Luận văn thạc sĩ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc

Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Th

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ

YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI ĐA KHÁNG THUỐC

TẠI BỆNH VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2018

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ

YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI ĐA KHÁNG THUỐC

TẠI BỆNH VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Ký tên

Nguyễn Thị Lệ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn tôi đã nhận được

sự giúp đỡ, hướng dẫn, đóng góp ý kiến quý báu và động viên của tất cả thầy cô, bạn bè đồng nghiệp và gia đình

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Hoàng Hà, Trưởng

Bộ môn Lao và Bệnh phổi Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Người Thầy hướng dẫn đã tận tình chỉ bảo dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến quý Thầy Cô Bộ môn Nội đã mang những tri thức và tâm huyết của mình để truyền đạt cho chúng tôi vốn kiến thức quý báu suốt thời gian học tập tại trường

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Thầy Cô Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, nơi tôi đang công tác đã luôn động viên, an

ủi, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành tốt kế hoạch học tập trong suốt 2 năm vừa qua

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học Trường đại học Y Dược Thái Nguyên; Ban Giám Đốc, Các Khoa, Phòng Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các quý thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp, gia đình và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi cả về tinh thần và vật chất trong quá trình học tập và nghiên cứu

Đặc biệt, tôi xin ghi nhớ công ơn của bố mẹ tôi Sự hi sinh cao cả của bố mẹ luôn là nguồn động lực thôi thúc tôi cần nỗ lực hết mình trong học tập

Tôi xin cảm ơn người chồng cùng con trai thân yêu của tôi, điểm tựa vững chắc, luôn động viên cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 05 năm 2018

Tác giả

Nguyễn Thị Lệ

CTCLQG Chương trình chống lao quốc gia

DOTS Directly Observed Treatment Short course (Điều trị ngắn

ngày có giám sát trực tiếp)

MDR Multi Drug Resistant (Đa kháng thuốc)

MDR -TB Multi Drug Resistant -Tuberculosis (Lao đa kháng thuốc) MGIT Mycobacterial growth indicator tubes (Nuôi cấy vi khuẩn

trong ống nghiệm)

PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại gen)

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iii

MỤC LỤC iv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học bệnh lao 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Ở Việt Nam 4

1.1.3 Tình hình lao kháng thuốc hiện nay 5

1.3 Bệnh học lao đa kháng thuốc 8

1.3.1 Định nghĩa lao kháng thuốc 8

1.3.2 Vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn Lao 9

1.3.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi MDR [8] 10

1.3.4 Các thuốc chống lao 15

1.3.5 Chỉ định và phác đồ điều trị lao đa kháng 16

1.4 Bệnh lao đa kháng và các yếu tố nguy cơ 16

1.5 Một số nghiên cứu về lao đa kháng thuốc 18

1.5.1 Trên Thế giới 18

1.5.2 Tại Việt Nam 21

1.5.3 Tại Thái Nguyên 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu: 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Phương pháp và thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu 25

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 26

2.2.4 Định nghĩa các biến số, chỉ số nghiên cứu 28

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.3 Xử lý số liệu 32

2.4 Đạo đức nghiên cứu 32

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1.Thông tin chung của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 34

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 37

3.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 43

3.3 Một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Thông tin chung của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 51

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 53

4.2.1 Lý do vào viện của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 53

4.2.2 Đặc điểm tiền sử bệnh lao và bệnh phối hợp khác 53

4.2.3 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 55

4.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 56

4.3 Một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng 59

4.4 Những hạn chế trong nghiên cứu 63

KẾT LUẬN 65

KHUYẾN NGHỊ 67

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1: Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới dành cho người châu

Á ( IDI&WPRO) 28

Bảng 2.2: Quy định ghi kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB 30

Bảng 2.3: Đánh giá kết quả công thức máu tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên 31

Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 34

Bảng 3.2: Tiền sử một số thói quen sinh hoạt ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

Bảng 3.3: Lý do vào viện của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

Bảng 3.4: Tiền sử mắc lao của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 38

Bảng 3.5: Tiền sử mắc bệnh lao phối hợp ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 38

Bảng 3.6: Tiền sử mắc bệnh phối hợp khác ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 39

Bảng 3.7: Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 40

Bảng 3.8: Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 40

Bảng 3.9: Triệu chứng thực thể của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 41

Bảng 3.10: Phản ứng có hại của thuốc trong quá trình điều trị lao đa kháng 43

Bảng 3.11: Kết quả xét nghiệm đờm bằng phương pháp nhuộm soi trực tiếp của MDR - TB 43

Bảng 3.12: Đặc điểm tổn thương trên Xquang tim phổi thẳng của bệnh nhân MDR - TB 44

Bảng 3.13: Đặc điểm kết quả xét nghiệm công thức máu của bệnh nhân lao MDR - TB 45

Bảng 3.14: Đặc điểm kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân lao MDR - TB 46

Bảng 3.15: Yếu tố nguy cơ tuổi, giới tính của bệnh nhân với MDR - TB 47

Bảng 3.16: Yếu tố nguy cơ nghề nghiệp, TĐHV của bệnh nhân với MDR - TB 47

Bảng 3.17: Yếu tố nguy cơ BMI, thu nhập của bệnh nhân với MDR - TB 48

Bảng 3.18: Yếu tố nguy cơ tiền sử mắc lao với MDR - TB 48

Bảng 3.19: Yếu tố nguy cơ tiền sử một số thói quen sinh hoạt với MDR - TB 49

Bảng 3.20: Yếu tố nguy cơ mắc các bệnh phối hợp với MDR - TB 49

Bảng 3.21: Yếu tố nguy cơ kết quả xét nghiệm đờm tìm AFB với MDR - TB 50

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân MDR - TB 35

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm trình độ học vấn bệnh nhân MDR - TB 35

Biểu đồ 3.3: Đặc điểm BMI của bệnh nhân MDR - TB 36

Biểu đồ 3.4: Đặc điểm thu nhập của bệnh nhân MDR - TB 36

Biểu đồ 3.5: Cách khởi phát bệnh của bệnh nhân MDR - TB 39

Biểu đồ 3.6: Triệu chứng lâm sàng chung của bệnh nhânMDR - TB 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao hiện nay đang là một vấn đề lớn đối với sức khỏe toàn cầu Năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới thông báo 1/3 dân số Thế giới nhiễm lao, 8,5 triệu người mắc lao và 1,5 triệu người chết vì bệnh lao [65] Bệnh lao kháng thuốc, đặc biệt là lao đa kháng thuốc (MDR - TB) vô cùng nguy hiểm nếu không kiểm soát được lao đa kháng thì bệnh lao sẽ có nguy cơ quay lại như thời kỳ chưa có thuốc lao

Lao đa kháng là tình trạng vi khuẩn kháng đồng thời với 2 loại thuốc điều trị lao thiết yếu là Rifampicin và Izoniazid [8] Tình hình dịch tễ lao đa kháng đang có diễn biến phức tạp và đã xuất hiện ở hầu hết các quốc gia trên Thế giới Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (2017), mỗi năm trên thế giới xuất hiện khoảng gần 153.119 trường hợp lao đa kháng Tại Việt Nam,

Tỷ lệ lao lao đa kháng thuốc là 4,1% trong số bệnh nhân lao mới và chiếm 26,0% trong số bệnh nhân lao điều trị lại [65]

