Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu bằng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu bằng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu bằng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một bệnh tăng đường huyết mạn tính, do thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối, nếu không kiểm soát tốt sau một thời gian tiến triển kéo dài có thể gây nhiều biến chứng [30]

Theo thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (IDF): năm 2000

có 151 triệu người mắc bệnh, dự báo năm 2010 sẽ có 221 triệu người mắc bệnh [4] Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2025 sẽ có 300 đến 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 5,4% dân số toàn cầu Khu vực Tây Thái bình dương năm 2005 có khoảng 30 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo đến năm 2025 số người mắc bệnh là 56 – 60 triệu người [4], [15]

Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường đang có chiều hướng gia tăng Theo tài liệu nghiên cứu của các tác giả Lê Huy Liệu, Mai Thế Trạch, Trần Hữu Dàng và cộng sự cho thấy tỷ lệ đái tháo đường ở người trên 15 tuổi phân bố như sau: Hà Nội (1991) 1,2% (nội thành 1,44%, ngoại thành 0,63%) Thành phố Hồ Chí Minh (1993) ở nội thành 2,52 ± 0,4% Tại Huế (1996) là 0,96 ± 0,14 % Năm 2001 tỷ lệ mắc bệnh tại khu vực nội thành của bốn thành phố lớn: Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng và thành phố Hồ Chí Minh là 4,0% Năm 2002 – 2003 tỷ lệ mắc bệnh chung toàn quốc là 2,7%, vùng miền núi 2,1%, vùng trung du 2,2%, vùng đồng bằng 2,7%, vùng đô thị và khu công nghiệp 4,4% [4]

Bệnh đái tháo đường- tăng glucose máu đi kèm với rối loạn chuyển hoá lipid, điều trị bệnh đái tháo đường phải đồng thời khống chế được các chỉ số lipid thì mới cải thiện được sức khoẻ cho người bệnh Để cùng một lúc điều trị được cả đái tháo đường và rối loạn chuyển hoá lipid là mục đích của các thầy thuốc lâm sàng

Phác đồ điều trị đái tháo đường hiện nay rất phong phú, ngoài insulin còn có rất nhiều loại thuốc uống Metformin là một loại thuốc dùng điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đặc biệt có rối loạn chuyển hoá lipid máu Thuốc được đưa vào sử dụng từ những năm 50-60 của thế kỷ 20, ngoài tác dụng làm hạ glucose máu do thuốc làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin thuốc còn làm giảm hàm lượng một số thành phần của lipid máu [46],[50],[52]

Tác dụng làm hạ lipid của fenofibrat đã được chứng minh, nhưng tác dụng hạ lipid máu của metformin chưa được sáng tỏ Để ứng dụng trong điều trị giúp bệnh nhân đỡ phải sử dụng quá nhiều loại thuốc và phát huy được tác dụng kép của metformin chúng tôi tiến hành làm đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu bằng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2” nhằm mục tiêu:

- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo

đường týp 2

- Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid bằng metformin

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa, chẩn đoán và phân loại đái tháo đường

1.1.1.Định nghĩa

Đái tháo đường là nhóm của các bệnh chuyển hoá được đặc trưng bởi tăng glucose máu mạn tính do hậu quả của sự thiếu hụt hoặc giảm hoạt động của insulin hoặc kết hợp cả hai Tăng đường huyết kéo dài kéo theo những tổn thương, rối loạn chức năng, suy giảm các cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là các tổn thương ở mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [5]

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường được Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) kiến nghị năm 1997 và được nhóm các chuyên gia về bệnh đái tháo đường của WHO công nhận vào năm 1998, tuyên bố áp dụng năm

1999, có ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

- Glucose máu > 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu và có thể

Các xét nghiệm được lặp lại từ 1 đến 2 lần trong những ngày sau đó

1.1.3 Phân loại đái tháo đường

Phân loại đái tháo đường ADA (American Diabetes Association) Hội nghị lần thứ 57 tại Boston 21 – 24/6/1997

+ Đái tháo đường typ 1

Nguyên nhân có sự liên quan đến quá trình tự miễn dịch mạn tính Qúa trình gây bệnh là quá trình phá huỷ tế bào beta của đảo tụy Langerhans dẫn tới thiếu hoàn toàn sự tiết insulin

+ Đái tháo đường typ 2

Nguyên nhân có sự phối hợp của kháng insulin và giảm tiết insulin không đáp ứng đủ khả năng ổn định glucose máu của cơ thể

+ Đái tháo đường thai nghén

+ Các thể đái tháo đường khác mà nguyên nhân có liên quan đến một

số bệnh, thuốc, hoá chất

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF) 2005 [4]

Đặc điểm Đái tháo đường typ 1 Đái tháo đường typ 2

Khởi phát Rầm rộ, đủ các triệu chứng Chậm, thường không rõ triệu

chứng Biểu hiện

- Chứng tiêu gai đen ( Acanthosis nigricans)

- Hội chứng buồng chứng đa nang

Nhiễm toan - Dương tính Thường không có

C – peptid - Thấp/ mất Bình thường hoặc tăng

với bệnh tự

miễn khác

- Khiếm khuyết chức năng tế bào beta do gen: Nhiễm sắc thể thứ 20, HNF – 4 α (MODY 1); Nhiễm sắc thể thứ 7, glucokinase (MODY 2); Nhiễm sắc thể thứ 12, HNF – 1 α (MODY 3); Nhiễm sắc thể thứ 13, IPF (MODY 4)

- Bệnh lý tuyến tuỵ ngoại tiết: viêm tụy, u sơ tụy

- Bệnh lý nội tiết: hội chứng Cushing, cường năng tuyến giáp, to đầu chi

- Thuốc và hoá chất: glucocorticoid, đối kháng α – adrenecgic và đối kháng β – adrenecgic, hormone tuyến giáp

- Các hội chứng về gen khác: hội chứng Turner, hội chứng Dow, hội chứng Wolfram, loạn dưỡng cơ, rối loạn chuyển hoá porphyrin, múa vờn, mất điều vận có tính chất gia đình

- Các thể ít gặp qua trung gian miễn dịch: hội chứng tự kháng thể kháng insulin, kháng thụ thể insulin, hội chứng “ cứng người” (Stiff Man)

