức của đề tài: 53

Chương 3: Kết quả 56

3.1 Quá trình thu thập số liệu 56

3.2 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 57

3.3 Kết quả điều trị 66

Chương 4: Bàn luận 81

4.1 Sự đồng nhất về đặc điểm của hai nhóm bệnh nhân 81

4.2 Tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của TMA 87

4.3 Khả năng làm thay đổi nguy cơ 10 năm bệnh tim mạch 91

4.4 Khả năng làm thay đổi độ cứng động mạch đo bằng vận tốc sóng mạch baPWV 93

4.5 Khả năng làm thay đổi cân nặng và BMI 94

4.6 Tiêu chuẩn hóa chẩn đoán YHCT và tác dụng của TMA theo pháp trị YHCT 95

4.7 Tác dụng ngoại ý 97

4.8 Điểm mạnh và hạn chế của đề tài 98

4.9 Phát hiện mới của đề tài 102

4.10 Hướng mở rộng của đề tài 102

Kết luận – Kiến nghị 104

Tài liệu tham khảo 1

Danh mục các phụ lục 1

-DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Bảng 1.1: Phân độ RLLM theo tiêu chuẩn NCEP 5

Bảng 1.2: Đặc điểm của các hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch thông dụng 7

Bảng 1.3: So sánh hướng dẫn 2013 của ACC/AHA và hướng dẫn 2011 của Châu Âu 13

Bảng 1.4: Sự thay đổi thành phần lipid máu khi điều trị thuốc 14

Bảng 1.5: Sự phối ngũ các vị thuốc có trong TMA 30

Bảng 3.1: Tỉ lệ bệnh nhân theo tuổi 57

Bảng 3.2: Trung bình tuổi của 2 nhóm 57

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo giới 58

Bảng 3.4: Tỉ lệ bệnh nhân theo BMI 58

Bảng 3.5: Trung bình BMI của 2 nhóm 59

Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số LDL-c 59

Bảng 3.7: Trung bình LDL-c của 2 nhóm 60

Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số cholesterol toàn phần 60

Bảng 3.9: Trung bình cholesterol của 2 nhóm 61

Bảng 3.10: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số triglycerid 61

Bảng 3.11: Trung bình triglycerid của 2 nhóm 62

Bảng 3.12: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số HDL-c 62

Bảng 3.13: Trung bình HDL-c của 2 nhóm 63

Bảng 3.14: Phân bố bệnh nhân theo nguy cơ 10 năm bệnh tim mạch 63

Bảng 3.15: Trung bình nguy cơ 10 năm bệnh tim mạch của 2 nhóm 64

Bảng 3.16: Đặc điểm về tuân thủ chế độ ăn và tập luyện của bệnh nhân 64

Bảng 3.17: Phân bố bệnh nhân theo chỉ số baPWV 65

Bảng 3.18: Trung bình baPWV cao của hai nhóm nghiên cứu 65

Bảng 3.19: Tác dụng của TMA trên chỉ số LDL-c sau 6 tuần 66

Bảng 3.20: Tác dụng của TMA trên chỉ số LDL-c sau 12 tuần 67

Bảng 3.21: Tác dụng của TMA trên chỉ số cholesterol toàn phần sau 6 tuần 68 Bảng 3.22: Tác dụng của TMA trên chỉ số cholesterol toàn phần sau 12 tuần 69

Bảng 3.23: Tác dụng của TMA trên chỉ số triglycerid sau 6 tuần 71

Bảng 3.24: Tác dụng của TMA trên chỉ số triglycerid sau 12 tuần 71

Bảng 3.25: Tác dụng của TMA trên chỉ số HDL-c sau 6 tuần 72

Bảng 3.26: Tác dụng của TMA trên chỉ số HDL-c sau 12 tuần 73

Bảng 3.27: Hiệu quả của TMA trong việc đưa LDL-c về mức tối ưu 73

Bảng 3.28: Hiệu quả của TMA trong việc đưa LDL-c về mức tối ưu 74

Bảng 3.29: Nguy cơ 10 năm bệnh tim mạch trước và sau điều trị 75

Bảng 3.30: Tác dụng của TMA trên chỉ số baPWV cao (≥ 1400) 76

Bảng 3.31: Hiệu quả của TMA trong việc giảm baPWV 77

Bảng 3.32: Tác dụng của TMA trên cân nặng 77

Bảng 3.33: Tác dụng của TMA trên BMI 78

Bảng 3.34: Các trường hợp mất mẫu 80

Bảng 4.1: Tổng hợp đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước nghiên cứu 82

Bảng 4.2: Tổng hợp đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân trước nghiên cứu 84

Sơ đồ 1.1: Các bước kiểm soát cholesterol và một số trường hợp cần sử dụng ngay statin theo NCEP ATP VI 10

Sơ đồ 1.2: Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đàm 24

Sơ đồ 2.1: Các bước tiến hành nghiên cứu 46

Sơ đồ 3.1: Quá trình thu thập số liệu nghiên cứu 56

Sơ đồ 5.1: Quy trình sản xuất TMA 1

-Biểu đồ 3.1: Thay đổi LDL-c sau điều trị ở hai nhóm 68

Biểu đồ 3.2: Thay đổi cholesterol toàn phần sau điều trị ở hai nhóm 69

Biểu đồ 3.3: Thay đổi HDL-c sau điều trị ở hai nhóm 72

Biểu đồ 3.4: Nguy cơ 10 năm bệnh tim mạch trước và sau điều trị 75

Biểu đồ 3.5: Thay đổi baPWV sau điều trị ở hai nhóm 76

Biểu đồ 3.6: Thay đổi cân nặng sau điều trị ở hai nhóm 78

Biểu đồ 3.7: Thay đổi BMI sau điều trị ở hai nhóm 79

Hình 1.1: Các nguyên nhân của cứng động mạch 17

Hình 1.2: Máy scan mạch không xâm nhập VP-1000 plus 21

Bệnh nhânChỉ số khối cơ thể Body Mass Index

Hội Tim mạch Canada

Cứng động mạchCholesterolĐộng mạchĐái tháo đườngĐiện tâm đồ

Canadian CardiovascularSociety

Arterial stiffness

Electrocardiogram

HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

National CholesterolEducation Program

SAE : Biến cố bất lợi nghiêm trọng Serious Adverse Events

TMCT : Thiếu máu cơ tim

TPTNT : Tổng phân tích nước tiểu

XN-CĐHA : Xét nghiệm – Chẩn đoán hình

ảnh

XVĐM : Xơ vữa động mạchYHCT : Y học cổ truyềnYHHĐ : Y học hiện đại

YTNC : Yếu tố nguy cơ

MỞ ĐẦU

Xơ vữa động mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật trênthế giới Trong năm 2015, bệnh tim mạch gây tử vong cho khoảng 17,5 triệungười trên toàn thế giới [45],[80],[94] Dự đoán đến năm 2020, sẽ có khoảng

25 triệu người tử vong do bệnh tim mạch, trong đó có 7,6 triệu ca là do bệnhmạch vành và 5,7 triệu ca là do đột quỵ [114],[134] Có rất nhiều yếu tố nguy

cơ gây nên xơ vữa động mạch, mà rối loạn lipid máu (RLLM) là một trongnhững nguy cơ có thể thay đổi được [12] Nhiều công trình nghiên cứu chothấy sử dụng thuốc hạ lipid máu làm giảm nguy cơ mắc bệnh mạch vành vàgiảm tỉ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch [69],[101],[110],[115],[125] Ngoài ra,

độ cứng động mạch tăng lên là một dấu hiệu sớm có vai trò dịch tễ trong điềutra tầm soát, theo dõi điều trị các bệnh lý tim mạch [81],[91] Vận tốc sóngmạch cánh tay-cổ chân (baPWV) là một kỹ thuật để đánh giá độ cứng độngmạch thuận tiện, baPWV cung cấp thông tin về độ cứng động mạch trung tâm[119] Các kết quả của một số nghiên cứu chứng minh vận tốc sóng mạchcánh tay-cổ chân (baPWV) dự báo độc lập tỉ lệ tử vong tim mạch và biến cốtim ở những người cao tuổi trong dân số [123],[124],[133] BaPWV được sửdụng như một dấu hiệu của mức độ xơ cứng động mạch, được xem như làmột dấu hiệu mới của nguy cơ tim mạch và hữu ích hơn các dấu hiệu thôngthường khác [95],[121],[132]

Trong thời gian gần đây, một xu hướng kết hợp YHHĐ và YHCT trongviệc nghiên cứu sản xuất thuốc chữa bệnh đang được quan tâm phát triển và

có nhiều hứa hẹn tốt đó là việc kết hợp các bài thuốc có tác dụng điều trị theo

lý luận của YHCT với các vị thuốc đã được chứng minh có tác dụng điều trịtheo dược lý YHHĐ Thanh Mạch An (TMA) là một bài thuốc gồm các vị:Giảo cổ lam, Chè đắng, Ngưu tất, Hòe, Nghệ Theo Y học cổ truyền, TMA có

tác dụng thanh nhiệt, trừ đàm, hoạt huyết hóa ứ giúp điều trị các bệnh cảnh dorối loạn lipid máu gây ra [20].

