Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ CRP, TNF a huyết thanh và biển đổi một số chỉ số hình thái

MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH, MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨCNĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gìsai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Hoàng Trung Dũng

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đô

Danh mục các hình

Danh mục các sơ đô

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu 3

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 3

1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 6

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 7

1.1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh 9

1.1.6 Điều trị 10

1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ VAI TRÒ CỦA CRP, TNF-α TRONG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 11

1.2.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 11

1.2.2 Protein C phản ứng 14

1.2.3 Yếu tố hoại tử khối u alpha 15

1.3 TỔN THƯƠNG TIM VÀ VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM DOPPLER MÔ CƠ TIM TRONG ĐÁNH GIÁ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 19

1.3.1 Tổn thương tim trong bệnh viêm khớp dạng thấp 19

chức năng tim 25

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 30

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới 30

1.4.2 Các nghiên cứu ở Việt Nam 36

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 37

2.1.1 Nhóm bệnh 37

2.1.2 Nhóm chứng 38

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 39

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.2.2 Chọn mẫu nghiên cứu 39

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 40

2.2.4 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 52

2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 55

2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 58

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 59

2.4 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 61

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 62

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 62

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66

nghiên cứu 683.1.4 Một số chỉ số hình thái, chức năng tim của đối tượng nghiên cứu

703.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH, MỨC

ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨCNĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 743.2.1 Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nông độ CRP huyết

tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một sốchỉ số hình thái thất trái 743.2.2 Liên quan đặc điểm lâm sàng với một số chỉ số chức năng tim 763.2.3 Liên quan cận lâm sàng với một số chỉ số chức năng tim 863.2.4 Liên quan nông độ CRP huyết tương và TNF-α huyết thanh với

một số chỉ số chức năng tim 873.2.5 Liên quan mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số chức năng tim

91

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 95

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP HUYẾTTƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI,CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 954.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 954.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 1014.1.3 Nông độ CRP huyết tương và TNF-α huyết thanh của đối tượng

nghiên cứu 1034.1.4 Một số chỉ số hình thái, chức năng tim của đối tượng nghiên cứu

107

ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC

NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 116

4.2.1 Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nông độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số hình thái thất trái 116

4.2.2 Liên quan đặc điểm lâm sàng với một số chỉ số chức năng tim .117

4.2.3 Liên quan đặc điểm cận lâm sàng với một số chỉ số chức năng tim .122

4.2.4 Liên quan nông độ CRP huyết tương và TNF-α huyết thanh với một số chỉ số chức năng tim 123

4.2.5 Liên quan mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số chức năng tim .126

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 129

KẾT LUẬN 130

KIẾN NGHỊ 132 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ

NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 A Vận tốc tối đa dòng đổ đầy cuối tâm trương qua van

hai lá

(Hội thấp khớp học Mỹ)

3 Am Vận tốc cơ tim tối đa cuối thì tâm trương

4 ASE American Society of Echocardiography

(Hội siêu âm tim Hoa Kỳ)

(Chỉ số khối cơ thể)

(Diện tích bề mặt cơ thể)

8 CDAI Clinical Disease Activity Index

(Protein C phản ứng)

(Cung lượng tim)

11 CNTTh Chức năng tâm thu

12 CNTTr Chức năng tâm trương

16 DAS28 ESR Disease Activity Score for 28 Joints Erythrocyte

Sedimentation Rate (DAS28 sử dụng tốc độ máu lắng giờ đầu)

17 Dd Đường kính thất trái cuối tâm trương

18 Ds Đường kính thất trái cuối tâm thu

20 E Vận tốc tối đa dòng đổ đầy nhanh đầu tâm trương

qua van hai lá

Thể tích thất trái cuối tâm trương

(Phân số tống máu thất trái)

23 Em Vận tốc cơ tim tối đa đầu thì tâm trương

Thể tích thất trái cuối tâm thu

25 EULAR European League Agains Rheumatism

(Hội thấp khớp học Châu Âu)

30 IVCT Isovolume Contraction Time

(Thời gian co cơ đông thể tích)

31 IVRT Isovolume Relaxation Time

(Thời gian giãn cơ đông thể tích)

32 IVSd Chiều dày vách liên thất cuối tâm trương

33 IVSs Chiều dày vách liên thất cuối tâm thu

(Khối lượng cơ thất trái)

35 LVPWd Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm trương

36 LVPWs Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm thu

(Yếu tố dạng thấp)

38 Sm Vận tốc cơ tim tối đa tâm thu

39 SDAI Simplified Disease Activity Index

41 TGCKBS Thời gian cứng khớp buổi sáng

42 TGMB Thời gian mắc bệnh

44 TNF-α Tumor Necrosis Factor-alpha

(Yếu tố hoại tử khối u alpha )

(Thang điểm VAS)

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo ACR/EULAR 2010 8

1.2 Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28, CDAI, SDAI 10

3.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 62

3.2 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 64

3.3 Phân bố đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 65

3.4 Đặc điểm xét nghiệm công thức máu của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66

3.5 Đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 67

3.6 Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .67

3.7 Đặc điểm xét nghiệm nông độ CRP huyết tương và TNF-α huyết thanh .68

3.8 Tương quan nông độ CRP huyết tương với đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm và mức độ hoạt động bệnh 68

3.9 Liên quan nông độ TNF-α huyết thanh với chỉ số DAS28 CRP 69

3.10 Tương quan nông độ TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, xét nghệm và mức độ hoạt động bệnh 69

3.11 Chỉ số hình thái và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm TM của đối tượng nghiên cứu 70

3.12 Chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất trái của đối tượng nghiên cứu 71

3.13 Chỉ số siêu âm Doppler mô của đối tượng nghiên cứu 72

3.14 Tỷ lệ rối loạn chức năng tâm trương thất trái của đối tượng nghiên cứu .73

3.15 Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 73

3.17 Tương quan một số chỉ số hình thái và chức năng tâm thu thất trái

trên siêu âm TM với cận lâm sàng và nông độ CRP huyết tương,

TNF-α huyết thanh 753.18 Liên quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với tuổi 763.19 Liên quan chỉ số siêu âm Doppler mô với tuổi 783.20 Liên quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với thời gian mắc bệnh 813.21 Liên quan chỉ số siêu âm Doppler mô với thời gian mắc bệnh 833.22 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với nông độ Hb và RF 86

3.23 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với nông độ Hb và RF 863.24 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với nông độ CRP huyết tương 87

3.25 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với nông độ CRP huyết tương

8783.26 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với nông độ TNF-α huyết thanh 893.27 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với nông độ TNF-α huyết thanh

893.28 Liên quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với mức độ hoạt động bệnh 91

923.30 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất

trái với mức độ hoạt động bệnh 933.31 Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với mức độ hoạt động bệnh