+ Đái tháo đường thai nghén

Là nói tới những phụ nữ được phát hiện đái tháo đường khởi phát trong thời kỳ mang thai Liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin và sự biến đổi hormon trong thời kỳ thai nghén

1.1.4.Tình hình nghiên cứu về bệnh ĐTĐ hiện nay

Đầu thể kỷ XX, ĐTĐ là bệnh hiếm gặp nhưng đến nay, ĐTĐ đã trở thành nguyên nhân thứ tư gây tử vong ở các nước đã phát triển, ở các nước đang phát triển thì sự tiến triển của bệnh đã thực sự là một bệnh dịch bộc phát Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, song song với việc từ bỏ lối sống cổ truyền ĐTĐ ngày nay đã trở thành một bệnh mang tính xã hội và WHO đã lên tiếng cảnh báo về đại dịch này [36], [38]

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới

Châu Âu

Trung đông Tiểu bang Pima Indians 35

Tại Việt Nam, qua một số công trình nghiên cứu của các tác giả cho thấy: ở Hà Nội, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trên 15 tuổi là 1,1%, nội thành 1,44%, ngoại thành 0,63%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucse là 1,6% [10] Ở Huế, tỷ lệ mắc ĐTĐ là 0,96% ± 0,14%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucse là 1,45 ± 0,17% [18], ở thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc là 2,25 ± 0,4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 0,96 ± 0,2% [35]

Năm 1989, Thái Hồng Quang nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ thấy đa số bệnh nhên có triệu chứng cổ điển của bệnh: ăn nhiều, uống nhiều, gầy sút ( 93,3%) tỷ lệ biến chứng tăng theo tuổi và thời gian mắc bệnh [26]

Hiện nay tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ trên toàn quốc là 3,5%, ở thành thị là 5,5% (theo Trần Hữu Dàng 2008)

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ2

1.2.1.Đặc điểm lâm sàng

Đái tháo đường typ 2 chiếm từ 85 – 95% trong tổng số bệnh nhân đái tháo đường [5] Bệnh có tốc độ phát triển nhanh, có thể gặp bất cứ lứa tuổi nào, đa số gặp ở lứa tuổi trên 40 Các triệu chứng lâm sàng có gặp là: ăn nhiều, uống nhiều, khô miệng, gầy sút, mệt mỏi, ngứa ngoài da, viêm lợi Nhưng các triệu chứng này ít khi gặp đầy đủ Phần lớn các trường hợp bệnh tiến triển âm thầm không bộc lộ các triệu chứng lâm sàng Trên 70% các trường hợp bệnh được phát hiện là nhờ xét nghiệm máu trong khám sức khoẻ định kỳ Đôi khi chẩn đoán được đái tháo đường typ 2 ở bệnh nhân đến với thầy thuốc lí do khác như: u phì đại tiền liệt tuyến, áp xe cơ, hậu bối, nhiễm trùng tiết niệu, viêm quanh răng, viêm phổi, tai biến mạch não, nhồi máu cơ tim, bệnh lý võng mạc Nhiều trường hợp vào cấp cứu vì hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu mới phát hiện bị bệnh

1.2.2.Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường typ 2

Bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 cho đến nay còn nhiều vấn đề chưa

rõ ràng, mặc dù có tính chất gia đình rõ rệt Song có nhiều yếu tố đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh như: yếu tố gen và môi trường, hiện tượng kháng insulin, các giả thiết và độc tính của glucose

* Yếu tố gen và môi trường:

Nhiều chuyên gia hàng đầu về bệnh đái tháo đường trên thế giới đều thống nhất cơ chế hình thành bệnh đái tháo đường typ 2 là quá trình tác động qua lại phức tạp của 2 nhóm nguyên nhân chính đó là: yếu tố môi trường và yếu tố gen [5]

+ Ảnh hưởng của yếu tố di truyền lên đái tháo đường typ 2 rất mạnh, người ta nhận thấy tỷ lệ hai anh, chị em sinh đôi cùng trứng cùng bị bệnh đái tháo đường typ 2 là 90 – 100%

+ Bệnh nhân đái tháo đường typ 2 thường có liên hệ trực hệ cùng bị đái tháo đường

+ Có sự khác nhau rất nhiều về tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường giữa các chủng tộc, sắc dân khác nhau Những sắc dân có tỷ lệ đái tháo đường typ 2 cao nhất liên quan đến kiểu di truyền thường trội giống kiểu MODY

+ Dưới tác động của môi trường như ăn nhiều lipid, đặc biệt acid béo bão hoà, nhiều carbohydrat tinh, ít vận động thể lực hoặc tuổi cao, giảm tiêu thụ năng lượng dẫn tới tăng tích luỹ mỡ, đặc biệt ở bụng (cơ thể hình quả táo – béo bụng) sẽ làm xuất hiện hoặc làm tăng đề kháng insulin của các cơ quan đích (tế bào cơ, gan, tổ chức mỡ) Sự kháng insulin ở cơ quan đích ngày càng mạnh dẫn đến hiện tượng giảm sử dụng đường ở cơ quan đích (giảm dung nạp glucose) và hậu quả của nó là tăng đường trong máu và rối loạn chuyển hoá liên quan khác Tăng đường máu liên tục, tích luỹ sợi fibrin giống amiloid trong tế bào beta, tăng acid béo tự do và giảm tế bào beta tuỵ dẫn đến tổn thương và giảm chức năng tế bào beta Khi cơ thể không còn khả năng bù trừ thì lúc này đái tháo đường xuất hiện [5]

* Hiện tượng kháng insulin:

Kháng insulin đã được Himswarth và Kerr đề cập đến từ những năm

1930 Đến năm 1988 Reaven G.M đã mô tả vai trò của kháng insulin, tăng insulin và đặt tên là “Hội chứng X”, nay gọi là hội chứng kháng insulin Hội chứng này liên quan đến các rối loạn chuyển hoá bao gồm: đái tháo đường typ

2 , béo phì, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid Theo Frechet (1984): kháng insulin là sự giảm hiệu quả của insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự tăng nồng độ insulin trong máu trong khi đường máu bình thường hoặc tăng Theo Defronzo và cộng sự (1996) khi dùng kỹ thuật kẹp “ kẹp insulin - đường máu bình thường” đã đưa ra kết luận là tình trạng kháng insulin không chỉ ở người thừa cân, béo phì mà còn ở những người thể trạng gầy [4]