Kết quả nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân rối loạn lipid máu chothấy TMA có tác dụng điều chỉnh lipid máu Tác dụng hạ lipid máu trên thểlâm sàng Đàm thấp cao hơn các thể còn lại (tỉ lệ LDL-c về tối ưu của nhómĐàm thấp là 27% nhóm các thể còn lại: 1%) nhưng chưa khẳng định được vìchưa đủ số lượng mẫu cần thiết (nghiên cứu này số bệnh nhân Đàm thấp là 14bệnh nhân) [20] Vì vậy nhóm nhiên cứu mong muốn xác định tỉ lệ điều chỉnhlipid máu, đồng thời mong muốn xác định mức độ thay đổi độ cứng độngmạch trên bệnh nhân rối loạn lipid máu thể Đàm thấp so với các thể còn lại làbao nhiêu

Câu hỏi nghiên cứu: tác dụng điều chỉnh lipid và thay đổi độ cứng độngmạch của TMA trên bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid thể Đàm thấp nhưthế nào so với các thể còn lại?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Đánh giá tác dụng điều chỉnh lipid máu và giảm độ cứng thành độngmạch của viên TMA trên bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid thể Đàm thấptheo YHCT

Mục tiêu cụ thể

1 Xác định tỷ lệ bệnh nhân có LDL-c trở về mức tối ưu (<2,6mmol/L) sau 6 tuần và sau 12 tuần điều trị của nhóm Đàm thấp so với nhómkhác

2 Xác định sự thay đổi nồng độ trung bình của LDL-c, cholesterol,triglycerid và HDL-c của bệnh nhân ở nhóm Đàm thấp so với nhóm khác sau

6 tuần và sau 12 tuần điều trị

3 Xác định thay đổi trung bình của độ cứng thành động mạch đobằng vận tốc sóng mạch (Brachial-ankle pulse wave velocity) của bệnh nhânrối loạn lipid máu ở nhóm Đàm thấp so với nhóm khác sau 12 tuần điều trị.

4 Xác định sự thay đổi trung bình của nguy cơ 10 năm bệnh timmạch do XVĐM (10-year risk of ASCVD) ở nhóm Đàm thấp so với nhómkhác sau 12 tuần điều trị

5 Xác định tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trongmỗi nhóm

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI

1.1.1 Khái niệm về RLLM

Rối loạn lipid máu là một bệnh lý chuyển hoá biểu hiện tình trạng tănghoặc giảm quá mức nồng độ của các thành phần lipid hoặc lipoprotein trongmáu theo chiều hướng không có lợi cho cơ thể Trên lâm sàng thường gặptăng cholesterol (CT), triglycerid (TG) huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảmnồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-c), tăng nồng độ lipoproteinphân tử lượng thấp (LDL-c) Bệnh có liên quan mật thiết đến quá trình hìnhthành và phát triển của xơ vữa động mạch Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng củarối loạn lipid máu không rõ ràng khi chưa có biến chứng, chẩn đoán bệnh chủyếu dựa trên những bất thường về kết quả xét nghiệm lipid máu[12],[16],[69],[111]

1.1.2 Nguyên nhân của rối loạn lipid máu

Nguyên nhân rối loạn lipid máu gồm: Nguyên phát và thứ phát

- Nguyên nhân nguyên phát thường liên quan đến những rối loạn về ditruyền và bệnh xảy ra có tính gia đình

- Nguyên nhân thứ phát thường liên quan đến một số bệnh lý như đái tháođường, suy tuyến yên, suy tuyến giáp trạng, cường cortisol, hội chứngthận hư, tắc mật Ngoài ra còn có những nguyên nhân sử dụng một sốloại thuốc ảnh hưởng đến lipid máu như estrogen hoặc do uốngrượu…[12],[16],[69],[111]

1.1.3 Phân loại RLLM

Có nhiều cách phân loại về rối loạn lipid máu Có phân loại chủ yếu dựatrên sự mô tả tình trạng rối loạn lipid máu, có phân loại hướng vào mục tiêu

điều trị Hiện nay, trong thực hành lâm sàng cũng như trong các khuyến cáocủa các nước, rối loạn lipid máu được xem xét từng thành phần và tập trungvào LDL-c, TG, HDL-c [12],[16],[69],[87],[111] Phân loại De Gennes củahiệp hội tim mạch Châu Âu bao gồm:

- Tăng cholesterol đơn thuần: tăng cholesterol và tăng LDL-c

- Tăng triglycerid đơn thuần

- Tăng phối hợp cholesterol và triglycerid [88]

1.1.4 Tiêu chuẩn xác định có RLLM

Rối loạn lipid máu được đặt ra ở những bệnh nhân có triệu chứng lâmsàng hoặc biến chứng của rối loạn lipid máu như xơ vữa động mạch, bệnhmạch vành, tiền sử gia đình có người mắc bệnh động mạch hoặc cholesterol

≥ 6,2 mmol/L Để chẩn đoán bệnh nhân có rối loạn lipid máu, người ta dựavào kết quả xét nghiệm các thành phần lipid máu sau 10 - 12 giờ nhịn đói[12],[15],[16],[69],[87],[111]

Các mức độ rối loạn được phân loại dựa theo tiêu chuẩn NCEP [47],[98]như sau:

Bảng 1.1: Phân độ RLLM theo tiêu chuẩn NCEP

Cholesterol

(mmol/L)

LDL-c (mmol/L)

HDL-c (mmol/L)

Triglycerid (mmol/L)

Tối ưu: < 5,2 Tối ưu: < 2,6 Thấp: < 1 Tối ưu: < 1,7Giới hạn cao:

Rất cao: ≥ 4,9

Trị số giới hạn cao được coi như là cao nếu có kèm bệnh mạch vànhhoặc có bằng hay nhiều hơn 2 yếu tố thuận lợi của bệnh mạch vành.

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm

Yếu tố nguy cơ tim mạch là những yếu tố kèm theo góp phần quyết định

sự lựa chọn phương pháp điều trị cụ thể trên từng bệnh nhân Các yếu tố cầnđánh giá:

- Có bệnh mạch vành hay chưa

- Có hay không những yếu tố nguy cơ tương đương với bệnh mạch vànhnhư: Đái tháo đường, xơ vữa động mạch ngoại biên, phình động mạchchủ bụng, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng

- Hút thuốc lá; béo phì

- Tăng huyết áp (≥ 140/90 mmHg) hoặc đang dùng thuốc hạ áp

- HDL-c thấp < 1 mmol/l Riêng HDL-c ≥ 1,6 mmol/l được coi là yếu tốnguy cơ âm tính và biểu hiện của nó sẽ làm giảm bớt một yếu tố nguy cơtim mạch

- Tiền sử gia đình có bệnh mạch vành sớm (nam < 55 tuổi, nữ < 65 tuổi)

- Tuổi (nam ≥ 45 tuổi, nữ ≥ 55 tuổi)

Từ các kết quả nghiên cứu đoàn hệ tiến hành trên một bộ phận dân cư,các nhà nghiên cứu đã đưa ra các hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch vớimục tiêu dự đoán xác suất xảy ra biến cố tim mạch trên một bệnh nhân bất kỳtrong 10 năm tới (10-year risk of Atherosclerotic cardiovascular disease) Cónhiều hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch thông dụng như ramingham,SCORE, Reynolds hay Pooled Cohort Equation Các hệ thống này có cùngmột cách thức để xây dựng, nhưng chúng khác nhau ở biến cố được dự báo,các biến được đưa vào và dân số được nghiên cứu[12],[15],[16],[47],[69],[107],[109],[126]

