Đánh giá kết quả làm giảm nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ bằng bổ sung acid folic vitamin b12 vitamin b6

Đánh giá kết quả làm giảm nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ bằng bổ sung acid folic vitamin b12 vitamin b6 Đánh giá kết quả làm giảm nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ bằng bổ sung acid folic vitamin b12 vitamin b6 luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

HOÀNG NGỌC KHÂM

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ LÀM GIẢM NỒNG ĐỘ

HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU CHU KỲ BẰNG BỔ SUNG ACID FOLIC,

VITAMIN B12, VITAMIN B6

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÁI NGUYÊN, 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

HOÀNG NGỌC KHÂM

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ LÀM GIẢM NỒNG ĐỘ

HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU CHU KỲ BẰNG BỔ SUNG ACID FOLIC,

VITAMIN B12, VITAMIN B6

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: CK 62.72.20.40

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN THỊ HOA

PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI

THÁI NGUYÊN 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Người cam đoan

Hoàng Ngọc Khâm

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều s gi p đ tận tình củ các Th y, các ô và các n

đ ng nghi p c ng các c qu n h u qu n V i l ng nh trọng và i t n s u

s c tôi in được ày t l i c n ch n thành t i:

n iá hi u, h ng ào t o, ôn N i trư ng i học ược Thái Nguyên đã t o ọi điều i n thuận lợi, gi p đ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

n iá đốc nh vi n A Thái Nguyên, nh vi n Trung ư ng Thái Nguyên, ho Xét nghi nh vi n trư ng i học ho Thái Nguyên đã

t o điều i n cho tôi học tập và hoàn thành luận văn tốt nghi p

T n N n T o , Trư ng ôn sinh, ngư i th y nh n đã

h t l ng gi p đ , y o, đ ng viên và t o ọi điều i n thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghi p

PGS.TS Dươn ồn T á , Trư ng ôn N i đã đ ng viên, gi p

đ và ch o cho tôi rất nhiều đ tôi c th hoàn thành được luận văn này

Xin ch n thành c n các Th y, ô trong h i đ ng chấ luận văn đã cho tôi nh ng đ ng g p qu áu đ hoàn ch nh luận văn này

Xin c n các nh nh n, đã hợp tác và cho tôi nh ng thông tin và

nh ph qu giá đ nghiên cứu

Xin g i l i c n t i n , các nh ch ho i sức cấp cứu

nh vi n A Thái Nguyên đã đ ng viên và gi p đ tôi trong nh ng l c tôi g p

h hăn

Xin ch n thành c n ố nh ch và ngư i vợ yêu qu đã luôn

ên c nh đ ng viên và gi p đ tôi học tập, là vi c và hoàn thành luận văn Tác gi

oàng Ngọc Kh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1.TỔNG QUAN 3

1.1 Suy thận mạn 3

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ 8

1.3 Homocystein 14

1.4 Tác dụng dược lý của thuốc sử dụng trong nghiên cứu 25

1.5 Một số nghiên cứu về homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn 27

Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31

2.3 Phương pháp nghiên cứu 31

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 31

2.5 Một số tiêu chuẩn đánh giá 32

2.6 Các bước tiến hành 34

2.7 Xử lý số liệu 39

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 39

Chương 3.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

3.2 Một số chỉ số huyết học, sinh hóa ở nhóm nghiên cứu 44

3.3 Nồng độ homocystein và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác trước và sau bổ sung vitamin 52

Chương 4 BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66

4.2 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 71

4.3 Đánh giá kết quả làm giảm nồng độ homocystein huyết tương 78

KẾT LUẬN 86

KHUYẾN NGHỊ 88

TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC BẢNG

ng 2 1 Phân loại bệnh thận mạn tính theo Hiệp hội thận học Hoa Kỳ 33

ng 2 2 Bảng phân loại tăng huyết áp theo JNC VI – 1997 33

ng 2 3 Phân loại thiếu máu dựa theo nồng độ hemoglobin (g/L) 33

ng 2 4 Phân loại suy dinh dưỡng dựa vào nồng độ albumin huyết tương 34

ng 2 5 Phân loại tăng homocystein huyết tương 34

ng 2.6 Phân loại mức độ suy tim theo NYHA 34

ng 3 1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 41

ng 3 2 Một số đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu 42

ng 3 3 Phân độ suy tim theo NYHA 43

ng 3 4 Sử dụng thuốc ở nhóm BN nghiên cứu 44

ng 3 5 Nồng độ hemoglobin và phân loại thiếu máu theo Hb 44

ng 3.6 Nồng độ Hcy, ure và creatinin huyết tương 46

ng 3 7 Nồng độ homocystein huyết tương theo chỉ số khối cơ thể 47

ng 3.8 Nồng độ homocystein huyết tương theo tuổi 47

ng 3 9 Nồng độ homocystein huyết tương theo nồng độ albumin 48

ng 3 10 Nồng độ homocystein huyết tương theo huyết áp 48

ng 3 11 Nồng độ homocystein huyết tương theo phân loại suy tim 49

ng 3.12 Nồng độ một số ion huyết tương 50

ng 3 13 Nồng độ một số chỉ số hóa sinh huyết tương khác 51

ng 3 14 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 52

ng 3 15 Phân loại suy tim và THA ở nhóm nghiên cứu 53

ng 3 16 Nồng độ một số ion huyết tương tại thời điểm trước bổ sung vitamin 57

ng 3 17 Nồng độ homocystein, ure và creatinin huyết tương tại thời điểm trước bổ sung vitamin 57

ng 3 18 Hiệu quả điều trị giảm Hcy sau bổ sung vitamin 3 tháng 59

ng 3 20 Hiệu quả giảm Hcy sau 3 tháng bổ sung vitamin theo mức độ

huyết áp 60

ng 3 21 Hiệu quả giảm Hcy sau bổ sung vitamin theo thời gian LMCK 61

ng 3 22 Hiệu quả giảm Hcy sau 3 tháng bổ sung vitamin theo mức độ

dinh dưỡng 61

ng 3 23 Nồng độ ure, creatinin huyết tương trước và sau bổ sung

vitamin 62

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

i u đ 3 1 Phân loại huyết áp 43

i u đ 3 2 Phân loại thiếu máu theo nồng độ hemoglobin 45

i u đ 3 3 Phân loại suy dinh dưỡng theo albumin 45

i u đ 3 4 Phân loại tăng Hcy huyết tương ở nhóm nghiên cứu 46

i u đ 3 5 Nồng độ homocystein huyết tương theo thời gian LMCK 49

i u đ 3 6 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương 50

i u đ 3 7 Nồng độ proteinTP, albumin huyết tương ở nhóm nghiên cứu 51

i u đ 3 8 Một số chỉ số huyết học tại thời điểm trước bổ sung vitamin 54

i u đ 3 9 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương tại thời điểm trước bổ sung vitamin 55

Biểu đồ 3.10 Nồng độ một số chỉ số hóa sinh huyết tương tại thời điểm trước bổ sung vitamin 56

i u đ 3 11 Nồng độ Hcy huyết tương trước và sau bổ sung vitamin 58

iều đ 3 12 Số lượng hồng cầu trước và sau bổ sung vitamin 63

iều đ 3 13 Nồng độ hemoglobin trước và sau bổ sung vitamin 64

iều đ 3 14 Tỷ lệ hematocrit trước và sau bổ sung vitamin 65

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy thận mạn là một hội chứng lâm sàng và hóa sinh tiến triển mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng, gây giảm sút từ từ mức lọc cầu thận xuống dưới mức bình thường (<60ml/phút) [14] Suy thận mạn là bệnh lý phổ biến và ngày càng gia tăng Trên thế giới, từ năm 2004 số lượng bệnh nhân cần thay thế thận b ng lọc máu tăng 7 m i năm [94], [107] Theo thống kê năm 2010, trên toàn thế giới ước tính có khoảng từ 4,902 đến 9,701 triệu người có nhu cầu cần điều trị thay thế thận nhưng có khoảng 2,618 triệu người được điều trị thay thế thận [82] Tại Việt Nam, theo tác giả Phạm Mạnh H ng thì tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối khoảng 0,06-0,81 , tỷ lệ lọc máu chỉ 7 số bệnh nhân cần điều trị thay thế thận [53], [93]