Sinh bệnh học chính xác của insulin chưa thật rõ ràng, nhưng sự kết hợp các yếu tố gen và môi trường là những vấn đề được đề cập nhiều nhất Các nghiên cứu cho rằng: các yếu tố làm thay đổi các receptor, ái lực của chúng với insulin, hoặc giảm các tín hiệu sau receptor, hoặc kết hợp với các yếu tố trên

Hoạt động của insulin phụ thuộc vào hàm lượng glucose máu, ái lực của thụ thể đặc hiệu với insulin ở tế bào đích và hàm lượng insulin Kháng insulin có thể do bất thường tại vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể của insulin

ở mô đích

Giảm hoạt độ của enzyme tyrosinkinase ở vùng sau thụ thể của kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, làm cho insulin gắn vào thụ thể không phát huy được tác dụng sinh học, vì vậy không kích thích được sự vận chuyển glucose vào tế bào

Kháng insulin đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường typ 2 Cơ chế kháng insulin ở tế bào bao gồm các thụ thể và hậu thụ thể của tế bào Ngoài ra tăng acid béo tự do cũng có ảnh hưởng đến kháng insulin trong

tế bào (giảm vận chuyển glucose, giảm tổng hợp glucogen và giảm hoạt động của quá trình pyruvatdehydrogenase )

Biểu hiện của kháng insulin là sự thay đổi cấu trúc, chức năng của các thụ thể insulin và các hậu thụ thể của tế bào Insulin kiểm soát glucose nội sinh qua 3 cơ chế chính, các cơ quan này đóng vai trò hết sức quan trọng trong cơ chế kháng insulin, đó là: sản xuất glucose ở gan, hấp thụ glucose từ đường tiêu hoá, sử dụng glucose ở tạng và ở cơ Giảm khả năng bài biết insulin dẫn tới giảm nồng độ insulin huyết Trong điều trị glucose máu trở về bình thường thì sẽ cải tiến tốt sự bài tiết insulin của tuỵ

Khi nghiên cứu điều hoà hệ thống vận chuyển glucose của insulin ở tế bào đích, kết quả cho thấy tăng đường huyết mạn tính sẽ làm giảm 50% khả

năng vận chuyển glucose vào tế bào, glucose trong tế bào giảm sẽ dẫn tới tăng

số lượng và hoạt động của chất vận chuyển glucose

Chẩn đoán giai đoạn tiền đái tháo đường là rất quan trọng, là giai đoạn mới xuất hiện kháng insulin và tăng insulin huyết, các yếu tố nguy cơ khác cũng xuất hiện ở giai đoạn này, do đó việc chẩn đoán và điều trị sớm sẽ ngăn cản và làm chậm xuất hiện các biến chứng muộn

1.3 Các thành phần lipid máu

Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một acid béo nhờ liên kết este lipid không hoà tan trong nước, chỉ tan trong các dung môi hữu cơ

Về phân loại lipid gồm:

- Lipid đơn giản: là este của các acid béo với các alcol khác nhau thường thấy trong cơ thể là glycerid ( thể hiện ở dạng mono, diglycerid hoặc triglycerid) và cholesterid mà alcol là cholesterol [27], [13]

- Lipid rất phức tạp (các hợp chất lipid): trong thành phần cấu tạo ngoài alcol và acid béo có các chất khác chưá nitơ, phospho, lưu huỳnh là những lipid có vai trò trong thành phần cấu trúc tế bào

Trong cơ thể lipid ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu trúc tế bào và lipid huyết tương [33]

Lipid ở huyết tương thường kết hợp với protid (aporotein) dưới dạng lipoprotein, mỗi lipoprotein đều có phần lõi là triglycerid và cholesterol este phần vỏ có phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein

Bằng phương pháp điện lý và siêu ly tâm người ta phân biệt được các loại lipoprotein:

- Chymomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất là những phân tử có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong quá trình tiêu hoá ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid,

chymomicron mất dần triglycerid gọi là chymomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan

- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp nhất là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL là dạng vận chuyển chủ yếu của triglycrid của gan từ acid béo tự do và glycerol từ chuyển hoá glucid ở máu các phân tử VLDL được phân huỷ bởi enzym lipase giải phóng

ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan

- IDL (Intermediade Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng trung bình, có hàm lượng rất phức tạp trong huyết tương, IDL được tạo thành

từ VLDL rồi chịu hai khả năng, một số được giữ lại ở gan, số còn lại chịu sự phân huỷ tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL, khi IDL chuyển thành LDL quá nhanh sẽ dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây

xơ vữa động mạch

- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất sinh vữa xơ động mạch, LDL chuyển trở 70% cholesterol trong huyết tương tới tế bào nội biên, chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các

tế bào tổ chức, số phận LDL sẽ được thoái hoá ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các

mô khác cũng có khả năng này, quá trình thoái hoá của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự tăng

ứ đọng quá mức cholesterol tự do – là một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc, cùng với các yếu tố khác (các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả của nó là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não

- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao là yếu

tố bảo vệ chống bệnh tim mạch Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ lipid đã giảm

đi nhiều, thay vào đó là tăng tỷ lệ các protein, HDL gồm (HDL1, HDL2, HDL3) và (HDL1) HDL được tổng hợp từ gan một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hoá của VLDL trong máu ngoại vị HDL vần chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol, hậu quả là giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương, ở người HDL tăng dần theo tuổi sau tuổi dậy thì lượng HDL ở

nữ cao hơn nam, hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá, khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư

Bảng 1.3 Các thành phần của Liporotein trong máu [21]

Ở người bình thường quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được mức ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu khi có sự bất thường sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid

1.4 Rối loạn chuyển hoá lipid ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

1.4.1 Khái niệm về rối loạn chuyển hoá lipid

Là tình trạng rối loạn và / hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trong máu, hậu quả là sự tạo thành các mảng xơ vữa gây tắc mạch, làm gia tăng

nguy cơ biến chứng tim mạch và đột quỵ, tăng các biến chứng mạch máu

khác Hậu qủa nặng nề nhất là dẫn đến tử vong hoặc tàn phế [4]