Bảng 1.2: Đặc điểm của các hệ thống ước tính nguy cơ tim mạch thông dụng

Hư ng d n Châu Âu 2012

Dân số chung ở

Mỹ, tuổi 40-79

Dân số chung ở Châu Âu, tuổi 40-65

Bác s nam và nhân viên y tế nữ (Mỹ), tuổi 45-80

C mẫu

nghiên

cứu

3969 nam và 4522 nữ

11.240 nữ và

9098 nam da trắng, 2641 nữ

và 1647 nam da đen

117.098 nam

và 88.080 nữ

10.724 nam và 24.558 nữ

Xác suất 10 năm chết do bệnh mạch vành, NMCT không chết, chết do đột quị hoặc đột quị không chết

Xác suất 10 năm chết do bệnh tim mạch (có nguồn gốc XVĐM)

Xác suất 10 năm mắc NMCT, đột quị, tái tưới máu mạch vành hoặc chết do nguyên nhân tim mạch

Biến số

đưa vào

Giới, tuổi, HATT,

CT, HDL-c, có điều trị tăng huyết áp, ĐTĐ, hút thuốc

Giới,tuổi,chủng tộc, CT, HDL-

c, HATT, có điều trị tăng huyết áp, ĐTĐ, hút thuốc

Giới, tuổi,

hoặc tỉ số CT/HDL, hút thuốc

Giới, tuổi, HATT, hút thuốc, hsCRP,

1.1.6 Quá trình tiến triển từ RLLM đến bệnh lý mạch máu

RLLM là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành vàphát triển của xơ vữa động mạch cũng như làm tăng độ cứng động mạch Sựgia tăng nồng độ lipid trong huyết tương dẫn đến sự lắng đọng lipid trongthành mạch làm rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu

Liên quan giữa RLLM và bệnh lý mạch máu đã được chứng minh rất rõ

từ nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước Những nghiên cứu dịch tễ học chothấy tỷ lệ tử vong và thương tật do bệnh động mạch vành gắn liền với tỷ lệtăng cholesterol máu của cộng đồng Nghiên cứu của Lâm Kim Phượng năm

2011 thực hiện trên 303 bệnh nhân rối loạn lipid máu được chụp động mạchvành tại khoa Can thiệp, bệnh viện Chợ Rẫy có 233 (76,9%) bệnh nhân có tổnthương động mạch vành Và họ cũng chứng minh mối liên quan tỉ lệ giữanồng độ cholesterol và LDL-c trong máu với số nhánh động mạch vành bị tổnthương [28] Nghiên cứu của Hà Thị Anh năm 2010 khảo sát trên 123 bệnhnhân tai biến mạch máu não tại bệnh viện Chợ Rẫy có tới 93,5% có RLLM[1] Điều này càng khẳng định việc điều trị RLLM có ý ngh a cấp thiết

1.1.7 Điều trị rối loạn lipid máu

Mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu bao gồm phòng ngừa tiên phát vàphòng ngừa thứ phát Phòng ngừa tiên phát là giảm tỉ lệ phát triển bệnh mạchvành trên bệnh nhân RLLM Phòng ngừa thứ phát nhằm làm giảm tỉ lệ táiphát bệnh mạch vành trên bệnh nhân có bệnh lý tim mạch Hiện nay, LDL-cđược xem là mục tiêu chính trong điều trị RLLM, nếu có rối loạn khác đi kèmthì cũng điều chỉnh LDL-c trước rồi mới điều chỉnh các loại khác Tuy nhiên,trong trường hợp TG tăng cao > 500 mg/dL cần ưu tiên điều trị hạ TG đểgiảm nguy cơ viêm tụy cấp

Xử trí RLLM bao gồm điều trị thay đổi lối sống và dùng thuốc Tùy theomức độ RLLM và các bệnh lý đi kèm mà thầy thuốc sẽ quyết định chỉ sử

dụng phương pháp thay đổi lối sống hoặc kết hợp cả thay đổi lối sống và dùngthuốc [12],[15],[16],[47],[68],[69],[87],[98],[118].

Điều trị bằng thay đổi lối sống

Tiết chế và thay đổi nếp sống là chỉ định đầu tiên trong điều trị RLLM

và được áp dụng tiếp tục trên những bệnh nhân dùng thuốc Đa số các trườnghợp tăng CT và TG nhẹ, tiết chế đúng cách có thể đưa các trị số này về mứcbình thường Trong đa số trường hợp lipid máu tăng không quá cao và không

có nhiều yếu tố nguy cơ thì chỉ định tiết chế ăn uống và thay đổi lối sốngđược tiến hành liên tục 3 - 6 tháng trước khi dùng thuốc [12],[15],[98]

Thay đổi lối sống cần đạt các mục tiêu sau:

Dinh dư ng: Xây dựng chế độ ăn tốt nhằm đạt và duy trì cân nặng ở mức

lý tưởng với BMI < 22 Duy trì thành phần dinh dư ng trong khẩu phần ănvới lipid chỉ chiếm bằng hoặc ít hơn 30% tổng số năng lượng, trong đó mbão hòa chỉ chiếm 7%; cholesterol ăn mỗi ngày dưới 200 mg; thay đổi nănglượng trong khẩu phần chủ yếu dựa trên carbohydrate; người có tăngtriglycerid máu phải cữ rượu; tăng chất xơ và đầy đủ các yếu tố vi lượng.Thành phần cholesterol trong thức ăn có ảnh hưởng đến nồng độ cholesteroltrong máu nhưng đáp ứng thay đổi tùy từng người

- Điều trị bằng dinh dư ng có thể giảm cholesterol toàn phần được khoảng

5 - 10%

- Tập luyện: Tập thể dục giúp giảm cân và duy trì cân nặng lý tưởng, tránhcác hoạt động t nh tại, giới hạn thời gian ngồi tại chỗ dưới 2 giờ mỗingày, tăng thời gian hoạt động thể lực từ 30 - 45 phút mỗi ngày, duy trìđều đặn và ít nhất 3 - 4 lần mỗi tuần

Sơ đồ 1.1: Các bước kiểm soát cholesterol và một số trường hợp cần sử dụng

ngay statin theo NCEP ATP VI [68],[118]

- Thời gian điều trị bằng thay đổi lối sống là 3 tháng, được kiểm tra 2 lầncách nhau 6 tuần Sau 3 tháng nếu đạt được mức LDL-c cần thiết phảitheo dõi mỗi 4 - 6 tháng một lần

Mục tiêu điều trị đối v i LDL

LDL được xem là mục tiêu đầu tiên trong phòng ngừa nguyên phát vàthứ phát bệnh động mạch vành Cuối năm 2013 hai tổ chức Trường Môn Tim

Thay đổi lối sống tích cực ở mọi người

Có biểu hiện lâm sàng của bệnh tim

mạch do XVĐM

CóKhông

Dùng statin

LDL-c ≥ 5 mmol/L

Không

Dùng statinCó

BN đái tháo đường, tuổi 40-75 vàLDL-c từ 1,8-4,9 mmol/L

(American Heart Association – AHA) đưa ra hướng dẫn điều trị hạcholesterol nhằm giảm nguy cơ tim mạch do XVĐM (NCEP ATP VI), mộthướng dẫn hiện đang là đề tài nóng vì gây khá nhiều tranh cãi [13],[68],[118].Hướng dẫn 2013 của ACC/AHA tập trung vào bốn nhóm đối tượnghưởng lợi từ liệu pháp statin với lý do được đưa ra là lợi ích giảm nguy cơ timmạch của statin ở những người này vượt trội rất xa so với tiềm năng gây tácdụng ngoại ý của thuốc Bốn nhóm đối tượng này có nhiều điểm tương đồngvới các đối tượng cần được điều trị hạ cholesterol theo hướng dẫn điều trị rốiloạn lipid máu 2011 của Châu Âu Một thay đổi đột phá trong hướng dẫn