Sự bùng phát của bệnh lao đa kháng thuốc đang là mối đe dọa đối với công tác phòng chống lao Bởi đây là bệnh nặng, diễn biến lâm sàng phức tạp Việc điều trị lao thông thường đã khó, nay điều trị lao đa kháng càng khó khăn hơn nhiều do thời gian điều trị kéo dài, giá thành điều trị gấp hàng trăm lần so với điều trị lao thường, kết quả khó khỏi hơn và bệnh nhân có thể gặp rất nhiều phản ứng có hại (ADR) cần xử trí kịp thời [32], [34], [50], [54], [57] Trước nguy cơ bùng nổ MDR - TB tại Việt Nam, năm 2014 Chương trình chống lao Quốc gia đã tập trung nguồn lực và kỹ thuật trang bị hệ thống xét nghiệm hiện đại chẩn đoán lao và MDR-TB bằng kỹ thuật phân tử cho nhiều tỉnh trên toàn quốc trong đó có Thái Nguyên Từ đó, Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên đã chẩn đoán được và bắt đầu thu nhận, điều trị bệnh nhân lao đa kháng thuốc Theo báo cáo của Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái

Nguyên, MDR - TB đang không ngừng gia tăng trong những năm gần đây, hàng năm phát hiện khoảng 20 - 30 bệnh nhân Số lượng này được xếp vào mức trung bình cao so với các tỉnh trong cả nước Do đó, tình hình lao đa kháng đang là thách thức lớn không chỉ riêng Y tế Thái Nguyên mà còn của

cả hệ thống Y tế Việt Nam Tuy nhiên cho đến nay có rất ít nghiên cứu về vấn

đề này Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên” với

Bệnh nhân lao có ở hầu hết tất cả các nước trên thế giới nhưng phần lớn các trường hợp là ở châu Á (55,0%) và châu Phi (30,0%) Theo ước tính của TCYTTG năm 2011 có khoảng 8,7 triệu người mắc lao mới trong đó có 13,0% có bệnh đồng mắc HIV, 1,4 triệu người đã chết vì căn bệnh này trong

đó có 430 ngàn người nhiễm HIV Bệnh lao cũng nằm trong nhóm những nguyên nhân đầu tiên gây tử vong ở phụ nữ với con số 500 ngàn người trong

đó gần 200 ngàn người có nhiễm HIV Theo công bố của TCYTTG năm 2012

về tình hình dịch tễ của bệnh lao, thế giới nói chung đã có nhiều tiến bộ về công tác chăm sóc, điều trị và quản lý bệnh nhân mắc lao ở nhiều vùng, nhiều quốc gia và trên toàn thế giới Tỷ lệ mắc lao mới đã giảm 2,2% trong vòng 1 năm từ 2010 đến 2011 Tỷ lệ điều trị thành công trên toàn thế giới luôn giữ vững ở mức cao Năm 2010, tỷ lệ điều trị thành công là 85,0% đối với các trường hợp lao đã được chẩn đoán và 87,0% đối với lao phổi AFB dương tính Sự phân bố bệnh lao trên thế giới tồn tại một sự chênh lệch quá lớn giữa các vùng địa lý và tạo ra 2 nhóm các nước khác nhau Ở các nước phát triển, bệnh lao được coi như không còn tồn tại, còn các nước đang phát triển thì vẫn đang đánh vật với căn bệnh này [62]

Năm 2016, có khoảng 1,3 triệu người chết vì bệnh lao có HIV âm tính 374.000 người chết vì bệnh lao dương tính [65] Các chuyên gia y tế thế giới kêu gọi TCYTTG cũng như các quốc gia mở rộng khuôn khổ pháp lý nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng các loại thuốc điều trị lao mới đang trong giai đoạn thử nghiệm để cứu sống các bệnh nhân lao nhiễm các chủng đã hoàn toàn kháng tất cả các loại thuốc đồng thời kêu gọi việc ngăn chặn các khả năng sử dụng sai có thể sớm làm mất hiệu lực điều trị của các loại thuốc này

1.1.2 Ở Việt Nam

Năm 2006, tỷ lệ mới mắc các thể là 173/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc các thể là 225/100.000 dân, tỷ lệ mắc AFB (+) là 145/100.000 dân Tỷ lệ tử vong

do lao là 23/100.000 dân [20]

Theo báo cáo của TCYTTG năm 2012, Việt Nam đứng thứ 12 trong số

22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới Trong khu vực Tây Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số lượng bệnh nhân lao lưu hành cũng như số lượng bệnh nhân lao mới mắc hàng năm

Ở Việt Nam, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lao còn gặp nhiều khó khăn do trình độ dân trí thấp, do việc phát hiện vi khuẩn vẫn hầu hết dựa vào xét nghiệm tìm vi khuẩn trực tiếp mà tỷ lệ phát hiện chỉ đạt 44% số bệnh nhân ước tính [63]

Trong những năm qua đươc sự quan tâm của Chính phủ và Bộ Y tế, sự

nỗ lực của Chương trình chống lao Quốc gia, sự phát triển kinh tế xã hội của đất nước, bệnh lao ở nước ta đã giảm nhiều nhưng vẫn đang còn ở mức cao Ước tính hàng năm vẫn có tới 130.000 người mới mắc lao, 170.000 người mới mắc lao lưu hành và 17.000 người tử vong do lao Chiến lược quốc gia phòng chống lao đến 2020 và tầm nhìn đến 2030 là dấu mốc rất quan trọng với những giải pháp mang tính hệ thống toàn diện và có tính đột phá nhằm đạt được mục tiêu rất nhân văn nhưng cũng đầy tham vọng đó là sau 5 năm 2015

-2020 giảm 30,0% số mắc và giảm 40,0% số chết do lao, hướng đến mục tiêu giảm tỷ lệ mắc lao xuống dưới 20 người trên 100.000 dân vào năm 2030 [5]

Về hệ thống chương trình phòng chống lao, ở nước ta có 4 tuyến từ cấp trung ương đến tuyến xã Càng xuống tuyến cơ sở, chương trình càng được lồng ghép vào hệ thống y tế chung và hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầu nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho người dân có thể được tiếp cận với chương trình phòng chống lao chất lượng cao Tại các tuyến, có sự lồng ghép với các

hệ thống y tế tư nhân, y tế nhà nước, các tổ chức xã hội, các đối tác cùng tham gia phòng chống bệnh lao Từ năm 1997, Việt Nam đã đạt chỉ tiêu của TCYTTG về tỷ lệ phát hiện bệnh (>70,0%), tỷ lệ điều trị khỏi (>85,0%), và điều trị thành công (gần 93,0%) trong nhiều năm, đạt mức độ bao phủ 100% vào năm 2000 [4]

Tuy nhiên chương trình còn gặp phải rất nhiều khó khăn, những khó khăn về kinh phí do các nguồn tài trợ quốc tế ngày càng giảm, sự gia tăng các chủng kháng đa thuốc và đại dịch HIV và trên hết là khó khăn về sự thiếu nhân lực ở các cấp cơ sở, giảm thiểu chất lượng ở vùng sâu vùng xa, thiếu kinh nghiệm và tính chuyên khoa ở các cấp cơ sở

1.1.3 Tình hình lao kháng thuốc hiện nay

1.1.3.1 Trên thế giới

Nghiên cứu về tính nhạy cảm của thuốc điều trị MDR - TB được phân tích từ 8902 trường hợp đã điều trị trước đó từ 66 quốc gia Tỷ lệ trung bình của sự kháng với bất kỳ thuốc nào là 18,6% Tỷ lệ đa kháng thuốc ở các bệnh nhân lao điều trị lại là 6,9%, với tỷ lệ cao nhất được báo cáo là ở Oman và Kazakhstan [45]

Tỷ lệ lao mới được báo cáo là có đa kháng thuốc trong những năm 2007

- 2010 dao động từ 0,0% đến 28,9% Tỷ lệ các ca bệnh đã điều trị trước đó có MDR-TB dao động từ 0,0% đến 65,1% Các quốc gia với tỷ lệ trên 50,0%

bao gồm Belarus (60,2%), Lithuania (51,5%), Cộng hòa Moldova (65,1%) Quốc gia lớn nhất tiến hành điều tra toàn quốc trong giai đoạn báo cáo là Trung Quốc, nơi có 5,7% trường hợp lao mới và 25,6% trường hợp được điều trị trước đó có kháng đa kháng [44]

