Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ TNF a, IL 6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

BMI : Body Mass Index Chỉ số khối cơ thểBN : Bệnh nhân BTM : Bệnh thận mạn BTMTGĐC : Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối CRRT : Continuous Renal Replacement Therapy Trị liệu thay thế thận

NGUYỄN ĐỨC LỘC

VÀ IL-6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN

THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi đã thực hiện, tất cảnhững số liệu do chính tôi thu thập, kết quả trong luận án này là trung thực vàchưa có ai công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả

xử lý số liệu trong nghiên cứu này

Tác giả luận án

NGUYỄN ĐỨC LỘC

1.1 SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ

THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 31.1.1 Bệnh thận mạn giai đoạn cuối 31.1.2 Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online 41.2 VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 71.2.1 Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và

thận nhân tạo chu kỳ 71.2.2 Vai trò của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo

chu kỳ 121.2.3 Cytokine tiền viêm IL-6 và TNF-α 191.2.4 Điều trị tăng TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh thận nhân

tạo chu kỳ 241.3 NHỮNG NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

25

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

30

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng 31

2.1.3 Đối tượng cho từng mục tiêu nghiên cứu 31

2.1.4 Chọn mẫu 32

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 32

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 33

2.2.4 Các biến số nghiên cứu 33

2.2.5 Cách thức thu thập số liệu 34

2.2.6 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 42

2.2.7 Các phương pháp đánh giá biến lâm sàng 48

2.2.8 Các phương pháp đánh giá các biến số cận lâm sàng 48

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 51

2.4 CÁCH KHẮC PHỤC SAI SỐ 52

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 55

3.2 ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 62

điểm bệnh nhân nghiên cứu 65

3.3 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU CUỘC LỌC HDF-ONLINE VÀ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ SAU 9 THÁNG 80

3.3.1 Đặc điểm chung các nhóm trước lọc máu 80

3.3.2 Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc của 2 phương pháp lọc (HDF-online và HD) 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 90

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 90

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 90

4.1.2 Nguyên nhân suy thận mạn tính 91

4.1.3 Thời gian lọc máu 91

4.1.4 Đặc điểm huyết áp và thiếu máu 92

4.1.5 Đặc điểm BMI và suy dinh dưỡng 93

4.1.6 Một số chỉ số sinh hoá 95

4.1.7 Tình trạng nhiễm virus viêm gan B và C 96

4.1.8 Đặc điểm chức năng thận tồn dư 96

4.2 ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 97

4.2.1 Đặc điểm nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh 97

4.2.2 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 102 4.3 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU LỌC BẰNG

PHƯƠNG PHÁP SIÊU THẨM TÁCH BÙ DỊCH TRỰC TIẾP

4.3.2 Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc theo 2 phương

pháp lọc HDF-online và HD 116

4.3.3 Biến đổi một số đánh giá kết quả lọc sau 9 tháng 119

4.4 Hạn chế của đề tài 122

KẾT LUẬN 123

KIẾN NGHỊ 125 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ

NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BN : Bệnh nhân

BTM : Bệnh thận mạn

BTMTGĐC : Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

CRRT : Continuous Renal Replacement Therapy

(Trị liệu thay thế thận liên tục)ĐTĐ : Đái tháo đường

EPO : Erythropoietin (Chất kích thích tủy xương tạo hồng cầu)

HD : Haemodialysis (Thẩm tách máu)

HDF-online : Haemodiafiltration online

(Thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp)HDL-c : High density lipoprotein Cholesterol

(Lipoprotein Cholesterol có tỷ trọng cao)

HF : Haemofiltration (Siêu lọc máu)

High – flux HD : Thẩm tách máu bằng màng lọc có hệ số siêu lọc caoLDL-c : Low density lipoprotein Cholesterol

(Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng thấp)LMCK : Lọc máu chu kỳ

MIA : Malnutrution – Inflamation – Artherosclerosis

(suy dinh dưỡng – viêm – vữa xơ động mạch)MLCT : Mức lọc cầu thận

KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

(Hội đồng Lượng giá về hiệu quả điều trị bệnh thận)

RR : Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm)

STM : Suy thận mạn

THA : Tăng huyết áp

TNT : Thận nhân tạo

TNTCK : Thận nhân tạo chu kỳ

TNF- : Tumor necrosing factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha)URR : Urea Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm urê)

XVĐM : Xơ vữa động mạch

β2 – m : β2 – microglobulin

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch 5

1.2 Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc 7

1.3 Các yếu tố gây ra phản ứng viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và lọc máu 13

1.4 Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn 14

1.5 Nguyên nhân suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn 18

2.1 Quy trình tiệt trùng máy thận nhân tạo 39

2.2 Phân chia mức độ thiếu máu 42

2.3 Phân loại RLLP máu theo hội tim mạch Việt Nam 43

2.4 Các chỉ số sinh hoá bình thường 45

3.1 Tuổi và giới giữa hai nhóm 55

3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới và nhóm tuổi 56

3.3 Nguyên nhân gây suy thận mạn tính .57

3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian lọc máu 57

3.5 Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58

3.6 Mức độ thiếu máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu .58

3.7 Đặc điểm BMI nhóm bệnh nhân nghiên cứu .59

3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có suy dinh dưỡng theo điểm BMI và nồng độ albumin .59

3.9 Kết quả một số xét nghiệm cận lâm sàng ở nhóm nghiên cứu .60

3.10 Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61

3.11 Tình trạng nhiễm HBV, HCV và nồng độ SGOT, SGPT .61

3.12 Nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh và chứng 62

so nhóm chứng .63 3.14 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng biến đổi 2 chỉ số TNF-α và

IL-6 64 3.15 So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo ở giới nhóm

bệnh 65 3.16 Phân bố nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo nhóm tuổi ở

nhóm bệnh 66 3.17 So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo thời gian lọc

máu .66 3.18 Tương quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương với thời gian

lọc máu 67 3.19 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 ở bệnh nhân theo nguyên nhân

gây suy thận mạn tính 69 3.20 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 theo nhóm bệnh nhân có tình

trạng nhiễm hoặc không nhiễm virus viêm gan 69 3.21 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với tình trạng bảo tồn nước tiểu

70

3.22 Liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6 với albumin máu .70 3.23 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 theo tình trạng thiếu máu của

bệnh nhân .71 3.24 Liên quan nồng độ TNF-α với rối loạn từng thành phần lipid

máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu .72 3.25 Liên quan nồng độ IL-6 với rối loạn từng thành phần lipid máu

nhóm bệnh nhân nghiên cứu .73 3.26 Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với BMI ở nhóm bệnh nhân