2013 của ACC/AHA là việc bỏ các mục tiêu LDL-c cần đạt, một tiếp cận mà

y giới đã rất quen thuộc qua các hướng dẫn NCEP ATP III và Châu Âu Banbiên soạn cho rằng nếu đề ra mục tiêu LDL-c cần đạt thì có khả năng bác sđiều trị sẽ dùng liều statin không đủ cho bệnh nhân nguy cơ cao vì thấy LDL-

c của bệnh nhân đã đạt mục tiêu rồi hoặc bác s điều trị sẽ dùng statin liềuthấp phối hợp với một thuốc hạ cholesterol ngoài statin (mà lợi ích của nókhông được chứng minh) Nhiều bệnh nhân tăng cholesterol gia đình có LDL-

c ≥ 190 mg/dl không đạt được mục tiêu LDL-c dưới 100 mg/dl dù đã dùng 3thuốc hạ cholesterol Theo ban biên soạn, bất chấp việc không đạt được mụctiêu LDL-c, những trường hợp này không thể xem là thất bại điều trị vì nhiềunghiên cứu quan sát cho thấy tần suất các biến cố tim mạch của bệnh nhân đãgiảm đáng kể Như vậy, việc giảm nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân được chútrọng hơn việc đạt mục tiêu LDL-c Ban biên soạn cũng lưu ý là bệnh nhânđái tháo đường týp 2 thường có LDL-c không cao Nếu đề ra mục tiêu LDL-c

và Non-HDL-c cần đạt, có khả năng bác s điều trị sẽ dùng liều statin không

đủ và phối hợp thêm các thuốc hạ TG kèm nâng HDL-c (mà lợi ích của cácthuốc này không được chứng minh)

Tuy nhiên, khi so sánh hướng dẫn của ACC/AHA (NCEP ATP VI) vớihướng dẫn 2011 của Châu Âu thì thấy có nhiều điểm tương đồng.

Điều trị RLLM bằng thuốc

Được sử dụng kết hợp khi điều trị bằng thay đổi lối sống không đạt mụctiêu Có các nhóm thuốc dùng điều trị RLLM như sau:

- Các chất resin kết hợp v i acid mật: Thuốc uống không hấp thu qua

niêm mạc ruột, không bị các men tiêu hoá tác động Thuốc làm giảmLDL-c, CT, tăng HDL-c, TG, VLDL Tác dụng phụ gây đầy bụng, buồnnôn, táo bón, cản trở sự hấp thu các vitamin tan trong lipid và một sốthuốc khi qua ruột Một số trường hợp thuốc có thể gây tiêu chảy, tắcruột

- Acid nicotinic là sinh tố nhóm B tan trong nước, thuốc làm tăng sự ester

hoá acid béo thành TG, giảm acid béo tự do, giảm tiết VLDL, tăng

HDL-c, giảm LDL Tác dụng phụ gây rối loạn tiêu hoá, nóng rát dạ dày, buồnnôn, chán ăn, bừng nóng mặt, đỏ da, nhịp tim nhanh, có thể tăng mengan

- Thuốc ức chế men HMG-CoA reductase (nhóm statin) làm gia tăng

sự thanh thải LDL-c Thuốc làm giảm cholesterol là chính, giảm nhẹtriglycerid, tăng nhẹ HDL-c Tác dụng phụ gây rối loạn tiêu hoá, đauđầu, nổi mẩn, yếu cơ, tăng men gan, tăng CPK Thuốc có tác dụng cảithiện chức năng nội mạc mạch máu, làm ổn định mảng xơ vữa, giảmviêm, ức chế quá trình hình thành mảng xơ vữa Không được dùng trongsuy gan suy thận nặng và giảm liều khi dùng chung với các chất khángvitamin K

Bảng 1.3: So sánh hướng dẫn 2013 của ACC/AHA và hướng dẫn 2011 của

c ≥ 50% xem xét phối hợp thuốc.

Người có bệnh tim mạch

Hạ LDL-c xuống < 1,8 mmol/L hoặc ≥ 50%

Đái tháo đường,

Đái tháo đường (týp 1 hoặc 2)

có tổn thương

cơ quan đích

Hạ LDL-c xuống < 1,8 mmol/L hoặc ≥ 50%

nguyên phát ≥ 5

mmol/L

Liệu pháp statin cường độ cao

Tăng cholesterol gia đình

Hạ LDL-c xuống < 2,6 mmol/L hoặc < 1,8 mmol/L nếu nguy cơ rất cao Nếu không đạt mục tiêu, hạ LDL-c tối đa với phối hợp thuốc.

Xác suất 5% - <

7,5%: Xem xét liệu pháp statin cường độ vừa

Không thuộc các nhóm nguy

cơ cao hoặc rất cao: ước tính xác suất chết

do bệnh tim mạch trong 10 năm theo SCORE

Xác suất ≥ 10%: Hạ LDL-c xuống < 1,8 mmol/L hoặc ≥ 50%

Xác suất 5% - <10%: Hạ LDL-c < 2,6 mmol/L

Xác suất 1% - <5%: Hạ LDL-c < 3 mmol/L

- Các d n chất của acid fi ric làm giảm dòng acid béo về gan, làm giảm

tổng hợp VLDL, làm tăng độ thanh thải VLDL, giảm hình thành LDL-cnhỏ và đặc, giảm oxy hóa LDL-c Do đó làm giảm TG, cholesterol,VLDL, LDL-c, tăng HDL-c, giảm kết tập tiểu cầu, giảm fibrinogen, làmgiảm acid uric máu enofibrat làm giảm một phần hoạt tính của menHMG-CoA reductase Tác dụng phụ gây đầy bụng, buồn nôn, tiêu chảy,mẩn ngứa, tăng men gan, yếu cơ, sỏi mật

- Các thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol: Ezetimi e có tác dụng ức

chế sự hấp thu cholesterol chọn lọc tại ruột non và gây giảm lượngcholesterol đến gan Thuốc có tác dụng hỗ trợ tốt cho nhóm statin.Không cần chỉnh liều khi có suy gan hoặc suy thận

Bảng 1.4: Sự thay đổi thành phần lipid máu khi điều trị thuốc

Nhóm thuốc Cholesterol LDL-c HDL-c TriglyceridResin gắn acid mật ↓ 10-25% ↓ 15-30% ↑ 0-5% ↑ 0-15%Acid nicotinic ↓ 10-25% ↓ 20-30% ↑ 10-35% ↓ 30-50%Nhóm statin ↓ 25-30% ↓ 20-30% ↑ 5-15% ↓ 20-45%Nhóm fibrat ↓ 10-25% ↓ 5-25% ↑ 10-35% ↓ 20-50%

1.2 ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH (ARTERIAL STIFFNESS):

1.2.1 Khái niệm độ cứng động mạch:

Độ cứng động mạch (arterial stiffness) là một thuật ngữ được sử dụng

để xác định năng lực của động mạch dãn ra và co lại theo chu kỳ co bóp tốngmáu của tim [102]

Tăng độ cứng động mạch gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháođường, béo phì, rối loạn lipid máu… và có liên quan tới các biến cố tim mạch

Độ cứng động mạch (arterial stiffness) được xem như một thuật ngữ chungtrong y văn ngày nay để tránh nhầm lẫn và mô tả bản chất đàn hồi hay ngượclại là cứng của thành động mạch [85],[86],[113]

Độ cứng động mạch là một đặc tính cơ bản và quan trọng của thành độngmạch bởi 3 lý do sau:

Thứ nhất, đặc tính đàn hồi giúp thành động mạch hấp thu năng lượngtrong giai đoạn tống máu kì tâm thu và phản hồi trở lại trong kì tâm trương, qua

đó, duy trì huyết áp tâm trương và đảm bảo dòng máu liên tục đến mô trongsuốt chu chuyển tim

Thứ hai, thành động mạch đóng vai trò như một hệ đệm với sự tăng độtngột của huyết áp tâm thu, qua đó, giảm thiểu hậu tải cho tim và tác động sinh

xơ vữa trên thành mạch

Cuối cùng, khả năng đàn hồi của thành động mạch cho phép các áp thụquan (thụ thể căng) ở cung động mạch chủ và động mạch cảnh đáp ứng hiệuquả ngay cả với sự thay đổi rất nhỏ của đường kính mạch máu, qua đó, ức chếgiao cảm, cường phó giao cảm, điều hòa hoạt động tim

Cứng mạch hay độ đàn hồi thành mạch có thể được đánh giá bằngnhiều yếu tố khác nhau trong đó phương thức phổ biến và đơn giản nhất là đođạc vận tốc sóng mạch Ngoài ra có những phương pháp gián tiếp khác đãđược đề nghị gần đây như huyết áp động mạch trung tâm và chỉ số gia tăng

Vận tốc sóng mạch (Pulse wave velocity) là vận tốc lan truyền của sóng

áp lực dọc theo thành động mạch chủ và các động mạch lớn trong suốt chuchuyển tim Vận tốc sóng mạch là tiêu chuẩn vàng đánh giá sự cứngmạch[84] Sự cứng động mạch chủ được tính toán bằng vận tốc sóng lantruyền từ động mạch cảnh chung đến động mạch đùi chung Khi thất trái tốngmáu vào động mạch chủ, sự rung động của dòng máu tạo ra một sóng lantruyền dọc theo thành các động mạch Sóng lan truyền bị ảnh hưởng bởi hai

yếu tố: một là sự dịch chuyển của dòng máu dọc theo trục động mạch vớiquán tính là yếu tố quan trọng nhất ở các động mạch lớn; và hai là sự dịchchuyển theo chiều ngang xuyên thành động mạch Quán tính theo chiều dọcmạch máu càng lớn, sóng mạch lan truyền càng chậm Kháng trở thành mạchcàng lớn (mạch máu càng cứng), thời gian sóng lan truyền theo chiều ngangcàng ít và do đó vận tốc sóng mạch càng nhanh.