Ở BN suy thận mạn, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu là do bệnh tim mạch, nguy cơ bị bệnh tim mạch ở những đối tượng này cao hơn 10-30 lần so với ở cộng đồng Tăng homocystein (Hcy) là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch, đặc biệt là xơ vữa động mạch và nghẽn mạch Nồng độ Hcy có xu hướng tăng cao và tỷ lệ nghịch với mức lọc cầu thận và có thể tăng rất cao ở

BN suy thận mạn giai đoạn cuối [104]

Hcy được chuyển hóa chủ yếu theo 2 con đường chính đó là vận chuyển nhóm sulfua và metyl hóa Cả hai con đường này đều liên quan đến tetrahydrofolat, đây chính là dạng hoạt động của acid folic và vitamin B12 Hơn nữa, sự biến đổi homocystein thành cystein cần có sự tham gia của vitamin B6, là yếu tố c ng phối hợp với enzym cystathion  synthase [35]

Ở BN suy thận mạn đặc biệt là suy thận mạn lọc máu chu kỳ thường được hướng dẫn chế độ ăn giảm kali để dự phòng tăng kali máu Phần lớn những thức ăn chứa nhiều acid folic cũng là thức ăn giàu kali, đây có thể là nguyên nhân dẫn đến thiếu hụt acid folic và gây rối loạn chuyển hóa Hcy ở

BN suy thận mạn [58] Hơn nữa, ở BN suy thận lọc máu chu kỳ làm tăng quá trình mất acid folic qua lọc máu [112]

Trên thế giới đã có nhiều tác giả nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương

ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối chưa hoặc đang lọc máu chu kỳ, kết quả cho thấy có tăng nồng độ Hcy ở những đối tượng này với tỷ lệ khá cao từ 85-100% [35], [39]

Việc điều trị giảm Hcy huyết tương ở BN suy thận mạn là rất cần thiết để giảm nguy cơ mắc bệnh và tử vong ở những BN này Liệu pháp bổ sung acid folic

và vitamin để điều trị giảm Hcy máu ở BN suy thận mạn cũng được khá nhiều tác giả trên thế giới đề cập đến trong những nghiên cứu riêng lẻ hoặc nghiên cứu tổng quan Nhìn chung, các nghiên cứu trên đều đưa ra kết luận là việc bổ sung các chế phẩm trên có hiệu quả giảm Hcy máu Theo hướng dẫn về điều trị Hcy ở BN suy thận đưa ra khuyến cáo: bổ sung acid folic là liệu pháp, nền tảng để điều trị tăng Hcy máu Việc kết hợp sử dụng acid folic liều cao (5mg/ngày), 50mg/ngày vitamin B6 và 400 µg/ngày vitamin B12 đã làm giảm nồng độ Hcy [90]

Tại Việt Nam, tác giả Huỳnh Văn Nhuận (2008) đã nghiên cứu về hiệu quả của điều trị giảm Hcy ở BN LMCK Tuy nhiên, thời gian bổ sung vitamin trong nghiên cứu trên là một tháng Vậy, việc kéo dài thời gian bổ sung vitamin có cải thiện hơn nồng độ Hcy ở BN LMCK hay không? Vì vậy chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ ánh giá t qu là gi n ng đ

homocystein huy t tư ng nh nh n suy thận n lọc áu chu ỳ ằng ổ sung acid folic, vitamin B12, vitamin B6” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ tại bệnh viện A Thái Nguyên

2 Đánh giá kết quả làm giảm nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ b ng bổ sung acid folic, vitaminB12, vitamin B6

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Suy thận mạn

Suy thận mạn (STM) là tình trạng suy giảm chức năng thận mạn tính không hồi phục theo thời gian nhiều tháng, nhiều năm, do tổn thương không hồi phục về số lượng và chức năng của các nephron Khái niệm bệnh thận mạn tính đã bao hàm cả suy thận mạn Suy thận mạn được xác định khi BN bị bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận <60 ml/ph/1,73m2

Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ mới mắc bệnh bệnh thận mạn (BTM) đang có xu hướng tăng lên không chỉ ở trong nước mà cả trên thế giới: ở Hoa Kỳ, theo kết quả khảo sát dinh dưỡng và y tế quốc gia (NHANESIII) từ năm 1988 –

1994 có 7,6 triệu BN BTM, đến năm 2003 thì có khoảng 11 dân số Hoa Kỳ (tương đương 19,2 triệu người) có MLCT<60 mL/phút/1,73 m2 da [41], nhưng đến năm 2004 có đến khoảng 30 triệu người mắc BTM Như vậy tỷ lệ mắc BTM tại Hoa Kỳ đã tăng gấp 4 lần trong vòng 15 năm đe dọa sức khỏe người dân nói chung và kèm theo tổn thất về kinh tế bởi việc điều trị tốn kém

và lâu dài [51]

Theo kết quả báo cáo của Sherry L và cộng sự, BTM là nguyên nhân gây

tử vong đứng hàng thứ chín tại Hoa Kỳ [108] Tại Anh quốc, tỷ lệ mắc BTM giai đoạn 3 – 5 năm 2007 là 8,5 [109] Trong khi đó, ở Australia có tỷ lệ mắc BTM năm 2003 là 16 [42] Tại Trung Quốc, theo kết quả nghiên cứu ở

50550 đối tượng dựa vào tầm soát về dịch tễ học, thì tỷ lệ mắc toàn bộ của BTM giai đoạn cuối khoảng là 10,8% Như vậy, số bệnh nhân mắc BTM ở Trung Quốc ước tính là 119,5 triệu người [84] Ở Nhật, theo tác giả Iseki K thì tỷ lệ mắc BTM giai đoạn cuối là 2000/1 triệu dân và khoảng 10 dân số người lớn có MLCT dưới 60 ml/phút/1,73 m2

[67] Tỷ lệ mắc BTM tại Ấn Độ

là 0,78% tương ứng với 7,85 triệu BN BTM trên 1 tỷ dân [24] Trong khi đó

tỷ lệ mắc tại Singapore, phía đông nam khu vực châu Á thì tỷ lệ mắc BTM là 10,1% [99]

Tại Việt Nam theo nghiên cứu của tác giả Trần văn Chất và cộng sự, khảo sát 2256 BN ở khoa Thận bệnh viện Bạch Mai Hà Nội từ năm 1991 đến

Hình 1.1 Tỷ lệ suy thận mạn trên thế giới (2000-2012) [71]

Bỉ Argentina Malaysia

Phần Lan Banglades

1995 thì tỷ lệ suy thận chiếm 40 [2] Ở Huế, theo các tác giả Võ Phụng, Võ Tam và cộng sự nghiên cứu trong cộng đồng cho thấy tỷ lệ BTM trong dân là 0,92% [9] Nghiên cứu của tác giả Ito và cộng sự (2008) cho thấy tỷ lệ BTM

ở những người Việt Nam trên 40 tuổi là 3,1 và 3,6 tương ứng với công thức tính Cockcroft Gault và công thức MDRD có nhân với hệ số hiệu chỉnh chủng tộc của người Nhật [69]

1.1.1 N ên n ân t ận mạn

1.1 1 1 ái tháo đư ng

Đái tháo đường là nguyên nhân chính gây suy thận mạn giai đoạn cuối ở Hoa Kỳ [96] Là nguyên nhân gây STM đứng hàng thứ hai ở các nước như Pháp, Australia, Ấn Độ, Nhật Bản [71] Tại Việt Nam, đây là nguyên nhân thứ ba gây suy thận mạn giai đoạn cuối [23]

1.1.1.2 nh thận c ngu n gốc ch áu

Tăng huyết áp là nguyên nhân thứ hai gây suy thận mạn ở Hoa Kỳ [96] Theo C Pouteil-Noble, E Villar bệnh lý mạch thận chiếm 22 nguyên nhân mới mắc ở Pháp Ở Hoa kỳ nguyên nhân này thường xảy ra ở những BN cao tuổi và tỷ lệ mắc bệnh là 28,96 năm 1997 Ở Việt Nam, nguyên nhân này ít gặp hơn viêm cầu thận mạn và viêm thận bể thận mạn [23]

1.1.1.3 Viê c u thận n nguyên phát

Viêm cầu thận mạn nguyên phát là nguyên nhân đứng hàng thứ ba gây suy thận mạn (10 - 20 ) ở Hoa kỳ, Châu âu và Pháp, phần lớn là xơ hóa cầu thận, đoạn, tăng sinh màng Còn ở Nhật Bản, Ấn Độ, Pakistan, Úc cũng như ở Việt Nam đây là nguyên nhân hàng đầu [23], [71]