Trong năm 2008, ước tính có khoảng 390.000 - 510.000 trường hợp MDR-TB xuất hiện trên toàn cầu Trong số tất cả các trường hợp lao nhiễm lao trên toàn cầu là 3,6% được ước tính có MDR-TB Gần 50% số ca MDR -

TB trên toàn thế giới được ước tính xảy ra ở Trung Quốc và Ấn Độ Trong

2008, MDR - TB gây ra khoảng 150.000 ca tử vong [62]

Theo ước tính của TCYTTG (2012) trên thế giới có khoảng 3,7% các trường hợp mắc lao mới và 20% các trường hợp lao đã được điều trị trước đó

có mang chủng lao kháng đa thuốc Ấn độ, Trung Quốc, Liên bang Nga và Nam Phi chiếm tổng cộng gần 60% các trường hợp lao kháng đa thuốc Nhưng Châu Phi và Đông Âu lại chiếm tỷ lệ mắc lao kháng đa thuốc cao nhất tính trên tổng số bệnh nhân mắc lao Năm 2011 đã phát hiện và điều trị được hơn 60.000 ca MDR và hầu hết là ở các nước Châu Âu và Nam Phi Số ca MDR được báo cáo ở 27 quốc qia có gánh nặng lao đa kháng đã tăng gấp đôi

so với năm 2009 và 2011 [63]

Lao kháng thuốc đặt ra một mối đe dọa lớn đối với việc kiểm soát bệnh lao trên toàn thế giới Năm 2013, trên toàn cầu có khoảng 480.000 trường hợp mắc lao đa kháng và có tới 210.000 trường hợp tử vong do lao đa kháng Đến cuối năm 2013, số liệu về kháng thuốc chống lao đã có ở 144 quốc gia, chiếm 95,0% dân số thế giới và các ca bệnh lao ước tính Một nửa trong số này (72 quốc gia) có hệ thống giám sát liên tục, trong khi đó nửa còn lại dựa vào các khảo sát đặc biệt Trong năm 2013, sáu trong số 36 nước có gánh nặng MDR-

TB đã hoàn thành cuộc điều tra về kháng thuốc: Azerbaijan, Myanmar, Pakistan, Phi-líp-pin, Thái Lan và Việt Nam Vào giữa năm 2014, các cuộc

khảo sát đang diễn ra trong 5 năm tiếp theo các quốc gia: Trung Quốc, Ấn

Độ, Kenya, Nam Phi và Ukraina Trên toàn cầu, ước tính 3,5% các ca bệnh mới và 20,5% các ca bệnh đã điều trị trước đó có MDR - TB Trong năm

2013, có khoảng 480.000 (khoảng: 350.000 - 610.000) ca bệnh mới của MDR

- TB trên toàn thế giới, và khoảng 210.000 ca tử vong (từ 130.000 - 290.000) MDR - TB Trong số những bệnh nhân lao phổi không được điều trị vào năm

2013, khoảng 300.000 (khoảng 230.000 - 380.000) mắc MDR-TB Hơn một nửa số bệnh nhân này ở Ấn Độ, Trung Quốc và Liên bang Nga Một phân tích mới về xu hướng tập trung vào các năm 2008 - 2013 cho thấy, ở cấp độ toàn cầu, tỷ lệ các trường hợp mới với MDR - TB vẫn không thay đổi Tuy nhiên, MDR - TB vẫn đang rất nghiêm trọng ở một số quốc gia [64]

Mặc dù tỷ lệ MDR không tăng đáng kể trong suốt giai đoạn 10 năm (từ 1996 -2005), thậm trí còn giảm rõ rệt trong các trường hợp điều trị lại (từ 32,5% xuống

còn 19,0%), nhưng nếu không có hành động kịp thời để quản lý số bệnh nhân MDR (ước tính 3.500 - 5.000 bệnh nhân) chắc chắn công tác chống lao sẽ gặp rất nhiều khó khăn [21]

Việt Nam đứng thứ 14 trong 27 nước có tỷ lệ mắc lao kháng thuốc cao nhất thế giới với con số khoảng gần 92 ngàn người và 2,7% những người mới mắc có mang chủng lao kháng đa thuốc Nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc là nguyên nhân dẫn đến thất bại trong điều trị và tử vong Vì vậy, việc phát hiện

và ngăn chặn sự lây lan của các chủng lao kháng thuốc là vấn đề quan trọng nhất trong chiến dịch phòng chống bệnh lao hiện nay ở nước ta [63]

Theo ước tính của TCYTTG, ở Việt Nam năm 2011, tỷ lệ người mắc lao kháng đa thuốc là 2,7%, tỷ lệ người mắc lao kháng đa thuốc trên các bệnh nhân lao điều trị lại là 19,0%, số người mắc lao phổi kháng đa thuốc là 200 người trong số 601 trường hợp mắc lao kháng đa thuốc được khẳng định sau nuôi cấy Số người được điều trị theo phác đồ lao kháng đa thuốc là 578 người [62]

Các nghiên cứu về tính kháng thuốc của vi khuẩn lao cho thấy, rất hiếm các chủng kháng rifampicin đơn thuần mà thường có ít nhất 90,0% các chủng lao lâm sàng kháng rifampicin thì đồng thời cũng kháng Isoniazid Như vậy việc phát hiện các chủng lao kháng rifampicin cũng có nghĩa là xác định được lao kháng đa thuốc [14], [22]

1.3 Bệnh học lao đa kháng thuốc

1.3.1 Định nghĩa lao kháng thuốc

WHO đưa ra các định nghĩa như sau [60]:

- Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác Rifampicin

- Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không cùng đồng thời kháng với Isoniazid và Rifampicin

- Đa kháng thuốc: Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin

- Tiền siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin)

- Siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin)

- Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc)

1.3.2 Vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn Lao

Kháng thuốc có thể là một đặc tính liên quan với một loài nguyên vẹn hoặc do đột biến mắc phải hoặc do vận chuyển gen Gen kháng thuốc mã hoá thông tin theo những cơ chế đa dạng từ đó vi sinh vật sử dụng để chống lại hiệu lực ức chế đặc hiệu của kháng sinh theo các kiểu sau:

- Giảm tính thấm của màng nguyên tương

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao do đột biến gen hiện nay được đa

số các nhà khoa học khẳng định là con đường chính nhiều gen kháng thuốc đã

xác định như Isoniazid: katG, inhA, ahpC; Streptomycin: rrs, rpsL; Rifampicin: rpoB; Pyrazinamid: pcnA; Ethambutol: embB

Hiện tượng đột biến kháng thuốc lao xảy ra ngẫu nhiên với tần suất nhất định, đối với Rifampicin là 10-10 và tỷ lệ ước tính kháng thuốc là 1 trong 108 vi khuẩn lao trong môi trường tự do Với Isoniazid tần suất này xấp xỉ 10-7 - 10-9 Trong hang lao, quần thể vi khuẩn lao thường lớn hơn 107, như vậy sẽ có khả năng một hoặc một số cá thể đột biến đề kháng với một thuốc này hoặc một thuốc khác, nhưng số vi khuẩn lao đột biến bị lấn át bởi số lượng lớn vi khuẩn lao nhạy cảm của quần thể Kháng đồng thời Isoniazid và Rifampicin

là kết quả của hai đột biến độc lập nên sẽ có tần suất là tích của hai ñột biến đơn độc, vì vậy thường có tỷ lệ rất thấp Trên thực tế, quần thể vi khuẩn lao kháng Isoniazid có thể xảy ra đột biến kháng Rifampicin khi điều trị bằng Isoniazid + Rifampicin sẽ chọn lọc ra các cá thể kháng cả hai thuốc này Quá trình tương tự cũng có thể xảy ra với sự phối hợp các thuốc khác và có thể dẫn đến kháng tất cả các thuốc lao [2]