1.2.2 Cơ chế cứng mạch[117],[127],[136]:

Các hệ thống động mạch có hai chức năng chính: Thứ nhất, nó đóngvai trò như một cầu nối để cung cấp máu và chất dinh dư ng oxy đến các cơquan Thứ hai, nó tạo thành một hệ đệm để làm dịu các xung động tạo ra bởitâm thất làm cho lưu lượng máu mao mạch gần như không thay đổi, thànhdòng chảy gần như liên tục

Sinh lý bệnh của độ cứng động mạch, hiện nay, hiểu không đầy đủ vàdường như là đa yếu tố, với tuổi tác, tình trạng viêm xơ vữa động mạch, rốiloạn chức năng nội mạc, suy thận và vôi hóa mạch máu

Về mặt cơ chế cứng động mạch có liên quan đến nhiều yếu tố như gen

di truyền, vai trò tế bào cơ trơn và nội mô, sự lão hóa, tình trạng huyết áp tạosức căng nền của động mạch, tình trạng lắng đọng canxi thành mạch, sự thudung muối qua khẩu phần ăn, ĐTĐ, suy thận… Thay đổi thành mạch đượctìm thấy ở giai đoạn sớm ở cả động mạch nhỏ và lớn Thay đổi protein thànhmạch là chỉ dấu phát triển tổn thương mạch

Thành phần của các động mạch chứa chủ yếu là elastin và collagen Sựphá v các liên kết ngang của các phân tử elastin lão hóa dẫn đến sự suy yếucủa dãy elastin với khuynh hướng khoáng hóa bởi canxi và phốt pho, dẫn đếntăng độ cứng động mạch

Ngoài sự thay đổi cấu trúc của thành động mạch do hậu quả của gãylớp đàn hồi, tăng các sợi collagen, còn có nguyên nhân do tăng sự hình thànhcủa các gốc oxy, các cytokine tiền viêm, các yếu tố tăng trưởng và phân tử kếtdính mạch, hoại tử tế bào cơ trơn mạch máu và bị xâm nhập bởi các đại thựcbào, xơ hóa và vôi hóa Tất cả đều làm tăng độ cứng động mạch.[136]

Độ lớn của áp lực xung là một đại diện trực tiếp của độ cứng độngmạch [117]

1.2.3 Tầm quan trọng của độ cứng động mạch:

ĐM là mẫu số chung của hầu hết biến cố tim mạch, vì vậy việc pháthiện sớm những thay đổi ở ĐM cụ thể như cứng động mạch tăng lên như mộtmarker sớm có vai trò dịch tễ trong điều tra tầm soát các bệnh lý tim mạch nóichung [81],[91],[100]

Độ cứng động mạch - arterial stiffness là một yếu tố nguy cơ tim mạchcần được khảo sát Theo hướng dẫn của Hội tim mạch châu Âu 2007-2013,vận tốc lan truyền sóng mạch (baPWV) ≥ 1400 cm/s) là yếu tố nguy cơ tim

Hình 1.1: Các nguyên nhân của cứng động mạch [136]

Tế bào nội mô:

Nội mô mất chức năng,

↑ VSMC, collagen, AGE’s, MMP

mạch độc lập Các nghiên cứu cho thấy tăng độ cứng động mạch gặp trênbệnh nhân THA, đái tháo đường, béo phì, rối loạn lipid máu… và có liênquan tới các biến cố tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, tử vong do timmạch…)[136].

Tầm quan trọng của độ cứng động mạch trung ương đến bệnh tim mạchgần đây đã được nhấn mạnh bởi một phân tích tổng hợp 17 nghiên cứu theochiều dọc theo dõi 15.877 đối tượng Các RR gộp tổng số tai biến tim mạch

và tử vong tim mạch tương ứng là 2,26 (KTC 95%: 1,89-2,70, 14 nghiên cứu)

và 2,02 (KTC 95%: 1,68-2,42, 10 nghiên cứu) Cùng độ tuổi, giới tính và yếu

tố nguy cơ, PWV động mạch chủ tăng lên 1 m/s, nguy cơ tai biến tim mạchtăng lên 14%.[127]

Nghiên cứu tim mạch ramingham có 2232 bệnh nhân, kết luận vai tròcủa huyết áp tâm thu và vận tốc sóng xung như một yếu tố dự báo tai biến timmạch bất lợi[95] Nhiều nghiên cứu dịch tễ lâm sàng chứng minh cứng độngmạch gia tăng dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mới mắc các bệnh tim mạch[63],[136] Trong nghiên cứu với 2.488 người tham gia, PWV cao có liênquan với tỷ lệ tử vong cao do bệnh tim mạch, suy tim sung huyết, và đột quỵtương ứng theo tuổi, giới tính, chủng tộc, huyết áp tâm thu, bệnh tim mạch đã

có, và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác[120] Kết quả tương tự trong nghiêncứu Rotterdam bao gồm 2.835 người khỏe mạnh, cho thấy rằng vận tốc sóngxung động mạch chủ là một yếu tố dự báo độc lập của bệnh động mạch vành

và đột quỵ[91] Các nghiên cứu với 1.678 người tham gia trong độ tuổi 40-70

và theo dõi trong 10 năm đã chứng minh rằng sự gia tăng vận tốc sóng xungđộng mạch chủ dự đoán một kết cục tim mạch[131] Nghiên cứu của Wang vàcộng sự trên 1.980 bệnh nhân ngoại trú (tuổi trung bình 50 ± 13 tuổi) theo dõi

10 năm, cho thấy rằng PWV liên quan đáng kể với mọi nguyên nhân và tửvong tim mạch, độc lập với bệnh tim mạch trước đó[81] Kết quả tương tự

cũng được kết luận trong nghiên cứu Strong Heart trên 3.520 người, cho thấyrằng xác định không xâm lấn áp lực mạch trung tâm là một yếu tố dự báo tốthơn về phì đại mạch, xơ vữa động mạch và các bệnh tim mạch hơn so vớihuyết áp cánh tay[112] Nghiên cứu của Dublin trên 11.291 người trung niên

mà không có tăng huyết áp đã chứng minh rõ ràng rằng một chỉ số độ cứngđộng mạch và xung áp lực là yếu tố dự báo độc lập với tỷ lệ tử vong tim mạch

và đột quỵ[64] Nghiên cứu ở Paris, trên 125.151 bệnh nhân trung niên đượckiểm tra sức khỏe thường xuyên hơn 12 năm mà không có bệnh tim mạch[50], cho thấy vận tốc sóng mạch cảnh-cánh tay là yếu tố dự đoán tỷ lệ tửvong tim mạch [50]

1.2.4 Mối liên quan giữa vận tốc sóng mạch và độ cứng động mạch:

Định ngh a sóng mạch: Sự co của tâm thất trái đẩy máu vào động mạchchủ, gây dãn thành động mạch chủ và tạo ra một sóng gọi là sóng mạch Sóngmạch tạo ra lan truyền đến các mạch ngoại biên với vận tốc khác nhau gọi làvận tốc sóng mạch [102]

Ở người có động mạch cứng, vận tốc sóng mạch lan truyền trở nênnhanh hơn Các yếu tố quyết định của vận tốc sóng mạch (PWV) là tính chấtđàn hồi của thành động mạch và hình thái học của các động mạch cũng như

độ nhớt máu

PWV có thể được tính bằng cách đo thời gian truyền của sóng mạch vàkhoảng cách giữa hai điểm đo Sóng mạch trong từng động mạch (cảnh, đùi,quay và động mạch chày) có thể được đo không xâm nhập với nhiều loại cảmbiến khác nhau hoặc đầu dò doppler liên tục

PWV được tính với thời gian truyền sóng mạch (Δt) và khoảng cách(D) như sau:

PWV (cm/giây hoặc m/giây) = Δt / D[48],[53],[130],[133]

Trong năm 2013, Hiệp hội Cao huyết áp / Hội Tim mạch Âu châu xemPWV động mạch cảnh-động mạch đùi là một thông số lâm sàng cho phântầng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp [89],[90].

