Đánh giá kết quả điều trị lymphôm không hodgkin ở người lớn

khóa luận, luận văn, thạc sĩ, tiến sĩ, cao học, đề tài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM XUÂN DŨNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN

Ở NGƯỜI LỚN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HỒ CHÍ MINH

PHẠM XUÂN DŨNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN

Ở NGƯỜI LỚN

Chuyên ngành: UNG THƯ Mã số: 62.72.23.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS HỨA THỊ NGỌC HÀ

GS NGUYỄN CHẤN HÙNG

TP Hồ Chí Minh - Năm 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Phạm Xuân Dũng

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học 4

1.2 Nguyên nhân 6

1.3 Sinh bệnh học 8

1.4 Giải phẫu học và sinh học của sự biệt hóa tế bào lymphô 9

1.5 Phân loại và mô bệnh học LKH 16

1.6 Lâm sàng 30

1.7 Chẩn đoán – xếp giai đoạn 33

1.8 Yếu tố tiên lượng 36

1.9 Điều trị 38

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 48

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Chương 3: KẾT QUẢ 60

Chương 4: BÀN LUẬN 97

KẾT LUẬN 136

KIẾN NGHỊ 139

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Việt

BBCTLB Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào

LLTTBBL Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn

SCTB Sống còn toàn bộ

E Extranodal

MRI Magnetic Resonance Imaging

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Bệnh Hodgkin

Bệnh ổn định

Bệnh Sprue không ở vùng nhiệt đới

Bệnh u lymphô trong mạch máu

Bệnh u nội mô mạch máu ác tính

Bệnh tiến triển

Chỉ số hoạt động cơ thể của Karnofsky

Chỉ số tiên lượng quốc tế

Chờ và xem

Chùm kháng nguyên bề mặt xác định =

chùm kháng nguyên bề mặt biệt hóa

Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron

với chất 18F-fluorodeoxyglucose

Chụp cắt lớp với 67Galium

Chuyển dạng mô học

Cục Quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ

Dịch giống sữa

Dưỡng trấp

Đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng một phần

Ghép tủy tự thân

Ghép tủy dị thân

Độ mô học cao

Hodgkin’s Disease Stable disease Nontropical sprue Intravascular lymphomatosis Malignant angioendotheliomatosis Progressive disease

Karnofsky’s Performance Status scale International Prognostic Index

Wait and see Cluster of Designation = Cluster of Differentiation

18F-fluorodeoxyglucose Positron – Emission Tomography

67Galium scan Histologic conversion Food and Drug Administration Lacteal

Chyle Complete response Partial response Autologous bone marrow transplantation Allogeneic bone marrow transplantation High grade

Độ mô học thấp

Độ mô học trung bình

Hạch lymphô

Mạch lymphô đến

Mạch lymphô đi

Nang nguyên phát

Nang thứ phát

Tế bào đuôi gai cài răng lược

Tế bào đuôi gai dạng nang

Tiểu tĩnh mạch nội mô cao

Trung tâm mầm

Hóa trị liều cao

Hội chứng tăng sinh lymphô

liên kết X

Kháng nguyên trong lòng ống

Kiểu hình miễn dịch

Lách

Vùng tủy đỏ

Vùng tủy trắng

Vùng vỏ nang

Low grade Intermediate grade Lymph node

Afferent lymphatic Efferent lymphatic Primary follicle Secondary follicle Interdigitating dendritic cells (IDC) Follicular dendritic cells (FDC) High endothelial venules

Germinal center Capsule

Cortex Paracortex zone Medulla

Lymphatic system Human herpesvirus 8 High-dose chemotherapy X-linked lymphoproliferative syndrome

Intraluminal antigen Immunophenotype Spleen

Red pulp White pulp Mantle Zone

Vùng vỏ bao dạng lymphô quanh tiểu

Lymphôm diễn tiến chậm

Lymphôm diễn tiến nhanh

Lymphôm diễn tiến rất nhanh

Lymphôm hướng mạch máu

Lymphôm không Hodgkin

Lymphôm không Hodgkin tái phát

Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn

Lymphôm loại lymphô bào nhỏ

Lymphôm loại lymphô-tương bào

Lymphôm loại nguyên bào lymphô

Lymphôm tế bào B lớn trung thất

Lymphôm tế bào T/NK ngoài hạch,

kiểu mũi

Lymphôm tế bào T gan lách

Lymphôm tế bào T giống viêm mỡ

dưới da

Lymphôm tế bào T kiểu bệnh lý ruột

Lymphôm tế bào T nguyên bào

miễn dịch mạch máu

Periarteriolar lymphoid sheath-PALS

High endothelial venule-HEV Marginal zone

Marginal sinus

Lymphokine Indolent lymphoma Aggressive lymphoma Very/ highly aggressive lymphoma Angiotropic lymphoma