Ngày nay qua nghiên cứu người ta thấy đã có rối loạn lipid máu ngay

từ khi tỷ lệ các thành phần lipid trong máu có sự thay đổi Khái niệm này chỉ

rõ rối loạn lipid có thể xảy ra từ rất sớm, ngay cả khi chưa có tăng nồng độ

của các thành phần lipid trong máu Rất hiếm khi tìm được triệu chứng đặc

thù của rối loạn lipid máu Người ta thường chỉ phát hiện được khi kiểm tra

máu định kỳ hoặc có các biến chứng buộc phải vào viện như: đột quỵ, mạch

vành hoặc bệnh lí mạch máu ngoại biện [4]

Bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mặc dù kiểm soát glucose tốt, rối loạn

chuyển hoá lipd có hạn chế, nhưng không trở về bình thường Rối loạn

chuyển hoá lipid thường liên quan đến tình trạng kháng insulin, tăng insulin máu

Bảng 1.4 Giới hạn bệnh lí các thành phần lipid máu

1.4.2 Sự thay đổi bất thường về chuyển hoá lipoprotein

Bảng 1.5 Sự thay đổi chuyển hoá lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo đường [43]

↓ Lipoprtein lipase (LPL) ↑ Triglyceride,↓ HDL, ↑ Chylomicron

↓ Hepatic Lipase ( HL) ↑ Chất dư, ↓ HDL

↓ Hoạt động của thụ thể LDL ↑ LDL

Sự đường hoá và ô xy hoá LDL ↑Hình thành tế bào bọt

1.4.3 Bệnh sinh rối loạn chuyển hoá lipid trong bệnh ĐTĐ typ2

Tác động của đái tháo đường typ 2 đối với lipid và lipoprotein khó được đánh giá hơn vì sự không đồng nhất của các yếu tố tham gia vào chu trình sinh bệnh học của bệnh như: kiểm soát đường máu, béo phì, tình trạng

sử dụng thuốc Bệnh đái tháo đường typ 2 chưa được dùng insulin hoặc thuốc uống hạ glucose máu thường có tăng triglycerid máu Khi bắt đầu sử dụng insulin hoặc sulfamid làm hạ glucose máu, dẫn đến giảm múc VLDL – C và tăng HDL – C, còn nếu điều trị bằng metformin thì sẽ giảm VLDL – C, nhưng thường không tăng mức HDL – C

Hiệu quả điều trị các rối loạn chuyển hoá lipid lớn hơn nhiều nếu ngay

từ đầu đã được điều trị đúng, kiểm soát đường máu tốt Tăng triglycerid máu

và gảm HDL – C thường tồn tại ở người bệnh đái tháo đường typ 2 đôi khi không phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu Những bất thường còn lại này được gọi là rối loạn lipid trong đái tháo đường Tăng triglycerid là kết quả của tăng bài tiết VLDL – C do quá trình dị hoá VLDL – C có thể bị tổn

thương, mặc dù lipoprotein lipase vẫn bình thường Phần nhiều do hoạt tính của lipoprotein lipase bị giảm Trong trường hợp này thiếu hụt insulin thường chiếm ưu thế và luôn đi kèm với kháng insulin Các tàn dư của lipoprotein giàu triglycerid thường tăng lên trong bệnh đái tháo đường typ 2 Nếu đái tháo đường typ 2 nhẹ không được điều trị, các tốc độ tổng hợp và loại bỏ LDL cũng tăng lên đồng thời, dẫn đến LDL – C bình thường, ở những người bệnh

có glucose máu tăng trung bình không được điều trị, tổn thương dị hoá LDL – C

có thể dẫn đến tăng nhẹ LDL – C Nhưng trong các trường hợp này quan tâm hàng đầu là sự hiện diện của LDL – C hạt nhỏ đậm đặc LDL – C có thể được tái cấu trúc thành hạt nhỏ hơn, đậm đặc hơn bởi lipase gan có thể tăng lên trong đái tháo đường typ 2

HDL - C giảm đi trong đái tháo đường typ 2 và tăng lên cùng với giảm cân, sử dụng insulin và sulfonylurea uống để làm hạ glucose máu HDL – C tăng nếu triglycerid giảm trong điều trị, do sự đảo ngược của hiệu ứng này Song HDL – C cũng có thể tăng lên trong thời gian điều trị, đó là kết quả của cải thiện dị hoá VLDL – C, với sự chuyển những thành phần bề mặt của VLDL – C sang HDL – C [4]

1.5 Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ

1.5.2 Cơ chế bệnh sinh biến chứng mạch máu nhỏ

Có ba cơ chế có thể xảy ra làm thay đổi tế bào gây nên biến chứng mạch máu nhỏ

* Tăng gắn đường của protein:

Khi hàm lượng glucose máu cao xảy ra hiện tượng gắn đường không enzym của protein tạo ra sản phẩm cuối cùng của quá trình gắn đường bậc cao AGEs (Advatage Glycation End Products), AGEs là nguyên nhân làm hỏng tế bào vì những tác động trở lại của nó và liên kết chéo protein, một số sản phẩm của glucose và fructose gắn với protein) và pentotidin (AGEs thu được từ phản ứng của pentose gắn với protein) là dấu hiệu của sự thúc đẩy thoái hoá

tổ chức, những thụ thể của protein gắn đường có ở tế bào nội mô nguyên sợi bào, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào, tế bào nội mô đã tiếp nhận AGEs gây nên rối loạn ở những tổ chức này

* Con đường polyol

Tại tế bào tiêu thụ glucose, con đường polyol là con đường chuyển glucose (số glucose không được chuyển hoá thành glucose 6 phosphat và fructose – phosphat) thành sorbitol, bởi enzym aldose reductase, sau đó sorbitol sẽ chuyển thành D – fucrtore bởi sorbitol, aldose reductase đã sản xuất ra quá trình chuyển glucose thành sorbitol, aldose reductase đã sản xuất

ra NADP từ NADPH và sự chuyển sorbitol thành D – fructose bởi sorbitol, dehydrogenase đã tạo ra NADH từ NDA+ [35]

Trong trường hợp nồng độ glucose tăng lên, sự chuyển hoá glucose theo hướng glucose 6 – phosphat và fuctose 6 – phosphat bị giới hạn phần lớn glucose sẽ được chuyển thành sorbitol dưới tác động của aldose reductase mà hậu quả là làm gia tăng đáng kể nồng độ NADP+,