94

3.32 Liên quan rối loạn chức năng tâm trương thất trái với DAS28 CRP

944.1 So sánh chỉ số EF % và FS % với một số tác giả 108

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Đặc điểm phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu 633.2 Đặc điểm phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu 633.3 Phân bố chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28 CRP

663.4 Tương quan sóng A và tỷ lệ E/A trên siêu âm Doppler qua van

hai lá với tuổi 773.5 Tương quan chỉ số IVRT và chỉ số Tei thất trái với tuổi 773.6 Tương quan chỉ số Em và chỉ số Am ở vách liên thất vòng van

hai lá với tuổi 793.7 Tương quan tỷ lệ E/Em và tỷ lệ Em/Am ở vách liên thất vòng

van hai lá với tuổi 793.8 Tương quan chỉ số Em và chỉ số Am ở thành bên vòng van hai

lá với tuổi 803.9 Tương quan tỷ lệ E/Em và tỷ lệ Em/Am ở thành bên vòng van

hai lá với tuổi 803.10 Tương quan giữa sóng E và sóng A với thời gian mắc bệnh 823.11 Tương quan giữa tỷ lệ E/A và chỉ số IVRT với thời gian mắc bệnh

82

3.13 Tương quan tỷ lệ E/Em và tỷ lệ Em/Am ở vách liên thất vòng

van hai lá với thời gian mắc bệnh 843.14 Tương quan chỉ số Em và và chỉ số Am ở thành bên vòng van

hai lá với thời gian mắc bệnh 853.15 Tương quan tỷ lệ E/Em và tỷ lệ Em/Am ở thành bên vòng van

hai lá với thời gian mắc bệnh 853.16 Tương quan chỉ số Tei thất trái và chỉ số Am ở thành bên vòng

van hai lá với nông độ CRP huyết tương 883.17 Tương quan chỉ số Em và tỷ lệ Em/Am ở vách liên thất vòng

van hai lá với nông độ TNF-α huyết thanh 903.18 Tương quan chỉ số Em và tỷ lệ E/Em ở thành bên vòng van hai

lá với nông độ TNF-α huyết thanh 90

Hình Tên hình Trang

1.1 Bàn tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4

1.2 Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm (b) 5

1.3 Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm và phá hủy khớp 12

1.4 Phân tử C Reactive Protein 14

1.5 Cấu trúc phân tử của TNF-α 16

1.6 Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT 18

1.7 Cách đo IVCT, IVRT, ET để tính chỉ số Tei 27

1.8 Nguyên lý siêu âm Doppler mô cơ tim 27

1.9 Các sóng Doppler mô cơ tim đo tại vách liên thất vòng van hai lá 28

2.1 Máy AU 5800 của hãng Beckman Coulter 42

2.2 Máy Immulite 1000 của hãng Siemens 43

2.3 Máy siêu âm tim màu 4D Prosoud F75 của hãng Aloka 45

2.4 Hình ảnh tư thế làm siêu âm Doppler mô cơ tim 46

2.5 Cách đo các chỉ số trên siêu âm TM theo Hội siêu âm tim Hoa Kỳ 47

2.6 Phổ Doppler qua van hai lá và phương pháp đo đạc các chỉ số 48

2.7 Cách đo IVCT, IVRT, ET để tính chỉ số Tei 49

2.8 Cách đo vận tốc sóng Sm, Em, Am tại vách liên thất vòng van hai lá 51

2.9 Thước xác định điểm đau theo thang điểm VAS 53

2.10 Vị trí 28 khớp trong công thức DAS28 53

Sơ đô Tên sơ đô Trang

1.1 Gen và môi trường ảnh hưởng đến bệnh tim 231.2 Phân độ rối loạn chức năng tâm trương 302.1 Sơ đô thiết kế nghiên cứu 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh viêm khớp mạn tính tự miễn, tổnthương cơ bản tại màng hoạt dịch các khớp Bệnh diễn biến mạn tính với nhiềuđợt tiến triển cấp tính Trong giai đoạn tiến triển cấp tính có sưng đau nhiềukhớp dẫn tới hủy khớp gây tàn phế cho người bệnh Ngoài tổn thương khớpbệnh có thể kèm theo tổn thương tim: viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, bệnh

lý van tim dẫn đến suy tim Đây là một yếu tố tiên lượng nặng có thể dẫn tới

tử vong

Protein C phản ứng (C Reactive Protein: CRP) là một protein của phảnứng viêm và là một trong những chỉ số quan trọng đánh giá mức độ hoạt độngbệnh VKDT Nông độ CRP còn liên quan đến biến cố tim mạch Theo Graf J

và cs (2009) nông độ CRP có liên quan chặt chẽ với biến cố tim mạch ở bệnhnhân (BN) VKDT

Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT ngày càng được nhiều nghiên cứuchứng minh vai trò của yếu tố hoại tử khối u alpha (Tumor Necrosis Factor-alpha: TNF-α) Các cytokine gây ra những phản ứng viêm hệ thống trong đóTNF-α là một cytokine tiền viêm quan trọng trong cơ chế bệnh sinh TNF-αkhông những có vai trò đánh giá đáp ứng điều trị của BN mà nó còn là yếu tốnguy cơ tim mạch Theo Tomas L và cs (2013) nông độ TNF-α huyết thanhtương quan với một số chỉ số chức năng tim ở BN VKDT

Nguyên nhân tử vong của BN VKDT hàng đầu là tổn thương timmạch Tuy nhiên, các biểu hiện tim mạch của bệnh VKDT thường kín đáo.Các tổn thương tim trong VKDT như: viêm màng ngoài tim, bệnh cơ timxung huyết, tổn thương van tim, rối loạn nhịp tim, nhôi máu cơ tim, tăng áplực động mạch phổi…Bên cạnh một số yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thốngnhư tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu thì BN VKDT còn cócác yếu tố nguy cơ không truyền thống liên quan đến tình trạng viêm mạn tính

như tăng nông độ CRP, TNF-α, tốc độ máu lắng (TĐML) và yếu tố dạng thấp(Rheumatoid Factor: RF), giữ nước do dùng glucocorticoid trong điều trị đợtbệnh hoạt động, thiếu máu…Tất cả những yếu tố trên góp phần làm tăng tỷ lệsuy tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch.

Nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời thì tổn thương timmạch sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống và là nguy cơ tửvong của BN VKDT Một trong các phương pháp đánh giá đầy đủ về nhữngthay đổi về hình thái và chức năng tim, nhất là phát hiện sớm những rối loạnchức năng thất trái ở BN VKDT là phương pháp siêu âm Doppler mô cơ tim

Tại Việt Nam, phần lớn BN VKDT đến khám khi đã ở giai đoạn nặng,bệnh hoạt động mạnh, nguy cơ tàn phế và tử vong cao Do đó việc khảo sát đầyđủ và toàn diện các yếu tố nguy cơ như: nông độ CRP huyết tương, TNF-αhuyết thanh và thay đổi hình thái, chức năng tim đặc biệt là chức năng thất trái

của BN VKDT là rất cần thiết Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nông độ CRP, TNF-α huyết thanh và biến đổi một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” nhằm 2

mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu

VKDT là một bệnh toàn thân có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạtdịch khớp mà nguyên nhân chưa được biết rõ Đặc điểm lâm sàng chủ yếu củabệnh là tình trạng viêm mạn tính của các khớp ngoại biên, trong đó hay gặpnhất là khớp cổ tay (90%), khớp bàn ngón tay (70%), khớp ngón gần bàn tay(80%) và thường biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh

Bệnh VKDT đã được biết đến từ lâu Garrod đề ra thuật ngữ VKDT năm

1858 Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra RF bằng phản ứng ngưng kếthông cầu cừu Steinbroker lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thươngkhớp trong VKDT trên Xquang năm 1949 Năm 1958 Hội Thấp khớp học Mỹ(American College of Rheumatology: ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnhVKDT (ACR 1958) gôm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, môbệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh Đến năm 1987, hội này đã thống nhấtcải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gôm 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) hiện nay vẫnđược áp dụng trên lâm sàng Năm 2010 Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR) và HộiThấp khớp học Châu Âu (European League Against Rheumatism: EULAR) đãđưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ACR/EULAR 2010

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 0,5 - 1% dân số Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nam/nữ thay đổi từ 1 đến 4

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt cấp tính Trong đợt cấp tính thườngsưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng

 Biểu hiện tại khớp:

Vị trí khớp tổn thương: thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn

ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên Một số nghiên cứutại Việt Nam cho thấy: các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay(50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương khoảng(10 - 15%) Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm khi gặp ở giai đoạnkhởi phát đầu tiên (2,4%)

Hình 1.1 Bàn tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

* Nguồn: Bệnh nhân Nguyễn Thị D Số bệnh án 55

Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổtay (80 - 100%), khớp bàn ngón (70 - 85%), khớp ngón gần (70 - 75%), khớpgối (55 - 75%), khớp cổ chân (40 - 75%), khớp khuỷu (20 - 50%), khớp vai(2,4 - 60%) Đôi khi có tổn thương khớp háng Các khớp viêm thường đốixứng hai bên

Tính chất khớp tổn thương: trong đợt tiến triển, các khớp sưng đau,

nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi.Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu

cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ Thời gian cứng khớpdài hay ngắn tuỳ theo mức độ viêm nặng hay nhẹ.

Hình 1.2 Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm (b)

trong bệnh viêm khớp dạng thấp

* Nguồn: Choy E (2012) Chú thích: Osteoclast: tế bào hủy xương; Fibroblast: nguyên bào sợi; Macrophage: đại

thực bào; Dendritic cell: tế bào có tua; T cell: tế bào lympho T; Plasma cell: tương bào; B cell: tế bào lympho B.

Hình (b) cho thấy tình trạng viêm và tăng sinh hoạt tính các tế bào, dẫn đến tăng sản các tế bào lót trong màng hoạt dịch, viêm mạn tính màng hoạt dịch và bào mòn xương

 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:

Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): có thể có một hoặc

nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khớpkhuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay.Tính chất của hạt chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ

Viêm mao mạch: biểu hiện dưới dạng hông ban ở gan chân tay, hoặc

các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi hoặc tắc mạchlớn thực sự gây hoạt tử Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp: các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Tổn thương tim: (được trình bày chi tiết ở phần sau)

Bao khớp Màng hoạt dịch Bạch cầu trung tính

Sụn khớp Màng hoạt dịch

Tổn thương phổi: bệnh lý màng phổi là tổn thương phổi hay gặp nhất

trong VKDT, có thể dẫn đến đau ngực do căn nguyên màng phổi, khó thở,cũng như tràn dịch màng phổi

1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng

Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện bởi các chỉ số sau

- Hội chứng thiếu máu: xảy ra rất phổ biến, nhiều nghiên cứu cho thấy

tỷ lệ thiếu máu trong bệnh này từ 20-70% Thiếu máu xuất hiện và phát triểnchậm từ những tháng đầu tiên của bệnh, thường là thiếu máu nhẹ và vừa.Thiếu máu có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh

- TĐML: tăng trong các đợt tiến triển

- Tăng các protein viêm: CRP, fibrinogen, ferritin

Xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp RF: Năm 1940 Waaler và Rose (1947) phát hiện ra

RF bằng phản ứng ngưng kết hông cầu cừu, do đó phản ứng tìm RF mang tênhai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/ hoặc Latex Kháng thể RF làkháng thể kháng vùng bất biến của globulin miễn dịch lớp IgG, nó gôm cáctyp IgG, IgM, IgA, IgE Typ IgM RF phổ biến nhất, typ IgG RF tạo nên cácphức hợp miễn dịch rất lớn gây hoạt hóa hệ miễn dịch Hiện nay có rất nhiềuphương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháphấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc đo quang kế miễn dịch Cókhoảng 60 - 80% BN VKDT có RF dương tính

Kháng thể kháng CCP (anti-cyclic citrulinated peptide antibodies:

anti-CCP): Citruline được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ

nhóm amin Anti-CCP được chỉ định khi trên lâm sàng nghi ngờ bị bệnhVKDT và ở những BN đã có chẩn đoán VKDT, anti-CCP được dùng như một

yếu tố để tiên lượng bệnh ,

Chẩn đoán hình ảnh

Hiện nay có rất nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụngđể đánh giá các tổn thương khớp trong bệnh VKDT như Xquang quy ước,siêu âm, cộng hưởng từ

Xquang quy ước khớp: có các tổn thương sau: phù nề tổ chức phần

mềm quanh khớp, mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp, tổn thươngbào mòn xương (erosion), hẹp khe khớp

Siêu âm khớp tổn thương: siêu âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm

màng hoạt dịch, đặc biệt trong đợt tiến triển Siêu âm có thể phát hiện tổnthương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu

âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương

Cộng hưởng từ khớp tổn thương: cộng hưởng từ phát hiện sớm được

hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyếttừng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

Hiện tại, chẩn đoán VKDT dựa vào tiêu chuẩn ACR 1987 hoặc tiêu chuẩnACR/EULAR 2010)

1.1.4.1 Tiêu chuẩn ACR 1987

Gôm có 7 tiêu chuẩn:

1 Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, khớp

cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên)

3 Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bànngón tay, cổ tay

4 Có tính chất đối xứng

5 Hạt dưới da

6 Yếu tố thấp dương tính

7 Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chấtkhoáng đầu xương).

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 tiêu chuẩn.