Non-Hodgkin’s Lymphoma Relapsed Non-Hodgkin’s Lymphoma Diffuse Large B-Cell Lymphoma Small Lymphocytic Lymphoma Lymphoplasmacytic Lymphoma Lymphoblastic Lymphoma Mediastinal Large B-Cell Lymphoma Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type

Hepatosplenic T-cell Lymphoma Subcutaneous Panniculitis-Like T- Cell Lymphoma

Enteropathy-Type T-Cell Lymphoma Angioimmunoblastic T-Cell

Lymphoma

Lymphôm tế bào vỏ nang

Lymphôm vùng rìa lách

Lymphôm vùng rìa hạch

Mảng Peyer

Nhung mao

Vùng giàu tế bào T

Vùng mái vòm

Mô bào

Mô bệnh học

Mô lymphô

Mô lymphô nguyên phát (trung tâm)

Mô lymphô thứ phát (ngoại vi)

Mô lymphô kết hợp niêm mạc

Mô lymphô kết hợp ruột

Mô lymphô kết hợp phế quản

Phác đồ hóa trị liều cao điều kiện hóa

Sự biệt hóa tế bào B

Tiền thân tế bào B (1)

Tiền thân tế bào B sớm nhất (2)

Nguyên bào lymphô = (1) = (2)

Nguyên bào tạo tế bào máu

Tiền tế bào lymphô

Tế bào lymphô sớm, chưa trưởng thành

Tế bào ngây thơ B

Tế bào lymphô trinh nguyên

Mantle Cell Lymphoma Splenic Marginal Zone Lymphoma Nodal Marginal Zone Lymphoma Peyer Patch

Villi, villus T-cell-rich area Dome zone

Histiocyte = Clasmatocyte Histopathology

A conditioning regimen based on high- dose chemotherapy

B-cell differentition

Precusor B-cell Earliest B-cell precusor (pre-pre-B-cell) Lymphoblast

Hematogones = hematocytoblast Prolymphocyte

Prelymphocyte Naive B-cell Virgin lymphocyte

Quay về nguồn

Vùng tối

Nguyên tâm bào

Chết tế bào theo lập trình

Đột biến thân thể

Vùng thay đổi gen Ig (V)

Tâm bào

Vùng sáng

Tương bào

Phối tử (gốc kết hợp) = chất kết gắn

Tế bào B nhớ

Vùng vỏ nang

Vùng rìa

Sự biệt hóa tế bào T

Tế bào tuyến ức vùng vỏ

Biểu vị

Tế bào T ngây thơ

Tế bào trình diện kháng nguyên

Phức hợp tương hợp mô chính loại I/

loại II

Nguyên bào miễn dịch T

Tế bào T phản ứng

Tế bào giết tự nhiên

Hạt ái màu xanh anilin

Lymphôm tế bào T ngoại vi

U sùi dạng nấm

Home/ Homing Dark zone Centroblast Apoptosis Somatic mutation The Ig gene variable region (V) Centrocyte

Light zone Plasma cell Ligand Memory B-cell Mantle zone Marginal zone

T-cell differentition

Cortical Thymocyte Epitope

Naive T-cell Antigen presenting cell (APC) Major histocompatibility complex (MHC) type I/ type II

T Immunoblast Effector T-cell Natural killer cell Azurophilie Peripheral T-cell lymphoma Mucosis fungoides

Tế bào không B không T

Tương bào

Thời gian sống còn toàn bộ

Thời gian sống còn không bệnh

Tổn thương hạch kích thước lớn

U sùi dạng nấm/ hội chứng Sezary

Ủy ban Tư vấn Lâm sàng của Tổ

chức Y tế thế giới

Viện Ung thư Quốc gia

Xạ trị tăng cường phân liều

Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt

Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-

bạch cầu đơn nhân

Null cell Plasmocyte Overal-survival time Disease-free survival time Bulky disease