3.27 Tương quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với nồng

độ albumin, phospho, PTH, ure, acid uric và creatinine máu 74 3.28 Phân tích hồi qui đa biến Logistic với tăng TNF-α 75 3.29 Phân tích hồi qui đa biến Logistic với tăng IL-6 75 3.30 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng (IL-6, TNF-α) với tình trạng thiếu máu 76 3.31 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng (IL-6, TNF-α) và tình trạng bảo tồn nước tiểu 77 3.32 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng (IL-6, TNF-α) và tình trạng suy dinh dưỡng 77 3.33 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng của IL-6, TNF-α và thời gian lọc máu 78 3.34 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng của IL-6, TNF-α và tình trạng viêm gan B,C 78 3.35 Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số

không tăng (IL-6, TNF-α) và nguyên nhân gây suy thận 79 3.36 Đặc điểm mẫu nghiên cứu trước lọc máu 80 3.37 So sánh giá trị trung bình một số thông số của cuộc lọc giữa các

phân nhóm 81 3.38 So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc 82 3.39 Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 theo 2 phương thức lọc máu theo

chỉ số PR TNF-α và IL-6 83 3.40 Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 theo 2 phương thức lọc máu theo

hệ số thanh thải (Kd) 84

3.42 So sánh tỷ lệ suy dinh dưỡng ở các bệnh nhân sử dụng chế độ

lọc khác nhau sau 9 tháng điều trị 85 3.43 Tỷ lệ thiếu máu ở các nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ lọc khác

nhau sau 9 tháng điều trị 86 3.44 Tỷ lệ tăng huyết áp ở các nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ lọc

khác nhau sau 9 tháng điều trị 86 3.45 Biến đổi BC, Hemoglobin, albumin và BMI sau 9 tháng điều trị

87

3.46 So sánh một số chỉ tiêu ở nhóm bệnh nhân có tần suất lọc

HDF-online khác khau 88 3.47 Tần suất xuất hiện một số biến chứng ở nhóm nghiên cứu 89 4.1 So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương nhóm chứng với một

số tác giả 98

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 56

3.2 Tỷ lệ thiếu máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58

3.3 Đặc điểm chức năng thận tồn dư ở nhóm BN nghiên cứu 62

3.4 Tỷ lệ bệnh nhân tăng cả TNF-α, IL-6 ở nhóm bệnh 63

3.5 Tương quan nồng độ TNF-α với IL-6 nhóm BN 64

3.6 Tương quan giữa nồng độ IL-6 với thời gian lọc máu 67

3.7 So sánh tỷ lệ tăng nồng độ TNF-α ở nhóm lọc máu < 5 năm và ≥ 5 năm 68

3.8 So sánh tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 giữa nhóm lọc máu < 5 năm và ≥ 5 năm 68

Hình Tên hình Trang

1.1 Hội chứng MIA trong bệnh thận mạn 9

1.2 Cấu trúc phân tử của TNF-α 20

1.3 Cấu trúc phân tử của interleukin 6 22

2.1 Sơ đồ pha loãng chuẩn theo hướng dẫn của nhà sản xuất 50

4.1 Vai trò của IL-6 trong quá trình thiếu máu thận 108

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Hội chứng MIC trong bệnh thận mạn 8 1.2 Liên quan giữa xơ vữa động mạch và viêm trong bệnh thận mạn 11 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tỷ lệ bệnh suy thận mạn (STM) trên thế giới ngày càng gia tăng Mặc

dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị bảo tồn cũng như điều trị thay thế thậnsuy Trong các phương pháp điều trị thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK)

là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳvẫn cao, nguyên nhân chủ yếu là do bệnh tim mạch (40-60%) [1] Những yếu

tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhưngkhông đủ để giải thích nguyên nhân tử vong cao Gần đây người ta nhận thấy

ba yếu tố: suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) nếucùng phối hợp trên một bệnh nhân thì có liên quan mật thiết với các biến cốtim mạch, số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong [1] Các nghiên cứu cho thấy hộichứng MIA có tương quan chặt chẽ với các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong

ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [2], [3], [4] Trong hội chứng MIAyếu tố viêm đóng vai trò trung tâm Viêm gây ra suy dinh dưỡng, giảmalbumin máu, tăng dị hóa cả khi nghỉ ngơi Viêm gây tổn thương tế bào nộimạc, gây rối loạn chuyển hóa lipid và làm tăng vữa xơ động mạch Cácnghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ luôn có tình trạngviêm mạn tính biểu hiện bằng tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL-6,CRP, TNF-α [5]

Các cytokin viêm được sản sinh là phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuynhiên khi các cytokin viêm tăng cao trong máu chúng gây nhiều phản ứng bấtlợi như tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, tăng tính thấm thành mạch,tăng vữa xơ động mạch, làm tăng dị hóa gây suy dinh dưỡng, giảm co bóp cơtim và có thể gây ra sốc phản vệ Các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnhnhân suy thận mạn mang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực, hầu hết các tác giảcho rằng làm giảm được các cytokin viêm sẽ làm giảm được các biến chứng

do tăng các cytokin này Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu theo hướng làm giảm

các cytokin trong huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn (BTM), để làmgiảm các biến chứng đặc biệt là biến chứng tim mạch, nâng cao chất lượngcuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân thận nhân tạo chu

kỳ Các bằng chứng cho thấy kỹ thuật thận nhân tạo (TNT) kích thích sản sinhcytokin viêm do bất tương hợp của màng sinh học và dây lọc [6], [7], nên saulọc nồng độ các cytokin có thể tăng hơn so với trước lọc [1] Thận nhân tạochu kỳ chỉ lọc được các chất có trọng lượng phân tử nhỏ và nước, chính cácchất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn là một tác nhân kích thích các

tế bào CD14 và CD16 sản sinh ra TNF-α và IL-6 Phương thức thẩm tách siêulọc máu bù dịch trực tiếp (HDF-online) đã được các nghiên cứu chứng minhlàm giảm các chất có trọng lượng phân tử trung bình và làm giảm các tế tàoCD14, CD16, làm giảm được TNF-α, IL-6 [8], [9], [10] Một số nghiên cứucho thấy lọc máu hoàn toàn bằng phương pháp HDF-online sau

3 -6 tháng làm giảm được các cytokin TNF-α và IL-6 huyết tương, giảm cácbiến cố tim mạch Mặc dù TNF-α và IL-6 là hai chất có trọng lượng phân tửlớn và phương thức HDF-online có thể lọc được hai chất này nhưng do thờigian bán hủy quá ngắn đặc biệt là TNF-α nên khả năng này có lẽ không lớn.Vấn đề đặt ra trong một cuộc lọc với phương thức HDF-online các cytokin

mà cụ thể là TNF-α và IL-6 biến đổi như thế nào Vấn đề này còn rất ít đượcnghiên cứu và chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào tại Việt Nam Vì vậychúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.

