Luận án tiến sĩ nghiên cứu kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

HỌC VIỆN QUÂN YLÊ THỊ VIỆT HÀ NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4 TẠI BỆNH VIỆN NỘI

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ VIỆT HÀ

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4

TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ VIỆT HÀ

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4

TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nội khoa

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi với sự hướng dẫn khoa học của cán bộ hướng dẫn.

Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và được công bố

một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả

Lê Thị Việt Hà

Để hoàn thành luận án này trước tiên tôi xin bày tỏ lòng kính trọng

và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đoàn Văn Đệ, người thầy đã hết lòng dìu dắt tôi từ những bước đầu tiên trong công tác nghiên cứu và cả quá trình nghiên cứu thực hiện các nội dung của luận án Người thầy tận tình, nghiêm khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng mắc trong quá trình thực hiện luận án, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân Y; Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân Y 103, Phòng sau Đại học, Hệ sau Đại học Học viện Quân Y cùng tập thể Giáo sư, Tiến sỹ tham gia Hội đồng khoa học.

Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban

Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Khoa Bệnh lý Tuyến giáp, Khoa Hóa sinh, Khoa Huyết học, Khoa Khám bệnh và Bộ môn Miễn dịch - Sinh

lý bệnh Trường Đại học Y Hà Nội cùng tập thể các Bác sỹ, Kỹ thuật viên, Điều dưỡng viên công tác trong Bệnh viện đã cảm thông chia sẻ, động viên

hỗ trợ giúp đỡ cá nhân tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn

Oanh Oanh, PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga, PGS.TS Nguyễn Minh Núi, PGS.TS Lê Việt Thắng, PGS.TS Hoàng Trung Vinh cùng toàn thể các thầy, các cô, các cán bộ nhân viên trong bộ môn Tim- Thận- Khớp- Nội tiết

và sau này là Bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân Y đã giúp đỡ, chỉ bảo

và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong thời gian tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã đồng ý hợp tác đề tài

để tôi thu thập số liệu này.

tốt luận văn.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày 138 tháng 611 năm 20198

Lê Thị Việt Hà

Trang ph bìa ụ

L i cam đoan ờ

L i c m n ờ ả ơ

M c l c ụ ụ

Danh m c ch vi t t t ụ ữ ế ắ

Danh m c b ng ụ ả

Danh m c bi u đ ụ ể ồ

Danh mụ

Đ T V N ĐẶ Ấ Ề 1

CHƯƠNG 1: T NG QUAN TAI LI UÔ Ê .3

1.1 D ch t h c, tiêu chu n ch n đoán và c ch b nh sinh đái tháoị ễ ọ ẩ ẩ ơ ế ệ đường týp 2 3

1.1.1 D ch t h cị ễ ọ 3

1.1.2 Tiêu chu n ch n đoán b nh đái tháo đẩ ẩ ệ ườ ng 4

1.1.3 C ch b nh sinh b nh đái tháo đơ ế ệ ệ ường týp 2 .5

1.2 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêta, r i lo n bài ti tả ứ ế ố ạ ế glucagon và khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế ế ệ đ ngườ 6

1.2.1 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêtaả ứ ế 6

1.2.2 Glucagon và c ch ti t glucagon t i t bào alpha trong đáiơ ế ế ạ ế tháo đường týp 2 .19

1.2.3 Các khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế ế ệ đườ ng 25

1.3 Đi u tr b nh đái tháo đề ị ệ ường týp 2 .26

1.3.1 M c đích và m c tiêuụ ụ 26

1.3.2 Bi n pháp đi u trệ ề ị .27

d ng thu c c ch enzym DPP- 4 b nh nhân đái tháo đụ ố ứ ế ở ệ ường

týp 2 31

1.4.1 Nghiên c u nứ ước ngoài v hi u qu thu c c ch enzymề ệ ả ố ứ ế DPP-4 đ i v i vi c ki m soát glucose máu, kháng insulin,ố ớ ệ ể ch c năng t bào bêta và n ng đ glucagon huy t tứ ế ồ ộ ế ương lúc đói 31

1.4.2 Nghiên c u trong nứ ước v kháng insulin, ch c năng t bàoề ứ ế alpha, ch c năng t bào bêta b nh nhân ĐTĐ týp 2ứ ế ở ệ .34

CHƯƠNG 2: Đ I TÔ ƯƠNG VA PHƯƠNG PHAP NGHIÊN C UƯ .36

2.1 Đ i tố ượng nghiên c uứ .36

2.1.1 Tiêu chu n l a ch n đ i tẩ ự ọ ố ượ ng 36

2.1.2 Tiêu chu n lo i trẩ ạ ừ .37

2.1.3 Th i gian và đ a đi m nghiên c uờ ị ể ứ .38

2.2 Phương pháp nghiên c uứ .38

2.2.1 Thi t k nghiên c uế ế ứ .38

2.2.2 Phương pháp ch n m uọ ẫ .38

2.2.3 Xác đ nh c m uị ỡ ẫ .38

2.2.4 N i dung nghiên c u (s đ 2.1)ộ ứ ơ ồ .39

2.2.5 Các phương pháp thu th p ch s nghiên c uậ ỉ ố ứ .43

2.2.6 Các tiêu chu n ch n đoán, đánh giá, phân lo iẩ ẩ ạ .47

2.2.7 X lý và phân tích s li uử ố ệ .50

2.2.8 Đ o đ c y h c trong nghiên c uạ ứ ọ ứ .51

CHƯƠNG 3: K T QU NGHIÊN C UÊ A Ư .53

3.1 Đ c đi m chung c a các đ i tặ ể ủ ố ượng nghiên c uứ .53

3.1.1 Đ c đi m gi i, tu i, th i gian phát hi n b nhặ ể ớ ổ ờ ệ ệ .53

3.1.2 Đ c đi m lâm sàngặ ể 54

3.1.4 Đ c đi m s d ng thu c h glucose máu trặ ể ử ụ ố ạ ước nghiên c uứ

58

60

60

c ch DPP-4 th i đi m 12 tu n và 24 tu n so v i ban đ u

73

d a vào t l b nh nhânự ỷ ệ ệ .76

3.3.7 N ng đ glucagon huy t thanh lúc đói và các m t s y u tồ ộ ế ộ ố ế ố liên quan sau 12 tu nầ .79

3.3.8 K t qu ki m soát m t s ch s sau k t h p thu c c chế ả ể ộ ố ỉ ố ế ợ ố ứ ế DPP-4 82

3.3.9 M t s bi n đ i khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu nộ ố ế ổ ầ và 24 tu n sau đi u tr k t h p thu c c ch DPP-4ầ ề ị ế ợ ố ứ ế .84