Mycosis fungoides/ Sezary syndrome World Health Organisation Clinical Advisary Committee

National Cancer Institute Intensive Fraction Radiotherapy Granulocyte colony stimulating factor Granulocyte-monocyte colony-

stimulating factor

DANH MỤC CÁC BẢNG

Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) tại vài quốc gia

Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) tại Việt Nam

Xuất độ 10 loại ung thư thường gặp tại TP Hồ Chí Minh năm

2003

Xuất độ LKH (trên 100.000 dân) tại TP Hồ Chí Minh và Hà Nội

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể và biểu hiện kiểu hình miễn dịch

trong lymphôm

Một số Chùm kháng nguyên bề mặt xác định hay còn gọi là

Chùm kháng nguyên bề mặt biệt hóa (viết tắt là CD) của các

phân tử gắn kết bạch cầu

PHÂN LOẠI GALL VÀ MALLORY

PHÂN LOẠI RAPPAPORT

PHÂN LOẠI KIEL

PHÂN LOẠI LUKES-COLLINS

PHÂN LOẠI WORKING FORMULATION

PHÂN LOẠI REAL

PHÂN LOẠI WHO VỀ LKH (2001)

PHÂN LOẠI WHO VỀ LKH (2008)

Kiểu hình miễn dịch của lymphôm tế bào B

Kiểu hình miễn dịch của lymphôm tế bào T

Phân nhóm lâm sàng được công nhận hiện nay của LKH

Xuất độ các loại LKH trong phân loại REAL

Xếp giai đoạn LKH theo Ann Arbor

Chỉ số tiên lượng quốc tế

Kết quả điều trị theo Chỉ số Tiên lượng Quốc tế

Kết quả điều trị theo Chỉ số Tiên lượng Quốc tế sửa đổi

Đặc điểm của toàn bộ 406 bệnh nhân LKH người lớn

Các phương pháp chẩn đoán để có mô bệnh học

Các loại mô bệnh học thu được để phân ra ba nhóm

Các khoảng tuổi của ba nhóm

Sự liên quan giữa tuổi và giới của ba nhóm (số TH)