PWV phụ thuộc vào huyết áp Tăng huyết áp làm tăng PWV Tăng cấpnhịp tim cũng nâng cao PWV Tuổi cũng kết hợp với gia tăng PWV; sự kếthợp này là độc lập với huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác[48],[54],[73],[79],[81],[82],[89],[90],[123],[124]

1.2.5 Các thông số của độ cứng động mạch[57],[82],[129]

Độ cứng động mạch được đánh giá bằng nhiều thông số khác nhau: vậntốc lan truyền sóng mạch (PWV), áp lực mạch (PP), huyết áp trung bình(MAP)… trong đó, PWV được xem là “tiêu chuẩn vàng” đánh giá cứng độngmạch [84]

PWV có thể được đo tại vị trí khác nhau [48]:

- PWV cảnh-quay: đo từ động mạch cảnh đến động mạch quay;

- PWV đùi-chày: đo từ động mạch đùi chung đến động mạch chày;

VP-1000/2000 (Colin Co, Komaki, Nhật Bản) là một thiết bị đượcthông qua để đo PWV cánh tay-cổ chân Sóng mạch từ động mạch cánh tay

và động mạch chày thu được với cảm biến hồng ngoại tích hợp vào băng quấn

đo huyết áp bọc xung quanh cả hai cánh tay và cổ chân Thiết bị này cũng cóthể đo PWV động mạch chủ trung tâm (PWV tim-động mạch đùi) và PWVngoại vi (động mạch đùi, mắt cá chân) với các nhận cảm trương lực mạch.Các kết quả của một số nghiên cứu đã chỉ ra PWV cánh tay-cổ chân (baPWV)

là một dự báo độc lập của tử vong tim mạch và biến cố tim mạch ở nhữngngười cao tuổi trong quần thể [123],[124],[133]

Điều kiện chung cần cho đánh giá PWV cánh tay-cổ chân(baPWV):[99],[104]

 Bệnh nhân cần ở nhiệt độ phòng: 23°C-25°C

 Nghỉ ngơi ở tư thế nằm ngửa trong 20 phút

 Nên tiến hành đo cùng thời điểm trong ngày khi đo lặp lại

 Tránh thuốc lá và thức uống có caffeine ít nhất trước 3 giờ

 Không dùng rượu ít nhất 10 giờ trước đó

 Thời gian đo lặp lại là 12 tuần [66],[104]

Hình 1.2: Máy scan mạch không xâm nhập VP-1000 plus

1.3 QUAN ĐIỂM Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.3.1 Các ệnh cảnh lâm sàng thường gặp trong rối loạn lipid máu theo YHCT:

YHCT chẩn đoán bệnh dựa trên các chứng trạng lâm sàng, do vậy không

có sự tương đồng về thuật ngữ Đàm theo YHCT và RLLM theo YHHĐ.RLLM theo YHCT thường gặp trong các bệnh cảnh (thể bệnh) sau

[19],[35],[37]:

- Đàm thấp: Người béo bệu, thừa cân, cảm giác nặng nề, chóng mặt, đầu

nặng hoặc cảm giác tê nặng chi dưới, lư i bệu dày to, rêu dày nhớt,mạch hoạt

- Thận âm hư: Người gầy ốm, mệt mỏi, khô khát, cảm giác nóng trong

người, tâm phiền bứt rứt, thỉnh thoảng có những cơn nóng phừng mặt,hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ, đau thắt lưng, đau đầu âm ỉ, tiểu đêm, ra

mồ hôi trộm, ù tai, táo bón, lư i bệu đỏ khô, lòng bàn tay khô nóng,mạch sác vô lực Trường hợp Thận âm dương lư ng hư: bệnh nhân cókèm theo triệu chứng sợ lạnh, lòng bàn tay bàn chân lạnh

- Khí huyết ứ trệ: Cảm giác tê tay chân, đầu nặng, cảm giác kim châm

vùng đầu, đau nhói vùng ngực, lư i có điểm ứ huyết, mạch hoạt

1.3.2 Mối tương quan giữa rối loạn lipid máu theo YHHĐ và đàm theo YHCT: [2],[6],[9],[17],[32]

Y học cổ truyền không có khái niệm về rối loạn lipid máu, nhưng hậuquả của nó được y văn mô tả trong các chứng như: Đầu thống, huyễn vựng,tâm thống, ma mộc, nuy chứng Nguyên nhân của các chứng này có do đàmhoặc khí trệ huyết ứ làm tắc trở kinh mạch gây nên

Xét về nguồn gốc, chức năng và đặc điểm của những thành phần lipidmáu bị rối loạn trong quá trình chuyển hóa theo YHHĐ và đàm theo YHCTcho thấy cả hai đều có cùng nguồn gốc từ thức ăn trải qua quá trình hấp thu,chuyển hóa của cơ thể mà tạo thành Tuy nhiên thuật ngữ sử dụng khác nhau.Lipid là thành phần quan trọng trong máu, có nguồn gốc chủ yếu từ thức

ăn, là một chất cần thiết cho hoạt động và phát triển của cơ thể Khi rối loạn

sự chuyển hóa sẽ trở thành nguyên nhân gây bệnh

Theo YHCT đàm là do tân dịch mà ra, tân dịch theo YHCT là chất nuôi

dư ng và duy trì hoạt động của cơ thể Trong trường hợp chức năng các tạng

tỳ, thận bị rối loạn sẽ làm ảnh hưởng đến sự vận hóa và phân bố của tân dịchlàm tân dịch tụ thành đàm Đàm theo kinh mạch lưu thông khắp cơ thể gặpđều kiện thuận lợi tích tụ ở nơi nào sẽ sinh ra rối loạn ở đó

Từ đó cho thấy các thành phần của lipid máu theo YHHĐ và tân dịchtheo YHCT là những chất cần thiết cho hoạt động và phát triển của cơ thể,nhưng khi có sự chuyển hóa bất thường các chất này sẽ trở thành nguyên nhângây bệnh

1.3.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đàm [2],[6],[9],[17],[32],[42]

Đàm hình thành do các nguyên nhân sau: Ăn uống nhiều chất béo ngọt,bệnh lâu ngày, thể chất yếu hoặc tiên thiên bất túc Các nguyên nhân này làmảnh hưởng đến chức năng 2 tạng Tỳ và Thận, làm suy giảm chức năng vậnhóa tân dịch làm tân dịch hao tổn hoặc bị đình trệ mà gây nên đàm Đàm thấpsinh ra kết với hư nhiệt do âm hư có thể sinh ra đàm nhiệt

1.3.4 Quan điểm về điều trị

Với nguyên nhân và cơ chế gây bệnh như trên, phép trị phù hợp với bệnhnhân RLLM theo YHCT trong các bệnh cảnh là: Hóa đàm trừ thấp, thanh hóanhiệt đàm, hoạt huyết hóa ứ, bổ Thận, kiện Tỳ Tùy theo từng giai đoạn hay

từng bệnh cảnh lâm sàng mà các phép trị này có thể dùng riêng rẽ hay phốihợp [19],[35],[37].

Sơ đồ 1.2: Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đàm

- Hóa đàm trừ thấp: Là phép trị chính trong giai đoạn đàm đã hình thành.