1.1.1.4 Viê thận ẽ n t nh

Viêm thận kẽ mạn tính là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận mạn ở các nước Bắc Phi và là nguyên nhân thứ hai ở Việt Nam, đặc biệt là sỏi đường tiết

niệu và nhiễm khuẩn mạn tính với các yếu tố thuận lợi như tắc nghẽn, trào ngược, bất thường hệ niệu [23]

Viêm thận kẽ mạn tính do thuốc giảm đau cũng đã giảm dần vì có những khắt khe trong việc sử dụng thuốc giảm đau Ở Pháp và Châu Âu nhóm nguyên nhân này < 2%, còn ở Hoa kỳ tỷ lệ là 8 - 10% [71]

1.1.1.5 nh thận sinh và i truyền

Nguyên nhân suy thận mạn do bệnh thận bẩm sinh và di truyền vẫn giữ

ổn định trong 10 năm nay và chủ yếu vẫn là bệnh thận đa nang

Theo tác giả Simon, thận đa nang gây suy thận mạn chiếm 8-10% và nam bệnh thường trầm trọng hơn nữ nhưng điều này chưa được giải thích rõ ràng Tại Việt Nam, tỷ lệ thận đa nang chỉ chiếm 5,4 BN suy thận mạn [23]

1.1.2 C ẩn đoán t ận mạn

Suy thận mạn được định nghĩa khi MLCT<90 ml/phút và được xác định chắc chắn khi MLCT < 60 ml/phút, sự suy giảm này xảy ra thường xuyên và không hồi phục do giảm số lượng đơn vị thận chức năng [23]

Để thuận lợi cho việc đánh giá nhanh và theo dõi nhiều lần MLCT Năm

1976, Cockcroft - Gault đã đưa ra công thức ước tính MLCT dựa vào nồng độ creatinin huyết tương, tuổi, giới và cân nặng của người bệnh Nhiều tác giả cho r ng công thức này tương đương với cách tính hệ số thanh thải creatinin nội sinh trong 24 giờ

MLCT ước tính = (140 - tuổi ) x cân nặng (kg)

0,814 x creatinin (µmol/L) (với nữ x 0,85) Công thức này không áp dụng trong những trường hợp: suy thận cấp, béo phì BMI>30 (kg/(chiều cao)2), trẻ em, rối loạn cân b ng nước, ăn nhiều thịt chứa nhiều creatin, d ng thuốc ức chế bài tiết creatinin như cimetidine, trimethoprim

Chẩn đoán xác định suy thận mạn [23]

Dựa vào tiền sử bệnh thận tiết niệu, bệnh hệ thống, các xét nghiệm và ước tính MLCT:

- Dựa vào tiền sử có bệnh thận tiết niệu

- Lâm sàng: ph , thiếu máu, tăng huyết áp, hội chứng ure máu cao

- Kích thước hai thận nhỏ đo trên siêu âm (trừ trường hợp thận đa nang)

- Tăng creatinin máu > 120 µmol/L trên 3 tháng

- Nước tiểu có trụ hạt, hồng cầu và protein

- Điều trị đặc hiệu bệnh cơ bản; hạn chế các thuốc làm tổn thương thận

- Điều trị không đặc hiệu, nh m làm chậm quá trình tiến triển của bệnh: + Tiết thực: hạn chế protein, hạn chế muối - nước

+ Kiểm soát tốt huyết áp

+ Điều trị thiếu máu

- Điều trị các biến chứng của suy thận mạn:

+ Điều chỉnh rối loạn nước điện giải và thăng b ng kiềm - toan

+ Điều trị rối loạn calci phospho b ng thuốc và chế độ dinh dưỡng hợp lý

1.1 3 2 iều tr th y th thận

Khi bệnh thận tiến triển đến giai đoạn cuối, cần thiết phải có sự kết hợp giữa điều trị bảo tồn với các liệu pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng, lọc máu b ng thận nhân tạo chu kỳ hoặc ghép thận [23]

Theo thống kê năm 2010, trên toàn thế giới ước tính có khoảng từ 4,902 đến 9,701 triệu người có nhu cầu cần điều trị thay thế thận nhưng có khoảng

2,618 triệu người được điều trị thay thế thận, có khoảng 2,284 triệu người có thể bị tử vong do không nhận được liệu pháp điều trị Điều đáng chú ý là có khoảng trống về điều trị thay thế thận rất lớn, đặc biệt ở các nước có thu nhập thấp như châu Á có 1097 triệu người cần điều trị thay thế thận nhưng không được điều trị [82] Theo Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ, từ năm 1999 đã có hơn 330.000 BN suy thận mạn giai đoạn cuối cần điều trị thay thế thận trong

đó khoảng 64% BN chọn phương pháp lọc máu b ng thận nhân tạo chu kỳ,

7 chọn lọc màng bụng chu kỳ và 29 được ghép thận [60]

Tại Việt Nam, BN suy thận mạn gia tăng nhanh chóng và mặc d ghép thận đã triển khai nhiều năm, nhưng lọc máu b ng thận nhân tạo vẫn là biện pháp điều trị BN suy thận mạn giai đoạn cuối được sử dụng nhiều nhất hiện nay [4]

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

Máy thận nhân tạo đầu tiên được chế tạo bởi William Kolff và H Berk ở

Hà Lan vào năm 1943, nhưng chỉ đến năm 1945 máy thận nhân tạo mới được

d ng rộng rãi trong điều trị BN suy thận cấp Từ năm 1960, Belding Scribner

d ng ống teflon nối động mạch quay BN vào máy thận nhân tạo và đường máu về được nối vào tĩnh mạch quay bởi một ống teflon khác, khi sử dụng xong hai ống nối với nhau ngoài cơ thể bởi một ống hình chữ U Đây là một bước tiến quan trọng tạo ra đường mạch máu để lọc máu b ng thận nhân tạo chu kỳ ở BN suy thận mạn giai- đoạn cuối [25]

Năm 1966, l thông động - tĩnh mạch ở cẳng tay được thực hiện bởi Brescia Cimino mở ra một tiến bộ mới trong lọc máu b ng thận nhân tạo chu

kỳ và được áp dụng rộng rãi đến nay [25]

Thận nhân tạo ra đời mở ra một bước ngoặt mới trong điều trị suy thận mạn Tuy r ng việc kéo dài đời sống BN suy thận mạn giai đoạn cuối bởi lọc máu b ng thận nhân tạo chu kỳ được cho là một trong những thành tự to lớn

của y học vào nửa cuối thế kỷ 20, nhưng tỷ lệ tử vong vẫn vượt quá 20 m i năm mặc d ngày càng có sự cải tiến kỹ thuật lọc máu [25]

Thận nhân tạo là sử dụng kết hợp máy thận nhân tạo với quả lọc thận Máy thận nhân tạo thực hiện các chức năng: duy trì tuần hoàn ngoài cơ thể, kiểm soát cả đường dịch và đường máu, thiết lập sự trao đổi qua màng lọc nhân tạo cho các phân tử hòa tan (ure, creatinin, các chất điện giải…) giữa khoang máu và khoang dịch lọc, tạo áp lực xuyên màng để siêu lọc rút nước

ra khỏi khoang máu một cách có hiệu quả [15], [26], [34]

Phần lớn những phát hiện quan trọng cho thấy các yếu tố bao gồm chế

độ lọc máu, yếu tố nhân trắc (tuổi cao, giới nam, da trắng), các bệnh lý phối hợp (đái tháo đường, bệnh lý tim mạch), tình trạng dinh dưỡng (nồng độ albumin, prealbumin huyết tương), rối loạn chuyển hóa trong môi trường urê máu cao và hiện tượng viêm mạn tính có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ tử vong

ở BN LMCK [98]

1.2.1 C độ lọc má

Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa tăng liều lượng lọc máu

và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối Tăng Kt/V m i mức 0,1 sẽ giảm 9 nguy cơ tương đối tử vong do bệnh mạch vành, giảm 12 nguy cơ tử vong do bệnh tim, giảm 14 nguy cơ tử vong do bệnh mạch máu não, giảm 9 nguy cơ tử vong do nhiễm khuẩn Lọc máu liều lượng thấp sẽ thúc đẩy xơ vữa, nhiễm khuẩn và suy dinh dưỡng Tuy nhiên, khi Kt/V > 1,68 sẽ gia tăng nguy cơ tử vong do tình trạng thiếu cân và suy dinh dưỡng [105]