Triệu chứng đầu tiên của ba nhóm

Các triệu chứng toàn thân của ba nhóm

Tình trạng hoạt động cơ thể của bệnh nhân theo chỉ số KPS

Các vị trí tổn thương hạch của ba nhóm

Các vị trí tổn thương ngoài hạch của ba nhóm

Xếp giai đoạn của ba nhóm

Chỉ số Tiên lượng Quốc tế của hai nhóm NDTC và NDTN

Các phương pháp điều trị với giai đoạn tương ứng của 102 bệnh

nhân thuộc NDTC

Các phác đồ hóa trị của 98 bệnh nhân thuộc NDTC

Tỉ lệ đáp ứng trên 102 bệnh nhân NDTC

Các yếu tố ảnh hưởng đến ĐƯHT của 102 bệnh nhân NDTC

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCTB của 102 bệnh nhân NDTC

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCKB của 60 bệnh nhân NDTC

Các tác dụng phụ của xạ trị ở 21 TH thuộc NDTC

Các tác dụng phụ của hóa trị ở 98 TH thuộc NDTC

Đặc điểm 14 bệnh nhân tái phát 2 năm thuộc NDTC

Các phương pháp điều trị của 207 bệnh nhân thuộc NDTN

Các phác đồ hóa trị của 207 bệnh nhân thuộc NDTN

Tỉ lệ đáp ứng trên 207 bệnh nhân NDTN

Tỉ lệ đáp ứng theo các yếu tố của 207 bệnh nhân NDTN

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCTB của 207 bệnh nhân NDTN

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCKB của 128 bệnh nhân NDTN

Các tác dụng phụ của xạ trị ở 30 TH thuộc NDTN

Các tác dụng phụ của hóa trị ở 207 TH thuộc NDTN

Đặc điểm 42 bệnh nhân tái phát 2 năm thuộc NDTN

Các phương pháp điều trị của 27 bệnh nhân thuộc NDTRN

Các phác đồ hóa trị của 27 bệnh nhân thuộc NDTRN

Sự liên quan giữa phác đồ hóa trị và loại mô học

Tỉ lệ đáp ứng trên 27 bệnh nhân NDTRN

Tỉ lệ ĐƯHT theo các yếu tố của 27 bệnh nhân NDTRN

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCTB của 27 bệnh nhân thuộc

NDTRN

Các yếu tố ảnh hưởng đến SCKB của 12 bệnh nhân thuộc

NDTRN

Các tác dụng phụ của hóa trị ở 22 TH thuộc NDTRN

Đặc điểm 8 bệnh nhân tái phát sau 2 năm thuộc NDTRN

Tỉ lệ các nhóm LKH có độ mô học (ĐMH) xếp theo WF

Phân loại Working Formulation

Các vị trí tổn thương ngoài hạch thường gặp của LKH

Kết quả so sánh SCTB của nghiên cứu với các tác giả khác

Các phác đồ hóa trị cứu vớt dùng cho LKH diễn tiến nhanh tái

phát của các tác giả nước ngoài

125

126

130

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Tỉ lệ các nhóm nghiên cứu

Số nam nữ của ba nhóm

Thời gian khởi bệnh của ba nhóm LDH/ máu trước điều trị của ba nhóm Bêta 2 Microglobulin trước điều trị của ba nhóm Đường biểu diễn SCTB theo Kaplan-Meier của 102 TH NDTC

Đường biểu diễn ảnh hưởng giai đoạn trên SCTB theo Kaplan-Meier của 102 TH NDTC

Đường biểu diễn SCKB theo Kaplan-Meier của 60 TH NDTC

Đường biểu diễn SCTB theo Kaplan-Meier của 207 TH của

NDTN Đường biểu diễn ảnh hưởng giai đoạn trên SCTB theo Kaplan-Meier của 207 TH NDTN

Đường biểu diễn SCKB theo Kaplan-Meier của 128 TH

NDTN Đường biểu diễn SCTB theo Kaplan-Meier của 27 TH nhóm NDTRN

Đường biểu diễn SCKB theo Kaplan-Meier của 12 TH nhóm NDTRN

DANH MỤC CÁC HÌNH

Nguồn gốc tế bào của lymphôm tế bào B ở người Thomas Hodgkin

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lymphôm ác hay u lymphô ác tính là loại bệnh lý thường gặp trong nhóm bệnh lý huyết học ác tính ở người lớn, bao gồm: lymphôm không Hodgkin (u lymphô ác tính không Hodgkin) và lymphôm Hodgkin (u lymphô ác tính Hodgkin) Lymphôm không Hodgkin (LKH) thường gặp hơn và nhiều gấp năm lần lymphôm Hodgkin (LH) [87]

Lymphôm không Hodgkin là một nhóm bệnh lý ác tính không đồng nhất

do rối loạn tăng sinh dòng lymphô Sự không đồng nhất biểu hiện ở diễn tiến lâm sàng và đáp ứng điều trị [77]

Xuất độ và tử suất của LKH đều luôn cao, nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu thường gặp Theo GLOBOCAN 2008, LKH tính trên cả thế giới có 356.000 trường hợp mới mắc (chiếm 2,8%) và 191.000 trường hợp tử vong (chiếm 2,3%) [10] Theo ghi nhận ung thư quần thể tại TP Hồ Chí Minh 2003-2004, xuất độ chuẩn theo tuổi của LKH: nam là 4,5/100.000 dân; nữ là 3,0/100.000 dân [8]

LKH là một trong những bệnh lý ác tính có nhiều khả năng trị khỏi Điều trị LKH dựa vào loại mô bệnh học và giai đoạn, trong đó loại mô bệnh học là quan trọng nhất Qua nhiều nghiên cứu, dựa trên các bảng phân loại được sử dụng trong khoảng 20 năm gần đây là Working Formulation (WF), REAL/WHO và WHO, người ta nhận thấy các loại mô bệnh học của LKH tương ứng với ba diễn tiến lâm sàng nhất định và có thể dựa vào đó để điều trị, bao gồm ba nhóm: diễn tiến chậm, diễn tiến nhanh và diễn tiến rất nhanh [87]