2 Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

1.1.1 Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1.1.1.1 Định nghĩa

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 5(MLCT < 15ml/phút/1,73m2) hoặc bệnh nhân đã được điều trị thay thế thận.Trong trường hợp bệnh nhân lọc máu gọi là giai đoạn 5D (Dialyse), trườnghợp ghép thận gọi là 5T (Transplantation) [10], [11]

1.1.1.2 Điều trị

* Điều trị bảo tồn

Mục đích của điều trị bảo tồn là đảm bảo cho BN giữ được chức năngthận còn lại với thời gian dài nhất có thể được nhờ vào giữ được hằng địnhnội môi dù có giảm chức năng thận [12], [13], [14]

Điều trị bảo tồn gồm biện pháp tiết thực và thuốc Những biện phápnày cần thực hiện ở giai đoạn sớm nhằm giúp bệnh nhân tránh các biến chứng[15], [16], [17]

* Điều trị thay thế thận suy

Hiện nay ta có ba phương pháp để điều trị thay thế thận: thận nhân tạo,lọc màng bụng và ghép thận Trong đó thận nhân tạo là phổ biến nhất [18],[19], [20], [21] Chỉ định TNTCK khi mức lọc cầu thận (MLCT) <15 ml/phút(NKF-K/DOQI) [22]

Thận nhân tạo có 2 phương pháp: phương pháp TNTCK với màng lọc

có hệ số siêu lọc thấp hoặc cao và phương pháp HDF-online [23]

1.1.2 Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online

1.1.2.1 Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ

TNTCK là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể Khi hệ thống thận nhântạo hoạt động, máu chảy từ cơ thể người bệnh vào khoang máu theo chiềungược lại với dòng chảy của dịch lọc trong khoang dịch Quá trình vậnchuyển các chất tan cùng với nước giữa máu và dịch lọc xuyên qua màng bánthấm sẽ tạo nên sự thay đổi về nồng độ các chất tan ở trong máu và kết quả làmáu được “lọc sạch” và quay trở lại cơ thể người bệnh [23], [24], [25]

Tùy vào hệ số siêu lọc (Kuf) của màng lọc người ta phân ra làm 2 loại: mànglọc có hệ số siêu lọc thấp (Low-flux) và màng lọc có hệ số siêu lọc cao (High-flux) [24], [25]

- TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc thấp dựa vào cơ chếkhuếch tán, chủ yếu loại bỏ phân tử nhỏ do sự chênh lệch nồng độ Lọc thậnvới màng lọc có hệ số siêu lọc thấp có thể lọc được các độc chất ure vàcreatinine, trung hòa điện giải và thằng bằng kiềm toan

- TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao dựa vào cơ chế khuếchtán với đối lưu tối thiểu,cho phép loại bỏ phân tử trung bình Tuy nhiên sốlượng giới hạn Lọc thận với màng lọc hệ số siêu lọc cao ngoài ưu điểm nhưtrên thì có thể lọc được một số chất có trọng lượng phân tử trung bình nhưPTH, β2 – microglobulin… làm chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt hơn vàkéo dài đời sống hơn

Phương pháp HDF-online sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và kỹthuật dòng đối lưu lớn có thể lọc được các chất có trọng lượng phân tử trungbình và lớn

1.1.2.2 Phương pháp HDF-online

HDF-online là kỹ thuật lọc máu kết hợp hai cơ chế khuếch tán và đốilưu, sử dụng màng lọc high-flux với dịch thay thế được pha chế bên trong

máy (không sử dụng dịch thay thế đóng túi như CRRT), từ online với hàm ýdịch lấy trực tiếp từ đường dịch lọc [27], [28]

So với máy thận nhân tạo kinh điển, máy HDF-online có thêm hệ thốnglọc nước thứ cấp để tạo ra dịch thay thế siêu tinh khiết với số lượng lớn vàbơm để kiểm soát lượng dịch xuất nhập Hệ thống lọc nước gồm 3 (hoặc 4)quả lọc lắp nối tiếp nhau để tạo ra dịch lọc siêu tinh khiết đưa trực tiếp vàomáu làm dịch thay thế Do đó, dịch này phải đảm bảo tiêu chuẩn nghiêm ngặt

về lý hóa, vi sinh và phải được loại bỏ gần như hoàn toàn các chất gây viêm

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch

* Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27]

Máy HDF-online có 2 chế độ bù dịch trước màng và sau màng Căn cứvào việc bù dịch, người ta phân loại ra các phương thức HDF-online [7], [8],[27]:

- Bù dịch sau màng: có ưu điểm cho hiệu quả lọc tối ưu nhất Sự thanhthải tối đa cả phân tử nhỏ và lớn từ máu không pha loãng, đặc biệt với thể tíchtrao đổi lớn Nhược điểm dễ gây tắc màng lọc do cô đặc máu Theo khuyếncáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch sau màng nên áp dụng cho cuộclọc có thể tích dịch bù > 15 lít (thể tích dịch bù được xác định bởi máy sau khicài các thông số hematocrit, protein máu và thời gian cuộc lọc máu của BN)

- Bù dịch trước màng: dịch bù pha loãng máu trước khi đi qua màng lọc

và trước khi rút nước của huyết tương bởi siêu lọc, có ưu điểm giảm nguy cơ

cô đặc máu và được khuyến cáo nên sử dụng phương thức này cho các BN cónguy cơ chảy máu mà không sử dụng được kháng đông để giảm nguy cơ đông

màng lọc Nhược điểm hiệu quả lọc không đạt được tối ưu như bù dịch saumàng Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch trước màngnên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù < 15 lít (thể tích dịch bù đượcxác định bởi máy sau khi cài các thông số hematocrit, protein máu và thờigian cuộc lọc máu của BN)

* Chỉ định HDF-online [29]: HDF-online là phương pháp điều trị thay

thế HD thông thường được áp dụng nhiều nơi trên thế giới đã giúp làm giảm

tỷ lệ biến chứng nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sốngthêm của BN TNTCK so với lọc HD thông thường Tuy nhiên do điều kiệnkinh tế ở một số nước đang phát triển nên có một số chỉ định ưu tiên sau:

- BN có bệnh lý tim mạch và huyết áp không ổn định trong lúc thẩmtách máu

- BN có hội chứng thoái hóa tinh bột

- BN cần lọc các chất trọng lượng phân tử trung bình và lớn như PTH,β2M

Ở nước ta do chi phí lọc HDF-online quá cao, bảo hiểm y tế thanh toán

2 lần/3 tháng nên chỉ có một số ít bệnh nhân đủ điều kiện kinh tế để lọc xen

kẽ

Các chất trong máu BN được lọc qua màng lọc, hiệu quả lọc các chấtphụ thuộc vào kích thước các chất và loại màng lọc Phương pháp này có ưuviệt là sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và tốc độ dòng đối lưu lớn nênlọc được các chất có phân tử lượng trung bình, một số chất có trọng lượngphân tử lớn và một số cytokine [7], [28]

Bảng 1.2 Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc

Low-fux

flux

High-HD F

TLPT thấp

< 500 Da

Tan trong nước (không gắn protein):

urê (60 Da), Creatinine (113 Da) + + +Gắn protein: P-Cresol (108 Da),

12 000 Da

Leptin (16 kDa), bổ thể (24 kDa),

* Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27]

1.2 VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

1.2.1 Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận

nhân tạo chu kỳ

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong kỹ thuật TNT, bệnh nhân BTM giai đoạncuối được chăm sóc tốt hơn về nhiều phương diện nhưng tỷ lệ tử vong vẫncòn cao, tỷ lệ nhập viện tăng và chất lượng sống giảm ở đối tượng này Bệnhtim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở BN TNT.Trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh tật và tử vong ở BN BTM giai đoạncuối, viêm và suy dinh dưỡng (SDD) vẫn là những yếu tố hàng đầu Mặc dùviêm là yếu tố độc lập với SDD hay các bệnh kết hợp trong BTM nhưng vẫnkhông giải thích đầy đủ được nguyên nhân tỷ lệ nhập viện và tử vong cao ởđối tượng này Lý do là vì ở người bình thường, tử vong do viêm chỉ chiếm 2-3%/năm [30], [31], [32], [33] Sự giảm nồng độ albumin máu, yếu tố dựbáo nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, rõ ràng là hậu quả của cả viêm vàSDD [34] Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ có mối liên quan giữa suy dinh

dưỡng và viêm với xơ vữa động mạch ở BN BTM giai đoạn cuối [2], [4].Chính vì vậy, thuật ngữ hội chứng MIC (Malnutrition-inflammation complex:Phức hợp suy dinh dưỡng - viêm) được đề ra để khẳng định mối liên hệ chặtchẽ giữa viêm với suy dinh dưỡng trong BTM (Sơ đồ 1.1)

Sơ đồ 1.1 Hội chứng MIC trong bệnh thận mạn

*Nguồn: Kalantar-Zadeh K (2003) [32].

Cho đến năm 2008, một nghiên cứu được tiến hành bởi Mulsert R vàcộng sự cho thấy có sự tương tác lẫn nhau giữa bệnh tim mạch, viêm và cácchỉ số dinh dưỡng ở bệnh nhân TNTCK [3] Xuất phát từ nghiên cứu này, cáctác giả đã đưa ra một hội chứng bao gồm suy dinh dưỡng, viêm và xơ vữađộng mạch được gọi là hội chứng MIA ở bệnh nhân BTM Các nghiên cứucho thấy BN BTMGĐC có hội chứng MIA thì tăng tần suất nhập viện và tử

vong (Hình 1.1) Đã có nhiều nghiên về hội chứng MIA và đặc biệt là vai tròtiên lượng của hội chứng MIA ở đối tượng này [2], [4]

Hình 1.1. Hội chứng MIA trong bệnh thận mạn

*Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4].

- Liên quan giữa các thành tố trong hội chứng MIA:

+ Liên quan viêm và suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn

• Viêm là nguyên nhân gây suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn

Viêm gây chán ăn: Tỷ lệ bệnh nhân BTM giai đoạn cuối có biểu hiệnchán ăn chiếm 35-50% Chán ăn có thể liên quan đến rối loạn các hormoneđiều hòa cảm giác ngon miệng, các cytokin đặc biệt TNF-α, IL-6, IL-1β.Ngoài ra, vai trò của tăng urê gây bệnh lý răng miệng, rối loạn dạ dày ruột vàtrầm cảm [35] Tuy nhiên, trong số các nguyên nhân vừa nêu, viêm vẫn đóngvai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh suy dinh dưỡng Các cytokin như TNF-α, IL-6, IL-1 sẽ tác động đến hệ thống melanocortin vùng dưới đồi, mộtphần của hệ thống thần kinh trung ương, bằng cách gây rối loạn chức năngxung động dẫn truyền thần kinh điều hòa cảm giác ngon miệng và tốc độchuyển hóa Ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối, liên quan giữa chán ăn vớităng nồng độ các chỉ điểm viêm đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu[36], [37] Chính vì vậy, những bệnh nhân lọc màng bụng có biểu hiện chán

ăn và nôn có nồng độ TNF-α cao hơn so với những bệnh nhân không có cácbiểu hiện này [36]

Viêm làm tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ: Viêm làm tăng tiêu haonăng lượng lúc nghỉ và tình trạng này vẫn không điều chỉnh được dù đã tăngcung cấp năng lượng cho cơ thể [38]

Viêm làm tăng đề kháng insulin: Các nghiên cứu chỉ ra ở BN có tăngcytokin thấy có đề kháng insulin, các tác giả cho rằng tăng đề kháng insulin ở

BN TNTCK liên quan đến tăng thoái biến cơ Pupim và cộng sự (2005) đãchứng tỏ BN BTM do đái tháo đường điều trị TNTCK có tăng thoái biếnprotein cơ xương cao hơn so với BN không do đái tháo đường [39] Mộtnghiên cứu khác của cùng tác giả trên cho thấy tình trạng mất khối nạc lýtưởng tiến triển nhanh hơn ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối do đái tháođường so với bệnh nhân không do đái tháo đường trong năm đầu tiên điều trịTNTCK [40], [41]

Viêm hoạt hóa con đường ubiquitin - proteasome phụ thuộc ATP: Cáccytokin gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) khởi phát sự thoái giáng cơ xương quahoạt hóa con đường ATP-ubiquitin-proteasome Nghiên cứu thực nghiệm chothấy tiêm TNF-α ở chuột làm tăng thoái giáng cơ xương [38]