Ngoài ra, nhiều tác giả nhận thấy loại màng lọc có hiệu suất siêu lọc cao

sẽ giúp tăng tỷ lệ sống ở BN LMCK là nhờ lọc được những chất độc có trọng lượng phân tử trung bình trong môi trường mê máu cao [110]

Như vậy, hiệu suất lọc máu là yếu tố dự báo rất quan trọng về tỷ lệ tử vong ở BN LMCK [110]

1.2.2 S d n dưỡn

Nhiều nghiên cứu cho thấy suy dinh dưỡng nhẹ và trung bình chiếm tỷ lệ

33 , suy dinh dưỡng nặng chiếm 6-8% Nồng độ thấp creatinin, cholesterol, phospho, calci, kali trước lọc máu là những yếu tố chỉ điểm tình trạng suy dinh dưỡng, liên quan với sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở BN LMCK [22]

Giảm protein-năng lượng do tiết thực được đánh giá là yếu tố dự báo quan trọng tỷ lệ tử vong ở BN LMCK Chỉ số liên quan giữa trọng lượng chiều cao bao gồm chỉ số khối cơ thể và diện tích da, tương quan nghịch với

tỷ lệ tử vong ở cả 2 giới và liên quan trực tiếp với nồng độ albumin huyết tương [22]

Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin máu < 38 g/L và nồng độ protein máu < 300mg/L là những yếu tố chỉ điểm hội chứng viêm - suy dinh dưỡng, gặp ở khoảng 50 BN LMCK và là yếu tố nguy cơ độc lập gia tăng tỷ

lệ tử vong [74]

Nghiên cứu mới đây cho thấy tình trạng toan chuyển hóa trước lọc máu tương quan thuận với sự gia tăng tỷ lệ dị hóa protein và nồng độ albumin máu Những BN có toan chuyển hóa mức trung bình trước lọc máu thường do tình trạng dinh dưỡng tốt hơn và có tỷ lệ tử vong cũng như tần suất nhập viện thấp hơn so với nhóm có nồng độ bicarbonat huyết tương trước lọc máu trong giới hạn bình thường (24mmol/l) hoặc toan chuyển hóa quá mức (< 1 6mmol/l) [50]

1.2.3 T má

Thiếu máu ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối có nguyên nhân chính là giảm sản xuất Erythropoietin tại thận c ng với giảm lượng sắt cũng như tán huyết và mất máu do rối loạn chức năng tiểu cầu hay do quá trình lọc máu [81]

Thiếu máu là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn vởi tỷ lệ gặp từ 47,7 - 94% [68], [75] Thiếu máu ở bệnh nhân suy thận càng làm trầm trọng thêm bệnh gây ra suy thận như đái tháo đường, tăng huyết áp cũng như làm giảm hiệu quả lọc máu Thiếu máu nặng ở những bệnh nhân này còn làm tăng nguy cơ nhập viện, tỷ lệ bệnh và làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh cũng như làm tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch Vì vậy, việc phát hiện sớm để điều trị kịp thời thiếu máu có thể cải thiện bệnh tim mạch cũng như nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch Ngoài ra, nồng độ sắt huyết tương thấp dưới mức bình thường cũng tương quan với tăng tỷ lệ tử vong và tần suất nhập viện ở BN lọc máu, độc lập với nồng độ Hb, liều lượng lọc máu và liều lượng Erythropoietin [75]

1.2.4 Rố loạn c ển hóa homocystein

BN LMCK có sự tích lũy Hcy, với nồng độ trung bình từ 25-30 µmol/L

so với bình thường là 12-15 µmol/L Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bệnh mạch máu tăng 3 khi tăng 1µmol/L Hcy huyết tương, và nồng độ Hcy cao là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỷ lệ tử vong của BN LMCK với tăng tỷ lệ tử vong từ 13 tương ứng với tăng 1 µmol/L nồng độ Hcy huyết tương [65]

Tỷ lệ xơ vữa động mạch chiếm 45,9 BN suy thận mạn và nồng độ Hcy tăng cao ở nhóm xơ vữa động mạch hơn nhóm không xơ vữa [85] Bên cạnh

đó, nồng độ Hcy còn tăng cao có ý nghĩa ở nhóm BN có bệnh tắc nghẽn động mạch và là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh mạch máu ở BN LMCK hay lọc màng bụng Tỷ lệ bệnh động mạch ngoại biên chiếm 19 ở nhóm có tăng Hcy và tăng Hcy gây giảm khả năng giãn mạch do giảm hoạt tính sinh học của oxit nitric ở nội mạc mạch máu Ngoài ra, tăng Hcy cũng tương quan có ý nghĩa với tình trạng thuyên tắc huyết khối đường mạch máu của thông động -tĩnh mạch với m i mức tăng 1 µmol/L Hcy liên quan đến tăng 4 nguy cơ huyết khối sau khi đã hiệu chỉnh tuổi giới, thời gian lọc máu b ng thận nhân

tạo, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, tình trạng dinh dưỡng, hiệu suất lọc máu, rối loạn lipid máu và sự hiện diện bệnh mạch máu

Nồng độ Hcy trung bình trước lọc máu tăng cao có ý nghĩa so với bình thường và sau m i lần lọc máu b ng thận nhân tạo giảm xuống gần bình thường rồi sẽ tăng trở lại trị số ban đầu ở lần lọc máu kế tiếp

Như vậy, nồng độ cao Hcy liên quan với các biến chứng xơ vữa động mạch, rối loạn chức năng giãn mạch, tắc nghẽn động mạch, cũng như các biến chứng tim mạch có tử vong hay không bao gồm bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống và thời gian lọc máu Khi suy thận mạn giai đoạn cuối với biện pháp lọc máu b ng thận nhân tạo đơn thuần không thể bình thường hóa nồng độ Hcy, nên những biện pháp điều trị h trợ là một trong những yêu cầu cần thiết đang được đặt ra

1.2.5 ộ c ứn v êm - n m k ẩn

1.2.5 1 rot in ph n ứng ( R )

Ở bệnh nhân suy thận mạn, đặc biệt ở bệnh nhân LMCK, tăng nồng độ các dấu ấn sinh học của hiện tượng viêm là rất thường gặp và liên quan đến tiên lượng xấu ở những bệnh nhân này Khi hiện tượng viêm mạn tính đã được chú ý ở bệnh thận mạn tính thì hsCRP được coi là dấu ấn sinh học lý tưởng để theo dõi hiện tượng viêm [56]

Mặc d mối liên quan giữa hsCRP và tiên lượng ở bệnh nhân LMCK chưa được rõ ràng nhưng một vài nghiên cứu đã đưa ra giá trị “ngưỡng” của nồng độ hsCRP huyết tương ở bệnh nhân LMCK là 10mg/L [56] Tuy nhiên, kết quả một nghiên cứu khác cho thấy với nồng độ hsCRP>3mg/L làm gia tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân LMCK [76]

Ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, có rất nhiều yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch truyền thống như tăng trạng thái stress oxy hóa, hiện thượng viêm,

ứ động phosphat, hiện tượng vôi hóa mạch, tăng nồng độ hormon tuyến cận giáp trạng, vôi hóa cơ tim, thiếu máu và phì đại thất trái Hơn nữa, bệnh tim mạch làm tăng nguy cơ bệnh và nguy cơ tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính Trong một phân tích theo dõi trong 5 năm cho thấy: ở những bệnh nhân LMCK có nồng độ hsCRP cao hơn (tứ phân vị thứ ba) thì có thời gian sống thêm sau 5 năm thấp hơn có ý nghĩa nhóm bệnh nhân LMCK có nồng độ hsCRP thấp hơn (tứ phân vị thứ nhất) [56]