đồng thời sự chuyển sorbitol thành D – fructose sẽ tăng nồng độ NADH, do đó hậu quả của sự tăng đường huyết trên con đường polyol sẽ là sự gia tăng tỷ lệ NADP+/

NADPH và

tỷ lệ NADP+/ NADPH, sự gia tăng các tỉ lệ này đưa đến việc sản xuất gốc tự

do và kích thích các tiền chất của dicayl glycerol, mặt khác sự tích tụ sorbitol

và fructose trong tế bào sẽ làm tăng áp lực thẩm thấu nội bào, tăng cường chuyển hoá myoinositol đưa đến giảm myoinositol do đó làm giảm hoạt tính bơm Na+

/K+/ATPase ở màng tế bào, toàn bộ các thay đổi này góp phần vào sự phát triển của đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc và bệnh thận của bệnh nhân ĐTĐ [12], [18], [24]

* Thay đổi huyết động:

Áp lực thuỷ tĩnh tăng trong mạch máu do tăng lọc của protein, do tổn thương tiềm tàng và do các phân tử lớn khác bao gồm các phức hợp miễn dịch trong thành phần của màng nền và gian mạch, dẫn đến tình trạng lỗ rò mao mạch gây nên biến chứng vi mạch, cơ chế này gặp nhiều trong bệnh thận do ĐTĐ [18]

* Biến chứng võng mạc:

Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bị mù do bệnh lý vi mạch gấp 25 lần so với người không ĐTĐ, đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới mù loà, là mối lo ngại thường xuyên của bệnh nhân ĐTĐ [46] Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa (1999) cho thấy, trong 100 bệnh nhân ĐTĐ có tới 79% giảm thị lực, 43%

bị bệnh võng mạc và tổn thương võng mạc do ĐTĐ gặp ở mọi lứa tuổi [16]

Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 103, Thái Hồng Quang thấy có 34,16% có biến chứng mắt, trong đó tổn thương võng mạc là 20% [17]

Bệnh lý võng mạc (Retinopathy) do đái tháo đường có ba giai đoạn là:

- Bệnh võng mạc chưa tăng sinh ( Nonproliferative Diabetic) bao gồm các giãn tĩnh mạch nhỏ nhất là xung quanh hoàng điểm, xuất huyết các vi phình mạch, phù hoàng điểm

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh (Pre Proliferative Diabetic Retionpathy) giai đoạn tiền tăng sinh báo trước nguy cơ bệnh võng mạc tiền tăng sinh được hình thành bở các bất thường giãn tĩnh mạch, xuất tiết bông, biến đổi vi mạch võng mạc, xuất huyết rộng trong võng mạc

- Bệnh võng mạc tăng sinh (Proliferative Diabetic Retinopathy) biểu hiện rõ nhất là sự xuất hiện các tăng sinh và tân mạch [16], [22], [36]

* Biến chứng thận:

Người bình thường bài tiết albumin niệu từ 1,5 đến 20mg/phút được gọi 6,5mg/phút, khi albumin bài tiết từ 20 – 200mg/phút được gọi microalbumin niệu (+), nếu microalbumin niệu trên 50/mg/ngày báo hiệu sự xuất hiện macroalbumin niệu, khi macroalbumin > 550mg/ngày chứng tỏ đã

có bệnh ở màng nền cuộn mạch, mức lọc cầu thận giảm chậm khoảng 11mmol/phút/năm, sự xuất hiện tăng huyết áp thúc đẩy suy thận [12], [18], [22] Theo số liệu của Roger H quan sát ở 134 bệnh nhân đái tháo đường trên

40 tuổi (không phân typ) có 28% bệnh nhân sống sót sau 10 nămcó Protein niệu liên tục [16]

Cơ chế tổn thương thận do ĐTĐ là:

- Dày màng nền mạch máu tiểu cầu thận

- Tăng phát triển màng nâng cao cuộn mạch (mesangial)

- Phì đại cầu thận dần dần đưa đến

- Giảm diện tích lọc của cầu thận

- Suy thận [12]

+ Xơ tiểu cầu thận do ĐTĐ được chia thành 3 loại:

- Xơ tiểu cầu thận khu trú

- Xơ tiểu cầu thận lan toả

- Xơ tiểu cầu thận xuất tiết [25]

* Biến chứng thần kinh:

Bệnh lý thần kinh ĐTĐ là hậu quả trực tiếp hay gián tiếp của tình trạng tăng đường huyết và hiện tượng thiếu máu liên quan đến sự tắc nghẽn các vi mạch cung cấp máu cho hệ thần kinh, khởi đầu là một tổn thương chức năng

do phù nề bên trong các neuron sẽ hồi phục nếu cân bằng chuyển hoá tốt, sau

đó tổn thương sợi trục do thiếu máu tại chỗ hoặc chuyển hoá tổn thương trục thần kinh và bao Schwanm [5]

Nhiều cơ chế giải thích cho tình trạng nhiễm độc thần kinh do tăng đường huyết mạn tính như: glycocyl hoá protein, con đường polyol gây tích

tụ sorbitol và thiếu myoinositol, thay đổi Na+

đó biến chứng thần kinh ngoại vi là 81,4% [27]

1.5.3 Cơ chế biến chứng mạch máu lớn:

Nguyên nhân của biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ là do sự phát triển của quá trình vữa xơ, cơ chế hình thành mảng vữa xơ động mạch ở ngưòi bị ĐTĐ và không bị ĐTĐ như nhau, chỉ khác là ở bệnh nhân ĐTĐ vữa

xơ động mạch xuất hiện sớm hơn, trước hết là nội mạc động mạch bị tổn thương đưa đến sự kết dính tiểu cầu, tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển (Platelet Deried Groth Factor –PDGF) tế bào nội mạc mạch máu cũng tiết ra yếu tố phát triển từ nội mạc (Endothelium Deried Growth Factor- EDGF) các đại thực bào cũng tiết ra yếu tố tương tự (Macrophage Deried Growth Factor- EDGF) Những yếu tố này kích thích tế bào cơ trơn di chuyển từ trung mạc vào nội mạc, đại thực bào nở nội mạc và các tế bào cơ trơn mạch máu tiếp

nhận LDL đã bị biến đổi, mất khả năng điều chỉnh nồng độ cholesterol trở thành những tế bào bọt ( Foam cell) chứa đầy cholesterol este, khi đã quá tải, các tế bào vỡ ra đổ các thành phần lipid vào máu, tại đây cơ thể phản ứng bằng phát triển tổ chức kiên kết để hình thành mảng vữa xơ[34]