CHƯƠNG 4: BAN LU NÂ 86

4.1 Đ c đi m chung c a đ i tặ ể ủ ố ượng nghiên c uứ .86

4.1.1 Tu i, gi i, th i gian phát hi n b nh c a b nh nhânổ ớ ờ ệ ệ ủ ệ .86

4.1.2 M t s đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng c a b nh nhânộ ố ặ ể ậ ủ ệ

89

4.1.3 Đ c đi m c n lâm sàng và s d ng thu c h glucose máuặ ể ậ ử ụ ố ạ c a đ i tủ ố ượng nghiên c u ban đ uứ ầ .92

4.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta BN ĐTĐ týp 2ứ ế ụ ở

95

4.2.1 N ng đ C–peptid huy t tồ ộ ế ương lúc đói c a BN ĐTĐ týp 2ủ 95

4.2.2 Kháng insulin BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IRở 98

4.2.3 Ch c năng t bào alpha BN ĐTĐ týp 2ứ ế ở .100

4.3 Liên quan gi a ch s C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cpữ ỉ ố glucagon máu v i m t s y u tớ ộ ố ế ố .102

4.4 Đánh giá ki m soát glucose máu, s bi n đ i kháng insulin,ể ự ế ổ ch c năng t y alpha, bêta b nh nhân đái tháo đứ ụ ở ệ ườ ng 110

4.4.1 K t qu ki m soát glucose máuế ả ể 110

HOMA2-IR-Cp sau 12 tu n và 24 tu n đi u tr so v i banầ ầ ề ị ớ

đ u sau k t h p thu c c ch DPP-4ầ ế ợ ố ứ ế .116

4.4.3 Tương quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đói v iữ ồ ộ ế ớ GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tu n đi uầ ề tr k t h p thu c c ch DPP-4ị ế ợ ố ứ ế .119

4.5 Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP4 .120

4.6 M t s bi n đ i khác trong quá trình đi u tr b nh nhân đáiộ ố ế ổ ề ị ệ tháo đường týp 2 .121

NH NG H N CH C A Đ TAI LU N ANỮ Ạ Ê Ủ Ề Â 124

K T LU NÊ Â 125

KI N NGHÊ Ị 127

DANH M C CAC CÔNG TRÌNH CÔNG BỤ Ô K T QU NGHIÊN C U C AÊ A Ư Ủ Đ TAI LU N ANỀ Â TAI LI U THAM KH OÊ A 333456619252626263131333636363738383838383953535354565 858585960606167707071717373767982848686868992959597100 102110110116119120121124125127Đ T V N ĐẶ Ấ Ề .1

CHƯƠNG 1 T NG QUAN TAI LI UÔ Ê .3

1.1 D ch t h c, tiêu chu n ch n đoán và c ch b nh sinh đái tháoị ễ ọ ẩ ẩ ơ ế ệ đường týp 2 3

1.1.1 D ch t h cị ễ ọ 3

1.1.2 Tiêu chu n ch n đoán b nh đái tháo đẩ ẩ ệ ườ ng 4

1.1.3 C ch b nh sinh b nh đái tháo đơ ế ệ ệ ường týp 2 .5

ti t glucagon và khi m khuy t liên quan incretin trong b nhế ế ế ệ

đái tháo đườ ng 6

1.2.1 Kháng insulin và suy gi m ch c năng t bào bêtaả ứ ế 6

1.2.3 Các khi m khuy t liên quan incretin trong b nh đái tháoế ế ệ đườ ng 25

1.3 Đi u tr b nh đái tháo đề ị ệ ường týp 2 .26

1.3.1 M c đích và m c tiêuụ ụ 26

1.3.2 Bi n pháp đi u trệ ề ị .27

1.4 M t s nghiên c u v ch c năng t bào t y alpha, bêta và sộ ố ứ ề ứ ế ụ ử d ng thu c c ch enzym DPP- 4 b nh nhân đái tháo đụ ố ứ ế ở ệ ường týp 2 31

1.4.1 Nghiên c u nứ ước ngoài v hi u qu thu c c ch enzymề ệ ả ố ứ ế DPP-4 đ i v i vi c ki m soát glucose máu, kháng insulin,ố ớ ệ ể ch c năng t bào bêta và n ng đ glucagon huy t tứ ế ồ ộ ế ương lúc đói 31

1.4.2 Nghiên c u trong nứ ước v kháng insulin, ch c năng t bàoề ứ ế alpha, ch c năng t bào bêta b nh nhân ĐTĐ týp 2ứ ế ở ệ .34

CHƯƠNG 2 Đ I TÔ ƯƠNG VA PHƯƠNG PHAP NGHIÊN C UƯ .36

2.1 Đ i tố ượng nghiên c uứ .36

2.1.1 Tiêu chu n l a ch n đ i tẩ ự ọ ố ượ ng 36

2.1.2 Tiêu chu n lo i trẩ ạ ừ .37

2.1.3 Th i gian và đ a đi m nghiên c uờ ị ể ứ .37

2.2 Phương pháp nghiên c uứ .38

2.2.1 Thi t k nghiên c uế ế ứ .38

2.2.2 Phương pháp ch n m uọ ẫ .38

2.2.3 Xác đ nh c m uị ỡ ẫ .38

CHƯƠNG 3 K T QU NGHIÊN C UÊ A Ư .52

3.1 Đ c đi m chung c a các đ i tặ ể ủ ố ượng nghiên c uứ .52

3.1.1 Đ c đi m gi i, tu i, th i gian phát hi n b nhặ ể ớ ổ ờ ệ ệ .52

3.1.2 Đ c đi m lâm sàngặ ể 53

3.1.3 Đ c đi m c n lâm sàngặ ể ậ 55

3.1.4 Đ c đi m s d ng thu c h glucose máu trặ ể ử ụ ố ạ ước nghiên c uứ

57

3.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta b nh nhânứ ế ụ ở ệ đái tháo đường týp 2 .57