1.2.5.2 Interleukin - 6

Bên cạnh protein phản ứng viêm CRP, nhiều b ng chứng cho r ng Interleukin-6 (IL-6) và thụ thể hòa tan SIL-6R là những chất trung tâm điều hòa quá trình viêm IL-6 là polypeptid có trọng lượng phân tử 22-27 kDal, được sản xuất bởi tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào sợi, tế bào mỡ và tế bào nội mạc khi được hoạt hóa bởi các yếu tố như TNF-a, IL- 1 nội độc tố của vi khuẩn và stress oxy hóa Những yếu tố như tăng huyết áp, bệnh lý tim mạch, suy tim mạn, rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, thừa dịch, nhiễm khuẩn dai dẳng cũng như không trường hợp màng lọc, dịch lọc kết hợp giảm đào thải do suy thận làm nồng độ IL-6 gia tăng đáng kể Tăng IL-6 sẽ góp phần vào tình trạng suy dinh dưỡng và bệnh lý tim mạch do xơ vữa, đây là những nguyên nhân chính gây tăng tỷ lệ tử vong của BN suy thận mạn giai đoạn cuối d lọc màng bụng hoặc LMCK [111] Nhóm BN có IL-6 > 13,9 pmol/L có nguy cơ tử vong tương đối RR = 5,2 so với nhóm BN có IL-6 < 3,6 pmol/L và nhóm BN có CRP > 12,8 mg/L có nguy cơ tử vong tương đối RR = 3,16 so với nhóm BN có CRP < 2 ,2 mg/L [111]

1.2.6 Rố loạn c ển ó m ố k oán

Rối loạn chuyển hóa muối thường xảy ra ở giai đoạn sớm của bệnh thận mạn tính và bệnh thận giai đoạn cuối Nồng độ phospho máu bắt đầu tăng khi mức lọc cầu thận là 50-60 mL/phút Những thay đổi về chuyển hóa

muối có thể dẫn đến những vấn đề về liên quan đến lâm sàng như bệnh về xương, triệu chứng của bệnh cơ xương và chậm phát triển [103]

Một số nghiên cứu chỉ ra r ng rối loạn chuyển hóa muối đặc biệt là tăng phospho và calci huyết làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân LMCK thông qua quá trình calci hóa mạch máu [83], [ 103] Một số yếu tố thúc đẩy quá trình calci hóa mạch máu là tăng nồng độ hormon tuyến cận giáp trạng (parathyroid hormon), kiềm hóa tổ chức, tăng nồng độ phospho, tăng nồng độ calci huyết đặc biệt là tăng tích số calci-phospho huyết [83]

Kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hoa (2014) ở 69 bệnh nhân LMCK tại bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên cho thấy nồng độ phospho, tích số calci-phospho huyết tương cao hơn, nồng độ calci huyết tương thấp hơn so với nhóm chứng là những người khỏe mạnh [5]

1.3 Homocystein

1.3.1 Các dạn homocystein tron t tươn

Hcy là một acid amin có chứa nhóm sulfua, được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin (một acid amin cần thiết cho cơ thể) thành cysteine trong chu trình metyl [47] Trong huyết tương Hcy toàn phần (tHcy) tồn tại dưới các dạng:

- Hcy tự do: chiếm khoảng 1

Ở phụ nữ có thai, nồng độ tHcy giảm xuống một nửa và trở lại bình thường sau khi sinh 2-4 ngày Ở người già, do giảm chuyển hóa, giảm bài tiết, chế độ dinh dưỡng thiếu hụt acid folic, vitaminB6, B12… gây tăng cao Hcy [54]

- SAM là chất cung cấp nhóm metyl sinh học cho nhiều quá trình metyl hóa như metyl hóa phospholipid, protein, catecholamin, myelin, polysaccarid [47] Sản phẩm của quá trình metyl hóa là S-adenosyl methionin (SAH):

MAT

SAM + R SAH + RCH3

- SAH bị thủy phân tạo Hcy Đây là phản ứng thuận nghịch:

SAM + H2O Adenosin + Hcy

* S chuy n h cy [54]

Hcy được chuyển hóa theo 2 con đường chính: vận chuyển nhóm sulfua

và metyl hóa Bình thường, khoảng 50 Hcy được chuyển hóa theo con đường chuyển đổi nhóm sulfua với serin tạo cystathionin, sau đó cystathionin tách thành cystein và α-ketobutyrate 50% còn lại đi vào chu trình metyl hóa

để tái tạo Met

* S tái t o l i M t từ cy:

Trong phần lớn các mô, Hcy được gắn lại nhóm metyl tạo thành Met nhờ enzym methionin synthase (MS), enzym này có cofactor là vitamin B12 Ở gan, quá trình này được thực hiện bởi enzym betain Hcy methyltransferase (BHMT) Như vậy, quá trình chuyển hóa methyl-Hcy hay vòng methyl hóa này phụ thuộc chủ yếu vào enzym MS

* S i n đổi cy thành cyst in

Hcy kết hợp với serin dưới tác dụng xúc tác của enzym cystathionin β synthase (CBS) tạo thành cystathionin, sau đó chuyển hóa thành cystein và α-ketobutyrate Hai phản ứng này đều phụ thuộc vào vitamin B6

* iều h chuy n h cy [54]

SAM là chất điều hòa 2 con đường chuyển hóa của Hcy Khi nồng độ SAM thấp, Hcy chuyển hóa trực tiếp theo con đường methyl hóa tạo Met dưới tác dụng của enzym MS có cofactor là vitamin B12 Khi nồng độ SAM cao, Hcy

sẽ được chuyển hóa trực tiếp theo con đường tạo cystathionin và cystein [46]

Sự mất cân b ng trong quá trình chuyển hóa của Hcy đều dẫn đến tăng nồng độ Hcy trong máu Nguyên nhân tăng Hcy máu là lối sống không giữ gìn sức khỏe (hút thuốc lá, uống rượu, cà phê…), tình trạng thiếu vitamin,

tuổi và giới, sử dụng thuốc và một số tình trạng bệnh lý như: bệnh tuyến giáp, bệnh tim mạch, bệnh thận giai đoạn cuối [54]

1.3.1.2 Tác đ ng g y h i củ homocystein

Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3 cách: gây độc trực tiếp, phá hủy màng trong thành mạch, ảnh hưởng đến các yếu tố đông máu và oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp

* y đ c t ào

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự bất thường tế bào nội mô, phá hủy tế bào nội mô sau tiêm Hcy [36] Hcy làm tăng sinh tế bào cơ trơn, gây tổn thương tế bào Tế bào nội mô và cơ trơn thành mạch có tác dụng kiểm soát trương lực của thành mạch và dòng máu chảy qua Nồng độ cao cũng như thời gian tồn tại của Hcy trong máu gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào nội mô và tế bào cơ trơn [36]

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa của homocystein

* T o gốc t o

Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxid (H2O2), gốc hydroxyl và gốc Hcy Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế: gây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với oxid nitric (NO) Nồng độ Hcy trong máu cao

sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion superoxid (O2

·‾) Các gốc

tự do và các chất oxy hóa được sinh ra trong tế bào sẽ đe dọa chức năng của các tế bào đó [36] Hcy là chất ức chế glutathion peroxidase làm cho phản ứng chuyển H2O2 thành H2O không được thực hiện, vì vậy Hcy cao sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [37]

Tăng stress oxy hóa và Hcy thường gặp ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhóm oxy hoạt động [86] Hậu quả của tổn thương do tăng stress oxy hóa có thể đánh giá được b ng việc định lượng MDA

* T o huy t hối

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu làm tăng hoạt hóa yếu tố V và VII, giảm hoạt động của protein phản ứng C (CRP), ngăn chặn tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối do làm tăng quá trình ngưng kết tiểu cầu, thúc đẩy sự kết hợp giữa fibrinogen và lipoprotein A cũng như làm thay đổi tế bào nội mô, một yếu tố quan trọng trong hệ thống đông máu [78] Để đánh giá tình trạng này có thể xác định nồng độ fibrinogen trong máu

Fibrinogen là một glycoprotein hòa tan được tổng hợp ở gan Fibrin đóng vai trò như một cơ chất cho enzym thrombin trong quá trình đông máu Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo H2O2 và gốc hydroxyl Các gốc tự do này gây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với oxid nitric Nồng độ Hcy trong máu cao

sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion superoxids, các gốc tự do

này sẽ phá hủy hoặc gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc [36] Hcy là chất

ức chế glutathion peroxidase làm cho H2O2 không được biến đổi thành H2O,

vì vậy nồng độ cao của Hcy huyết tương sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [37] Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhóm oxy hoạt động làm tăng trạng thái stress oxy hóa [86]