Tùy theo nguyên nhân mà dùng các loại thuốc khác nhau như thanh nhiệthóa đàm, táo thấp hóa đàm, nhuận táo hóa đàm…

- Thanh hóa nhiệt đàm: Là phép trị sử dụng các thuốc thanh nhiệt, trừ

đàm, dư ng âm để bồi bổ lại phần tân dịch bị nhiệt làm hao tổn

- Hoạt huyết hóa ứ: Là phép trị sử dụng các thuốc tiêu tán ứ trệ và điều

hòa huyết mạch với mục tiêu làm cho khí huyết tân dịch lưu thông tốt.Thuốc hoạt huyết hóa ứ thường được dùng phối hợp nhằm gia tăng hiệuquả điều trị triệu chứng đàm Đặc tính của thuốc thường có tính ấm, vịcay đắng, có tính năng tán ứ, hành trệ, lưu thông huyết mạch

Ăn uống nhiều chất béo

Rối loạn vận hóa thủy dịch Dương hư Âm hư

Tân dịch bị đình trệ Hư hỏa hun đốt tân dịch

Tắc trở kinh mạch

- Bổ Thận kiện Tỳ: Thường được dùng trong các trường hợp có tổn thương

chức năng tạng phủ đi kèm, hoặc tăng cường khí huyết nhằm tăng chứcnăng của cơ thể giúp vận hóa tốt và thải trừ đàm ra khỏi cơ thể Đâycũng là phép trị giúp giải quyết nguyên nhân của đàm

1.4 CƠ SỞ DƯỢC LÝ CỦA VIÊN TMA

1.4.2 Xuất xứ viên nang TMA:

- Nhà sản xuất: Công ty TNHH Giai Cảnh

- Số lô: 84/2013

1.4.3 Tóm tắt các nghiên cứu về các vị thuốc có trong TMA

Thành phần hóa học và tác dụng dược lý của từng loại dược liệu trongchế phẩm TMA đã được nhiều tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu

Giảo cổ lam [5],[41],[52],[71],[93],[128]

- Tên khoa học: Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino Thuộc họ

Bầu bí – Cucurbitaceae

- Thành phần hóa học: Saponin, flavonoid, acid amin, Se, e, Zn…

- Tác dụng dược lý YHCT: Thanh nhiệt, giải độc, tiêu viêm Trừ đàm

thấp

- Tác dụng dược lý YHHĐ:

Tác dụng trên chuyển hóa:

Giảm mỡ máu (triglycerid và cholesterol): Ức chế tăng cholesterorl 71%

theo phương pháp ngoại sinh và 82,08% theo phương pháp nội sinh.Làm giảm tăng cân trên chuột nuôi với chế độ nhiều chất béo

Hạ đường huyết: Giảo cổ lam có tác dụng hạ đường huyết trên chuột

nhắt trắng Gây hạ đường huyết yếu trên chuột bình thường nhưng lại cótác dụng khá mạnh trên chuột có đường huyết cao Như vậy, ngoài cơchế làm tăng tiết insulin Giảo cổ lam có thể cũng làm tăng nhạy cảm của

mô đích với insulin

Tác dụng trên hệ thần kinh: Giảm căng thẳng mệt mỏi, an thần

Tác dụng trên huyết áp và tim mạch: Ổn định huyết áp, chống huyết khối

Tác dụng tăng đáp ứng miễn dịch: Tăng đáp ứng miễn dịch tế bào khi chiếu xạ hoặc gây độc tế bào bằng hóa chất cyclophosphamid.

Tác dụng bảo vệ tế bào gan: Bảo vệ tế bào gan mạnh trước sự tấn công

của các chất gây độc (CCL4) và làm tăng tiết mật

Chống lão hóa tế bào, ngừa ung thư: Cho dịch chiết Giảo cổ lam vào

môi trường vào nuôi cấy tế bào da người, số lần tái sinh tăng từ 20 lên 27lần, kéo dài tuổi thọ tế bào 22,7% Tỷ lệ ức chế khối u từ 20-80%, phòngngừa u hóa tế bào bình thường

Chè đắng [5],[65],[83],[116]

- Tên khoa học: Ilex kaushue S.Y Hu (hay Ilex kudingcha C J Tseng)

Thuộc họ Nhựa ruồi (hay họ Trâm bùi) – Aquifoliaceae.

- Thành phần hóa học: Flavonoid, triterpen saponin, tanin, vitamin B1,

B2, C

- Tác dụng dược lý YHCT: Tán phong, thanh nhiệt, sinh tân, trừ phiền

khát

- Tác dụng dược lý YHHĐ:

Tác dụng trên chuyển hóa: Hạ đường huyết, hạ cholesterol Làm giảm

tăng cân trên chuột nuôi với chế độ nhiều chất béo

Tác dụng trên hệ thần kinh: Có tác dụng an thần, gây giấc ngủ sâu.

Tác dụng trên huyết áp và tim mạch: Ổn định huyết áp, giảm xơ cứngmạch máu, bền thành mạch

Tác dụng khác: Bảo vệ tế bào gan Kích thích ngon miệng.

Hòe [3],[5],[22],[40],[51],[76],[105]

- Tên khoa học: Staphynolobium japonicum (L.) Schott (hay Sophora

japonica L.f.) Thuộc họ Đậu – Fabaceae.

- Thành phần hóa học: Nụ hoa Hòe chứa rutin, có thể đạt tới 34% Còn

có betulin, soporradiol, acid glucuronic, quercetin Vỏ quả chứa 10,5%flavonoid toàn phần và một số dẫn xuất như genistein, sophoricosid,sophorabiosid, kaempferol, glicosid C, rutin 4,3% Hạt Hòe chứa 1,75%flavonoid trong đó csorutin 0,5 %, một số acaloid, cytisin, N-methylcytisin, sophocarmin, matrin Ngoài ra còn có 8 - 24% chất béo vàgalactomanan

- Tác dụng dược lý YHCT: Lương huyết, chỉ huyết; thanh lợi thấp nhiệt

- Tác dụng dược lý YHHĐ:

Tác dụng trên chuyển hóa: Giảm cholesterol trong máu, trong gan và ở

thành mạch máu Đối với m đ ng m ch h c nghi m h c c c

ng hòng ng a đi Làm giảm tăng cân trên chuột nuôi với

chế độ nhiều chất béo

Tác dụng trên huyết áp và tim mạch: Chích t nh mạch chó được gây mê

bằng dịch Hoa hoè thấy huyết áp hạ rõ rệt Thuốc có tác dụng hưng phấnnhẹ đối với cơ tim ếch cô lập Glucozit vỏ Hoa hoè có tác dụng tăng co

bóp của tim cô lập của ếch Giảm bớt tính thẩm thấu mao mạch và làmtăng độ bền của thành mạch, làm giãn động mạch vành Có tác dụng cầmmáu, rút ngắn thời gian chảy máu, sao thành than tác dụng càng tăng.

Giảm bớt tính thẩm thấu của mao mạch và làm tăng độ bền của thành mạch

Tác dụng trên hệ miễn dịch: Có tác dụng chống viêm

Ngư ấ [3],[5],[18],[22],[40],[103],[122]

- Tên khoa học: Achyranthes bidentata Blume Thuộc họ Rau dền –

Amaranthaceae

- Thành phần hóa học: Rễ củ chứa saponin tritecpen, genin là acid

oleanolic, các sterol ecdysteron, inokosteron

- Tác dụng dược lý YHCT: Tán ứ huyết, tiêu ung thũng; bổ can thận,

cường cân cốt Lợi niệu thông lâm, làm sứ dược dẫn huyết và hỏa xuốngphần dưới cơ thể

- Tác dụng dược lý YHHĐ:

Tác dụng trên chuyển hóa: Nước sắc Ngưu tất có tác dụng thúc đẩy quá

trình tổng hợp protein Thuốc có tác dụng lợi tiểu, làm hạ đường huyết,

hạ cholesterol máu và cải thiện chức năng gan

Tác dụng trên huyết áp và tim mạch: Dịch chiết cồn Ngưu tất có tác

dụng ức chế tim ếch cô lập, làm giãn mạch, giảm huyết áp Có tác dụngbảo vệ tim mạch trên chuột bị gây thiếu máu cơ tim

Tác dụng trên tử cung: Tác dụng của Ngưu tất đối với tử cung của súc

vật có sự khác biệt đôi khi tùy thuộc vào tình trạng mang thai của súcvật Nước sắc Ngưu tất luôn gây nên sự co thắt tử cung đối với thỏ vàchuột nhắt trong khi đó nó lại gây nên thư giãn ở tử cung không có thaicủa mèo và co thắt đối với tử cung mèo có thai

Tác dụng trên tiêu hóa: Nước sắc Ngưu tất ức chế nhu động ruột của

chuột nhắt nhưng lại làm tăng co bóp ruột ở heo Tiêm dịch Ngưu tất vào

t nh mạch chó và thỏ làm tăng co bóp dạ dày nhất thời

Tác dụng giảm đau: Chích dịch chiết Ngưu tất vào màng bụng chuột

nhắt, gây nên trạng thái bong gân nhân tạo, thấy có tác dụng giảm đauyếu hơn của Morphin

Ngh [3],[5],[22],[40],[77]

- Tên khoa học: Curcuma longa L Thuộc họ Gừng – Zingiberaceae.