3.2.1 N ng đ C-peptid huy t tồ ộ ế ương đói b nh nhân đái tháoở ệ đường týp 2 57

3.2.2 Ch s kháng insulin b nh nhân đái tháo đỉ ố ở ệ ường týp 2 .58

3.2.3 Ch c năng t bào bêta b nh nhân đái tháo đứ ế ở ệ ường týp 2

59

3.2.4 Ch c năng t bào alpha b nh nhân đái tháo đứ ế ở ệ ường týp 2

59

3.2.5 Liên quan gi a ch s C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2-ữ ỉ ố IR-Cp v i m t s y u t nhóm b nhớ ộ ố ế ố ở ệ .60

3.2.6 Tương quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đữ ồ ộ ế ói v iớ các ch s khác nhóm b nh lúc ban đ uỉ ố ở ệ ầ .66

3.3 Đánh giá k t qu ki m soát glucose máu, s bi n đ i khángế ả ể ự ế ổ insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêtaứ ế ụ .69

3.3.1 S lố ượng b nh nhân theo dõi và xét nghi m n ng đệ ệ ồ ộ glucagon huy t thanh ế lúc đói t i các th i đi mạ ờ ể .69

3.3.2 S d ng thu c c ch DPP-4 trong th i gian nghiên c uử ụ ố ứ ế ờ ứ .70

DPP-4 70

3.3.4 T l đ t m c tiêu glucose máuỷ ệ ạ ụ 72

3.3.5 So sánh k t qu ch s HbA1C sau đi u tr k t h p thu cế ả ỉ ố ề ị ế ợ ố c ch DPP-4 th i đi m 12 tu n và 24 tu n so v i ban đ u ứ ế ờ ể ầ ầ ớ ầ

72

3.3.6 Đánh giá bi n đ i C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cpế ổ d a vào t l b nh nhânự ỷ ệ ệ .75

3.3.7 N ng đ glucagon huy t thanh lúc đói và các m t s y u tồ ộ ế ộ ố ế ố liên quan sau 12 tu nầ .78

3.3.8 K t qu ki m soát m t s ch s sau k t h p thu c c chế ả ể ộ ố ỉ ố ế ợ ố ứ ế DPP-4 81

3.3.9 M t s bi n đ i khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu nộ ố ế ổ ầ và 24 tu n sau đi u tr k t h p thu c c ch DPP-4ầ ề ị ế ợ ố ứ ế .83

CHƯƠNG 4 BAN LU NÂ 86

4.1 Đ c đi m chung c a đ i tặ ể ủ ố ượng nghiên c uứ .86

4.1.1 Tu i, gi i, th i gian phát hi n b nh c a b nh nhânổ ớ ờ ệ ệ ủ ệ .86

4.1.2 M t s đ c đi m lâm sàng và c n lâm sàng c a b nh nhânộ ố ặ ể ậ ủ ệ

89

4.1.3 Đ c đi m c n lâm sàng và s d ng thu c h glucose máuặ ể ậ ử ụ ố ạ c a đ i tủ ố ượng nghiên c u ban đ uứ ầ .92

4.2 Kháng insulin, ch c năng t bào t y alpha, bêta BN ĐTĐ týp 2ứ ế ụ ở

95

4.2.1 N ng đ C–peptid huy t tồ ộ ế ương lúc đói c a BN ĐTĐ týp 2ủ 95

4.2.2 Kháng insulin BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IRở 98

4.2.3 Ch c năng t bào alpha BN ĐTĐ týp 2ứ ế ở .100

glucagon máu v i m t s y u tớ ộ ố ế ố .102

4.4 Đánh giá ki m soát glucose máu, s bi n đ i kháng insulin,ể ự ế ổ ch c năng t y alpha, bêta b nh nhân đái tháo đứ ụ ở ệ ườ ng 110

4.4.1 K t qu ki m soát glucose máuế ả ể 110

4.4.2 Đánh giá s bi n đ i giá tr C-peptid, HOMA2-%B-Cp vàự ế ổ ị HOMA2-IR-Cp sau 12 tu n và 24 tu n đi u tr so v i banầ ầ ề ị ớ đ u sau k t h p thu c c ch DPP-4ầ ế ợ ố ứ ế .116

4.4.3 Tương quan gi a n ng đ glucagon huy t thanh lúc đói v iữ ồ ộ ế ớ GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tu n đi uầ ề tr k t h p thu c c ch DPP-4ị ế ợ ố ứ ế .119

4.5 K t qu ki m soế ả ể át m t s ch s sau ộ ố ỉ ố đi u tr k t h p thu c cề ị ế ợ ố ứ ch DPP4ế 120

4.6 M t s bi n đ i khác trong quá trình đi u tr b nh nhân đáiộ ố ế ổ ề ị ệ tháo đường týp 2 .121

NH NG H N CH C A Đ TAI LU N ANỮ Ạ Ê Ủ Ề Â 124

K T LU NÊ Â 125

KI N NGHÊ Ị 127

PH L C Ụ Ụ YYY

TT Ph n vi t ầ ế

endocrinologists (Hi p h i các nhà N i ti t lâm sàng Mỹ) ệ ộ ộ ế

(Hi p h i Đái tháo đ ệ ộ ườ ng Hoa Kỳ)

(Trung tâm ki m soát b nh t t) ể ệ ậ

16

DPP-4

ĐTĐ

Dipeptidyl - peptidase 4 Đái tháo đ ườ ng

(C c qu n lý thu c và th c ph m Hoa Kỳ) ụ ả ố ự ẩ

20 FPG The fasting plasma glucose test

(glucose huy t t ế ươ ng lúc đói)

(Kháng insulin tính theo HOMA)

tr ng cao) ọ

(R i lo n dung n p glucose) ố ạ ạ

(Hi p h i Đái tháo đ ệ ộ ườ ng Qu c t ) ố ế

(Y u t tăng tr ế ố ưở ng n i mô m ch máu) ộ ạ

(Quỹ đái tháo đ ườ ng Th gi i) ế ớ

(T ch c Y t Th gi i) ổ ứ ế ế ớ

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Bảng theo dõi bệnh nhân đái tháo đường trong 24 tuần điều trị .4141

2.2 Các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn, HbA1C, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 4848

2.3 Tiêu chuẩn ban hành về phân loại béo phì Hội nội tiết-ĐTĐ Việt Nam .4848

2.4 Phân loại rối loạn lipid máu theo Hội nội tiết – ĐTĐ Việt Nam 4949

2.5 Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp theo Bộ Y tế năm 2010 .4949