Hình 1.3 Cơ c â xơ vữ mạc củ homocystein

Chú thích: TF: Tissue Factor - Yếu tố tổ chức

AG: Antithrombin Anticoagulant - Yếu tố đông máu Antithrombin tPa: Tissue Plasminogen Activator - Hoạt hóa plasminogen

Nồng độ Hcy huyết tương tăng cao làm tăng quá trình hoạt hóa yếu tố V

và Va, giảm hoạt động của CRP, giảm tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối Tăng Hcy còn gây tổn thương tế bào nội mạc, cho phép hình thành các

mảng bám, đồng thời Hcy cản trở hiệu quả giãn mạch của oxid nitric nội mạc, dẫn đến huyết khối [52] Như vậy, Hcy huyết tương là một chỉ số có giá trị theo dõi, đánh giá tổn thương mạch máu và bệnh tim mạch Tăng Hcy huyết tương là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch do rối loạn chức năng tế bào nội mô, tăng sinh tế bào cơ trơn, thay đổi hệ thống đông máu và tăng quá trình oxy hóa [86]

1.3.2 Đ ề tr làm ảm homocystein t tươn ở bện n ân t ận mạn đoạn c ố

Tăng Hcy huyết tương ở BN suy thận mạn LMCK đã được chứng minh qua rất nhiều nghiên cứu ở Việt Nam cũng như trên thế giới [7], [29], [ 39], [ 88], [89] Ở những BN suy thận mạn đề kháng phần nào với những điều trị hiện có như vitamin B6, vitamin B12, acid folic Đây là biểu hiện thường gặp ở BN suy thận mạn và sự kháng trị càng tăng khi chức năng thận càng giảm Chiến lược điều trị giảm nồng độ Hcy toàn phần ở BN suy thận mạn mang lại nhiều kết quả khác nhau t y theo từng phác đồ điều trị và t y từng tác giả Khi uống vitamin B12 sẽ giảm 17% nồng độ tHcy và giảm > 30% khi tiêm dưới da, nhưng nồng độ tHcy cũng không thể trở về mức bình thường Cũng như thế, không những betain, một chất cho nhóm methyl trong chu trình tái methyl hóa mà ngay cả vitamin B6, một đồng yếu tố thiết yếu trong chu trình chuyển sulfur của Hcy cũng không thể bình thường hóa nồng độ tHcy ở

BN suy thận mạn giai đoạn cuối

1.3.2.1 h đ inh ư ng

Hcy là một acid amin nội sinh trung gian trong chuyển hóa methionin, một acid amin quan trọng thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc từ thức ăn Qua các thực nghiệm cho thấy có sự gia tăng nồng độ tHcy ngay sau khi ăn và đạt đỉnh cao vào giờ thứ 8 Nồng độ Hcy tự do gia tăng nhanh chóng và phổ biến hơn Hcy gắn với protein Hcy tự do đạt đỉnh cao vào 2 - 4 giờ sau ăn và tỷ lệ Hcy tự do/Hcy gắn protein cũng tăng cao

Trong nghiên cứu kiểm soát chế độ ăn ở người bệnh thận, BN suy thận mạn giai đoạn sớm được chia ngẫu nhiên theo mức huyết áp và khẩu phần protein khác nhau và tất cả đều uống 1 mg acid folic, vitamin B6 và 6µg vitamin B12 Kết quả cho thấy tăng Hcy liên quan chặt chẽ đến MLCT và tình trạng cung cấp vitamin nhóm B, chứ không phải khẩu phần protein nhận vào

ở BN suy thận mạn giai đoạn II và III Tuy nhiên, chế độ ăn kiêng chặt chẽ với khẩu phần protein 0,3g/kg/ngày kết hợp với các acid amin thiết yếu có thể làm giảm các nguy cơ cổ điển bệnh lý tim mạch và giảm stress oxy hóa ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối

1.3.2.2 iều tr ằng thuốc

Điều trị b ng acid folic với liều h ng ngày từ 400-600µg sẽ nhanh chóng giảm nồng độ tHcy xuống 20 - 30 trong quần thể bình thường và có bệnh lý tim mạch, nhưng kết quả rất hiếm khi bình thường hóa được nồng độ tHcy ở

BN suy thận mạn giai đoạn cuối [101]

Tác giả Righetti, Tommasi trong một nghiên cứu tiến cứu đánh giá hiệu quả của acid folic đơn thuần, acid folic kết hợp vitamin B12 và acid folic kết hợp vitamin B12 và vitamin B6 trong điều trị tăng Hcy ở BN lọc màng bụng cho thấy nồng độ trung bình Hcy giảm từ 20 µmol/L xuống 14,8 µmol/L khi điều trị b ng acid folic và vitamin B12, giảm đến 12,8 µmol/L khi sử dụng phối hợp 3 loại thuốc và 72 BN có nồng độ tHcy gần bình thường [100] Kết quả một số nghiên cứu cho thấy: tiêm cobalamin tiêm tĩnh mạch sẽ giảm nồng độ tHcy thấp hơn mức thấp nhất đạt được bởi acid folic là kết quả thực sự do tác dụng dược lý, chứ không chỉ đơn thuần liên quan đến tình trạng thiếu hụt vitamin B12 và các dạng chế phẩm của cobalamin chỉ làm thay đổi nồng độ cobalamin chứ không ảnh hưởng đến nồng độ tHcy Hiệu quả giảm Hcy của hydroxocobalamin không phụ thuộc nồng độ cơ bản của acid folic, vitamin B12 và những BN có nồng độ Hcy cao lúc ban đầu sẽ có sự đáp ứng nhiều nhất [62], [63], [64]

Nghiên cứu của tác giả Obeid (2005) trên 38 BN LMCK được bổ sung 5

mg acid folic kết hợp với 50 mg vitamin B6 và tiêm tĩnh mạch 0,7 mg vitamin B12 sau m i lần lọc máu trong thời gian ít nhất một tháng Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy toàn phần giảm từ 26,1 µmol/L xuống 13,2 µmol/L vào tuần thứ 4, trong đó 72 BN có nồng độ Hcy<15µmol/L và nồng độ trung bình của Hcy giảm khoảng 13,4 µmol/L so với thời điểm ban đầu [92] Như vậy, điều trị phối hợp acid folic và các vitamin nhóm B theo phác

đồ trên là công thức đơn giản, rẻ tiền mà có tác dụng giảm kéo dài nồng độ Hcy ở BN suy thận mạn LMCK

1.3.2.3 iều tr lọc máu

+ Lọc áu ằng thận nh n t o chu ỳ

Thận nhân tạo là phương pháp được áp dụng thường qui trong điều trị thay thế thận nh m điều chỉnh những rối loạn nước - điện giải và thăng b ng kiềm toan, cải thiện chất lượng sống ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối

Nồng độ Hcy huyết tương trước khi lọc máu b ng thận nhân tạo thường gia tăng và không thay đổi đáng kể trong suốt thời gian theo dõi Sau lọc máu

b ng thận nhân tạo đơn thuần với màng lọc có tính thấm thấp thời gian 4 giờ, nồng độ Hcy giảm từ 25 - 28 , giữ nguyên sau 8 giờ và sẽ tăng trở lại giá trị ban đầu ở lần chạy kế tiếp và đường biểu diễn nồng độ Hcy toàn phần giữa những lần chạy thận cho thấy r ng thận nhân tạo chỉ lọc được 20 - 30% Hcy

tự do, phần còn lại khoảng 70 -80 gắn với protein nên không thể lọc được qua màng Nồng độ Hcy huyết tương giảm kéo dài suốt 8 giờ sau lọc máu là

do giảm các độc tố trong môi trường mê máu cao đã ức chế hoạt tính các enzym liên quan trong chuyển hóa Hcy [31] Sau 4 tuần, nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm BN LMCK b ng màng lọc có hệ số siêu lọc cao giảm có ý nghĩa so với thời điểm ban đầu [48]

+ Lọc áu ằng thận nh n t o n đê t i nhà

Nồng độ tHcy mặc d giảm không nhiều LMCK thường qui, nhưng sẽ giảm đáng kể ở những BN được tăng số lần lọc máu Chính vì thế các tác giả Bostom đã đề nghị tăng sổ lần lọc máu b ng cách lọc liên tục ban đêm tại nhà Trong một nghiên cứu so sánh nồng độ tHcy trước khi lọc máu của BN được lọc máu 6 - 7 đêm/tuần so với BN được lọc máu chuẩn 3 lần/tuần, các tác giả nhận thấy nhóm lọc máu ban đêm có nồng độ Hcy huyết tương trước lọc máu trong giới hạn bình thường (<12 µmol/L) chiếm 50% và gần giới hạn bình thường (<14 µmol/L) chiếm 75 , thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm lọc máu chuẩn có nồng độ Hcy >12 µmol/L chiếm 94 (p < 0,001)