1.3.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi MDR [8]

1.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng của lao phổi MDR

- Người bệnh khi đang điều trị lao nhưng các triệu chứng sốt, ho, khạc đờm không thuyên giảm hoặc thuyên giảm một thời gian rồi lại xuất hiện trở lại với các triệu chứng tăng lên, người bệnh tiếp tục sút cân

- Tuy nhiên bệnh lao kháng thuốc có thể được chẩn đoán ở người chưa bao giờ mắc lao và triệu chứng lâm sàng của lao đa kháng có thể không khác biệt so với bệnh lao thông thường

 Thời kỳ khởi phát

Trong thời kỳ này, đa số các trường hợp bắt đầu bằng các triệu chứng: + Dấu hiệu toàn thân: giảm khả năng làm việc, mệt mỏi, chán ăn, gầy sút, sốt nhẹ về chiều, da niêm mạc nhợt…

+ Dấu hiệu cơ năng

Đau ngực: triệu chứng này không gặp thường xuyên, nhưng nếu có thì thường đau ở vị trí cố định, không lan

Khó thở: ít gặp ở thời kỳ khởi phát

Ho khạc đờm kéo dài (thường trên 2 tuần cho đến khi đến khám) Triệu chứng này hay gặp nhất và rất quan trọng Đờm có thể nhày trắng, màu vàng nhạt có thể màu xanh hoặc mủ đặc.Cần lấy được đờm sớm để làm xét nghiệm

 Khởi bệnh cấp tính có thể có với các triệu chứng bắt đầu với sốt cao,

ho, đau ngực nhiều kèm khó thở Hay gặp trong viêm phế quản do lao

 Thời kỳ toàn phát

Các triệu chứng lâm sàng trên nặng dần lên và diễn biến theo đợt, có thời

kỳ giảm sau đó trở lại với mức độ nặng hơn Nếu bệnh nhân không được điều trị, bệnh sẽ này càng nặng lên

+ Dấu hiệu toàn thân: suy kiệt, da xanh, niêm mạc nhợt, sốt dai dẳng về chiều tối

+Triệu chứng cơ năng: ho ngày càng tăng Có thể có ho ra máu Đau ngực liên tục, khó thở ngay cả khi nghỉ ngơi

+ Triệu chứng thực thể: nghe phổi có nhiều ran nổ, ran ẩm, có thể tiếng thổi hang Khi bệnh nhân đến ở giai đoạn muộn, có thể thấy lồng ngực bị lép

ở bên tổn thương do các khoang liên sườn bị hẹp lại do xẹp phổi

 Phương pháp nhuộm soi trực tiếp Ziehl - Neelsen:

Độ đặc hiệu cao, nhất là tại các nước có bệnh lao lưu hành ở mức trung bình và cao Tuy nhiên, kỹ thuật bị hạn chế do dương tính giả từ Mycobacteria ngoài môi trường Số lượng AFB đọc được rất quan trọng, cho phép nhận diện nguy cơ lây nhiễm cũng như mức độ bệnh nặng hay nhẹ Vì vậy, xét nghiệm không phải chỉ định tính mà còn là định lượng

 Phương pháp nuôi cấy

- Môi trường nuôi cấy lao cổ điển là môi trường rắn mà một trong các môi trường rắn hay được sử dụng nhất là môi trường Lowenstein - Jensen Môi trường này nếu vặn chặt nắp, để nơi khô ráo và ở nhiệt độ thích hợp, sau

1 - 2 tháng vi khuẩn lao sẽ mọc và tạo thành các khuẩn lạc hình súp lơ, màu trắng ngà, bề mặt lần sần Sau 6 - 10 tuần nuôi cấy, phải nới lỏng nắp để thay đổi không khí bên trong

- Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn bằng môi trường lỏng MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube) bằng hệ thống tự động BATEC MGIT 960: vi khuẩn lao phát triển trên môi trường lỏng tạo thành hạt vụn có thể nhìn thấy bằng mắt thường hoặc phát triển bằng hệ thống máy nuôi cấy tự động Thời gian cho kết quả dương tính từ 4 - 14 ngày tùy thuộc số lượng vi khuẩn có trong mẫu lâm sàng

 Xét nghiệm GeneXpert MTB/RMP:

GeneXpert MTB/RIF là một hệ thống đóng, tự động hoàn toàn nhằm xác định vi khuẩn lao và gen kháng Rifampicin trực tiếp từ bệnh phẩm Trong đó

có một bộ phận (Cartridge) chứa tất cả các bước từ tách chiết AND, chạy phản ứng nhân gen đặc hiệu (PCR) của vi khuẩn lao và đột biến kháng Rifampicin từ mẫu bệnh phẩm sau thời gian 2 tiếng Máy trả kết quả kép: cùng một kết quả cho biết bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không và vi khuẩn lao có kháng Rifampicin hay không [9]

 Xét nghiệm máu

Nhằm đánh giá số lượng các tế bào máu ngoại vi của bệnh nhân Đây là xét nghiệm thường quy không chỉ đối với bệnh lao mà đối với mọi bệnh lý khác khi bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Đối với bệnh lao, chỉ số cần được quan tâm trong xét nghiệm này là số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu

 Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

Là các xét nghiệm chủ yếu nhằm xác định vị trí tổn thương, tính chất tổn thương và tình trạng xâm lấn các mô lân cận xung quanh tổn thương Có 3 phương pháp hay được sử dụng hiện nay là Xquang tim phổi chuẩn, CT ngực

và nội soi phế quản

 Xquang tim phổi chuẩn

Đây là phương pháp cơ bản để chẩn đoán lao phổi cũng như các bệnh lý đường hô hấp khác Phim Xquang tim phổi chuẩn là tài liệu khách quan nhằm mục đích phân tích một cách tỉ mỉ các tổn thương và để theo dõi lâu dài tình trạng tổn thương Phim có thể được chụp với các tư thế khác nhau như phim thẳng, phim nghiêng trái hoặc nghiêng phải Kỹ thuật này đơn giản, dễ làm,

dễ áp dụng tại các cơ sở y tế

Trên phim Xquang ta có thể xác định được vị trí tổn thương, kích thước tổn thương, thể lao, giai đoạn tiến triển của bệnh và đặc biệt là cho phép ta so sánh , đánh giá kết quả điều trị

Không có hình ảnh đặc thù tuyệt đối của lao phổi mà chỉ có hình ảnh gợi

ý Vì vậy khi đọc kết quả cần kết hợp với lâm sàng, cơ chế bệnh sinh, kết quả

vi sinh vật và hình ảnh trên các phim trước đó (đọc phim chuỗi)

Đặc điểm vị trí của các tổn thương lao thường gặp trên Xquang là vùng

hạ đòn và đỉnh phổi nhưng cũng có thể gặp ở các thùy phổi thấp như thùy dưới Khi nhìn thấymột tổn thương ở các thùy này, nghi ngờ lao vẫn chưa được loại bỏ mà cần phải khẳng bằng các phương pháp chẩn đoán khác Thường thì có nhiều dạng tổn thương phối hợp, tiển triển bệnh trên phim chậm hơn đối với các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp khác

Các tổn thương lao có thể gặp trên phim Xquang phổi bao gồm:

Tổn thương thâm nhiễm: có thể có kích thước từ 10mm trở lên, hình tròn hoặc hình trái xoan, hoặc thành mảng, đám ở 1 hoặc nhiều thùy phổi, ở rãnh liên thùy Trong đám mờ có các nốt đậm hơn, bờ của các đám mờ không nét Tổn thương hình nốt: Nốt có thể nhỏ như hạt kê, đường kính từ 2 - 3mm, hoặc nốt vừa đường kính từ 3 - 5mm, nốt lớn từ 5 - 10 mm đứng riêng hoặc kết hợp với nhau ở 1 hoặc nhiều thùy phổi Trường hợp lan tỏa ra cả 2 phổi được gọi là lao kê