3.1 Đặc điểm giới ở nhóm chứng và nhóm bệnh .5353

3.2 So sánh tuổi giữa 2 nhóm .5353

3.3 So sánh chỉ số huyết áp ở 2 nhóm .5454

3.4 So sánh chỉ số khối cơ thể ở 2 nhóm .5555

3.5 So sánh giá trị trung bình các chỉ số rối loạn lipid máu ở 2 nhóm

5656

3.6 Chỉ số glucose máu ban đầu .5757

3.7 Tỷ lệ bệnh nhân đạt và không đạt mục tiêu glucose máu ban đầu

5757

3.8 Sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu .5858

3.9 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ C- peptid huyết tương lúc đói giữa 2 nhóm .5858

3.10 So sánh trung bình và tỷ lệ chỉ số HOMA2-IR giữa 2 nhóm .5959

3.11 So sánh chỉ số HOMA2-% B-Cp giữa 2 nhóm .6060

3.12 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói ở 2 nhóm .6060

3.13 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với nhóm tuổi .6161

Bảng Tên bảng Trang

3.15 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA2-IR-Cp với

giới .6262

3.16 Tương quan giữa C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI .6363

3.17 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI

6363

3.18 Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời gian phát hiện bệnh .6565

3.19 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời gian từ khi phát hiện bệnh .6666

3.20 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với THA .6666

3.21 Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với rối loạn lipid máu .6767

3.22 Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc bệnh .6767

3.23 Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu .6868

3.24 Biến đổi số lượng bệnh nhân theo thời gian .7070

3.25 Sử dụng thuốc sitagliptin trong nghiên cứu .7171

3.26 Kết quả kiểm soát glucose máu 12 tuần so với ban đầu .7171

3.27 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với ban đầu .7272

3.28 Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với 12 tuần .7272

3.29 Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mục tiêu glucose máu sau 12 tuần, 24 tuần so với ban đầu .7373

3.31 Biến đổi kết quả HbA1C 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế

3.32 So sánh mức giảm chỉ số HbA1C giữa nhóm HbA1C ban đầu <

3.33 Biến đổi C - peptid huyết tương lúc đói, HOMA2-% B-Cp,

HOMA2-IR-Cp, glucagon huyết thanh lúc đói 12 tuần và 24 tuần so

3.34 Biến đổi kết quả HOMA2-IR-Cp 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc

3.35 Biến đổi kết quả HOMA%-B-Cp 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc

3.36 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

thay đổi glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn 2 giờ và HbA1C

3.37 So sánh chỉ số huyết áp sau điều trị 12 tuần, 24 tuần so với lúc ban

3.38 Tình trạng RLLP máu sau điều trị 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu

3.39 Cân nặng sau 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết hợp

2.2 Các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn, HbA1C, ở

2.3 Tiêu chuẩn ban hành về phân loại béo phì Hội nội tiết – ĐTĐ Việt

2.5 Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng

3.9 So sánh trung bình và tỷ lệ nồng độ C- peptid huyết tương lúc đói

3.16 Tương quan giữa C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với

3.17 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI

.623.18 Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với

3.19 So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời

3.20 Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp

3.21 Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp,

3.22 Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc

3.23 Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid

3.29 Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mục tiêu glucose máu sau 12 tuần, 24 tuần

so với ban đầu 72

3.30 Biến đổi kết quả HbA1C 12 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế

3.32 So sánh mức giảm chỉ số HbA1C giữa nhóm HbA1C ban đầu <

3.33 Biến đổi C–peptid huyết tương lúc đói, % B-Cp,

HOMA2-IR-Cp, glucagon huyết thanh lúc đói 12 tuần và 24 tuần so với ban

3.34 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

thay đổi glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn 2 giờ và HbA1C

3.35 So sánh chỉ số huyết áp sau điều trị 12 tuần, 24 tuần so với lúc ban

3.36 Tình trạng RLLP máu sau điều trị 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu

3.37 Cân nặng sau 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết hợp

1.1 C ch b nh sinh đái tháo đ ơ ế ệ ườ ng týp 2 666 1.2 Sinh t ng h p các hormone t proglucagon ổ ơ ư 202020 1.3 Vai trò c a glucose trong c ch tăng glucagon ủ ơ ế b nh nhân ở ệ

đái tháo đ ườ ng týp 2 232323 2.1 HOMA2 Calculator 474746

Y

Biểu đồ Tên biểu đồ Tra

Y

3.1 Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường 545453 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian từ khi phát bệnh ĐTĐ 555554 3.3 Tỷ lệ rối loạn lipid máu 565655 3.4 Tương quan giữa chỉ số C-peptid với BMI (kg/m 2 ) 646463 3.5 Tương quan giữa HOMA2-% B-Cp với BMI (kg/m 2 ) 646463 3.6 Tương quan giữa HOMA2-IR-Cp với BMI (kg/m 2 ) 656564 3.7 Tương quan giữa glucagon với glucose máu lúc đói, ở nhóm

bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .686867 3.8 Tương quan giữa glucagon với glucose máu sau ăn, ở nhóm

bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .696968 3.9 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

HbA1C, ở nhóm bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .696968 3.10 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với HOMA2-

% B-Cp, ở nhóm bệnh lúc ban đầu chưa dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 707069 3.11 Thay đổi tỷ lệ tăng HOMA2-IR-Cp, tỷ lệ giảm HOMA2-% B-

Cp sau 12 tuần so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .787877 3.12 Thay đổi tỷ lệ tăng HOMA2-IR-Cp, tỷ lệ giảm HOMA2-%B-Cp

sau 24 tuần so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .787878

glucose máu lúc đói sau 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 797978 3.14 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

glucose máu sau ăn 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .797979 3.15 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