LKH diễn tiến chậm là nhóm bệnh có tiên lượng tốt (từ nhóm A đến nhóm

E trong phân loại WF), nếu không điều trị thời gian sống còn trung bình vài năm, có thể đến 10 năm và thường không thể trị khỏi nếu bệnh ở giai đoạn tiến xa Ở

LKH diễn tiến rất nhanh là nhóm bệnh có tiên lượng xấu nhất (tương ứng với hai nhóm I và J trong phân loại WF), thời gian sống còn trung bình vài tuần nếu không điều trị Việc điều trị bao gồm sử dụng phác đồ giống như điều trị bệnh bạch cầu lymphô cấp hoặc những phác đồ tăng cường liều và điều trị phòng ngừa hệ thần kinh trung ương là cần thiết [91]

Trên thế giới, đã có rất nhiều các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về LKH Hiện nay, các nghiên cứu này chủ yếu chia ra làm hai nhóm: hoặc là tập trung vào một loại mô bệnh học của LKH (trước kia theo phân loại WF, còn gần đây thường theo phân loại REAL hay WHO); hoặc là tập trung vào bệnh lymphôm theo diễn tiến lâm sàng (LKH diễn tiến chậm, nhanh hay rất nhanh)

Tại nước ta, từ trước đến nay đã có các công trình nghiên cứu đánh giá mô bệnh học của LKH theo phân loại WF [2],[13] hay theo phân loại mới WHO [12] như u lymphơ ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn; tuy nhiên chưa có công trình nào nghiên cứu LKH theo diễn tiến lâm sàng Do tình hình thực tế, đa số các bệnh viện có điều trị ung thư tại Việt Nam chưa áp dụng các phương pháp chẩn đốn và điều trị mới, nên chúng tôi không thể phân loại bệnh nhân LKH theo bảng phân loại mới WHO, cũng như không thể áp dụng các phương pháp điều trị nhắm đích như rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20

Chính vì vậy, chúng tôi chọn nghiên cứu LKH theo diễn tiến lâm sàng; không theo từng thể mô bệnh học; phù hợp với điều kiện thực tế của đa số các

bệnh viện có điều trị ung thư tại Việt Nam và cũng chưa có tác giả nào trong nước nghiên cứu về vấn đề này Vấn đề đặt ra, việc chia LKH ra ba nhóm theo diễn tiến lâm sàng thì có gì khác biệt và ảnh hưởng đến chẩn đoán, kết quả điều trị như thế nào? Đó là vấn đề cấp thiết của đề tài

Chúng tôi tiến hành khảo sát các đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và đánh giá kết quả điều trị theo dõi sau 5 năm của LKH ở người lớn được chia làm ba nhóm trên lâm sàng: nhóm diễn tiến chậm (NDTC), nhóm diễn tiến nhanh (NDTN) và nhóm diễn tiến rất nhanh (NDTRN) Đây cũng là đóng góp mới của nghiên cứu này

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Khảo sátđcác đặc điểm dịch tễ, lâm sàng – bệnh học, phương pháp chẩn đoán và loại mô bệnh học thu được để phân ra ba nhóm trên lâm sàng: NDTC, NDTN và NDTRN

2 Đánh giá tỉ lệ đáp ứng điều trị, xác suất sống còn toàn bộ 5 năm và sống còn không bệnh 5 năm của riêng từng nhóm LKH người lớn trên lâm sàng: NDTC, NDTN và NDTRN

4

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC

1.1.1 Xuất độ

- Lymphôm không Hodgkin (LKH) là một trong 10 loại ung thư thường gặp

trên thế giới, đồng thời cũng nằm trong tốp 10 nguyên nhân hay gặp gây tử vong

liên quan đến ung thư [11],[87]:

+ Năm 2010, ở Mỹ ước tính có 65.540 ca mới và 20.210 ca tử vong [77]

+ Theo GLOBOCAN 2008, tính chung LKH trên toàn thế giới: mỗi năm

có khoảng 356.000 trường hợp mới mắc (2,8%) và 191.000 trường hợp tử vong

(2,3%) [10]

- LKH thì thường gặp gấp năm lần so với lymphôm Hodgkin Do tuổi trung

bình của bệnh nhân LKH từ 40-50 tuổi và tử suất cao nên LKH được xếp thứ tư

trong số những ung thư ảnh hưởng đến nền kinh tế ở Mỹ [87]