Tổn thương đám mờ: đám mờ hình tam giác, có thể thấy ở bất kỳ vị trí nào nhưng thường thấy nhất ở thùy trênvà thùy giữa Đôi khi chỉ là các dải

mờ, đường mờ, thường là do các tổn thương của lao cũ để lại Tổn thương u cục: kích thước thường không đều, có thể có 1 hoặc nhiều u, nhưng ít gặp trường hợp nhiều u, gọi là u lao

Tổn thương hình hang: là tổn thương phá hủy nhu mô phổi Có thể có 1 hoặc nhiều hang Hang lao là 1 hình sáng, bờ khép kín, thành dày, lòng hang

có thể có chứa tổ chức bị phá hủy, dịch xuất tiết hoặc rỗng, kích thước to nhỏ khác nhau, có thể chỉ 1 vài cm, 2 - 4cm hoặc > 4cm

 Phim CT-Scanner ngực

Đây là một trong những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh ngày càng phổ biến hiện nay Khả năng phát hiện tổn thương rõ hơn trên phim Xquang tim phổi chuẩn cho phép xác định vị trí tổn thương cụ thể và chính xác hơn

Phim chụp cắt lớp vi tính giúp xác định rõ kích thước , vị trí tổn thương cũng như tình trạng xâm lấn, chèn ép của trung thất đối với các cơ quan xung quanh như hạch rốn phổi, hạch trung thất…

Phim chụp cắt lớp còn giúp định hướng cho kỹ thuật sinh thiết xuyên thành ngực

Các dạng tổn thương trên phim chụp cắt lớp vi tính cũng tương tự như trên phim Xquang tim phổi chuẩn Các tổn thương hay gặp ở đỉnh phổi và các phân thùy sau của 2 bên phổi

1.3.4 Các thuốc chống lao [60]

Chương trình Chống lao chịu trách nhiệm cung cấp đầy đủ, liên tục thuốc chống lao có chất lượng

- Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1)

+ Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E) Ngoài ra,

+ Hiện nay TCYTTG đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1

là Rifabutin (Rfb) và Rifapentine (Rpt) Các thuốc chống lao thiết yếu hàng 1 cần phải bảo quản trong nhiệt độ mát, tránh ẩm

- Thuốc chống lao hàng 2:

Các thuốc chống lao hàng 2 chủ yếu có thể phân ra thành các nhóm như sau:

+ Thuốc chống lao hàng 2 loại tiêm: Kanamycin (Km); Amikacin (Am); Capreomycin (Cm);

+ Thuốc chống lao hàng 2 thuộc nhóm Fluoroquinolones như: Levofloxacin (Lfx); Moxifloxacin (Mfx); Gatifloxacin (Gfx); Ciprofloxacin (Cfx); Ofloxacin (Ofx);

+ Thuốc chống lao hàng 2 uống: Ethionamide (Eto); Prothionamide (Pto); Cycloserine (Cs); Terizidone (Trd); Para-aminosalicylic acid (PAS); Para-aminosalicylate sodium (PAS-Na);

+ Các thuốc hàng 2 thuộc nhóm 5 bao gồm: Bedaquiline (Bdq); Delamanid (Dlm); Linezolid (Lzd); Clofazimine (Cfz); Amoxicilline /

Clarithromycin (Clr)

1.3.5 Chỉ định và phác đồ điều trị lao đa kháng [7]

Phác đồ IV: Theo hướng dẫn Quản lý lao kháng thuốc

Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)

- Hướng dẫn:

+ Giai đoạn tấn công: 8 tháng, gồm 6 loại thuốc Z E Km (Cm) Lfx Pto

Cs (PAS) - Cm, PAS được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp

Km, Cs, dùng hàng ngày

+ Giai đoạn duy trì dùng 5 loại thuốc hàng ngày

+ Tổng thời gian điều trị là 20 tháng

- Chỉ định: Lao đa kháng thuốc

1.4 Bệnh lao đa kháng và các yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân phổ biến nhất là do người bệnh không tuân thủ đúng theo điều trị: bệnh nhân tự ý ngưng dùng thuốc lao hay dùng thuốc không đúng và không đầy đủ Một số bệnh nhân sau một thời gian uống thuốc, thấy mình khỏe và không có triệu chứng gì, cho rằng mình đã khỏi bệnh nên tự ý bỏ trị

lao Bệnh nhân không biết rằng vi trùng lao “sống dai” và rất nguy hiểm Sau một thời gian “nằm ẩn mình” và tìm cách chống lại thuốc lao, chúng sẽ hoạt động gây bệnh trở lại Lúc này, người bệnh trở nên bị lao kháng thuốc, và bệnh sẽ nguy hiểm hơn lúc phát bệnh lao ban đầu Ngoài ra, cũng có những bệnh nhân bị tác dụng phụ của thuốc lao trong quá trình điều trị, nhưng không đến tái khám để bac sĩ điều chỉnh thuốc, mà tự bỏ trị nửa chừng Cũng có những bệnh nhân uống thuốc lao không đều đặn, hay uống không đủ liều thuốc, những người đã từng điều trị lao hoặc điều trị nhưng thất bại… Tất cả những trường hợp này đều tạo điều kiện thuận lợi cho vi trùng lao trở nên kháng thuốc [19], [48], [53]

Điều trị đơn thuần với một thuốc kháng lao, phác đồ điều trị lao không hợp lý, không đầy đủ, không có được sự gắn kết của người bệnh với các phác

đồ điều trị lao được chọn, cả thầy thuốc và bệnh nhân không tuân thủ các nguyên tắc điều trị lao, hoặc bệnh nhân thiếu kiến thức (thiếu thông tin hoặc không được giải thích cặn kẽ trước khi bắt đầu điều trị) cũng như thuốc kháng lao được cung cấp không đều đặn, hoặc kém phẩm chất, là những yếu tố nguy

cơ làm tăng khả năng các đột biến kháng thuốc lao và những trường hợp này

sẽ phát triển thành “lao kháng thuốc mắc phải” Sự phát triển của lao kháng thuốc mắc phải thường xảy ra trong các hang của phổi khi có một số lượng lớn vi khuẩn lao nhanh chóng sinh sản Hiếm khi, sự kém hấp thu với một hoặc nhiều thuốc kháng lao được xem là có liên quan đến lao kháng thuốc mắc phải Đồng thời, hậu quả của sự lan truyền vi khuẩn lao kháng thuốc từ người này sang người khác có thể gây ra “lao kháng thuốc tiên phát” Ngoài

ra, thời gian điều trị kéo dài, điều trị lặp đi lặp lại làm cho vi khuẩn lao có thể kháng cùng lúc với nhiều thuốc kháng lao [1], [52] Tuy nhiên, kháng thuốc

có thể do vi trùng lao: vi trùng lao là loại vi trùng dễ đột biến, dễ thay đổi cấu trúc để chống lại thuốc lao Ngay cả khi bệnh nhân được điều trị đúng cách và

tuân thủ tốt việc dùng thuốc thì vi trùng lao vẫn có khả năng tìm cách chống lại thuốc lao Vì vậy, bệnh nhân cần tái khám trong suốt quá trình điều trị lao