HbA1C 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 808079

3.16 Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với

HOMA2-%B-Cp 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 .808080 3.17 Tương quan giữa thay đổi nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói

với thay đổi glucose máu đói 12 tuần sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4 818181 3.18 Biến đổi huyết áp sau 12 tuần so với ban đầu sau điều trị kết

hợp thuốc ức chế DPP-4 828282 3.19 Biến đổi huyết áp sau sau 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết

hợp thuốc ức chế DPP-4 838382

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng bởi việc tăng gluocse máu mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiết insulin, khiếm khuyết tác dụng của insulin, hoặc kết hợp cả hai Việc tăng glucose máu mạn tính của bệnh đái tháo đường gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức năng và suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [1], [2], [3], [4] Suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin là những cơ chế chính của sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2 [5], [6] Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau, tình trạng kháng insulin xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước khi có biểu hiện tăng glucose máu, điều này cho thấy tình trạng kháng insulin là cơ chế đầu tiên dẫn đến đái tháo đường Cho đến gần đây các thuốc điều trị đái tháo đường đều nhằm điều chỉnh hai rối loạn này Ngoài suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin, còn có ít nhất 6 yếu tố khác gây tăng glucose máu trong bệnh đái tháo đường týp 2 [7] Một trong các yếu tố này là các rối loạn liên quan đến incretin ở bệnh nhân đĐái tháo đường týp 2 Đó là giảm bài tiết glucagon-like pepptid-1, giảm đáp ứng của tế bào tụy nội tiết với glucagon-like pepptid-1 và dipeptidyl peptidase-4 Các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 là nhóm thuốc uống tương đối mới có cơ chế tác động riêng biệt trong điều trị đái tháo đường týp 2 Nhóm thuốc này ức chế dipeptidyl peptidase-4 do đó kéo dài thời gian tồn tại trong máu của các incretin nội sinh Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc

ức chế dipeptidyl peptidase-4 kích thích tế bào bêta tăng tiết insulin và

ức chế tế bào alpha bài tiết glucagon phụ thuộc glucose Nhóm thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 được sử dụng rộng rãi, có ít chống chỉ định

và ít tác dụng phụ [8] Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh

hiệu quả của các thuốc này cải thiện chức năng tế bào bêta và glucose máu cả lúc đói và sau ăn Riêng sitagliptin, một thuốc thuộc nhóm này, còn có tác dụng cải thiện tình trạng kháng insulin [5].

Cho đến nay đã có những nghiên cứu về các khía cạnh của bệnh đái tháo đường týp 2, tuy vậy đánh giá đồng thời chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin được điều trị có sử dụng phối hợp ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) thì chưa có nhiều nghiên cứu Câu hỏi được đặt ra là sử dụng phối hợp thuốc điều trị trong đó có thuốc ức chế enzym DPP-4 ảnh hưởng như thế nào lên kháng insulin cũng như chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin cũng cần được xem

xét Xuất phát từ cơ sở trên đề tài: Nghiên cứu kháng insulin, chức năng

tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 tại Bệnh viện Nội tiết trung ương với 2

mục tiêu:

1 Xác định tình trạng kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta và mối liên quan với một số thông số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

2 Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu và biến đổi chỉ số kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta sau bổ sung thuốc ức chế enzym DPP-4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng các thuốc uống hạ đường máu khác.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

1.1.1 Dịch tễ học

Hiện nay đái tháo đường (ĐTĐ) là một vấn đề y tế mang tính chất toàn cầu, ảnh hưởng đến sức khỏe của nhiều người nhất là trong độ tuổi lao động trên toàn thế giới Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ đang gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội.

Tỷ lệ mắc ĐTĐ týp 2 ở người trưởng thành (20 - 79 tuổi) là 6,4% tương đương 285 triệu người trưởng thành vào năm 2010, đến năm 2030,

tỷ lệ mắc đái tháo đường sẽ tăng lên đến 7,7% (439 triệu người), dự kiến

tỷ lệ gia tăng là 69% ở các nước đang phát triển và 20% ở các nước phát triển vào năm 2010 – 2030 [4], [9] Theo nghiên cứu của tác giả Sarah W.

và CS (2004) đã đưa ra tỷ lệ ĐTĐ cho mọi độ tuổi trên toàn thế giới năm

2000 là 2,8% và sẽ tăng vào năm 2030 là 4,4% (171 triệu người vào năm

2000 và 366 triệu người vào năm 2030) ngoài ra tác giả còn đưa ra danh sách những nghiên cứu quốc gia về tỷ lệ người mắc ĐTĐ bao gồm cỡ mẫu, độ tuổi và một số quốc gia có dữ liệu được suy luận và 10 nước có tỷ

lệ mắc ĐTĐ cao nhất năm 2010, đứng đầu là Ấn Độ, Trung Quốc và Hoa

Kỳ [10] Theo tác giả King H và CS (1998), tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trưởng thành trên thế giới đã được ước tính khoảng 4% năm 1995 và tăng lên đến 5.4% trước năm 2025 Số lượng người trưởng thành mắc ĐTĐ trên thế giới sẽ tăng từ 135 triệu người năm 1995 lên 300 triệu người năm 2025 Phần lớn con số tăng trưởng này đến từ các nước đang phát triển Dự báo 42% tăng trưởng từ 51 lên 72 triệu người ở nước phát triển và 170% từ 84 lên 228 triệu người ở các nước đang phát triển [11].

Tác giả David.R.W và CS (2011) đưa ra dữ liệu có 366 triệu người ĐTĐ

từ 20-79 tuổi, dự kiến sẽ tăng đến 552 triệu vào năm 2030, hầu hết các BN ĐTĐ sống ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [12] Tác giả Cecillia A.J.và CS ghi nhận tại Philippines có tỷ lệ ĐTĐ týp 2 là 7,2% năm 2008 [13].Theo hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) 2018, cả thế giới sẽ có

451 triệu người (tuổi từ 18–99) Con số này dự kiến tăng lên 693 triệu người vào năm 2045, ước tính gần một nửa số người (49,7%) sống chung với bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán Hơn nữa, ước tính có khoảng 374 triệu người bị rối loạn dung nạp glucose (IGT) [14].

Việt Nam là quốc gia đang phát triển, những phát triển nhanh chóng về kinh tế xã hội và thu nhập đã tác động đến những thay đổi về lối sống theo chiều hướng không có lợi cho sức khỏe Ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau theo vùng: Hà Nội: 1,1%, Huế: 0,96%, Thành phố Hồ Chí Minh 2,52% [15] Nghiên cứu (NC) của Bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành tại khu vực nội thành của 4 thành phố lớn (2001) tại Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng và Thành phố Hồ Chí Minh, từ 30

- 69 tuổi kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐ týp 2 tương ứng 7,9%, 5,8%, 4,7%

và 0,4%, tỷ lệ ĐTĐ tăng dần theo nhóm tuổi [16] Điều đáng lo ngại hơn

là bệnh xuất hiện ở lứa tuổi trẻ ngày càng nhiều Tỷ lệ thừa cân, béo phì đang tăng nhanh ở lứa tuổi thiếu niên và là mối lo ngại cho bệnh ĐTĐ týp 2.