- Xuất độ LKH tăng hằng định mỗi năm; tăng cao nhất ở Mỹ, châu Âu, Úùc và

thấp hơn ở các nước châu Á Từ 1970, ở Mỹ mỗi năm tăng thêm khoảng 3% nữ

và 4% nam Ở châu Âu tăng khoảng 4,5% mỗi năm từ 1985 -1998 Xuất độ của

LKH gia tăng nhanh chóng và sự gia tăng này không thể giải thích hoàn toàn do

đại dịch AIDS Theo một số nghiên cứu cho rằng có sự ảnh hưởng của môi trường

và các chất độc hóa học [19],[67]

Bảng 1.1: Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) tại vài quốc gia

5

- Tại Việt Nam, LKH cũng là một trong 10 ung thư chiếm hàng đầu Giống

như các nước trên thế giới, tại hai thành phố lớn của Việt Nam là TP Hồ Chí

Minh và Hà Nội cũng có sự gia tăng xuất độ LKH trong khoảng từ 5-7 năm

Bảng 1.2: Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) tại Việt Nam

9.LKH 3,2

10.Da 2,6

Bảng 1.4: Xuất độ LKH (trên 100.000 dân) tại TP Hồ Chí Minh và Hà Nội

TP HỒ CHÍ MINH

1996

2003

2,8 4,6

2,1 3,2

TP HÀ NỘI

1988-1990 1991-1992

3,8 6,2

2,0 2,8

1.1.2 Giới

- LKH thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [1],[2],[3],[4],[5]

- Tỉ lệ nam:nữ theo Nguyễn Chấn Hùng và UICC là 5:3 [6],[7]; theo Nguyễn

Bá Đức là 2:1 [4]; theo Trần Thị Phương Thảo là 1,5:1 [13]

- Theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự, tuổi thường gặp là 31- 60 tuổi [4]

- Theo Trần Thị Phương Thảo, tuổi trung bình là 52 tuổi [13]

1.1.4 Chủng tộc và địa lý

- LKH thường gặp ở dân da trắng nhiều hơn da đen [87]

- Một số phân nhóm của LKH liên quan đến một số vùng địa lý đặc biệt [6],[19],[75]ù:

+ LKH hay bệnh bạch cầu loại tế bào T thường gặp ở Nhật bản và vùng biển Caribê

+ Lymphôm Burkitt thường gặp ở Châu Phi

+ Lymphôm dạng nang thường gặp ở Bắc Mỹ và Châu Aâu, ít gặp ở Caribê, Châu Phi, Trung Quốc, Nhật và Trung Đông

+ Lymphôm ngoại vi loại tế bào T thường gặp ở Châu Âu, Trung Quốc hơn

ở Bắc Mỹ

+ Lymphôm dạ dày thường gặp ở Bắc Ý

+ Lymphôm hốc mũi tế bào T thường gặp ở Trung Quốc

+ Lymphôm ruột thường gặp ở Trung Đông

1.2 NGUYÊN NHÂN

Các yếu tố dưới đây khi kết hợp được xem làm gia tăng nguy cơ phát triển LKH [6],[7],[18],[19]:

7

1.2.1 Suy giảm miễn dịch

* Bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh

- Ataxia telangiectasia: mất điều hịa dãn mạch

- Hội chứng Wiskott-Aldrich

- Hội chứng tăng sinh lymphô liên kết X

* Tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải

- Ức chế miễn dịch do thuốc sau ghép tạng

- Ghép tủy

- AIDS

* Bệnh lý tự miễn

- Hội chứng Sjogren

- Viêm giáp Hashimoto

- Bệnh Sprue không ở vùng nhiệt đới

- Viêm khớp dạng thấp

- Lupus ban đỏ hệ thống

1.2.2 Tác nhân nhiễm trùng (khác HIV)

8

1.3 SINH BỆNH HỌC

1.3.1 Sự tái sắp xếp gen

- Các tế bào T và B ác tính có sự tái sắp xếp DNA để trình diện những thụ thể đặc hiệu kháng nguyên Mỗi dòng tái sắp xếp gen theo một cách duy nhất mà có thể phân biệt được bằng kỹ thuật Southern blot Sự nhận diện tái sắp xếp gen ở immunoglobulin và vị trí thụ thể tế bào T giúp xác định được dòng tế bào, tính đơn dòng và đôi khi biết được giai đoạn biệt hóa của u dạng lymphô Sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có thể phát hiện đột biến khiếm khuyết gen bằng cách sử dụng khuyếch đại những điểm gãy bằng những thiết bị đặc biệt