để bác sĩ có thể phát hiện sớm tình trạng kháng thuốc

Ngoài ra, chúng ta cũng có thể mắc phải bệnh lao kháng thuốc ngay từ trước khi điều trị lao, có nghĩa là, chúng ta hít phải vi trùng lao vốn đã kháng thuốc từ những người khác đã bị lao kháng thuốc trong cộng đồng, và sau đó loại vi trùng kháng thuốc này sẽ sinh sôi nảy nở trong cơ thể Cũng cần phải nói tới lao kháng thuốc còn có thể do thầy thuốc: thầy thuốc có thể mắc sai sót khi lựa chọn phác đồ điều trị lao không đủ các thuốc cần thiết cho bệnh nhân, hay khi cho bệnh nhân ngưng thuốc lao trong thời gian lâu, để điều trị các tác dụng phụ của thuốc, mà không theo dõi đầy đủ [39]

1.5 Một số nghiên cứu về lao đa kháng thuốc

1.5.1 Trên Thế giới

Nghiên cứu của Kimerling, M E và Cộng sự (2003), nghiên cứu về yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng tại Siberia cho thấy nơi sinh và bỏ điều trị là yếu tố nguy cơ mắc MDR - TB Những bệnh nhân sinh ở nông thôn có nguy cơ mắc MDR - TB cao gấp 2,6 lần so với bệnh nhân sinh ở Thành phố (OR = 2,6) và bệnh nhân bỏ điều trị có nguy cơ mắc MDR - TB cao gấp 5,3 lần so với bệnh nhân không bỏ trị (OR = 5,3) [42]

Nghiên cứu của M R Masjedi và Cộng sự: Tổng có 43 bệnh nhân bị MDR-TB, tuổi trung bình 44,38 ± 19,05 (khoảng 15 - 83), 27 (62,8%) là nam giới và 16 (37,2%) nữ, 10 (23,3%) báo cáo có tiền sử hút thuốc và 8 (18,6%)

là những người sử dụng thuốc phiện Tất cả các bệnh nhân âm tính đối với nhiễm virut gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) 31(72,0%) đã có ít nhất một tổn thương hang trên X quang phổi Có 25 bệnh nhân (58,1%) có các phản ứng phụ do điều trị, mà phổ biến nhất là mất thính giác 20 bệnh nhân

(46,0%), tiếp theo là viêm gan 4 bệnh nhân (9,2%), rối loạn tâm thần / tự sát 3 bệnh nhân (6,9%), 2 người chết và ù tai 1 bệnh nhân (2,3%) [43]

Nghiên cứu của V Balaji và Cộng sự tại Ấn Độ (2010), nghiên cứu được tiến hành trên 30 bệnh nhân lao đa kháng thu nhận được từ năm 2002 - 2007:

có 26,7% là nữ, tuổi trung bình là 37,3 ± 14,2 Các yếu tố có liên qan đến lao

đa kháng đó là: Giới nữ (OR = 1,41), điều trị không đúng theo phác đồ khuyến cáo (OR= 1,6), tiền sử từng điều trị lao trước đó (OR = 18,62) [26] Nghiên cứu của Al-Zarouni và Cộng sự (2010), nghiên cứu sự phổ biến của bệnh lao và sự xuất hiện của bệnh lao đa kháng thuốc (MDR - TB) tại một bệnh viện ở Sharjah Từ 1.810 trường hợp nghi nhiễm lao được báo cáo

từ tháng 1 năm 2004 đến tháng 9 năm 2008 có 312 trường hợp ghi nhận mắc lao, trong đó nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới 230/82, nhóm tuổi gặp nhiều nhất là 16 - 45, thuốc kháng nhiều nhất là Izoniazid (21,0%), tiếp theo

là Streptomycin (14%) [25]

Nghiên cứu của Gunar Günther và Cộng sự về lao kháng thuốc tại Châu

Âu năm 2010 - 2011 Nghiên cứu 380 bệnh nhân lao đa kháng, tuổi trung bình là 36; các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng lần lượt là: tiền sử điều trị lao trước đó (OR = 10,7), tuổi < 45 (OR = 1,9) [37]

Theo Matteo Zignol và Cộng sự dữ liệu từ 17 quốc gia và 1 lãnh thổ báo cáo số liệu kháng thuốc được phân tầng theo tình trạng HIV đã được kết hợp,

tỷ lệ MDR - TB trong các trường hợp dương tính với HIV cao hơn 40% so với các trường hợp âm tính HIV (OR = 1,4) [44]

Theo Wondemagegn Mulu và Cộng sự (2015), nghiên cứu 153 bệnh nhân lao đa kháng cho thấy: đối tượng tham gia nghiên cứu chủ yếu là nam giới (57,5%), nhóm tuổi gặp nhiều nhất từ 26 - 45 (54,9%), Trình độ học vấn tiểu học trở xuống chiếm tỷ lệ cao (68,4%), nghề nghiệp nông dân chiếm tỷ lệ cao hơn (25,0%) Những người có tiền sử điều trị lao thất bại (OR=13,5), có

tổn thương hang trên Xquang (OR = 1,9) và tiếp xúc với bệnh nhân lao đa kháng (OR = 1,4) Thu nhập hàng tháng thấp (OR = 1,1), nghiện rượu (OR = 1,5) và tuổi trẻ (OR = 2,9) là các yếu tố nguy cơ của MDR - TB [59]

Theo nghiên cứu của Prakash, R và Cộng sự năm 2016 tại 2 vùng của Ấn

Độ về thực trạng bệnh lao đa kháng thuốc cho thấy có sự khác nhau giữa nam

và nữ Những bệnh nhân tiền sử có hút thuốc lá thì có nguy cơ mắc lao kháng thuốc cao hơn [51]

Ravi Prakash và Cộng sự (2016), hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ mắc lao

đa kháng (OR = 4,46) [51]

Nghiên cứu của Akhtar AM và Cộng sự (2016) về “Tỷ lệ hiện mắc và

mô hình kháng thuốc ở bệnh nhân lao đa kháng” Từ 1250 trường hợp lao điều tri lại tham gia nghiên cứu Có 861 (69,0%) bệnh nhân mắc lao đa kháng Qua phân tích các trường hợp lao đa kháng cho thấy: Nhóm tuổi gặp nhiều nhất là từ 15 - 45 tuổi chiếm 57,0%, 97,0% đối tượng nghiên cứu ở nông thôn, 41,0% kháng thuốc lao hàng 1, 42% kháng với quinolon, 52,0% kháng thuốc lao hàng 2 [24]

Patel, S V và Cộng sự trên 130 bệnh nhân lao đa kháng, có tới 62,0% bệnh nhân là nam, tuổi trung bình là 31,42 ± 12,9 Hầu hết bệnh nhân lao đa kháng có tiền sử thất bại phác đồ II chiếm 94,0% Tỷ lệ bệnh nhân có thói quen hút thuốc lá cao (39,0%), sau đấy là uống rượu (21,0%) [49]

Nghiên cứu của một số tác giả cho thấy có mối liên quan giữa đái tháo đường và lao đa kháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,01 [28], [55] Nghiên cứu Dela AI (2017): Trong tổng số 147 ca ADR đã được báo cáo xác định được 72 trường hợp Các chỉ số ADR thường gặp nhất là tiêu hoá (24,5%), sau đó là hoa mắt, chóng mặt (21,23%), tâm lý (14,38%), đau khớp (14,38%) và các triệu chứng hô hấp ADR có liên quan đáng kể với việc không tuân thủ điều trị Tỉ lệ chữa khỏi cao hơn ở những trường hợp lao

MDR có ADR (59,72%) so với trường hợp MDR - TB không có ADR (30,18%) [33]

Suzanne M Marks (2017): mô tả đặc điểm, kết cục, và chi phí cho 37 bệnh nhân được điều trị ngoại trú so với những bệnh nhân điều trị nội trú Bệnh nhân từ 15 - 24 tuổi (n = 24) có nguy cơ điều trị ngoại trú cao hơn độ tuổi  25 năm (n = 111) (OR = 2,8) Không có liên quan giữa chuyển đổi đờm hoặc kháng thuốc thu được và điều trị ngoại trú [56]