+ Lọc àng ụng

Lọc màng bụng là phương pháp lọc máu sử dụng màng bụng của chính

BN như một màng bán thấm để trao đổi chất giữa máu chứa trong mao mạch màng bụng và dịch thẩm phân chứa trong ổ bụng

Lọc màng bụng cũng có hiệu quả giảm Hcy toàn phần đáng kể và kéo dài ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối và có sự tương quan thuận giữa giảm Hcy huyết tương với chế độ lọc máu đầy đủ Sự loại bỏ Hcy phụ thuộc vào nồng độ ban đầu của Hcy huyết tương và hiệu quả sẽ gia tăng khi kết hợp lọc màng bụng với điều trị b ng acid folic và các loại vitamin nhóm B trong việc thải trừ Hcy [75], [146]

Tuy nhiên, cần lưu ý lọc màng bụng sẽ gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

mà chất chỉ điểm là nồng độ CRP tăng cao hơn lọc máu b ng thận nhân tạo và

là yếu tố tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân cũng như do bệnh lý tim mạch ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối [53]

1.3.2.4 hép thận

Trong các phương pháp điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối, ghép thận được cho là phương pháp mang lại hiệu quả nhất Tỷ lệ sống thêm của thận

ghép ở thời điểm 1 và 5 năm là 93 và 82% khi nguồn thận từ người hiến tặng còn sống c ng hoặc không c ng huyết thống, tỷ lệ này là 85% và 74% khi nguồn thận từ người hiến tặng đã chết não [147]

Tăng Hcy là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh lý tim mạch và nồng độ Hcy tăng cao ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu b ng thận nhân tạo chu

kỳ Vì thế, rất nhiều mong đợi r ng Hcy toàn phần sẽ giảm rõ rệt sau ghép thận thành công

Trong nghiên cứu đánh giá nồng độ Hcy huyết tương trước và sau ghép thận ở BN điều trị b ng Cyclosporine A so với nhóm chúng, các tác giả Amadottir M, Hultberg B nhận thấy: sau 6 tháng ghép thận, nồng độ Hcy toàn phần giảm có ý nghĩa so với trước khi ghép (p < 0,001) nhưng vẫn cao hơn nhóm chứng (p < 0,0001), trong đó 29 BN có dấu hiệu tăng Hcy huyết tương sau ghép Sự thay đổi Hcy sau ghép thận tương quan nghịch với nồng

độ Hcy toàn phần trước ghép (r = - 0,66; p < 0,0001 và tương quan thuận với albumin huyết tương (r = 0,35; p < 0,05) và nồng độ của Cyclosporine A (r = 0,29; p < 0,05) Các tác giả cho r ng mức độ giảm Hcy huyết tương sau ghép thận ít hơn sự mong đợi liên quan đến chức năng thận và có những yếu tố làm tăng Hcy huyết tương, trong đó có yếu tố điều trị với Cyclosporine A [31] Qua những nghiên cứu trên cho thấy nồng độ Hcy huyết tương vẫn cao hơn bình thường ở BN ghép thận Tuy nhiên, nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương trước và sau ghép thận trong thời gian 5 năm, nhận thấy nồng độ Hcy trung bình trước ghép là 33,2 ± 19,2 µmol/L và tỷ lệ tăng là 94 Sau ghép thận 6 tháng, nồng độ trung bình Hcy toàn phần 27,7 ± 14,6 µmol/L và

tỷ lệ tăng là 88%

1.4 Tác dụng dược lý của thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.4.1 Acid folic [10]

Tên chung quốc t : Folic acid Dạng thuốc: viên nén 0,4mg; 0,8mg, 1 mg, 5mg

ược l và c ch tác ụng: Acid folic vào cơ thể được khử thành

tetrahydrofolat là coenzym của nhiều quá ình chuyển hóa, trong đó có tổng hợp các nucleotid có nhân phần hoặc pyrimidin do vậy ảnh hưởng đến tổng hợp DNA Acid folic là yếu tố không thể thiếu được cho tổng hợp nucleoprotein và tạo hồng cầu bình thường Thiếu acid folic gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ giống như do thiếu vitamin B12 Thuốc được giải phóng nhanh ở dạ dày và hấp thu chủ yếu ở đoạn đầu ruột non

h đ nh: Điều trị và phòng ngừa tình trạng thiếu acid folic Điều trị

thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic Bổ sung acid folic cho người mang thai, người bệnh đang điều trị với các thuốc kháng acid folic

Liều lượng: Liều trung bình là 200 - 400µg/ngày; có thể d ng đến liều

5mg/ngày trong 4 tháng để điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ

Tư ng tác thuốc: Sulphasalazin: làm hấp thu folat bị giảm

Cotrinloxazol: làm giảm tác dụng điều trị thiếu máu của folat

Folat có thể làm giảm nồng độ thuốc chống co giật trong huyết tương

Tác ụng hông ong uốn: Hiếm gặp (<1/1000) bao gồm ngứa, nổi

ban, mày đay, rối loạn tiêu hóa

1.4.2 Vitamin B12 [12]

Tên chung quốc tế: Cyanocobalamin và Hydroxocobalamin [25]

Dạng thuốc: Viên 1mg, 500µg, 200µg Thuốc tiêm: 1mg/ml, 1mg/4ml, 500µg/ml

ược l và c ch tác ụng: Cyanocobalamin và Hydroxocobalamin là 2

dạng của vitamin B12 đều có tác dụng tạo máu Trong cơ thể người, các cobalamin này tạo thành các cóc yêu hoạt động là methylcobalamin và 5-deoxyadenosylcobalamin rất cần thiết cho tế bào sao chép và tăng trưởng

Methylcobalamin rất cần để tạo methionin và dẫn chất S-adenosylmethionin

từ Hcy Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 1 giờ Sau khi hấp thu, vitamin B12 liên kết với transcobalamin II và loại nhanh khỏi huyết tương để phân bố ưu tiên dự trữ vào nhu mô gan Khoảng 3µg cobalamin thải trừ vào mật m i ngày

h đ nh: Điều trị thiếu máu ác tính tự phát hay sau cắt dạ dày Hổ trợ

khi điều trị với aminosalicylat vì giảm hấp thu vitanủn B12 Điều trị chứng đau dây thần kinh

Li u lượng: Liều trung bình là 30µg/ngày để bổ sung thiếu hụt vitamin

B12 ở người lớn Điều trị thiếu hụt vitamin B12 ở trẻ em thường với liều l00µg/ngày trong 2 tuần, sau đó duy trì 60µg/tháng Điều trị tổn thương thần kinh 1000µg/ngày đến khi đỡ

Tác ụng hông ong uốn: Hiếm gặp (< 1/1000) bao gồm toàn thân:

sốc phản vệ, sốt; ngoài da: phản ứng dạng trứng cá, mày đay, ngứa, đỏ da

1.4.3 Vitamin B6 [11]

Tên chung quốc tế: Pyridoxine [26]

ng thuốc: viên: 10mg, 25mg, 100mg, 250mg Thuốc tiêm: 100mg/ml Dược l và c ch tác ụng: Vitamin B6 tồn tại dưới 3 dạng: pyridoxal,

pyridoxin, pyridoxamin; khi vào cơ thể biến đổi thành pyridoxal phosphat và một phần trở hành pyridoxamin phosphat, hoạt động như những coenzym trong chuyển hóa protein, glucid và lipid Pyridoxin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa trừ trường hợp có hội chứng kém hấp thu Sau khi tiêm hoặc uống, thuốc phần lớn dự trữ ở gan và một phần ở cơ và não Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng chuyển hóa

h đ nh: Điều trị và phòng ngừa tình trạng thiếu vitamin B6, điều trị

nhiễm độc thuốc isoniazid hoặc cycloserin

Liều lượng: Liều trung bình là 2-10mg/ngày để bổ sung thiếu hụt

vitamin B6 Điều trị thiếu hụt vitamin B6 do thuốc thường d ng liều 100 200mg/ngày trong 3 tuần, sau đó duy trì 25-100mg/ngày