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Theo hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2015 [17] có 4 lựa chọn cho tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường: dựa trên 1 trong 4 tiêu chuẩn: 1/ Đường máu lúc đói (lấy máu tĩnh mạch) ≥ 126 mg/dl (7mmol/l) (sau 8h không dung nạp calo) (đo 2 lần khác nhau).

2/ Đường máu bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l) và có các biểu hiện của tăng đường máu (uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân không lý giải được).

3/ Đường huyết sau 2 giờ uống 75g glucose (nghiệm pháp dung nạp glucose) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/l).

4/ HbA1C ≥ 6,5%, được thực hiện tại chính xác tại phòng xét nghiệm có kiểm chuẩn và theo phương pháp đã chuẩn hóa.

Trong trường hợp không có triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu và mức glucose không cao rõ rệt, cần thực hiện lặp lại 1 trong 4 tiêu chuẩn trên vào một ngày khác để xác định chẩn đoán

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2

Suy giảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng insulin (KI) là những cơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 Hiện nay ghi nhận có ít nhất 8 yếu tố gây tăng glucose máu [7] Ngoài KI, rối loạn CNTB β, rối loạn tiết glucagon và rối loạn tiết incretin còn có các cơ chế: tăng tái hấp thu glucose ở thận, tăng phân giải lipid, giảm hấp thu glucose ở cơ và rối loạn dẫn truyền thần kinh [6] trong 8 cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ týp 2.

+ Tăng sản xuất glucose tại gan: glucose sản xuất chủ yếu tại gan, một lượng nhỏ ở thận Người không bị ĐTĐ sau một đêm gan sản xuất 2mg/kg/phút glucose, đối với bệnh ĐTĐ týp 2 gan sản xuất trung bình 2,5 mg/kg/phút, bệnh nhân nặng 80 kg tăng 25-30 gram glucose vào hệ tuần hoàn mỗi đêm Tình trạng thừa glucose do gan trong khi mức insulin huyết tương lúc đói tăng 2,5-3 lần cho thấy có tình trạng KI tại gan [6].

+ Giảm hấp thu glucose ở cơ: KI ở cơ chiếm 85 - 90% sự suy giảm

glucose tổng lượng glucose trong cơ thể Ghi nhận trên BN ĐTĐ týp 2 có

KI, suy giảm vận chuyển glucose và phosphoryl hóa, tổng hợp glycogen giảm, giảm quá trình oxy hóa Tuy nhiên khiếm khuyết hệ thống truyền tín hiệu insulin đóng vai trò quan trọng trong đề kháng insulin ở cơ [6].

+ Tăng phân giải lipid: tế bào mỡ đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 cùng cơ, gan, tế bào bêta làm nặng thêm BN ĐTĐ [6].

+ Tăng tái hấp thu glucose ở thận: thận nặng 162 gram, bình

thường ngưỡng tái hấp thu ở thận 180 lít mỗi ngày Glucose sẽ được tái

hấp thu 90% bởi sodium-glucose co-transporter-2 và 10% còn lại được hấp thu bởi sodium-glucose co-transporter-1 ở ống lượn gần [6], nếu glucose cao trên ngưỡng 180 lít mỗi ngày sẽ bộc lộ sodium-glucose co- transporter-2 để tăng tái hấp thu lượng glucose Nếu glucose ngưỡng 240-

250 lít mỗi ngày sẽ xuất hiện glucose trong nước tiểu đồng thời glucose máu cao.

- Rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh: có thể yếu tố quan trọng

nhất trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 là não cùng 7 cơ chế bệnh sinh khác [6].

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

Nguồn: Eugenio C và CS (2015) [7]

1.2 Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết glucagon và khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường

1.2.1 Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta

1.2.1.1 Sinh lý chức năng tế bào bêta và nguồn gốc, bản chất hóa học insulin

Tuyến tụy gồm 2 phần có chức năng khác nhau: tuyến tụy ngoại tiết là cơ quan tiêu hóa chính của cơ thể, tụy nội tiết nguồn bài tiết insulin, glucagon, somatostatin và pancreatic polypeptid Gen quy định

sự tổng hợp insulin người nằm trên nhánh nhiễm sắc thể 11 Phân tử

Tăng tái hấp thu glucose ở thận

Giảm hấp thu glucose

Tăng sản xuất

glucose tại gan

Rối loạn chức năng chất dẫn truyền tk

Giảm hiệu ứng incretin

preproinsulin là một peptide trọng lượng phân tử 11.500 dalton được thành thục hóa phân cắt thành proinsulin tại lưới nội bào preproinsulin được phân cắt thành proinsulin Proinsulin được vận chuyển đến thể Golgi, chúng được bọc lại để tạo thành các hạt tiết có vỏ clathrin tên gọi của protein Sự chín muồi của các hạt tiết có liên quan với sự mất vỏ clathrin và chuyển đổi phân tử proinsulin thành insulin và một peptid liên kết nhỏ hơn, hay còn gọi là C-peptid Insulin gồm 51 acid amin, hai chuổi liên kết bằng cầu nối disulfid, Proinsulin tách thành insulin và C- peptid ở lưới Golgi, khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin và không có hoạt tính sinh học

C-peptid là đoạn gốc gồm 31 amino acid được tạo thành trong quá trình phân cắt insulin từ proinsulin, không có hoạt tính sinh học Nó được giải phóng ra từ tế bào một lượng tương đương với insulin và không được giáng hóa tại gan, chủ yếu giáng hóa ở thận Ở trạng thái bình thường sau một đêm nhịn đói, nồng độ trung bình C-peptid có thể cao đến 1.000 pmol/l

Khối lượng phân tử insulin người 5.808 insulin có thời gian bán hủy 3-5 phút [18] Tuyến tụy ở người bài tiết khoảng 30 đơn vị insulin/ngày ở một người trưởng thành bình thường Nồng độ insulin cơ bản trong máu ở người khi đói trung bình 10U/ml (0,4 ng/ml hoặc 610 pmol/l) Ở nhóm chứng khỏe mạnh, nồng độ insulin hiếm khi vượt quá 100U/ml (61pmol/l) sau bữa ăn chuẩn Nồng độ insulin ngoại vi tăng sau ăn 8-10 phút đạt đỉnh 30 - 45 phút, kéo theo giảm glucose sau ăn và trở về giá trị bình thường sau 90 -120 phút [18].