Nghiên cứu của Kendall, E A (2017) đưa ra kết luận việc mở rộng chẩn đoán và điều trị MDR - TB, thậm chí sử dụng các phác đồ bậc hai tối ưu hiện nay không hiệu quả, sẽ làm giảm đáng kể MDR - TB tỷ lệ mắc ở mức độ dân

số Tập trung nỗ lực chẩn đoán MDR vào các ca bệnh được điều trị trước đó

là cách tiếp cận bước đầu hiệu quả [35]

Nghiên cứu Joshua Iruedo (2017): 342 bệnh nhân được xác định MDR -

TB, 285 bệnh nhân được phân tích, trong đó 145 (61,4%) nhiễm HIV Thời gian trung bình để XN đờm chẩn đoán MDR - TB là 27 ngày và khác biệt đáng kể giữa các phương pháp chẩn đoán: Xpert MTB/RIF, 1 ngày (p <0,0001 [41]

1.5.2 Tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của có 53 bệnh nhân đươc làm kháng sinh đồ,có 6 bệnh nhân kháng thuốc, 47 bệnh nhân không kháng Tức tỷ lệ kháng thuốc là 11,3% Trong số kháng thuốc 7,5% kháng đa thuốc [16]

Nghiên cứu của Nguyễn Bình Hòa và Cộng sự (2015) tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Nghiên cứu trên 282 bệnh nhân MDR - TB cho thấy: đới tượng nghiên cứu chủ yếu là nam giới (72,2%), nhóm tuổi gặp nhiều nhất là 30- 45 (58,2%); các phản ứng bất lợi của thuốc thường gặp nhất là đau khớp (35,8%), rối loạn tiêu hóa (14,2%), phản ứng trên da (5,8%) [39]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Phương và Cộng sự (2016) ở những bệnh nhên đăng ký điều trị lao đa kháng thuốc từ năm 2010 - 2014 tại 10 bệnh

viện điều trị lao kháng thuốc trong cả nước cho thấy Số lượng bệnh nhân đăng ký điều trị lao đa kháng đã tăng nhanh chóng, từ 97 bệnh nhân năm

2010 lên 1.522 bệnh nhân năm 2014 Một cuộc điều tra cắt ngang từ năm

2010 - 2012 trên 1.380 bệnh nhân MDR chỉ ra rằng: đối tượng mắc lao đa kháng thuốc chủ yếu là nam giới (78,0%); tuổi thường gặp là trung niên (52,0%); đối tượng có nguy cơ mắc lao đa kháng cao nhất là đã từng có tiền

sử điều trị lao, trong đó đã từng thất bại phác đồ II, phác đồ I, tái phát lần lượt

là 65,0%; 15,0%; 12,0%; Thể lao đa kháng gặp nhiều nhất là lao phổi (99,0%) Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân lao đa kháng có xét nghiệm đờm dương tính là 80,0%, nuôi cấy dương tính là 67,0%; MDR -

TB kèm HIV là 4,0% Các yếu tố nguy cơ lao đa kháng lần lượt là: thất bại phác đồ II (OR = 1,1), tiền sử điều trị lao >3 lần (OR = 1,3), bệnh nhân có HIV (+) (OR = 2,1) với p< 0,01 [50]

Nghiên cứu của Hoàng Thị Phượng (2009) cho thấy: Khả năng bị mắc lao ở bệnh nhân đái tháo đường cao gấp 2 - 6 lần so với người bình thường, đái tháo đường còn được nhận định như một yếu tố tăng nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn lao, tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi kết hợp đái tháo đường cao hơn so với bệnh nhân lao phổi không có đái tháo đường.Tổn thương phổi rộng và có hang lao là tổn thương rất quan trọng trong bệnh lao Đặc biệt hang lao là điều kiện thuận lợi để vi khuẩn lao phát triển nhanh, tạo

số lượng lớn vi khuẩn kháng thuốc Với một hang có đường kính 2cm và có thông với phế quản thì số lượng vi khuẩn có thể đạt tới 108, trong hang đó đã

có một số vi khuẩn đột biến kháng thuốc Có thể các chủng lao kháng thuốc hoạt động của chúng lan tràn mạnh, gây tổn thương các vùng khác không chỉ đơn thuần là vùng cao, gây tổn thương phổi rộng và có hang [18]

1.5.3 Tại Thái Nguyên

Nghiên cứu của Chu Thị Mão và Cộng sự (2007), nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, Xquang và tính chất vi khuẩn kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại Thái Nguyên Nghiên cứu của tác giả được tiến hành trên 50 bệnh nhân lao phổi mới được nuôi cấy và thử độ nhạy cảm của vi khuẩn với các thuốc chống lao phát hiện được 4% bệnh nhân tham gia nghiên cứu có mắc lao đa kháng thuốc [15]

Nghiên cứu của Hoàng Hà (2009), nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, sinh học của vi khuẩn ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại cho thấy, nhóm bệnh nhân lao phổi thất bại có tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc cao nhất, sau đó là bỏ trị và tái phát Hầu hết bệnh nhân lao thất bại có mang chủng vi khuẩn kháng thuốc bất kỳ (92,2%) cao hơn nhóm tái phát (76,9%) (p

< 0,01), nhóm bỏ trị là 82,4% Đa số bệnh nhân lao thất bại có vi khuẩn kháng đa thuốc (71,6%) cao hơn nhóm tái phát (14,8%) và nhóm bỏ trị (50,6%) (p<0,01) Vi khuẩn lao kháng đa thuốc ở lao phổi tái phát muộn (23,8%) nhiều hơn tái phát sớm (9,1%) (p < 0,05) Đa số bệnh lao phổi thất bại với AFB dương tính liên tục có vi khuẩn kháng đa thuốc (81,8%) nhiều hơn nhóm thất bại với AFB dương tính trở lại (52,8%) (p < 0,01) Nhóm bỏ trị không hoàn toàn có vi khuẩn kháng đa thuốc và kháng bất kỳ (76,9% và 100%) cao hơn nhóm bỏ trị hoàn toàn (28,3% và 67,4%) (p < 0,01) [13] Nghiên cứu của Đinh Thị Phương (2014), nghiên cứu 151 bệnh nhân được lấy đờm làm xét nghiệm GeneXpert MTB/RIF cho thấy bệnh nhân nam nhiều hơn nữ (62,6%; 37,4%) Kết quả GeneXpert MTB/RIF: có MTB chiếm 31,6% và có kháng Rifampicin là 4,5% [14]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

 Nhóm bệnh:

 Đối tượng bệnh nhân: bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc, điều trị

tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân lao phổi điều trị lại được làm xét nghiệm GeneXpert MTB/RIF trả lời kết quả: có vi khuẩn lao và kháng Rifampicin [8]

- Tuổi ≥18

- Các bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân MDR - TB ngoài phổi

 Số liệu thứ cấp:

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc:

* Tiêu chuẩn chọn: chọn bệnh án được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện, lưu tại kho lưu trữ thuộc Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh án không được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện, có chẩn đoán chưa rõ ràng

 Nhóm chứng:

 Đối tượng bệnh nhân: bệnh nhân lao phổi điều trị lại được làm xét

nghiệm GeneXpert MTB/RIF trả lời kết quả: có vi khuẩn lao và không kháng Rifampicin, điều trị tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên; tương đồng với nhóm bệnh

 Số liệu thứ cấp:

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lao phổi điều trị lại:

* Tiêu chuẩn chọn: chọn bệnh án được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện, lưu tại kho lưu trữ thuộc Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh án không được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện, có chẩn đoán chưa rõ ràng

2.1.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu:

 Địa điểm:

- Tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

- Y tế cơ sở nơi điều trị, quản lý bệnh nhân lao ngoại trú

 Thời gian: từ 10/2014 - 12/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp và thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu mô tả: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân MDR - TB