1.1.4.2 Tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010

Năm 2010, ACR và EULAR đưa ra bộ tiêu chuẩn mới ACR/EULAR

2010 nhằm chẩn đoán sớm VKDT để BN được điều trị cơ bản sớm sẽ đem lạinhiều lợi ích trong quá trình điều trị ,

Bảng 1.1 Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo ACR/EULAR 2010Đối tượng đánh giá:

Những BN có tối thiểu một khớp có biểu hiện viêm màng hoạt dịchtrên lâm sàng

Không chứng minh được bệnh lý khớp khác gây ra tình trạng viêmmàng hoạt dịch

Chẩn đoán VKDT dựa vào tổng điểm theo các mục từ A đến D, tổngđiểm ≥ 6/10 là đủ để chẩn đoán VKDT

Điểm

A Tổn thương khớp

1 - 3 khớp nhỏ (có hoặc không có tổn thương khớp lớn) 2

4 - 10 khớp nhỏ (có hoặc không có tổn thương khớp lớn) 3

B Xét nghiệm huyết thanh (cần tối thiểu một xét nghiệm)

C Chỉ số phản ứng pha cấp (cần tối thiểu một xét nghiệm)

CRP và tốc độ lắng hông cầu bình thường 0

D Thời gian của các triệu chứng

sử dụng DAS28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh

Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28

Công thức tính chỉ số DAS28 CRP (Disease Activity Score for 28Joints C-Reactive Protein) và DAS28 ESR (Disease Activity Score for 28Joints Erythrocyte Sedimentation Rate)

DAS28 CRP = 0,56* (Số khớp đau) + 0,28* (Số khớp sưng) + 0,36*Ln(CRP+1) + 0,014*VAS + 0,96

DAS28 ESR = 0,56* (Số khớp đau) + 0,28* (Số khớp sưng) + 0,70*Ln(ESR) + 0,014*VAS

Trong đó: VAS đánh giá của BN trên thang nhìn 100 mm

CRP: nông độ CRP (mg/L), ESR: TĐML giờ đầu (mm/h)

Chỉ số CDAI (Clinical Disease Activity Index)

CDAI = Số khớp đau + Số khớp sưng + PtGA + PrGA Chỉ số SDAI (Simplified Disease Activity Index)

SDAI = Số khớp đau + Số khớp sưng + PtGA + PrGA + CRP

Trong đó: CRP: nông độ CRP (mg/dL)

- PtGA (patient global assessment of disease activity) đánh giá của BNvề mức độ ảnh hưởng của bệnh tới sức khỏe

- PrGA (provider global assessment of disease activity): đánh giá củabác sĩ về tình trạng bệnh hiện tại

PtGA và PrGA được đánh giá qua thanh nhìn, với một đường kẻ 10 Bảng 1.2 Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28, CDAI, SDAI

hoạt động bệnh

DAS28 < 2,6 CDAI ≤ 2,8 SDAI ≤ 3,3 Không hoạt động 2,6 ≤ DAS28 < 3,2 2,8 < CDAI ≤ 10,0 2,8 < CDAI ≤ 10,0 Mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 10,0 < CDAI ≤ 22 10,0 < CDAI ≤ 22 Mức độ trung bình DAS28 >5,1 CDAI > 22 CDAI > 22 Hoạt động mạnh

* Nguồn: Anderson J.K và cs

1.1.6 Điều trị

Mục tiêu: giảm triệu chứng lâm sàng, ngăn cản tổn thương cấu trúckhớp, phục hôi chức năng vận động khớp và nâng cao chất lượng cuộc sống

Nguyên tắc: toàn diện, tích cực, dài hạn và theo dõi thường xuyên

Điều trị nội khoa: dùng thuốc và không dùng thuốc Các thuốc: điều trịtriệu chứng và điều trị cơ bản Không dùng thuốc: vật lý trị liệu, phục hôichức năng, tắm suối khoáng

Các thuốc điều trị triệu chứng: thuốc chống viêm không steroid và cácthuốc chống viêm steroid (glucocorticoids), các thuốc giảm đau

Các thuốc điều trị cơ bản: DMARDs (disease modifying antirheumaticdrugs) kinh điển và DMARDs sinh học

DMARDs kinh điển (methotrexate, sulfasalazine, chloroquine ) cóvai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh và cần điều trị kéo dài

DMARDs sinh học (kháng TNF-α, kháng Interleukin-6 , kháng lymphoB) được chỉ định đối với thể kháng điều trị với DMARDs kinh điển hoặc thểnặng , ,

Điều trị ngoại khoa: phẫu thuật, thay khớp, nắn chỉnh trục

1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ VAI TRÒ CỦA CRP, TNF-α TRONG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.2.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp

VKDT là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch Là một bệnh lý phứctạp có liên quan đến nhiều loại tế bào như đại thực bào, tế bào lympho T, tếbào lympho B và tế bào có tua

1.2.1.1 Nguyên nhân của bệnh viêm khớp dạng thấp

Nguyên nhân chưa rõ nhưng có nhiều yếu tố liên quan tới cơ chế bệnhsinh VKDT: gen, gia đình, giới tính, môi trường (thuốc lá, nhiễm khuẩn)

Gen: gen đóng vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm của cá thể với

bệnh VKDT và liên quan đến mức độ nặng của bệnh VKDT có mối liên quanchặt chẽ với các gen HLA-DR1 và HLA-DR4 Có tới 80% BN VKDT datrắng có gen HLA-DR1 hoặc HLA-DR4 [17] Các gen mới được xác định cóliên quan đến VKDT: gen PTPN22 và PADI4 cho thấy VKDT là bệnh phứctạp, liên quan tới nhiều gen

Yếu tố gia đình: VKDT xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở những cặp sinh đôi

cùng trứng so với các cá thể khác trong quần thể

Giới tính: VKDT chủ yếu gặp ở nữ gợi ý đến vai trò của estrogen Khói thuốc lá: khói thuốc lá làm tăng nguy cơ bị VKDT từ 1,5 - 3,5

lần Là yếu tố nguy cơ môi trường rõ nhất với VKDT huyết thanh dương tính

Nhiễm khuẩn: mặc dù chưa xác định được căn nguyên gây bệnh,

nhưng các vi sinh vật như viruses, retroviruses, vi khuẩn, và mycoplasmađược cho là có liên quan tới bệnh VKDT, tuy nhiên chỉ một vi sinh vật đặchiệu cho VKDT là không thể Quá trình nhiễm khuẩn lặp đi lặp lại, đặc biệtthông qua các thụ cảm thể đặc hiệu nhận biết các kháng nguyên phổ biến của

vi sinh vật, trong tính nhạy cảm của cơ thể nói chung, có thể tham gia vàoviệc phá vỡ cơ chế dung nạp miễn dịch và sau đó là quá trình tự miễn dịchcủa cơ thể

1.2.1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp

Cơ chế bệnh sinh của VKDT là viêm màng hoạt dịch do phối hợp củanhiều yếu tố gen, môi trường và hệ miễn dịch dẫn đến rối loạn hệ thống miễndịch và phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch (hình 1.3)

Hình 1.3 Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm và phá hủy khớp

* Nguồn: theo Longo D.L.và cs (2010) Chú thích: APCs: antigenpresenting cells; MHC: major histocompatibility complex; TLRs:

toll-like receptors; M: macrophages; SF: fibroblasts; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; DKK-1: dickkopf-1; Pre OC: osteoclast precursors; M-CSF: macrophage colony-stimulating factor; RANK: receptor activator of nuclear factor B; OPG: osteoprotegerin; FGF: fibroblast growth factor; TGF: transforming growth factor.