Sự bài tiết insulin cơ bản: khi không có kích thích ngoại sinh, l.

Lượng insulin được bài tiết ở tình trạng đói Người ta biết rằng, nồng độ

glucose huyết tương 80-100mg/dl (4,4 -5,6 mmol/l) không kích thích giải phóng insulin.

Sự bài tiết insulin khi có kích thích: phản ứng xuất hiện khi có

kích thích ngoại sinh Trên invivo, đây là đáp ứng của tế bào sau ăn.

Glucose là yếu tố kích thích quan trọng đối với sự bài tiết insulin Thí nghiệm trên chuột, chứng minh có sự giải phóng insulin thành 2 pha từ tụy để đáp ứng với glucose

Glucose vào trong tế bào bêta tụy bằng con đường vận chuyển thụ động, được hỗ trợ bằng các protein màng có nhiệm vụ vận chuyển glucose Chức năng vận chuyển có ở cả hai phía và tế bào bêta có quá nhiều chất vận chuyển glucose Các yếu tố điều hòa giải phóng insulin ở người được phân thành 3 nhóm:

Yếu tố kích thích: glucose, manose, leucine, kích thích thần kinh, sulfonylureas

Yếu tố khuếch đại: 1/ các hormone của ruột: peptid tương tự glucagon, peptid ức chế gastric, cholecystokinin, secretin, gastrin 2/ yếu tố khuyếch đại thần kinh: kích thích hệ bêta-adrenergic 3/ amino acids: arginin

Yếu tố ức chế: 1/ thần kinh: tác động lên hệ alpha-adrenergic của catecholamine

2/, thể dịch: somatostatin 3/ thuốc: diazoxid, phenytoin, vinblastine, colchicine [18].

1.2.1.2 Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

* Khái niệm kháng insulin

KI là sự giảm hoặc mất khả năng của insulin tạo ra các tác động sinh học thông thường của nó ở nồng độ lưu thông có hiệu quả tại các cơ quan KI liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid biểu hiện bằng giảm thu nhận và chuyển hóa glucose dưới kích thích của insulin ở cơ và mô

mỡ, giảm ức chế bài xuất glucose từ gan, giảm ức chế ly giải mỡ [19] Một định nghĩa khác: KI là tình trạng suy giảm tác dụng sinh học insulin biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu.[4]

* Các nguyên nhân kháng insulin

Kháng insulin có thể do: tế bào bêta bài tiết sản phẩm bất thường,

có chất đối kháng insulin ở trong máu, kháng insulin tại các receptor và

giảm tác dụng của insulin tại mô đích Các nguyên nhân gây KI bao gồm:

tế bào bêta tiết sản phẩm bất thường, kháng thể KI, kháng thể kháng receptor insulin, rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin [4]

+ Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin

+ Kháng insulin ở cơ

- Kháng insulin ở cơ dẫn đến: 1) giảm hấp thụ glucose vào cơ, chủ yếu do khiếm khuyết hoặc ức chế các chất truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể như insulin receptor substrate-1, phosphoinositide-3-kinase và các protein tham gia vận chuyển glucose transporter-4; 2) giảm tổng hợp glycogen do giảm phosphoryl hóa glucose, giảm hoạt tính hexokinase

II và của các enzym khác tham gia tổng hợp glycogen [19], [20].

- Các nguyên nhân KI ở cơ bao gồm:

Béo phì là nguyên nhân chính gây KI ở BN ĐTĐ týp 2 [21] làm giảm sự hấp thu glucose do kích thích insulin trong cơ xương, độc lập với thay đổi thể lực Sự suy giảm này có thể một phần do sự tăng acid béo không este hóa (Non-Esterified Fatty Acids) do mô mỡ và sự tích tụ chất béo [20]

Ít hoạt động thể lực: hoạt động thể lực giúp kích thích hấp thu glucose thông qua cơ chế độc lập Cơ chế tăng hấp thu glucose thông qua adenosine 5’monophosphate protein kinase được hoạt hóa adenosine 5’monophosphate protein kinase Aadenosine 5’monophosphate protein kinase được hoạt hóa bằng việc siết cơ ở cơ xương người, do đó giúp chuyển glucose transporter type 4 đến màng tế bào và tăng vận chuyển glucose từ bên trong [20].

Tăng glucose máu mạn tính: tăng glucose máu dẫn đến chuyển hóa glucose nội tế bào sang con đường thứ yếu là sinh tổng hợp hexosamin, tạo ra N-acetylglucosamin [20].

+ Kháng insulin ở gan

Kháng insulin ở gan dẫn đến tăng sản xuất glucose ở gan cả trong tình trạng đói và sau ăn, tăng sản xuất lipoprotein trọng lượng

phân tử rất thấp Kháng insulin ở gan liên quan đến tăng triglycerid trong tế bào gan (tình trạng gan nhiễm mỡ không do rượu) do làm tăng 2 chất chuyển hóa lipid là các ceramid và diacylglycerol dẫn đến tăng tổng hợp các cytokin kháng insulin và ức chế tyrosin kinase của insulin receptor và insulin receptor substrate-2 [19], [20].

+ Kháng insulin ở mô mỡ

Kháng insulin ở mô mỡ được đặc trưng bởi: 1) sự giảm tác dụng chống ly giải mỡ của insulin làm tăng giải phóng các acid béo tự do không ester hóa vào máu, dẫn đến tăng tích lũy triglycerid ở cơ và gan, gây tăng kháng insulin ở 2 mô này; 2) giảm adiponectin, một hormon do

mô mỡ sản xuất, có tác dụng tăng nhạy cảm insulin và giảm lượng mỡ và 3) hiện tượng viêm ở mô mỡ với sự thâm nhiễm đại thực bào và tăng sản xuất các protein viêm như tumor necrosis factor alpha, Interleukin-6

và các chemokin đóng vai trò làm tăng kháng insulin ở mô mỡ và các mô khác như ở gan [19], [20].