Những yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ:

- Rối loạn chuyển hoá lipid

Tăng sự kết dính tiểu cầu do tổng hợp thromboxan A2, giảm tổng hợp prostagcylin (PC12)

- Tăng tiết endothelin, giảm tổng hợp nitric oxide

- Tăng yếu tố VIII và Von Wiblerand

- Giảm phân huỷ fibrin ở thành mạch máu, có sự tham gia của PA11 [29]

Những yếu tố nguy cơ:

Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, béo bệu, hút thuốc lá, di truyền gia đình, tuổi tác sẽ làm cho bệnh xơ vữa động mạch xuất hiện sớm hơn ở bệnh nhân ĐTĐ

Tăng đường huyết, tăng insulin huyết, tăng đông máu có tác dụng tương tác làm cho bệnh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ tiến triển ngày càng nặng [29]

* Biến chứng tim mạch:

- Bệnh mạch vành: bệnh lý tim do ĐTĐ là sự kết hợp đặc thù của hiện tượng vữa xơ động mạch vành và bệnh lý vi mạch ở cơ tim bên cạnh đó là những rối loạn tiên phát ngay tại cơ tim do thiếu inisulin Bệnh nhân ĐTĐ thường có triệu chứng đau vùng trước tim, hay bị nhồi máu cơ tim, các bệnh

về mạch vành có thể diễn biến nặng, có thể bị vỡ tim do nhồi máu cơ tim xuyên vách, tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ rất cao [10]

Cũng có khi suy vành biểu hiện điển hình hoặc không điển hình (người bệnh không có triệu chứng đau ngực vì tổn thương thần kinh) Bệnh mạch vành là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 3 lần so với người không ĐTĐ, chiếm 60% trong số tử vong do ĐTĐ [22], bệnh nhân càng lớn tuổi càng hay gặp biến đổi điện tim, hầu hết các tác giả đều nhận xét: những biến đổi điện tim ở bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu là hình ảnh thiếu máu cơ tím, nặng hơn là nhồi máu cơ tim [22], [26], [32] Có hai mức biến đổi điện tâm đồ:

+ Mức độ nhẹ:

Sóng T dẹt ở các chuyển đạo DI, DII

ST chênh xuống ở DII, DIII

Trục QRS di chuyển ít nhất 30oXuất hiện ngoại tâm thu trên thất

Có dấu hiệu dày thất trái nhẹ

Nhịp chậm xoang

+ Mức độ nặng hay điển hình:

Block nhánh phải hoàn toàn

Sóng T âm và đối xứng Block nhánh trái, rung nhĩ, ST chênh

T dẹt ở tất cả các chuyển đạo Dày thất trái rõ

- Nhồi máu cơ tim mới hoặc cũ

- Tăng huyết áp: cơn tăng huyết áp rất thường gặp (30% bệnh nhân đái tháo đường thường bị cơn tăng huyết áp) có thể liên quan tới kháng insulin hoạc béo phì [19] Theo nghiên cứu của Thái Hồng Quang (1989) thì tỷ lệ tăng huyết áp là 10% [12]

Những yếu tố nguy cơ góp phần đưa đến bệnh tim ở bệnh nhân ĐTĐ được biểu hiện như sau:

* Tai biến mạch máu não:

Là những thiếu sót thần kinh xảy ra đột ngột với những triệu chứng khu trú hơn là lan toả, các triệu chứng tồn tại quá 24giờ, trừ nguyên nhân sang chấn, tai biến mạch não gồm hai loại chính:

- Nhồi máu não: xảy ra khi có một mạch máu bị tắc nghẽn, khu vực tưới máu đó bị thiếu máu và hoại tử

- Xuất huyết não: xảy ra khi máu thoát mạch chảy vào nhu mô não Bệnh mạch não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, thường gặp nguy cơ tổn thương mạch não lâu dài, kiểm soát đường máu tốt trong bệnh não cấp rất quan trọng cho sự phục hồi [19] Bệnh mạch máu não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, đó là hậu quả của vữa xơ mạch máu hoặc tắc mạch xuất phát từ một điểm của động mạch cảnh [19], [25] Năm 2001, khi nghiên cứu tại Viện Quân Y 108 và 103, Nguyễn Kim Lương cho biết tỷ lệ biến chứng não tại thời điểm nhập viện là 6,7% ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và 29,6% ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có tăng huyết áp [19]

* Bệnh mạch ngoại biên:

Thiếu máu chân thường xuyên xuất hiện như một đặc tính riêng của bệnh nhân ĐTĐ kết thúc bằng phẫu thuật cắt cụt chi, bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ

bị cắt cụt chi tăng hơn so với người không ĐTĐ

Bệnh mạch ngoại biên là hậu quả của quá trình vữa xơ động mạch kết hợp với những rối loạn vi tuần hoàn, người ta quan sát thấy sự vôi hoá xảy ra

ở lớp giữa của các động mạch cẳng chân, đùi và bàn chân, chân thiếu máu, lạnh, mạch yếu hoặc mất, đau cách hồi hiếm gặp nhưng là triệu chứng đặc trưng hiệu quả tắc mạch chi dưới, loét và hoại tử chi dưới do thiếu máu [19]

1.6 Điều trị đái tháo đường:

+ Sufonylurea + Biguanid

+ Sufonylurea + insulin

+ Sufonylurea+ ức chế α glucosidaza

+ Ức chế α glucosidaza + insulin

+ Sufonylurea + biguanid + insulin

Có rất nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ từng cơ thể, hiệu quả điều trị phụ thuộc vào sự đáp ứng của từng cá thể và kinh nghiệm điều trị của thầy thuốc Ngày nay ngoài những thuốc kinh điển như trên, thế giới còn nghiên cứu được nhiều loại dược phẩm để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ, cải thiện được hàm lượng glucose trong máu, đồng thời hạn chế các rối loạn lipid

và protid kèm theo, qua đó làm giảm các biến chứng mạch máu, một trong những dược phẩm đó là metformin và fenofibrat