-Tư ng tác thuốc: Vitamin B6 làm giảm tác dụng của levodopa trong

điều trị Parkinson Liều 200mg/ngày có thể giảm 40-50% nồng độ phenytoin

Thận trọng: D ng liều 200mg/ngày kéo dài trên 30 ngày có thể thấy biểu

hiện độc tính thần kinh và gây hội chứng lệ thuộc pyridoxin

Tác ụng hông mong uốn: Hiếm gặp (< 1/1000) gồm buồn nôn và nôn

1.5 Một số nghiên cứu về homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn

Trên t ớ

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về nguy cơ bệnh tim mạch do tăng Hcy máu ở cộng đồng Đề cập đến nồng độ Hcy huyết tương ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối chưa hoặc đang lọc máu b ng thận nhân tạo chu kỳ, kết quả nghiên cứu cho thấy tăng Hcy huyết tương là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch cũng như nguy cơ tử vong do các biến cố về bệnh tim mạch

Tác giả Nair (2005) nghiên cứu trên 147 BN suy thận mạn gồm 87 nam

và 62 nữ, ở độ tuổi trung bình là 58 ±15 năm, có thời gian lọc máu chu kỳ trung bình là 3,4 ±3,4 năm, kết quả nghiên cứu cho thấy: tỷ lệ tăng Hcy là 82% [88] Tác giả Babaei (2014) nghiên cứu trên 80 BN suy thận mạn có thời gian lọc máu chu kỳ là 69±4,4 tháng và 80 người khỏe mạnh ph hợp về tuổi, giới Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm BN suy thận mạn lọc máu chu kỳ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (21,54±1,6 µmol/L so với 10,2±0,35 µmol/L) [88]

Tác giả Nand (2013) đã nghiên cứu trên 100 BN suy thận mạn tại Ấn

Độ, BN chia làm 2 nhóm, nhóm A (nhóm can thiệp) gồm 50 BN được bổ sung 2,5mg acid folic, 50mg vitamin B6 và 1,5mg vitamin B12 hàng ngày, nhóm B (nhóm chứng) gồm 50 suy thận mạn được sử dụng placebo, tại thời điểm trước can thiệp 2 nhóm hoàn toàn tương đồng về một số đặc điểm nhân

trắc cũng một số chỉ số cận lâm sàng đánh giá chức năng thận, điện giải đồ, nồng độ hemoglobin đặc biệt là nồng độ Hcy huyết tương Sau 3 tháng, 6 tháng can thiệp b ng vitamin và acid folic, kết quả nhiên cứu cho thấy nồng

độ Hcy huyết tương ở nhóm A tại thời điểm 6 tháng thấp hơn có ý nghĩa so với thời điểm sau 3 tháng cũng như thời điểm trước can thiệp và thấp hơn có

ý nghĩa so với nhóm B c ng thời điểm sau 3 tháng, 6 tháng (p<0,001) [89] Azadibakhsh (2009) nghiên cứu trên 36 BN suy thận mạn lọc máu chu kỳ,

BN được chia làm 4 nhóm được bổ sung acid folic hoặc vitamin B12 hoặc kết hợp acid folic và vitaminB12 trong 8 tuần Nhóm 1 gồm 8 BN được bổ sung acid folic 5mg/ngày, nhóm 2 gồm 9 BN được bổ sung acid folic 5mg/ngày và vitamin

B121mg/ngày, nhóm 3 gồm 10 BN được bổ sung acid folic 15mg/ngày, nhóm 4 gồm 8 BN được bổ sung acid folic 15mg/ngày và vitamin B121mg/ngày Kết quả nghiên cứu cho thấy: ở nhóm 1 nồng độ Hcy huyết tương không thay đổi trước

và sau bổ sung acid folic, ở nhóm 2 và nhóm 3 nồng độ Hcy huyết tương sau bổ sung thấp hơn so với trước bổ sung acid folic và vitamin B12 (p>0,05), ở nhóm 4 nồng độ Hcy huyết tương sau bổ sung acid folic 15 mg/ngày và vitamin B12 1 mg/ngày là 13,0±4,83µmol/L thấp hơn có ý nghĩa so với trước bổ sung là 19,3±5,63µmol/L [33]

Jamison và cộng sự (2007) nghiên cứu trên 1030 BN bệnh thận mạn tính được bổ sung acid folic 40mg/ngày kết hợp với vitamin B6 100mg/ngày và vitamin B12 2mg/ngày trong thời gian 3 tháng và 1022 BN được bổ sung placebo, kết quả nghiên cứu cho thấy: ở thời điểm trước bổ sung, nồng độ Hcy huyết tương ở 2 nhóm tương đương nhau; sau bổ sung 3 tháng, nồng độ Hcy ở nhóm bổ sung vitamin là 16,5 µmol/L giảm 25,8 so với trước bổ sung, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,01; nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm placebo là 21,6 µmol/L, giảm 1,7 so với trước bổ sung [72]

Trong một phân tích tiến cứu của nhóm nghiên cứu cộng tác về Hcy (Homocystein Studies Collaboration), kết quả nghiên cứu cho thấy việc điều trị giảm 25 nồng độ Hcy bình thường thì sẽ giảm 11 nguy cơ bệnh mạch vành, 19 nguy cơ đột quị Việc bổ sung acid folic hàng ngày sẽ làm giảm

25 nồng độ Hcy, nếu kết hợp với bổ sung vitamin12 có thể làm giảm thêm

7 nồng độ Hcy [65]

Tạ V ệt N m

Tại Việt Nam, đã có khá nhiều nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương

ở các đối tượng khác nhau như ở BN có hội chứng vành cấp, BN đột quị, tăng huyết áp cũng như suy thận mạn

Nghiên cứu của tác giả Lê Đan Th y (2005) về nồng độ Hcy huyết tương ở bệnh nhân LMCK tại bệnh viện Nhân dân 115 cho thấy tỷ lệ tăng Hcy huyết tương là 95,4 , nồng độ Hcy huyết tương là 27,6±8,68μmol/L, ở bệnh nhân nam cao hơn ở bệnh nhân nữ và nồng độ Hcy huyết tương tăng cao hơn ở bệnh nhân có bệnh mạch vành cũng như thông động-tĩnh mạch [17] Nồng độ Hcy huyết tương ở bệnh nhân LMCK đước tác giả Huỳnh Văn Nhuận (2009) nghiên cứu ở 89 bệnh nhân LMCK, kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương là 26,77±12,64 μmol/L, tỷ lệ tăng Hcy huyết tương là 89,89 Sau 4 tuần được bổ sung b ng acid folic 5 mg/ngày, vitamin B6 100 mg/ngày, vitamin B12 1000 mg, 1 ống tiêm bắp m i lần lọc máu, nồng độ Hcy huyết tương là 21,09±10,06 μmol/L, giảm 25,81 so với trước bổ sung [7]

Tác giả Nguyễn Minh Trí (2015) đã nghiên cứu ở 54 bệnh nhân LMCK được bổ sung ở bệnh nhân lọc thận ở bệnh viện Nhật Tân Sau khi điều trị

b ng acid folic 5 mg/ngày, vitamin B6 100 mg/ngày, vitamin B12 1000 mg,

1 ống tiêm bắp m i lần lọc máu trong 3 tháng thì nhiều chỉ số xét nghiệm cải thiện rõ rệt: Nồng độ Hcy huyết tương là 28,84±21,37 μmol/L trước điều trị

và 13,32±3,20 μmol/l sau khi điều trị [17]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tại thời điểm lấy mẫu khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện A Thái Nguyên

có 63 BN suy thận mạn giai đoạn cuối đang LMCK (thận nhân tạo –TNT) được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm:

Nhóm TNT có bổ sung VTM: gồm 31 BN suy thận mạn TNT chu kỳ 3 lần/tuần kết hợp với bổ sung vitamin B6, B12 và acid folic

Nhóm TNT đơn thuần: gồm 32 BN suy thận mạn TNT đơn thuần 3 lần/tuần, BN không được bổ sung vitamin B6, B12 và acid folic

- BN được làm đủ các xét nghiệm và thỏa mãn theo yêu cầu của nghiên cứu

- BN hợp tác, tham gia nghiên cứu

- BN không d ng các thuốc acid folic, vitamin B6, vitamin B12 trong thời gian tối thiểu là 3 tháng tính đến thời điểm nghiên cứu