1.2.1.3 Suy giảm chức năng tế bào bêta

* Nguyên nhân

+ Ảnh hưởng của di truyền và môi trường

ĐTĐ týp 2 là bệnh đa gen, rõ nhất bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất gia đình, bằng chứng tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở trẻ em sinh đôi cùng trứng từ 90 - 95%.

Về mặt gen, người ta phân loại gen làm tăng nguy cơ ĐTĐ týp 2 nhưng không có một gen nào chủ đạo trong quần thể và các cá nhân, cũng có thể mỗi một người có một số gen khác nhau.

Ngày nay, người ta hướng đến khái niệm gen có đặc tính bảo vệ khỏi ĐTĐ týp 2, một cách tiếp cận khác để hiểu rõ hơn về cơ sở di truyền học của các yếu tố nguy cơ ĐTĐ [4]

+ Ảnh hưởng của sự phát triển lúc bào thai và niên thiếu

Các bào thai nằm trong môi trường chuyển hóa của mẹ bị ĐTĐ hoặc ĐTĐ trong thai kỳ cũng kích thích sự trưởng thành của tế bào

bêta và tăng sinh đảo tụy NC trên người da đỏ Pima và các chủng tộc

đa dạng tại Mỹ cho thấy con của các bà mẹ trên dễ bị mập phì lúc nhỏ

và rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ trong thời trẻ và khi đứng tuổi Như vậy các yếu tố chuyển hóa không do gen có thể góp phần làm tăng

tỷ lệ bệnh ĐTĐ Trong số các BN bị ĐTĐ trong thai kỳ, tiền sử bên ngoại bị ĐTĐ rõ ràng nhiều hơn tiền sử bên nội bị ĐTĐ Nếu các yếu tố tác động trong thời kỳ bào thai và thời niên thiếu này là đúng thì đây

là yếu tố có thể tác động để phòng bệnh ĐTĐ týp 2 [22], [23].

Yếu tố môi trường: chủ yếu là ngộ độc glucose và ngộ độc lipid đây là các yếu tố nặng lên tình trạng suy giảm CNTB β.

+ Tình trạng ngộ độc do tăng đường máu

Nhiều NC trong phòng thí nghiệm và trong thực tế cho thấy tăng đường máu nhẹ 120-140mg/dl có ảnh hưởng đến sự sử dụng glucose qua trung gian insulin tại mô, các protein chuyên chở glucose giảm 50% và khi đường máu giảm thì hoạt tính và số lượng của các chất chuyên chở này lại gia tăng Ngoài ra tăng đường máu mạn tính nhẹ cũng làm tế bào bêta giảm nhạy cảm với kích thích của đường máu và tình trạng này sẽ đảo ngược nếu đường máu trở lại bình thường [22], [23] Các cơ chế gây giảm số lượng tế bào bêta đảo tụy [4]:

- Ngộ độc glucose: ảnh hưởng trực tiếp, ảnh hưởng gián tiếp: suy kiệt CNTB β và stress chuyển hóa: lưới nội bào, oxy hóa, ngộ độc glucose-lipid

- Rối loạn điều hòa incretin

- Thâm nhiễm tiểu đảo dạng bột

- Phản ứng viêm của tiểu đảo

- Yếu tố di truyền: giảm tái tạo và hoặc suy yếu sớm tế bào bêta

- Biệt hóa ngược tế bào bêta

+ Tình trạng “Ngộ độc do tăng acid béo” (Lipotoxicity)

Tăng khối lượng mỡ trên BN ĐTĐ và không ĐTĐ liên hệ đến sự gia tăng ly giải mô mỡ, sau đó là tăng acid béo tự do trong máu Acid béo

tự do ảnh hưởng đến sự đề kháng insulin qua 3 cơ chế: a/ Ức chế sự oxy

hóa glucose, b/Giảm tác dụng ức chế sự ly giải mô mỡ của insulin c/ Ức chế trực tiếp sự gắn của insulin với receptor đặc hiệu và tác dụng tại tế bào gan của insulin.

Tình trạng ngộ độc do tăng đường máu và ngộ độc do acid béo đều

có khả năng làm giảm sự phóng thích insulin và tác dụng của insulin tại

mô đích Tăng glucose huyết và tăng acid béo đều có thể làm ĐTĐ diễn tiến xấu hơn Tình trạng béo phì ăn uống thừa năng lượng, tăng acid béo

tự do trong máu làm tăng tình trạng kháng insulin, khi khả năng bù trừ của tế bào bêta suy giảm, glucose sẽ tăng cao hơn trong máu Như vậy, nếu điều chỉnh lại lối sống, chế độ ăn uống, sinh hoạt đúng cách có thể làm chậm diễn tiến bệnh ĐTĐ týp 2 và điều này được chứng minh qua một số NC can thiệp trình bày ở trên [22], [23]

Diễn tiến bệnh ĐTĐ týp 2 trải qua nhiều giai đoạn, trong tế bào bêta kết hợp với các yếu tố môi trường, yếu tố gen tác động đến sự tổng hợp bài tiết insulin hoặc sự tăng trưởng về số lượng tế bào bêta Như vậy, nguy cơ mắc ĐTĐ có liên quan đến yếu tố môi trường gây rối loạn cân bằng nội mô, tăng kháng insulin hoặc gây rối loạn bài tiết insulin Ở những người béo phì kết hợp dự trữ mỡ dư thừa với KI, biến đổi CNTB

β và rối loạn chuyển hóa.

BN mắc ĐTĐ týp 2 có cả tình trạng KI và tổn thương CNTB β trước cả khi giá trị đường máu tăng hơn bình thường khi nhu cầu chuyển hóa vượt quá khả năng bù trừ của tế bào bêta, khi mất kiểm soát đường máu thì giai đoạn sớm nhất của ĐTĐ týp 2 sẽ xuất hiện, tổn thương hệ thống cân bằng nội mô xuất hiện Trước tiên, đường máu sau bữa ăn bị rối loạn do giảm pha đầu bài tiết insulin Khi đường máu tăng cao, phối hợp với tăng acid béo tự do hoặc béo phì và KI, CNTB β xấu dần cùng với giảm độ nhậy insulin ở mô đích và xuất hiện tăng sản xuất glucose tại gan Mức đường máu tăng cao và ĐTĐ týp 2 xuất hiện Theo thời gian, khối tế bào bêta và dự trữ bài tiết insulin tiếp tục suy giảm, gây