- Thành phần hóa học: Củ nghệ chứa 4 - 6% tinh dầu màu vàng nhạt,

mùi thơm (ở nghệ tươi 2,24%) mà thành phần gồm 25% carbur terpenic,zingiberen và 65% ceton sesquiterpenic, các chất turmeron, arturmeron;còn có các chất curcuminoid trong đó có curcumin (0,3 – 1,5%),desmethoxy curcumin

- Tác dụng dược lý YHCT: Phá huyết hành khí, thông kinh chỉ thống.

- Tác dụng dược lý YHHĐ:

Tác dụng trên hệ tiêu hóa: Có tác dụng tăng tiết mật,ức chế sự phát triển

Hp, làm lành các ổ viêm loét, giảm các triệu chứng ợ hơi, ợ chua, ănkhông tiêu, đầy bụng

Tác dụng trên chuyển hóa: Giảm cholesterol

Tác dụng trên hệ tim mạch: Chống kết tập tiểu cầu, giảm xơ m độngmạch, giảm co thắt cơ tim

Tác dụng trên hệ miễn dịch: Có khả năng kháng viêm như corticoid trên

chuột

Tác dụng khác: Hạ men gan.

Từ các kết quả nghiên cứu YHHĐ về các thành phần cấu tạo bài thuốc,

có thể thấy cả 5 vị thuốc đều có tác dụng hạ lipid máu Có 4 vị thuốc có tác

dụng bền thành mạch, chống huyết khối (Giảo cổ lam, Chè đắng, Hòe, Nghệ).

Có 4 vị thuốc có tác dụng ổn định huyết áp (Giảo cổ lam, Chè đắng, Hòe,Ngưu tất) Có 4 vị thuốc có tác dụng hạ đường huyết và bảo vệ gan (Giảo cổlam, Chè đắng, Ngưu tất, Nghệ) Có 3 vị thuốc có tác dụng làm giảm tăng cân(Giảo cổ lam, Chè đắng, Hòe)

Như vậy, bên cạnh tác dụng hạ lipid máu đã được nghiên cứu, sự kết hợpcủa các thành phần trên có thể đem lại hy vọng cho một bài thuốc có tác dụngbền thành mạch, ổn định huyết áp, chống huyết khối, ổn định đường huyết,giảm cân, và bảo vệ gan Với bệnh nhân rối loạn lipid máu, việc có thể cùnglúc tác động đến các yếu tố trên sẽ làm giảm các yếu tố nguy cơ cho bệnhnhân một cách tích cực

1.4.4 Phân tích tác dụng ài thuốc theo YHCT [3],[5],[18],[22]

Bảng 1.5: Sự phối ngũ các vị thuốc có trong TMA

Tán ứ huyết, bổ can thận, cường cân cốt

Lợi tiểu, thông lâm

Sứ

Phân tích sự phối ngũ theo YHCT, nếu xét về liều lượng, tác dụng vàcách bào chế, có thể phân định vai trò của từng vị thuốc trong bài như sau:

Trong 5 vị thuốc, có 2 vị có tính hàn, 1 vị tính mát, 1 vị tính ôn và 1 vịtính bình Với cấu trúc liều lượng của viên TMA ta có thể dự đoán TMA cótính hàn lương.

Phân tích tác dụng của bài thuốc trong việc điều trị các chứng bệnh trongbệnh cảnh rối loạn chuyển hóa lipid theo lý luận YHCT có thể thấy tác dụng

chung của bài thuốc là thanh nhiệt, trừ đàm, hoạt huyết hóa ứ Giảo cổ lam

là chủ dược vì có cả hai tác dụng thanh nhiệt, trừ đàm, lại dùng lượng nhiềunhất Hòe và Chè đắng có tác dụng thanh nhiệt lương huyết và thanh nhiệtsinh tân giúp Giảo cổ lam tăng tác dụng thanh nhiệt, nên cùng làm thần Nghệ

có tác dụng hành khí, phá huyết, trừ đi huyết ứ do đàm làm bế tắc kinh mạch,đồng thời tác dụng hành khí làm dương khí vận hành mạnh hơn, tăng tác dụngthông kinh hoạt lạc nên làm tá Ngoài ra, Nghệ có tính ấm giúp làm giảm tínhhàn của các vị thuốc thanh nhiệt, tránh làm tổn thương dương khí của Tỳ Vị

do thuốc thanh nhiệt gây ra Ngưu tất có tác dụng hoạt huyết, cùng Nghệ làmthông huyết ứ do đàm thấp tắc trở gây ra, đồng thời Ngưu tất có tác dụng lợiniệu, dẫn huyết và hỏa xuống phần dưới cơ thể, nên khiến đàm thấp, huyết ứ,hỏa uất có con đường để bị đuổi ra ngoài cơ thể, vai trò làm sứ dược

Như vậy có thể thấy, sự kết hợp các vị thuốc trong TMA hoàn toàn phùhợp về mặt lý thuyết để điều trị cho bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid cả vềYHHĐ và YHCT

1.5 NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG CỦA TMA [14]

Từ tháng 9/2013 đến tháng 3/2014, Nguyễn Thị Thu Hương và nhómnghiên cứu của Trung tâm Sâm và Dược liệu thành phố Hồ Chí Minh đã thựchiện một nghiên cứu tiền lâm sàng để khảo sát một số tác dụng của viên nangTMA trên chuột nhắt trắng Đề tài nghiên cứu có tên: “Khảo sát một số tácdụng dược lý của viên nang TMA” Nội dung nghiên cứu của đề tài bao gồm:

- Khảo sát độc tính cấp đường uống và đánh giá liều an toàn

- Khảo sát độc tính bán trường diễn trên các chỉ tiêu: thể trọng, huyếthọc, chức năng gan – thận, giải phẫu bệnh (gan – thận – tim).

- Khảo sát tác dụng điều hòa lipid máu trong mô hình gây tăng lipid máunội sinh cấp tính bằng tyloxapol (triton WR1339) trên chuột nhắt trắng

- Khảo sát tác dụng điều hòa lipid máu trong mô hình gây tăng lipid máunội sinh mạn tính bằng tyloxapol trên chuột nhắt trắng

- Khảo sát hoạt tính ly giải huyết khối (thrombolytic activity) in vitro.

- Khảo sát tác dụng bảo vệ mạch máu, chống huyết khối in vivo.

Kết luận của nghiên cứu tiền lâm sàng

- Độc tính cấp và liều tối đa: TMA không biểu hiện độc tính cấp đườnguống, không xác định dược LD50 Dmax xác định được là 43 viên/kg thểtrọng chuột

- Độc tính bán trường diễn: TMA ở liều uống 2 viên/kg thể trọng chuột(tương đương với khoảng 8 viên/người 50 kg/ngày) sau 2 tháng uống cótính an toàn, không có biểu hiện bất thường về độc tính bán trường diễntrên chuột nhắt trắng

- Tác dụng điều hòa lipid máu trên mô hình tăng lipid máu cấp và mạn:TMA liều 1 đến 2 viên/kg thể trọng chuột (tương đương với liều sử dụngtrên người là 4-8 viên/ngày tính theo hệ số quy đổi) có tác dụng làmgiảm sự tăng trị số TG, CT, giảm LDL-c máu trong bệnh cảnh tăng lipidmáu nội sinh cấp hay mạn tính tương đương atovastatin TMA có tácdụng làm tăng trị số HDL-c tương tự như atovastatin ở liều 2 viên/kg thểtrọng chuột

- Tác dụng bảo vệ gan của viên TMA trong rối loạn lipid máu: TMA sửdụng theo phác đồ điều trị hay dự phòng đều có tác dụng bảo vệ gan, ức