Gen cùng với môi trường có thể kích hoạt quá trình phát triển VKDTcùng với hoạt hóa tế bào T màng hoạt dịch Trong quá trình này, các tế bàotrình diện kháng nguyên (antigenpresenting cells: APCs) kích hoạt tế bào T-CD4+ thông qua hai hệ thống tín hiệu đông kích thích Hệ thống tín hiệu thứnhất thông qua tương tác giữa thụ cảm thể trên bề mặt tế bào T (T-cellreceptor) với kháng nguyên được trình diện bởi phân tử kháng nguyên hòahợp tổ chức lớp II (major histocompatibility complex: MHC) trên bề mặt tếbào APCs Hệ thống tín hiệu thứ hai thông qua tương tác giữa thụ cảm thểCD28 trên bề mặt tế bào T với thụ cảm thể CD80 hoặc CD86, trên bề mặt tếbào APCs

Sau khi được kích hoạt, T-CD4+ sẽ biệt hóa thành hai tiểu quần thể tếbào T hỗ trợ (T-helper: Th) Th1 và Th17, các tế bào này tiết ra các cytokinekhác nhau Sau đó, các tế bào T-CD4+ sẽ hoạt hóa các tế bào B, một số trongcác tế bào B khi được kích hoạt sẽ trở thành các tương bào sản xuất tự khángthể Các phức hợp miễn dịch, có thể bao gôm RF và anti-CCP, hình thành trongkhớp có vai trò kích hoạt con đường bổ thể và khuếch đại quá trình viêm

Mỗi tiểu quần thể tế bào T-CD4+ sản xuất ra một nhóm các cytokineđặc hiệu Trong đó, Th1 là nguôn gốc chủ yếu của interferon γ (IFN-γ),lymphotoxin β (LT-β), và TNF-α; Th2 chủ yếu tiết interleukin (IL)-4, IL-5,IL-6, IL-10, và IL-13; Th17 tiết các cytokine tiền viêm như IL-17, IL-21, IL-

22, TNF-α, IL-26, IL-6 và yếu tố kích thích dòng đại thực bào-bạch cầu hạt(granulocyte-macrophage-colony stimulating factor: GM-CSF)

Thông qua tương tác giữa các tế bào và sản xuất ra các cytokine tiềnviêm, tế bào T-CD4+ hoạt hoá đại thực bào, nguyên bào sợi, trở thành nguôn sảnxuất các cytokine tiền viêm, proteinase Các chất này đóng vai trò điều khiển quátrình viêm mạn tính của màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn.Bên cạnh đó, T-CD4+ còn hoạt hóa tế bào lympho B màng hoạt dịch thành cáctương bào (plasmocyte) chuyên sản xuất các tự kháng thể

Tóm lại, cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT là do cơ chế tự miễn dịch, dướisự điều tiết của các tế bào như lympho T-CD4+, Th1 và Th17, tế bào lympho

B, các cytokine tiền viêm như: TNF-α, IL-1, IL-6, và IL-33 dẫn đến tổnthương cơ bản là viêm mạn tính màng hoạt dịch và phá hủy sụn khớp Hậuquả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầuxương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp

1.2.2 Protein C phản ứng

1.2.2.1 Lịch sử phát hiện CRP

Từ những năm 1930 Tillett và Francis đã phát hiện trong huyết thanh

BN mắc bệnh viêm phổi một loại protein có khả năng kết tủa với polysaccant

lấy từ vỏ phế cầu C đặt tên là protein C phản ứng

1.2.2.2 Cấu trúc và đặc tính của CRP

CRP tôn tại nhiều cấu trúc khác nhau trong thể dịch và cả trên màngphospholipid của tế bào Dạng hình vòng bậc 5 của CRP: là một protein củapha cấp gôm 5 chuỗi polypeptid Mỗi chuỗi có trọng lượng phân tử 23KDachứa 1 điểm nối với 1 phân tử phosphocholin và 2 điểm nối với canxi

Hình 1.4 Phân tử C Reactive Protein

* Nguồn: Potts K (2013)

CRP là một protein được tổng hợp trong quá trình viêm và tổn thương

tổ chức Bình thường nông độ CRP < 0,5 mg/dL Nông độ CRP tăng lên rấtnhanh trong các phản ứng viêm và hoại tử tổ chức, nông độ CRP xuất hiện

song song với phản ứng viêm mạn tính.

Nông độ CRP tăng lên cao trong vòng 6 giờ kể từ khi bắt đầu có tìnhtrạng viêm Gan là nơi tổng hợp CRP Một số tế bào lympho có thể tổng hợpnhưng không bài xuất

1.2.2.3 Giá trị của CRP trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Từ khi được phát hiện cho đến nay, các nhà khoa học đã quan tâmrất nhiều đến vai trò của CRP nói chung và CRP trong VKDT nói riêng

Ottemess I.G là người đầu tiên chỉ ra giá trị của CRP trong việc đánh giá

mức độ hoạt động bệnh trong VKDT Một số tác giả trên thế giới cũng nhận

thấy mối liên quan giữa nông độ CRP với những biểu hiện lâm sàng như sốkhớp sưng, số khớp đau, thang điểm VAS

Nông độ CRP phụ thuộc vào số lượng khớp bị viêm, tuy nhiên khi cáckhớp lớn bị viêm như khớp gối, vai CRP được sản xuất nhiều hơn khi các khớp

nhỏ bị viêm, như các khớp ngón gần, khớp bàn ngón Khi so sánh hiệu quả của

các thuốc trong điều trị bệnh VKDT đã có rất nhiều tác giả sử dụng CRP để

theo dõi mức độ hoạt động bệnh và đáp ứng điều trị

Khi nghiên cứu nông độ CRP với nguy cơ tim mạch ở BN VKDT Graf J

và cs thấy rằng nông độ CRP có liên quan đến nguy cơ cao hoặc rất cao về biến

cố tim mạch trong tương lai ở BN VKDT

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh tim mạch là một bệnh lý viêm mạn tínhvới sự gia tăng của các marker viêm đặc biệt là CRP và TNF-α CRP có các ảnhhưởng trên bệnh sinh của xơ vữa động mạch và rối loạn chức năng tế bào nội

mô CRP kích thích IL-6 và sản xuất ra endothelin-1, thúc đẩy các biến cố gâyhình thành cục máu đông CRP có vai trò trực tiếp trong hoạt hóa lớp nội mạcmạch máu, trong tiến trình viêm và tổn thương xơ vữa động mạch