- Thiết kế cắt ngang: hồi cứu từ tháng 10 năm 20014; tiến cứu từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 12 năm 2017

- Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng: xác định yếu tố nguy cơ lao đa kháng

ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu: chọn toàn bộ

- Cách chọn mẫu: chọn mẫu chủ đích, chọn thuận tiện với mẫu không ngẫu nhiên

+ Nhóm bệnh: chọn bệnh nhân lao phổi, điều trị lại mắc đa kháng thuốc,

có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào nghiên cứu, chọn được 44 bệnh nhân

(32 bệnh nhân hồi cứu và 12 bệnh nhân tiến cứu)

+ Nhóm chứng: chọn bệnh nhân lao phổi, điều trị lại không mắc đa

kháng thuốc, có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn, tương đương với nhóm bệnh (43 bệnh nhân tiến cứu và 1 bệnh nhân hồi cứu)

Chọn bệnh nhân của 2 nhóm theo tỉ lệ 1:1 Cứ lấy được 1 bệnh nhân

nhóm bệnh thì lại chọn 1 bệnh nhân nhóm chứng tương đương

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Chỉ tiêu về thông tin chung của đối tượng nghiên cứu

 Tuổi: phân nhóm theo TCYTTG năm 2017 [65]:

 Nghề nghiệp: nông dân, khác

 TĐHV: tiểu học và dưới tiểu học, trên tiểu học

 BMI: <18,5; ≥18,5

 Thu nhập của gia đình người bệnh: nghèo, cận nghèo và không nghèo

 Tiền sử thói quen sinh hoạt: nghiện hút thuốc lá, thuốc lào; nghiện rượu, tiêm chích ma túy

2.2.3.2 Nhóm chỉ tiêu về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

 Tiền sử mắc các bệnh lao phối hợp: lao màng phổi, lao màng bụng, lao hạch, lao màng não, lao xương khớp, lao khác

 Lý do vào viện: ho kéo dài, ho ra máu, gầy sút cân, khó thở, đau ngực, mệt mỏi, khác

 Cách khởi phát bệnh: từ từ, cấp tính, kín đáo [3]

 Triệu chứng toàn thân: sốt nhẹ về chiều, sốt cao, gầy sút cân, ra mồ hôi ban đêm, mệt mỏi, chán ăn, khác

 Triệu chứng cơ năng: ho kéo dài, ho ra máu, đau ngực, khó thở

 Triệu chứng thực thể: lồng ngực lép, ran ở phổi, các tiếng bệnh lý, các dấu hiệu, hội chứng thực thể

 Phản ứng có hại của các thuốc xảy ra trong quá trình điều trị lao đa kháng: buồn nôn và nôn, ù tai, đau khớp, phản ứng trên da, viêm gan, rối loạn thần kinh ngoại vi Các phản ứng có hại của thuốc được đánh giá trong thời gian điều trị tấn công

 Triệu chứng cận lâm sàng

 Kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB:

 Xquang phổi chuẩn

 Các kết quả xét nghiệm công thức máu

 Các kết quả xét nghiệm sinh hoá máu

2.2.3.3 Nhóm chỉ tiêu xác định yếu tố nguy cơ lao đa kháng ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại

 Yếu tố nguy cơ tuổi, giới tính của bệnh nhân với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ nghề nghiệp, TĐHV của bệnh nhân với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ BMI, thu nhập của bệnh nhân với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ tiền sử mắc lao với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ tiền sử một số thói quen sinh hoạt với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ mắc các bệnh phối hợp với lao đa kháng

 Yếu tố nguy cơ kết quả xét nghiệm đờm bằng phương pháp nhuộm soi trực tiếp với lao đa kháng

2.2.4 Định nghĩa các biến số, chỉ số nghiên cứu

* Tính chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index): đo chiều cao, cân nặng bằng cân bàn SMIC Trung Quốc, có gắn thước đo chiều cao để tính chỉ

số BMI theo công thức của TCYTTG 2004 [12]

cân nặng (kg)

BMI (chỉ số Quetelet) = -

chiều cao2(m2)

Bảng 2.1: Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới dành cho

người châu Á ( IDI&WPRO) [58]

Phân loại WHO BMI (kg/m2) IDI & WPRO BMI (kg/m2)

* Tiền sử mắc lao: tái phát, bỏ trị, thất bại phác đồ I, thất bại phác đồ II (Phân loại theo tiền sử điều trị lao) [15]

- Tái phát: người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận khỏi bệnh hay hoàn thành điều trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Thất bại công thức I: người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnh lao thất bại điều trị công thức I trước đây

- Thất bại công thức II: người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnh lao thất bại điều trị công thức II trước đây

- Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận là bỏ trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

* Cách khởi phát bệnh: từ từ, cấp tính, kín đáo [3]

- Khởi phát cấp tính với biểu hiện lâm sàng: sốt ≥39oC, ho khạc ra máu

số lượng nhiều, khó thở nhiều, đau ngực

- Khởi phát từ từ (bán cấp) với biểu hiện lâm sàng: các triệu chứng xuất hiện từ từ, không rầm rộ; sốt từ >37oC đến <39oC, mệt mỏi chán ăn mức độ vừa, gầy sút cân từ từ, ra mồ hôi đêm, ho khạc đờm, ho ra máu số lượng ít, tức ngực nhẹ, khó thở mức độ vừa

- Khởi phát kín đáo: phát hiện bằng Xquang phổi

* Phản ứng có hại của các thuốc xảy ra trong quá trình điều trị lao đa kháng: Các phản ứng có hại của thuốc được đánh giá trong thời gian điều trị tấn công

* Xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB:

- Bệnh nhân tiến cứu: được phát cốc đờm, học viên hướng dẫn bệnh nhân khạc đờm đúng, lấy mẫu đờm và gửi khoa xét nghiệm Sau khi kỹ thuật viên dàn tiêu bản xong, học viên sẽ đọc kết quả cùng Bác sỹ khoa xét nghiệm và ghi chép số liệu thu được vào bệnh án nghiên cứu

- Bệnh nhân hồi cứu: thu thập số liệu dựa vào kết quả xét nghiệm đã ghim trong hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Nhận định kết quả theo Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) như sau:

Bảng 2.2: Quy định ghi kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB [5]

 Mô tả các hình thái tổn thương cơ bản [8]

Tổn thương cơ bản của lao phổi là: thâm nhiễm, nốt, hang

Nốt: nốt mờ có đường kính <10mm

Thâm nhiễm: đám mờ đường kính từ 10mm trở lên

Hang lao: hình sáng tròn hoặc bầu dục

Tổn thương phối hợp: tràn dịch màng phổi (TDMP), tràn khí màng phổi (TKMP), dày dính màng phổi, v.v

 Vị trí tổn thương

- Phổi phải, phổi trái

- Cả 2 bên

* Các kết quả xét nghiệm công thức máu: bệnh nhân được làm xét nghiệm khi vào viện Lấy 2ml máu cho vào ống nghiệm đã cho sẵn thuốc chống đông EDTA Các mẫu máu được kiểm tra đảm bảo không bị đông, bảo quản ở điều kiện nhiệt độ phòng Xét nghiệm máu ngoại vi theo kỹ thuật thường quy tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên bằng máy đếm tế bào tự động Cell tac Allpha - Mek 6420

Bảng 2.3: Đánh giá kết quả công thức máu tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu

- Bệnh nhân nghiên cứu hồi cứu được thu thập số liệu trên bệnh án tại kho lưu trữ hồ sơ bệnh án thuộc phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

- Bệnh nhân nghiên cứu tiến cứu được thu thập số liệu và thông tin qua phỏng vấn, hỏi đáp, khám lâm sàng , chỉ định xét nghiệm, tham khảo hồ sơ bệnh án để thu thập số liệu và ghi vào bệnh án nghiên cứu