1.3.2 Chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Trong lymphôm Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng tìm thấy ở nhiễm sắc thể 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên nhiễm sắc thể 14 hay một trong các gen chuỗi nhẹ (κ trên nhiễm sắc thể 2 hay trên nhiễm sắc thể 22) [40]

Bảng 1.5: Chuyển đoạn nhiễm sắc thể và biểu hiện kiểu hình miễn dịch trong

lymphôm

Loại lymphôm Chuyển đoạn Biểu hiện gen

Lymphôm tế bào B

Lymphô bào nhỏ t(14;19)(q32;q13) Chuỗi nặng; BCL-3

Dạng tương bào t(9;14)(q13;q32) Chuỗi nặng;

Tế bào vỏ t(11;14)(q13;q32) BCL-1; chuỗi nặng

Dạng nang t(14;18)(q32;q21) Chuỗi nặng; BCL-2

Tế bào nhỏ không khía t(8;14)(q24;q32) MYC; chuỗi nặng

(bao gồm cả Burkitt) t(2;8)(p12;q24) kappa; MYC

t(8;22)(q24;q11) MYC; lambda

Tế bào lớn t(3;14)(q27;q32) BCL-6

t(3;22)(q27;q11)

t(2;3)(q12;q27)

Lymphôm tế bào T

Nguyên bào lymphô Tổn thương đa dạng _

Tế bào lớn mất biệt hóa t(2;5)(p23;q35) _

9

1.3.3 Sự sinh ra các lymphôkin

- Các lymphôkin được sinh ra từ các tế bào bướu, có liên hệ với những triệu chứng và biểu hiện của bệnh lymphôm Ví dụ IL-4 (Interleukin-4) sinh ra từ tế bào T trong lymphôm Lennert giải thích sự tăng sinh quá độ của mô bào trong bệnh lý này; trong khi ở lymphôm nguyên bào miễn dịch mạch máu, sự sinh ra IL-6 có thể dẫn đến hiện tượng tăng tương bào và gammaglobulin máu

1.4 GIẢI PHẪU HỌC VÀ SINH HỌC CỦA SỰ BIỆT HÓA TẾ BÀO LYMPHÔ

LKH là kết quả của sự chuyển dạng ác tính từ các tế bào lymphô bình thường ở những giai đoạn đặc biệt trong quá trình biệt hóa Chính vì thế, giải phẫu học và sinh học của sự biệt hóa tế bào lymphô bình thường giúp thêm những hiểu biết về hình thái học, kiểu hình miễn dịch và biểu hiện lâm sàng của LKH [50],[57],[64],[74],[87],[95]

1.4.1 Giải phẫu học và hình thái học của mô lymphô bình thường

Mô lymphô được chia làm 2 loại chính:

(1) Mô lymphô nguyên phát hay trung tâm: là nơi chứa các tế bào tiền thân dòng lymphô và thúc đẩy sự trưởng thành của các tế bào này theo khả năng đáp ứng với kháng nguyên Loại mô trung tâm này bao gồm: tủy xương (tương đương với cơ quan bursa ở chim) và tuyến ức

(2) Mô lymphô thứ phát hay ngoại vi: là nơi xảy ra phản ứng kháng nguyên đặc hiệu Loại mô ngoại vi này bao gồm: hạch lymphô, lách và mô lymphô kết hợp niêm mạc (viết tắt là MALT)

1.4.1.1 Mô lymphô nguyên phát hay trung tâm

- Tủy xương: đã từ lâu, gà và chim được dùng làm vật thí nghiệm trong

những nghiên cứu sinh học cơ bản của hệ lymphô Người ta nhận thấy ở chim có

- Tuyến ức: là cơ quan nằm ở trung thất trước, ở đó các tiền thân tế bào T

xuất phát từ tủy xương trải qua sự trưởng thành và chọn lọc để trở thành các tế bào T Tuyến ức được chia làm vùng vỏ và vùng tủy, cả hai vùng đặc trưng bởi biểu mô đặc biệt và các tế bào nhánh, tạo thuận lợi cho sự trưởng thành tế bào T