1.2.3 Yếu tố hoại tử khối u alpha

1.2.3.1 Lịch sử nghiên cứu TNF-α

Hiện tượng hoại tử khối u được mô tả đầu tiên cách đây khoảng một thế

kỷ bởi bác sỹ phẫu thuật William Coley ở New York Năm 1975 Carswell và cscho rằng chất này có ảnh hưởng độc trực tiếp trên những tế bào khối u và đượcgọi là yếu tố hoại tử khối u alpha

1.2.3.2 Đặc điểm TNF-α

Cấu tạo của TNF-α

Họ TNF có 2 loại là TNF-α và TNF-β, trong đó TNF-β được gọi làLymphotoxin TNF-α lúc đầu được sản xuất ở dạng xuyên màng(transmembrane TNF-α), là một polypeptide typ II có 233 amino acid (26kD).Sau khi được phân cắt bởi enzyme metalloprotein, TNF-α-converting enzyme(TACE), tạo thành dạng hòa tan có 157 amino acid (17kD)

Hình 1.5 Cấu trúc phân tử của TNF-α

* Nguồn: theo Janeway C.A và cs (2001)

Nguồn gốc của TNF-α

Nhiều tế bào có khả năng tổng hợp TNF-α: bạch cầu đơn nhân, đại thựcbào, bạch cầu đa nhân trung tính, lympho bào B và T, tế bào diệt tự nhiên, tếbào nội mô và tế bào gan

Tác dụng sinh lý

Cả dạng hòa tan và xuyên màng đều có hoạt tính sinh lý Dạng hòa tancó hoạt tính sinh lý thông tác động trên hai receptor là TNF receptor typ 1 vàtyp 2 (TNF-R1 và TNF-R2) Dạng xuyên màng gắn với TNF-R1 và TNF-R2,nhưng hoạt tính sinh lý chủ yếu thông qua TNF-R2

- Tác động tại chỗ của TNF-α:

+ Kích thích tập trung tế bào bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơnnhân đến nơi nhiễm trùng và hoạt hóa những tế bào này để tiêu diệt vi khuẩn

+ Bộc lộ các phân tử kết dính trên tế bào nội mô làm dính lại tế bàobạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân tại đây

+ Kích thích tế bào nội mô và đại thực bào tiết ra chemokin tạo nên sựtập trung bạch cầu TNF-α còn kích thích thực bào đơn nhân tiết IL-1

- Tác động toàn thân của TNF-α:

+ Gây sốt, do đó còn gọi là chất gây sốt nội sinh

+ Gan: làm tăng tổng hợp protein viêm

+ Sản xuất TNF-α kéo dài gây ra tiêu hao tế bào cơ và mỡ dẫn đến suy kiệt.+ Khi một lượng lớn TNF-α được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơtrơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt huyết áp và đôi khi sốc

+ Gây ra huyết khối nội mạch do tế bào nội mô mất tính chất chốngđông bình thường

+ TNF-α còn gây sốc nhiễm trùng (sốc nội độc tố)

Các yếu tố ảnh hưởng

Nông độ TNF-α tăng cao trong các bệnh lý viêm mạn tính như VKDT,viêm cột sống dính khớp

Ngược lại, glucocorticoid ức chế sản xuất TNF-α từ các tế bào lympho Th1

1.2.3.3 Vai trò của TNF-α trong bệnh viêm khớp dạng thấp

TNF-α là một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinhVKDT Trong quá trình viêm khớp, người ta thấy TNF-α giữa vai trò chính vàquan trọng, không chỉ là một cytokine tự kích thích tế bào tiết ra nó mà còn kíchthích để các tế bào tiết ra các cytokine viêm khác như IL-1, IL-6, IL-8…

TNF-α có các chức năng sinh lý như thúc đẩy sự hiện diện của các phân

tử bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc, hóa ứng động tế bào bạch cầu vào mànghoạt dịch, hoạt hóa nguyên bào sợi, kích thích hình thành tân mạch và điều khiểncác con đường nhạy cảm đau, nên nó đóng vai trò chủ chốt trong cơ chế bệnhsinh của quá trình viêm màng hoạt dịch Nó cũng hoạt hóa nguyên bào sợi màng

hoạt dịch, kích thích tăng sinh mạch, điều chỉnh con đường nhạy cảm đau và chỉhuy hình thành hủy cốt bào (osteoclastogenesis)

TNF-α cũng có vai trò quan trọng trong điều chỉnh sự cân bằng giữaquá trình tạo xương và hủy xương TNF-α thúc đẩy quá trình hủy xương và ứcchế quá trình tạo xương TNF-α có vai trò chỉ huy quá trình viêm khớp cũngnhư quá trình phá hủy sụn và xương

Hình 1.6 Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

* Nguồn: theo Brennan F.M và cs (2008) Chú thích: GM-CSF: granulocytemacrophage colony stimulating factor; RANTES:

regulated on activation normal T cellexpressed and secreted; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; SDF-1: stromal cell-derived factor 1; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1; PGE2: prostaglandin E2; MMP: metallopreoteinase.

TNF-α cũng tham gia vào bệnh sinh của nhiều bệnh lý tim mạch như

xơ vữa động mạch, nhôi máu cơ tim, suy tim và viêm cơ tim TNF-α cùngvới các phân tử viêm khác đóng vai trò khởi phát và kéo dài nhiều bệnh timmạch Nông độ TNF-α gia tăng trong tuần hoàn cũng kết hợp với gia tăngnguy cơ nhôi máu cơ tim tái phát, dày động mạch cảnh do xơ vữa Hậu quảcuối cùng của các tổn thương tim đều dẫn đến suy tim

1.3 TỔN THƯƠNG TIM VÀ VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM DOPPLER MÔ

CƠ TIM TRONG ĐÁNH GIÁ HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.3.1 Tổn thương tim trong bệnh viêm khớp dạng thấp

1.3.1.1 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây tổn thương tim

Nguyên nhân gây tổn thương tim

Vai trò của tình trạng viêm trong quá trình phát triển của các tổn thươngtim đã được nhận ra trong thời gian gần đây Nền tảng miễn dịch của các tổnthương tim ở BN VKDT có sự xuất hiện các marker viêm lưu hành trong máunhư CRP, TĐML, TNF-α

VKDT là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch và tỷ lệ bệnh timmạch ở BN VKDT là cao nhất theo độ tuổi BN VKDT có nguy cơ mắc bệnhmạch vành gấp 2 lần so với những BN không bị bệnh VKDT , ngang bằng vớinguy cơ tim mạch do bệnh đái tháo đường Những BN VKDT có nguy cơ bịsuy tim gấp 2 lần so với những BN không bị bệnh VKDT, suy giảm chứcnăng cơ tim hay gặp hơn trong khi tử vong do suy tim cao hơn rất nhiều