• Suy dinh dưỡng là nguyên nhân gây viêm ở BN bệnh thận mạn: Mặc

dù suy dinh dưỡng trong BTM đã được chứng tỏ là hậu quả của quá trìnhviêm mạn Tuy nhiên, suy dinh dưỡng lại làm tăng stress oxy hóa, gây rốiloạn cơ chế miễn dịch làm cho cơ thể dễ bị viêm, nhiễm khuẩn

+ Liên quan viêm và xơ vữa động mạch trong bệnh thận mạn

Các quan sát sinh lý bệnh ở người và động vật đã chứng tỏ rối loạnchức năng nội mạc là hậu quả của quá trình viêm Tình trạng viêm mạn sẽ gâytổn thương nội mạc mạch máu và thúc đẩy nhanh tiến trình xơ vữa động mạch

ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối (Sơ đồ 1.2) [2], [4]

Các yếu tố nguy cơ XVĐM trong BTM

Sơ đồ 1.2 Liên quan giữa xơ vữa động mạch và viêm trong bệnh thận mạn.

*Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4].

- RLLM

- ĐTĐ

- Hút thuốc lá

- Tăng homocystein

- Quá tải thể tích huyết động

- Nhiễm toan chuyển hóa

Xơ vữa động mạch “tiến triển”

Tăng tử vong do bệnh tim mạch

Các nghiên cứu cho thấy có tăng tỉ lệ vữa xơ động mạch (VXĐM) ở BNTNTCK làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong Rối loạn chứcnăng nội môi là phổ biến ở BN BTMGĐC do tích lũy các độc chất ure, tìnhtrạng viêm, stress oxy hóa Các cytokin tiền viêm tăng rõ rệt ở BN TNTCKgây tổn thương tế bào nội mô [4].

+ Liên quan SDD và VXĐM trong bệnh thận mạn

Tình trạng SDD và tiến triển ngày càng xấu hơn của tình trạng này theothời gian có liên quan với sự gia tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ởbệnh nhân BTM giai đoạn cuối bao gồm cả những BN điều trị bảo tồn và điềutrị lọc máu Cơ chế chính xác của SDD có thể làm gia tăng nguy cơ bệnh timmạch vẫn còn chưa rõ Có bằng chứng cho thấy SDD phối hợp với sự gia tăngstress oxy hóa làm suy yếu màng trong của mạch máu, từ đó làm giảm lợi íchsinh học của NO Đây có thể là cơ chế góp phần gia tăng bệnh tim mạch ở BNBTM [2]

1.2.2 Vai trò của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ

1.2.2.1 Nguyên nhân của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo

chu kỳ

Viêm mãn tính là biểu hiện thường xuyên ở BN BTM và TNTCK.Barros Ade F và cộng sự (2013) đã nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạngviêm mạn tính và chán ăn ở 36 BN TNTCK, kết quả cho thấy BN bệnh thậnmạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) có nồng độ IL-6, TNF-α, CRP tăng và nồng

độ acyl-ghrelin giảm (hormone giúp ngon miệng) so với giá trị bình thường[38] Daisuke Sueta (2017) nghiên cứu 5813 BN TNTCK ở Kumamoto Các

BN được định lượng albumin, CRP, VXĐM thấy 4807 BN có SDD và viêm[4]

Nhiều độc tố urê gây ra viêm như p -resol sulfate và indoxyl sulfate, đãđược chứng minh qua các nghiên cứu Ngoài ra còn nhiều yếu tố khác có liênquan đến tình trạng viêm mãn tính ở BTMGĐC Hơn nữa, quá trình TNTCK

liên quan đến tiếp xúc giữa máu với bề mặt 'ngoại lai' cũng có thể là nguồngây viêm tiềm tàng [32], [33]

Bảng 1.3 Các yếu tố gây ra phản ứng viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và

Nguồn: Theo Carrero J J., Stenvinkel P (2010) [33]

TNTCK dẫn đến tăng cảm ứng của hệ thống bổ thể và làm tăng kíchthích sản sinh các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như TNF-α, IL-1β, IL-6 vàIL-8 và các thụ thể chemokine Quá trình viêm mãn tính dẫn đến xơ vữa độngmạch và các bệnh tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhânTNTCK [33]

1.2.2.2 Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn:

Các nghiên cứu cho thấy rằng viêm xảy ra giống nhau cho dù nguyênnhân ban đầu khác nhau gợi ý có thể có một con đường sinh lý bệnh chungnhất cho tất cả các quá trình bệnh lý này Ngày càng nhiều các bằng chứngủng hộ cho giả thuyết này Đó là sự sản xuất các cytokine, các phân tử bámdính, các chất trung gian vận mạch và các gốc tự do ôxy hóa trong tiến trìnhđáp ứng miễn dịch - viêm [30], [31]

Một số các cytokine đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh củaviêm là TNF-α, interleukin (IL-1, IL-8, IL-6, IL-10, IL-4, IL-13), interferon γ

và yếu tố phát triển chuyển dạng β (transforming growth factor β) Có mốitương quan giữa nồng độ lưu hành của các cytokine như TNF-α, IL-1 β, IL-6,IL-8 và IL-10 với chất lượng cuộc sống, mức độ tổn thương các cơ quan và tỷ

lệ tử vong ở BN mắc bệnh cấp tính và mạn tính [32], [33], [34]

Bảng 1.4 Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn

1 Các cytokin tiền viêm

* Nguồn: Theo Kalantar-Zadeh K (2003)[32]

1.2.2.3 Biểu hiện viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu

kỳ

BN BTM thường có biểu hiện viêm do các nguyên nhân đã nêu trên: dogiảm mức lọc cầu thận, do nhiễm trùng cấp tính hoặc mạn tính, do độc chấture,… Theo tác giả Daunousi E và cộng sự (2012) đã nghiên cứu nồng độcác cytokine tiền viêm như TNF-α, và IL-6, fibrinogen và CRP ở 152 BNbệnh thận mạn tính giai đoạn 1-4 (mức lọc cầu thận từ 29-76 mml/phút) Kết

quả cho thấy nồng độ các chất này tăng trong máu và liên quan đến quá trình

tế bào chết theo chương trình ở nhóm BN này [43]