1.7 Điều trị rối loạn lipid máu

1.7.1 Điều trị lipid máu không dùng thuốc

* Chế độ luyện tập thể lực và giảm cân

- Giúp giảm cân

- Duy trì cân nặng lý tưởng

- Giảm CH, LDL – C, TG

- Tăng HDL – C

- Cải thiện huyết áp và glucose máu

- Thời gian tập thể dục trung bình 30phút/ngày, tối thiểu 5lần/tuần Khuyến cáo: tuỳ thuộc vào tình trạng tim mạch phối hợp nhất là người

có bệnh phối hợp (bệnh mạch vành, suy tim)

* Chế độ dinh dưỡng:

- Hạn chế năng lượng

- Hạn chế mỡ trong khẩu phần ăn

-Hạn chế lượng carbohydrate trong khẩu phần ăn

- Hạn chế rượu

- Nên dùng các nhóm vitamin E, vitamin D

- Các chất khác: - Thuốc lá làm giảm HDL – C

- Cafein và Sucrose có tác dụng lên lipid

1.7.2 Thuốc giảm lipid máu

* Nhóm ức chế enzym HMG CoenzymA Reductase (Statin)

- ức chế enzym HMG – CoenzymA Reductase

- Tăng trình diện sao chép gen thụ thể LDL và tăng sao chép và tổng hợp thụ thể LDL

- Giảm sự thoái biên thụ thể LDL, thúc đẩy sự lấy đi tiền chất LDL giảm sản xuất VLDL gan: giảm LDL – C, giảm TG và tăng HDL

Gồm: Lovastatin (Mevacor) liều 20 – 80mg/ngày

Fluvastatin 20 – 80mg/ngày

Pravastatin 40 – 80mg/ngày

Atorvastatin 10 – 80mg/ngày

Rosuvastatin 10 – 40mg/ngày

* Nhóm Nicotinic Acid (Niacin)

Ức chế thuỷ phân TG từ tổ chức mỡ doezym lipase nhạy cảm với hormone giảm vận chuyển FFA đến gan giảm tổng hợp TG gan, ức chế tổng hợp và este hoá acid béo tại gan làm giảm VLDL và LDL, tăng HDL, giảm TG, giảm LDL – C

* Nhóm Resin

* Fibrate

Là chất đồng vận với PPAR alpha điều hoà sao chép gen Thuốc làm giảm TG thông qua PPAR alpha kích thích oxy hoá acid béo, tăng tổng hợp enzyme LPL, giảm trình diện apoC – III Tăng enzyme làm tăng thanh thải các liporotein giàu TG, ức chế tổng hợp apoC – III, sử dụng như là chất ức chế tiến trình thoái biến lipid và thanh thải qua trung gian thụ thể xúc tiến thanh thải VLDL

Tăng HDL- C do PPAR alpha kích thích trình diện apoA – I và apoA –

II PPAR alpha tăng sản xuất SREBP – 1 gan thúc đẩy trình diện thụ thể LDL gan làm giảm LDL

Gemfibrozil (lipur) liều 600mg/ngày Clofibrate (lipanor) 1 gam/ngày Hiện nay hai nhóm này không được dùng vì có nhiều tác dụng phụ

Fenofibrate (lipanthyl) 300 mg/ngày

Fenofibrate ( lipanthyl) là thế hệ thứ hai của acid fibric, thuốc làm giảm cholesterol toàn phần huyết tương 20-30%, giảm nồng độ triglycerid đang tăng cao được 40-60%, LDL-C giảm 20% trên bệnh nhân tăng LDL-C typ 2a, 6% trên bệnh nhân tăng LDL-C, VLDL typ 2b, HDL-C tăng được khoảng 11-15%

* Tác dụng phụ nhóm fibarte: phát ban da, buồn nôn, đầy hơi dạ dày,

chướng bụng, rối loạn nhẹ chức năng gan, đau cơ, sỏi mật tăng nhẹ LDL- C

Dạng phối hợp: - Fibrate acid và Niacin

Do đặc điểm của ĐTĐ typ 2 là thường kèm theo tăng triglycerit và giảm HDL – C nên thuốc điều trị hay được sử dụng là nhóm fenofibrat tuy nhiên nhóm thuốc này cũng có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn nên ngày nay metfomin là một loại thuốc dùng điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đặc biệt có rối loạn chuyển hoá lipid Metformin là dẫn xuất của biguanid có tác dụng ức chế sản xuất và phóng thích glucose tại gan nên ít cần lượng insulin để vận chuyển glucose vào trong tế bào đồng thời có tác dụng giảm khẩu phần ăn giúp giảm cân ở người béo phì có chỉ số BMI≥23kg/m2 Metformin có tác dụng kích thích tuỵ tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc, metformin được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hoá và tập trung chọn lọc ở niêm mạc ruột Thuốc bài xuất dưới dạng không đổi trong nước tiểu, thời gian bán huỷ sinh học của metformin khoảng

4 giờ và hiệu quả lâm sàng duy trì là 8 giờ, tác dụng đạt mức tối đa khoảng 2 giờ sau khi uống thuốc Metformin có tác dụng ức chế hấp thu glucose ở ruột,

tăng sử dụng glucose ở tế bào và ức chế sự tân tạo glucose ở gan Do những tính năng trên thuốc được chỉ định điều trị cho những trường hợp đái tháo đường thừa cân béo phì, đái tháo đường typ 2 có bệnh tim mạch vì thuốc có khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, giảm các AGE, tăng cường các vi tuần hoàn, thuốc còn được sử dụng điều trị phòng mắc đái tháo đường ở những bệnh nhân béo phì, người mắc bệnh chuyển hoá, đồng thời dùng trong điều trị thừa cân béo phì để duy trì hoặc làm giảm cân nặng ngoài

ra còn có tác dụng có lợi đến giảm lipid máu Tuy thuốc có những ưu điểm như vậy nhưng vẫn có một số tác dụng không mong muốn chủ yếu ở đường tiêu hoá là rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, đầy bụng khó tiêu, các triệu chứng này thường gặp lúc mới điều trị và sẽ tự giảm dần, đôi khi có thể kéo dài Đặc biệt trong những trường hợp suy tim nặng, bệnh suy chức năng gan thận ( creatinin máu>160µmol/l), hôn mê do đái tháo đường, người có tiền sử nhiễm toan acid lactic, phụ nữ có thai và cho con bú thì không được dùng, liều khởi đầu của thuốc là 500mg/ngày, liều tối đa là 3000mg/ngày chia 3 lần uống sau ăn[50],[52]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ typ2 có RLCH lipid tuổi từ 40 trở lên đến khám và điều trị ngoại trú ĐTĐ tại Khoa Khám bệnh Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