Các yếu tố nguy cơ nội tại gây tổn thương tim

Tình trạng viêm trong VKDT cũng làm biến đổi cấu trúc và chức năngcủa lipoprotein BN VKDT có xu hướng có khối lượng cơ và chỉ số khối cơthể (Body Mass Index: BMI) thấp hơn, có thể do tình trạng viêm không đượckiểm soát, hạn chế vận động thể chất Chỉ số BMI thấp có mối liên quan chặtchẽ đến tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch Hiện nay, BN VKDT cókhối lượng cơ thấp và khối lượng mỡ cao cũng làm tăng nguy cơ bệnh tim

Việc gia tăng nguy cơ bệnh tim ở BN VKDT có liên quan tới tình trạnggia tăng các marker viêm bao gôm: CRP, TĐML, RF, anti-CCP cũng như mức

độ hoạt động và mức độ nặng của VKDT RF có liên quan với bệnh tim và tỉ

lệ tử vong nói chung, thậm chí ở những BN không bị VKDT

Ảnh hưởng của các liệu pháp điều trị lên nguy cơ tim mạch

Các liệu pháp điều trị VKDT đều nhắm vào tình trạng viêm.Glucocorticoid từ lâu đã được sử dụng trong VKDT nhằm kiểm soát tìnhtrạng viêm trong các đợt hoạt động bệnh VKDT Tuy nhiên, tác dụng chốngviêm có lợi của các glucocorticoid, cũng đi liền với nhiều tác dụng khôngmong muốn, và gia tăng các yếu tố nguy cơ tim mạch Việc sử dụngglucocorticoid có liên quan với việc hình thành mảng xơ vữa động mạchcảnh, tăng mức lipid máu và tăng huyết áp Những BN được điều trị vớiglucocorticoid liều cao (> 7,5mg/ngày prednisone) có gấp đôi nguy cơ timmạch so với những BN không dùng glucocorticoid

Mối quan tâm về nguy cơ tim mạch khi dùng các thuốc chống viêmkhông steroid (NSAIDs) đã trở nên lớn hơn sau các nghiên cứu về các thuốc ứcchế chọn lọc COX-2 (Coxibs) Nghiên cứu VIGOR (Vioxx GastrointestinalOutcomes Research) cho thấy sự gia tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố timmạch khi sử dụng rofecoxib, dẫn tới việc cấm lưu hành loại thuốc này trên thịtrường

Methotrexate là một thuốc điều trị đầu tay cho BN VKDT Methotrexatecó mối liên quan với việc giảm nguy cơ tim mạch Một phân tích gộp cho rằngviệc sử dụng methotrexate có mối liên quan với nguy cơ biến cố tim mạch giảm

đi 21% Hydroxychloroquine có liên quan với việc giảm nguy cơ đái tháođường ở BN VKDT và cũng giúp cải thiện các chỉ số lipid máu với bằng chứngcủa việc giảm các tỉ lệ LDL cholesterol và cholesterol toàn phần

Các thuốc kháng TNF-α thường được sử dụng ở những BN VKDTkhông đáp ứng với điều trị cơ bản Thuốc kháng TNF-α ở BN VKDT có liênquan với việc giảm nguy cơ của tất cả các biến cố tim mạch

1.3.1.2 Những tổn thương tim trong bệnh viêm khớp dạng thấp

VKDT là bệnh viêm mãn tính màng hoạt dịch khớp Ngoài các tổnthương của các khớp còn có tổn thương ở tim, phổi…Tổn thương tim trong bệnh

VKDT khá phổ biến Tổn thương cơ bản bao gôm: viêm màng ngoài tim, bệnh

cơ tim, viêm cơ tim, amyloidosis tim, bệnh van tim, suy tim sung huyết và bệnhtim thiếu máu cục bộ cơ tim… làm tăng tỉ lệ tử vong của BN VKDT ,

Viêm màng ngoài tim: chiếm tỷ lệ cao trong số các tổn thương tim ở

BN VKDT, thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh Viêm màng ngoàitim thường xuất hiện ở các BN nam, có biểu hiện huỷ khớp nặng nề

Bệnh cơ tim: thường không rõ nguyên nhân, bao gôm chính tổn thương

cơ tim Đầu tiên là loại rối loạn chức năng Một số thuốc dùng trong bệnhVKDT cũng là nguyên nhân gây bệnh cơ tim trong bệnh VKDT

Bệnh cơ tim xung huyết, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim: bệnh cơ tim

sung huyết gặp với tỷ lệ cao hơn bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, góp phần làmgia tăng tỷ lệ tử vong ở BN VKDT Tử vong do bệnh tim mạch dường nhưkết hợp với các marker viêm trong VKDT, ví dụ như tăng TĐML, có biểuhiện viêm mạch, bệnh lý phổi, sự có mặt của RF, anti-CCP Điều này gợi ýrằng các yếu tố liên quan đến chính bệnh VKDT có thể ảnh hưởng đến nguy

cơ của bệnh tim mạch Kết quả của một số nghiên cứu gợi ý rằng sự kíchthích quá trình viêm có thể tác động lên tổn thương tim trong một số BNVKDT Rối loạn chức năng tâm trương (CNTTr) thất trái xuất hiện với tỷ lệcao hơn ở những BN VKDT mặc dù không có các triệu chứng tim mạch biểuhiện trên lâm sàng

Nhiễm bột tim (Cardiac amyloidosis): là một trong các nguyên nhân

gây bệnh cơ tim hạn chế Các thâm nhiễm protein dạng sợi có thể là nguyênnhân gây cản trở và suy yếu CNTTr cũng như tâm thu Bệnh thường gặp ởnam giới có thời gian mắc bệnh (TGMB) kéo dài

Hạt dạng thấp (Rheumatoid nodules) hoặc u hạt (granuloma): có thể

xuất hiện ở mọi cơ quan cũng như ở tổ chức mỡ màng ngoài tim, màng ngoàitim, cơ tim, vách liên thất, gân, dây chằng, động mạch chủ và van tim Cáchạt này có thể gây nên suy giảm chức năng tim đặc biệt là CNTTr thất trái,cũng như rối loạn nhịp tim và bệnh van tim

Rối loạn nhịp tim: là một trong các nguyên nhân quan trọng gây nên tử

vong ở BN VKDT Triệu chứng này có thể thứ phát do các hạt dạng thấp,nhiễm bột tim hoặc bệnh cơ tim sung huyết Sự tái phân cực không đông nhất

và rối loạn CNTTr thường thấy ở BN VKDT và QT kéo dài ở những BN bịbệnh trên 5 năm so với những người mới mắc