Có sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh XVĐM ở BN TNTCK góp phần tăngnguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong, nguyên nhân có thể do lưu giữ độc tốure, tình trạng viêm, stress oxy hóa, sự quá tải dịch,… Ở BN TNTCK có tăngnồng độ các cytokin tiền viêm gây viêm vi mô gây tổn thương tế bào nội mô[9] Theo Jia P và cộng sự (2016) nghiên cứu 20 BN TNTCK theo 2 phươngpháp HDF-online và HD và kết luận DHF-online có lợi trên rối loạn nội mô ở

BN STMGĐC, loại bỏ tốt hơn các chất có TLPT trung bình cũng như cảithiện tình trạng viêm tốt hơn[9] Một tác giả khác, Carracedo J nghiên cứutrên 31 BN lọc máu theo phương pháp HDF-online và kết luận HDF-onlinelàm giảm đáng kể số lượng tế bào CD14 và CD16, hai loại tế bào này sảnxuất TNF-α và IL-6 [80] Nghiên cứu CONTRAST, den Hoedt và cộng sựthấy rằng nồng độ CRP và IL-6 tăng ở những bệnh nhân TNTCK, nhưng vớicác BN điều trị bằng phương pháp HDF-online thì cả CRP và IL-6 được giữgần như ổn định Trên cơ sở của những dữ liệu này, các tác giả kết luận rằngphương pháp HDF-online có tác dụng làm giảm viêm [42]

1.2.2.4 Biến chứng suy thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ liên quan đến

quá trình viêm

Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy rằng ở BN STM vàTNTCK tăng các cytokin viêm: CRP, IL-6, TNF-α Tăng các cytokin viêm cóliên quan với các biến chứng ở BN STM và TNTCK Nguyên nhân hàng đầugây tử vong ở BN BTM là biến chứng tim mạch [44], [45], trong đó, đứngđầu là bệnh lý mạch vành [46], [47], [48] Tiếp đó là vôi hóa van tim, theomột số tác giả, tỷ lệ vôi hoá van tim gặp 27,3% ở bệnh nhân STMT và gặp38,9% ở bệnh nhân TNTCK [49], vôi hóa van hai lá thường gặp hơn vôi hóavan động mạch chủ [50] Các biến chứng này có liên quan với tăng các

cytokin viêm Các biến chứng khác bao gồm tăng áp phổi, loạn nhịp tim, phìđại thất trái cũng có liên quan đến cytokin viêm [51], [52], [53]

Thiếu máu ở BN suy thận mạn tính là vấn đề thường xuyên được quantâm và rất khó để kiểm soát Các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh củathiếu máu trong STMT đó là do thiếu hụt eyrythropoietin, tích tụ ure và cácchất chuyển hoá khác gây ức chế sản xuất hồng cầu của tuỷ xương, mất máutrong quá trình lọc máu, do chảy máu (niêm mạc, da, đường tiêu hóa ), vỡhồng cầu trong quá trình lọc máu (tác động cơ học, phản ứng dị ứng miễndịch), thiếu hụt protein, axit folic và một số vitamin cần thiết cho tạo hồngcầu Gần đây, một số nghiên cứu đã làm rõ vai trò của hepcidin (một peptitgồm 25 axit amin có ảnh hưởng đến chuyển hoá sắt) [54], [55], [56] Ngàynay, các nhà thận học nhận thấy tăng các cytokine gây viêm ở BN lọc máu cóthể ức chế tủy xương và tác động điều hòa ngược lên quá trình tạo hồng cầu,

từ đó dẫn đến thiếu máu [57]

Tổn thương hệ tiêu hóa ở BN STM tính là một vấn đề được nhiềunghiên cứu đề cập Ở những BN suy thận, nhiều khi các triệu chứng của hộichứng urê huyết cao ít có biểu hiện trên lâm sàng, mà các dấu hiệu của tổnthương đường tiêu hoá lại được biểu hiện một cách rầm rộ, rõ ràng hơn Viêmloét niêm mạc miệng gây đau đớn, chảy máu Viêm tuyến nước bọt kéo dàigây xơ hoá, giảm tiết nước bọt làm khô miệng thường xuyên Viêm thực quản gây cảm giác nóng rát, đau sau xương ức, nuốt vướng, nghẹn và đau khi

ăn Vai trò của tăng các marker viêm như CRP, IL-6 trong tình trạng viêm mạn tính của ống tiêu hóa đã được đề cập trong một số nghiên cứu gầnđây [32], [33]

Rối loạn chuyển hóa khoáng chất và bệnh xương là những biến chứngphổ biến ở BN bệnh thận mạn tính, với đặc trưng là sự mất cân bằng về nồng

độ PTH, Ca, Phospho huyết thanh, và sự biến đổi về xương (thay đổi về cấu

trúc xương, sự mất chất khoáng, về thể tích xương, chiều dài cũng như độvững chắc của xương) Nghiên cứu cho thấy nồng độ PTH có liên quan đến tỷ

lệ sống còn của BN thận nhân tạo [58] Sự biến đổi nồng độ PTH liên quanđến các bệnh lý của xương và liên quan đến tăng nồng độ các chất chỉ điểmviêm như IL-1 và IL-6 [59], [60]

Ở những BN bệnh thận mạn tính, những thay đổi của hệ nội tiết có thểphát sinh từ nhiều nguyên nhân, bởi vì thận là cơ quan tổng hợp rất nhiềuhormon [61] Trên BN suy thận mạn tính, tình trạng tăng urea máu có ảnhhưởng đến bất thường của tổng hợp hoặc hoạt tính sinh học của nhiều loạihormon, bao gồm các hormon của tuyến yên, tuyến tụy, tuyến giáp, tuyến cậngiáp, tuyến sinh dục Rối loạn nội tiết ở bệnh nhân suy thận mạn tính có liênquan đến tình trạng viêm và tăng cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-6 [62]

Nhìn chung, ở BN suy thận mạn tính, quá trình viêm tại nhu mô thậnvẫn xảy ra kết hợp với quá trình tổn thương các cơ quan khác làm cho bệnh lý

ở BN bệnh thận mạn tính đa dạng và nặng nề hơn thông qua các cytokine[63], [64], [65], [66]

Viêm là nguyên nhân gây suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn

* Các nguyên nhân của suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn:

Bảng 1.5 Nguyên nhân suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn

1 Cung cấp không đầy đủ

a Chán ăn*

- Rối loạn các tín hiệu phân tử:

+ Cholecystokinin, peptide YY, Ghrelin

b Chế độ ăn kiêng khem

- Hạn chế kali, phosphat trong khẩu phần ăn

c Yếu tố tâm lý xã hội - Thu nhập thấp - Sống một mình

4 Tăng dị hóa liên quan đến điều trị lọc máu

- Cân bằng nitơ âm

- Cân bằng năng lượng âm

5 Rối loạn nội tiết do tăng urê máu

- Đề kháng insulin

- Đề kháng hormone tăng trưởng

- Tăng nhạy cảm với glucagon

- Cường tuyến cận giáp

- Các rối loạn nội tiết khác

6 Nhiễm toan chuyển hóa

Chú thích: * Các nguyên nhân có liên quan đến viêm

* Nguồn: Theo Kalantar-Zadeh K (2003)[32]

- Như vậy các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnh nhân suy thận mạnmang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực và trong đó TNF-α và IL-6 là hai yếu tốviêm đại diện cho cytokin viêm

1.2.3 Cytokine tiền viêm IL-6 và TNF-α

+ Các chất kích thích tiết TNF-α: nội độc tố (lipopolysaccharide, LPS)

là chất kích thích chính, virus, nấm, kháng nguyên ký sinh trùng, độc tố ruộtnon, yếu tố lõi mycobacterial, anaphylatoxin C5a, các phức hợp miễn dịch,các cytokine IL-1, IL-2, IFN-α và theo cách thức autocrin, chính TNF có thểthúc đẩy sự tổng hợp TNF

+ Các chất ức chế tiết TNF-α: Các cytokine: IL-1, IL-10, Các chấttrung gian nội sinh: corticosteroid, prostanoid, adenosin, histamin, nitricoxide, các acid béo không bão hòa Thuốc (pentoxifylline, rolipram,cyclosporin A, chlopromazine, bicyclic imidazoles )

+ Các chất ức chế tác dụng của TNF-α: kháng thể kháng TNF-α, cácthụ cảm thể hòa tan đối với TNF-α

- Đặc điểm sinh học phân tử của TNF-α:

TNF-α ở người bao gồm 157 amino acid, các gen của TNF-α là genđơn, kích thước khoảng 3 kilo base (kb) Vị trí của các gen liên kết chặt chẽ

và nằm giữa phức hợp phù hợp tổ chức chính, trên cánh ngắn của nhiễm sắcthể 6 Trọng lượng phân tử của TNF-α là 26kDa

Tinh thể của TNF-α và cấu trúc 3 chiều được xây dựng ở độ phân giải

cả 2,9 A° và 2,6 A° Phân tử có hình dạng chóp tam giác, trong đó mỗi tiểuphần gồm có hai lá gấp khúc β, năm sợi β đối song song Ba tiểu phần sắp xếptheo các mặt

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử của TNF-α

* Nguồn: theo Charles A Janeway, et al (2001)[31]

- Hoạt tính sinh học và chức năng của TNF-α:

TNF-α có nhiều hoạt tính sinh học chính như: tính độc tế bào, sự biệthóa, kích thích sinh trưởng, hoạt tính chống virus, điều hòa miễn dịch và hoạttính tiền viêm Ngoài ra TNF-α còn có các hoạt tính khác như: TNF-α cảmứng tổng hợp collagenose, acid hyaluronic, chất hoạt hóa plasminogen và

PGEZ ở các tế bào hoạt dịch Nó cũng gây tiêu sụn khớp ở người và kíchthích sự tổng hợp chất hoạt hóa plasminogen ở các tế bào sụn khớp người ởcác tế bào cơ, TNF-α kích thích sự phân hủy glucose và phân hủy glycogen.TNF-α cũng gây giảm nhẹ tiềm năng xuyên màng Các tế bào nội mạc mạchmáu, cơ trơn phóng thích IL-6 và IL-1 sau kích thích bằng TNF-α Hơn nữaTNF-α cảm ứng tổng hợp NO TNF-α kích thích sản xuất nhiều hormon khácnhau như ACTH, hormon tăng trưởng, hormon kích thích tuyến giáp ở các tếbào tiền yên

- Nửa đời sồng của TNF-α

TNF-α được sản xuất rất nhanh, đạt đỉnh chỉ sau 2 giờ được kích thíchbằng nội độc tố, TNF-α trong máu thấm nhanh vào cơ quan đích được phânhủy bởi protease ở gan và một phần được lọc qua cầu thận Nữa đời sống rấtngắn 3,6 phút Một nghiên cứu cho thấy nửa đời sống TNF-α phụ thuộc vàonồng độ, nếu nồng độ TNF-α truyền vào 10 microgam/kg/0,5 giờ thì nửa đờisống là 30 phút, nếu truyền vào với liều thấp 2 microgam/kg/0,5 giờ thì nửađời sống là 5-8 phút [42]

1.2.3.2 Interleukin-6

- Nguồn gốc:

Interleukin 6 (IL-6) hoạt động như môt cytokin gây viêm và chốngviêm Ở người, nó được mã hóa bởi các gen IL-6 IL-6 được tiết ra bởi các tếbào T và đại thực bào để kích thích phản ứng miễn dịch, ví dụ như trong quátrình nhiễm trùng và sau khi chấn thương, đặc biệt là bỏng hoặc tổn thương

mô khác dẫn đến tình trạng viêm IL-6 cũng đóng một vai trò quan trọngtrong chống nhiễm trùng IL-6 cũng được coi là một myokine được sản xuất

từ cơ, và được tăng lên để đáp ứng với sự co cơ Nó được tăng lên đáng kểvới tập thể dục, và trước sự xuất hiện của các cytokine khác trong tuần hoàn.Trọng lượng phân tử IL-6 là 24 KDa

Hình 1.3 Cấu trúc phân tử của interleukin 6

*Nguồn: theo Charles A Janeway, et al (2001)[31]

- Hoạt tính sinh học và chức năng của IL-6:

IL-6 có một số tác dụng sinh học tham gia vào đáp ứng miễn dịch, sảnxuất ra các yếu tố đề kháng không đặc hiệu giống như tác dụng của IL-1 vàTNF đã nói ở trên, kích thích tế bào B và tương bào tăng tạo kháng thể dịchthể, phối hợp với IL-1 và TNF tác dụng làm tăng sản xuất IL-2 Tham giacùng IL -1 và TNF kích thích tăng sinh tế bào xương, tế bào da, tham gia kíchthích sinh máu IL-6 có hai loại tác dụng chính: tham gia kích thích hệ miễndịch và kích thích tạo máu [30], [31] Ngoài ra, nguyên bào xương tiết ra IL-6

để kích thích tế bào hủy xương Vai trò của IL-6 như là một cytokine chốngviêm qua trung gian tác dụng ức chế TNF-alpha và IL-1, và kích hoạt của IL-1 và IL-10