Tiêu chuẩn chọn đối tượng

* Bệnh nhân chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 có rối loạn chuyển hoá lipid khi có một trong hai tiêu chuẩn sau:

- Tiêu chuẩn 1: glucose máu ≥ 11,1 mmol/l ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu

- Tiêu chuẩn 2: glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l khi bệnh nhân nhịn đói sau 6-8 giờ

Trường hợp chưa rõ ràng xét nghiệm được lặp lại từ 1 đến 2 lần trong những ngày sau đó

* Tiêu chuẩn rối loạn chuyển hoá lipid

- Cholesterol > 5,2 mmol/l

- Triglycerid > 2,3 mmol/l

- HDL-C ≤ 0,9mmol/l

- LDL – C ≥ 3,4mmol/l

Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân có bệnh nội tiết:

+ Tuyến giáp

+ Tuyến tuỵ

- Bệnh nhân đang dùng corticoid

- Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan: SGOT > 80 u/l/370

SGPT > 80 u/l/370

- Bệnh nhân có chức năng thận: ure > 9 mmol/l

creatinin> 120 µmol/l

* Thuốc điều trị

- Nhóm I: dùng gliclazid 80 mg, 1-4 viên/ ngày

metformin 500mg, 2 viên/ ngày

- Nhóm II: dùng gliclazid 80mg, 1-4 viên/ ngày

Fenofibrat 300mg, 1 viên/ ngày

- Các biện pháp điều trị hỗ trợ: chế độ ăn uống, luyện tập

- Các chỉ tiêu khám lâm sàng và kết quả các xét nghiệm được tổng hợp trên các đối tượng ở thời điểm 1 tháng

2.2.Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 12/2008 đến 6/2009

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Khám bệnh BVĐKTWTN

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, so sánh đánh giá trước sau

2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu có chủ đích

2.4.Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Thông tin chung

- Tuổi

- Giới

- Nghề nghiệp

- Chiều cao

- Cân nặng

- Thời gian bị bệnh

- Chỉ số khối cơ thể (BMI )

2.4.2 Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng

Tổng số 80 bệnh nhân chia làm 2 nhóm mỗi nhóm 40 bệnh nhân, bệnh nhân được khám lâm sàng và làm xét nghiệm trước khi điều trị và sau điều trị một tháng

- Định lượng glucose huyết tương lúc đói

- Định lượng ure, creatinin huyết thanh

- Định lượng SGOT-SGPT

- Định lượng các thành phần lipid máu

+ Định lượng cholesterol toàn phần

+ Định lượng triglycerid

+ Định lượng HDL-C

+ Định lượng LDL-C

- Định lượng glucose niệu

- Định lượng protein niệu

- Soi đáy mắt

- Điện tâm đồ

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

2.5.1 Khám lâm sàng

- Phỏng vấn: hỏi trực tiếp đối tượng về tiền sử, bệnh sử, và ghi chép đầy đủ vào mẫu bệnh án

- Đo huyết áp: Sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, bệnh nhân được đo huyết áp động mạch cánh tay ở tư thế nằm thời gian đo vào buổi sáng, bệnh nhân được nghỉ ngơi phút trước khi đo bệnh nhân không dùng chất kích thích

- Đo chỉ số khối cơ thể

Cân: sử dụng cân bàn Smic Trung Quốc đã được chỉnh lí, có gắn thước

đo chiều cao, khi cân bệnh nhân chỉ mặc một bộ quần áo mỏng không đi giầy dép Cân chính xác đến 0,1 kg

- Đo chiều cao: bệnh nhân đứng thẳng hai gót chạm vào nhau mắt nhìn thẳng về phía trước, kéo thước đo từ trên xuống đến khi chạm đỉnh đầu và đọc kết quả ghi trên thước Kết quả chính xác đến 0,1 cm

- Tính chỉ số khối cơ thể (BMI) theo công thức của tiểu ban dinh dưỡng Liên hợp quốc qui định năm 1990

- Nước tiểu: lấy nước tiểu vào buổi sớm

- Điện tâm đồ: sử dụng máy ghi điện tim 6 cần nhãn hiệu FUKODA

300 của Nhật bản, ghi điện tim ở 12 chuyển đạo

2.6 Vật liệu nghiên cứu

2.6.1 Dụng cụ khám bệnh

- Huyết áp kế đồng hồ của Nhật bản được kiểm chuẩn so với huyết áp

kế thuỷ ngân tại Sở khoa học công nghệ và môi trường tỉnh Thái Nguyên

- Ống nghe Trung Quốc

- Cân bàn Smic-Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao

- Mẫu bệnh án điều trị ngoại trú

- Bảng hướng dẫn chế độ ăn, sinh hoạt áp dụng cho bệnh nhân ĐTĐ do Khoa dinh dưỡng- BVĐKTW Thái Nguyên soạn thảo

2.6.2 Thuốc phục vụ cho điều trị

- Metformin (Diafase) 500mg/viên của hãng Berlin Chemie AG

(CHLB Đức)

- Gliclazid (Beediamin) 80mg/viên của hãng Hutecs Korea Pharma

- Fenofibrat (Lipanthyl) 300mg/viên của hãng Fournier (Pháp)

2.7 Phân tích và xử lí số liệu

- Xử lí số liệu bằng phần mềm SPSS 13.0

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu

- Phải được sự đồng ý của bệnh nhân khi chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu, trước khi bệnh nhân dùng thuốc phải được tư vấn của bác sỹ về cách dùng thuốc và biết theo dõi, cách phát hiện các tác dụng phụ của thuốc

- Các thông tin riêng của bệnh nhân phải được giữ kín

- Khi có bất cứ biểu hiện gì về tác dụng phụ của thuốc mặc dù là nhẹ cũng phải được ghi nhận và có thể phải ngừng sử dụng ngay