Bệnh van tim: đa số bệnh van tim ở BN VKDT là hở van hai lá (VHL)

xuất hiện thường xuyên ở BN VKDT , sau đó là hở van động mạch chủ Tỷ lệhở VHL ở BN VKDT cao hơn trong dân chúng và thường kết hợp với hạtdạng thấp

1.3.1.3 Cơ chế tổn thương tim ở bệnh viêm khớp dạng thấp

Những bằng chứng nổi bật chứng minh rằng các tế bào lympho T đóngvai trò bệnh nguyên quan trọng trong cả bệnh VKDT và những tổn thương tim.Gen nguy cơ mắc bệnh VKDT là HLA-DR1 gây bệnh bằng cách thúc đẩy sựchọn lọc và sống sót của các tế bào T-CD4+ tự phản ứng Các alen HLA-DR1 cóliên quan tới việc gia tăng nguy cơ nhôi máu cơ tim và nhiều bệnh tim khôngliên quan với VKDT khác Các tế bào lympho T lấy từ các dịch khớp của BNVKDT làm gia tăng sự sản xuất interferon-γ và interleukin-17, được cho là cácchất trung gian của quá trình viêm mạn tính

Những BN VKDT có tổn thương tim, các tế bào T-CD4+ bị mất đi sựbiểu hiện của các phân tử đông kích thích (co-stimuatory molecule), CD28 làphân tử giúp cung cấp ‘tín hiệu thứ hai’ cần thiết cho quá trình hoạt hoá tế bào

T Các tế bào T ‘CD28null’ được cho là đã được tái lập trình, dẫn đến bị lão hóasớm

Trong các tổn thương tim, các tế bào T ‘CD28null’ được tìm thấy trongmảng xơ vữa động mạch, nơi chúng được cho là có đóng góp vào quá trìnhviêm bằng cách sản xuất ra các cytokine và tiêu diệt các tế bào cơ trơn thànhmạch Gen HLA-DR1, gen nguy cơ VKDT đã được nhắc đến, cũng dẫn tới sựlưu hành của các tế bào T ‘CD28null’ trong bệnh VKDT và trong bệnh mạchvành

Các tế bào T lão hóa sớm trong VKDT bắt nguôn từ các thiếu sót cơbản trong hệ thống tạo máu Các tế bào gốc tạo máu CD34+ đã tăng tốc quátrình xói mòn telomere của các nhiễm sắc thể, dấu hiệu cho thấy sự lão hóacủa tế bào Sự khởi phát của cả bệnh VKDT các tổn thương tim mạch xảy rađông thời với sự mất đi của quá trình di cư của các tế bào gốc T ở tuổi 40-50,cho thấy sự lão hóa của tế bào T có thể là nguyên nhân của tổn thương tim ở

BN VKDT Trong tương lai gần, việc làm trẻ hóa các tế bào T lão hóa, sửdụng các thuốc giúp sửa chữa và hôi phục tính toàn vẹn của bộ gen, có nhiềukhả năng sẽ trở thành một chiến lược trong việc dự phòng và điều trị các tổnthương tim mạch ở BN VKDT

Gen và môi trường

Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống có

thể phổ biến hơn (hút thuốc) và có thể hoạt

động theo cách khác biệt ở những BN VKDT

(rối loạn lipid máu và chỉ số BMI thấp)

Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống giải thích hầu hết bệnh tim ở những người không mắc VKDT

Tình trạng viêm (CRP, TĐML), các đáp ứng

miễn dịch bẩm sinh (sự hoạt hóa các cơ quan

đáp ứng miễn dịch bẩm sinh bởi các kháng

thể); đáp ứng miễn dịch thu được (sự hoạt hóa

các tế bào lympho T và sự sản xuất các tự

kháng thể); và các stress lên tế bào (thiếu ôxy

mô, stress oxy hóa, chết tế bào theo chương

trình, tổn thương nội mô) đóng vai trò chính

trong bệnh tim ở những BN VKDT

Tình trạng viêm/các đáp ứng miễn dịch đóng vai trò ít quan trọng hơn trong bệnh tim ở những người không mắc VKDT

Các điều trị cho BN VKDT có thể làm tăng

(liều cao glucocorticosteroid) hoặc giảm

(methotrexate) nguy cơ bệnh tim ở những

BN VKDT

Bệnh tim

Sơ đô 1.1 Gen và môi trường ảnh hưởng đến bệnh tim

* Nguồn: theo Crowson C.S và cs (2013)

1.3.1.4 Rối loạn chức năng tim ở bệnh viêm khớp dạng thấp

Chức năng tim bao gôm chức năng tâm thu (CNTTh) và CNTTr thấttrái và thất phải Các rối loạn chức năng thất trái ở BN VKDT bao gôm:

- Rối loạn CNTTr thất trái

- Rối loạn CNTTh thất trái

Ở BN VKDT khi chưa có biểu hiện bệnh lý tim mạch trên lâm sàng vàkhông có bệnh khác kèm theo thì rối loạn CNTTh thất trái rất ít gặp Theo cácnghiên cứu trên thế giới CNTTh thất trái ở BN VKDT đều trong giới hạn bìnhthường phân số tống máu thất trái (EF) > 50% Vì vậy chúng tôi tập trung tìmhiểu các rối loạn CNTTr thất trái

Rối loạn CNTTr thất trái là sợi cơ thất trái không trở về nhanh hoặchoàn toàn chiều dài lúc nghỉ ngơi của chúng, vì vậy thất trái không thể chứamáu ở áp lực thấp, đổ đầy tâm thất chậm hoặc không hoàn toàn, trừ khi áp lựctâm nhĩ tăng lên Đây là bất thường về mặt chức năng phổ biến, thường xảy ratrước khi rối loạn CNTTh thất trái Khi sức chứa bị suy giảm, chỉ cần tiền tảităng nhẹ cũng làm tăng đáng kể áp lực cuối tâm trương thất trái dẫn tới phổixung huyết và phù phổi, mặc dù CNTTh thất trái bình thường BN VKDTtrong giai đoạn bệnh hoạt động mạnh (DAS28 > 5,1) phải dùng glucocorticoidliều cao thường có hiện tượng giữ nước và thừa dịch sẽ ảnh hưởng đến CNTTrthất trái

BN VKDT có nguy cơ bị suy tim gấp hai lần Nguy cơ này ở những

BN VKDT có RF dương tính rõ rệt hơn những BN có RF âm tính Những BNVKDT ít biểu hiện những dấu hiệu và triệu chứng điển hình của suy tim thôngthường và ít được điều trị tích cực hơn và có kết quả tôi hơn Đặc biệt, những

BN mắc cả VKDT và suy tim thường có EF > 50% và ít khi có các bằngchứng lâm sàng của bệnh mạch vành Những phát hiện này cho thấy BNVKDT thường mắc suy tim do suy CNTTr, có thể liên quan đến tình trạngviêm hệ thống