- Nửa đời sống của IL-6

IL-6 được giải phóng chậm hơn 6 giờ, nữa đời sống dài hơn 103±27phút [30], [43]

1.2.3.3 Tác dụng xấu của tăng IL-6 và TNF-α

Khi IL-6 và TNF-α tăng cao có thể gây ra một số tác hại sau [30], [31]:

- TNF-α tăng gây hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu, tăng tính thấmthành mạch Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và các tế bào đi vào tổchức gây viêm cục bộ TNF-α còn có tác dụng toàn thân như gây sốt, huyđộng các chất chuyển hóa và gây sốc

- TNF-α kích thích tế bào nội mạc sản xuất ra prostaglandin (yếu tố gâyviêm); IL-6, yếu tố tiền đông máu, dẫn đến đông máu trong lòng mạch

- Khi một lượng lớn TNF-α được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơtrơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt HA và đôi khi sốc

- TNF-α có thể gây ra rối loạn chuyển hóa (hạ đường huyết)

- TNF-α có thể là những pyrogen nội sinh gây sốt, kích thích thượngthận tăng tiết corticoid

- Hoạt hoá phosphatase kiềm trong tế bào xương non (Osteoblast) liênquan đến thấp khớp

- TNF-α gây tăng kháng insulin ở người béo phì và tiểu đường

- IL-6 tăng cao gây ức chế tiết EPO từ thận, làm giảm hấp thu sắt từđường ruột, kích thích gan tăng tiết hepcidine -> tủy xương giảm sản xuấterythropoietin -> thiếu máu

- IL-6 kích thích quá trình viêm và quá trình tự miễn trong các bệnhnhư: lupus, VXĐM, trầm cảm, đái tháo đường, …

Vì tăng cao cytokin (IL-6 và TNF-α) ở BN TNTCK mang ý nghĩa tiêucực hơn là tích cực nên nhiều tác giả đã nghiên cứu các phương pháp để làmgiảm các cytokin này trong máu ở BN TNTCK Các nghiên cứu đã chứngminh làm giảm các cytokin viêm trong máu ở BN TNTCK đã làm giảm đượccác biến cố tim mạch nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời giansống thêm ở BN TNTCK

1.2.4 Điều trị tăng TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh thận nhân tạo chu

kỳ

1.2.4.1 Liệu pháp kháng Cytokine

Do tác hại của các cytokin khi tăng quá mức trong máu, trong nhữngthập kỷ qua, đã có nhiều nghiên cứu nhằm làm giảm các cytokin trong máu.Các nghiên cứu này tập trung theo các hướng:

- Dùng các chất đối kháng với các cytokine có vai trò gây bệnh Cụ thể

là sử dụng các kháng thể kháng cytokine như kháng thể kháng TNF-α trongnhiễm trùng huyết hay viêm đa khớp dạng thấp

- Ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính sử dụng các chất có tính chất khángviêm để giảm tình trạng viêm hoặc dùng các thuốc có tác dụng điều trị đíchgiảm trực tiếp 1 cytokine viêm [74], [75], [76], [77], [78], [79]

1.2.4.2 Vai trò của lọc máu trong giảm nồng độ TNF-α, IL-6

Nhiều nghiên cứu đã khẳng định một số phương pháp lọc máu ngoài cơthể có thể giảm được nồng độ một số cytokine huyết tương trong đó có TNF-

α và IL-6 [80], [81] Tuỳ theo từng phương thức mà mức độ giảm có khácnhau

- Các nghiên cứu trong và ngoài nước đều khẳng định liệu pháp lọcmáu liên tục CRRT đã làm giảm được một số cytokine trong đó có TNF-α vàIL-6 Phương thức này làm giảm được các cytokine bởi kỹ thuật của phươngthức là sự kết hợp của quá trình siêu lọc, đối lưu, hấp phụ và khuyếch tán quacác màng lọc là những màng bán thấm Nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân suy

đa tạng, bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn hoặc bệnh nhân viêm tuỵ cấp cho thấyhiệu quả giảm nồng độ các cytokine trên qua phương thức này [90]

- Lọc máu ngắt quãng: Phương thức lọc máu ngắt quãng chủ yếu ápdụng cho bệnh nhân suy thận Đặc điểm màng lọc của phương thức này khácphương thức lọc máu liên tục là không có tính hấp phụ, do vậy các cytokine

không giảm sau cuộc lọc HDF-online là một phương thức sử dụng quả lọc có

hệ số siêu lọc cao, dùng dịch bù siêu tinh khiết và tốc độ dòng đối lưu cao cótác dụng làm giảm kích thích viêm trong lúc lọc máu và có thể giảm đượcnồng độ một số cytokine sau cuộc lọc [9]

1.3 NHỮNG NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1.3.1 Nghiên cứu nước ngoài

- Các nghiên cứu về các marker viêm ở BN bệnh thận mạn tính chưa lọc máu:

Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về tình trạng viêm và các markerviêm ở bệnh nhân TNT chu kỳ Năm 2012, một nhóm nghiên cứu gồm Gupta

J và cộng sự, thực hiện đánh giá mối liên quan giữa một số cytokine viêmgồm IL-1β, IL-1, IL-1RA, IL-6, TNF-α, TGF-β, protein phản ứng C,fibrinogen với mức lọc cầu thận ở 3939 đối tượng có suy giảm chức năngthận Kết quả cho thấy tăng nồng độ các cytokine này liên quan đến giảm mứclọc cầu thận [82]

Daunousi E và cộng sự (2012) đã nghiên cứu nồng độ các cytokinetiền viêm như TNF-α, và IL-6, fibrinogen và CRP ở 152 BN bệnh thận mạntính giai đoạn 1-4 (mức lọc cầu thận từ 29-76 mml/phút) Kết quả cho thấynồng độ các chất này tăng trong máu và liên quan đến quá trình tế bào chếttheo chương trình ở nhóm BN này [43]

Kerr J D và cộng sự (2013) đã nghiên cứu mối liên quan giữa khánginsulin, viêm, xơ vữa mạch vành và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 ở

94 bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn 3-5 Kết quả cho thấy nồng độ IL-6 tăng là yếu tố tiên lượng mức độ xơ vữa mạch vành ở bệnh nhân bệnhthận mạn tính giai đoạn 3 đến 5 [84]

Các nghiên cứu trên trên cho thấy ở BN STMT chưa lọc máu có tăngcác cytokin viêm trong huyết tương như: CRP, TNF, IL-6,… và tăng cáccytokin này có liên quan đến MLCT