1.4.1.2 Mô lymphô thứ phát hay ngoại vi

- Hạch lymphô: khu trú ở những vị trí chiến lược khắp nơi trong cơ thể

Nhờ vào cấu trúc của hạch lymphô mà các kháng nguyên trong dẫn lưu bạch huyết từ đa số các tạng theo các mạch lymphô đến, được xử lý Hạch lymphô có vỏ bao, vùng vỏ, vùng tủy và các xoang Các xoang chứa đại thực bào, làm nhiệm vụ thu gom, xử lý các kháng nguyên và liên tiếp trình diện cho các tế bào lymphô Vùng vỏ được chia làm vùng nang và vùng lan tỏa (hay còn gọi là vùng cận vỏ); vùng tủy được chia làm các thừng tủy và các xoang Vùng cận vỏ chứa đựng các tiểu tĩnh mạch nội mô cao, qua đó cả hai tế bào lymphô B và T đi vào trong hạch; đồng thời vùng này cũng chứa các tế bào trình diện kháng nguyên đặc biệt (là các tế bào đuôi gai cài răng lược) Cả hai phản ứng của tế bào B sớm và tế bào T với kháng nguyên xảy ra ở vùng cận vỏ trong khi trung tâm mầm phát triển ở vùng vỏ nang Vùng vỏ nang cũng chứa một loại tế bào nhánh đặc biệt, đó là tế bào đuôi gai dạng nang Phức hợp do sự gắn kết giữa tế bào B và tế bào đuôi gai dạng nang này là một thành phần quan trọng của đáp ứng với kháng

đi

Vùng cận vỏ Cột tủy Vỏ bao xơ

Mạch

Vùng vỏ

Nang nguyên phát

Vỏ nang thứ phát

Trung tâm mầm

Tiểu tĩnh mạch nội mô cao Dải sợi

Hình 1.1: Cấu trúc hạch lymphô (nguồn: CD-ROM Armed Force Institute of

Pathology - 1995) [95]

- Lách: khu trú ở vùng bụng trên trái Cơ quan này có hai ngăn chính: tủy

đỏ, có chức năng như một cái lọc các kháng nguyên có hạt và các thành phần cấu tạo của máu; và tủy trắng, hầu như giống hệt với thành phần trong hạch lymphô Các trung tâm mầm và các nang được tìm thấy ở các thể Malpighi, trong khi các tế bào T và các tế bào đuôi gai cài răng lược được tìm thấy ở kế cận vùng vỏ quanh động mạch Tương bào tích lũy ở tủy đỏ

- Mô lymphô kết hợp niêm mạc (MALT):

MALT là mô lymphô đặc biệt được tìm thấy kết hợp với một vài loại biểu mô như ở mũi và hầu họng (vòng Waldeyer), ống tiêu hóa (gọi là GALT gặp ở mảng Peyer ở đoạn xa hồi tràng hay nơi tập trung mô lymphô ở đại tràng và trực

12

tràng) và phổi (gọi là BALT) Những mô này được gọi chung là MALT, thường có những nang tế bào B chiếm ưu thế nhưng cũng có thể có những vùng tế bào T rời rạc MALT có chức năng trong đáp ứng với kháng nguyên trong lòng ống và hình thành miễn dịch niêm mạc Các tế bào lymphô phản ứng với kháng nguyên trong MALT nếu có đặc tính quay về nguồn thì có khả năng chúng sẽ trở về những mô này

Trung tâm mầm

Tủy đỏ Vùng vỏ nang

Mái vòm

Vùng rìa Xoang rìa

Vùng PALS

Vùng giàu tế bào T với HEV Trung tâm mầm

Hình 1.2: Cấu trúc cơ quan lymphô thứ phát (Nguồn: Chụp lại từ sách Non

Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp 35) [64]

(1) Hạch lymphô: vùng vỏ của hạch lymphô chứa chủ yếu các nang tế bào B nguyên

phát và các trung tâm mầm Vùng cận vỏ là vùng giàu tế bào lymphô T Trong vùng tủy, đại thực bào và tương bào được tìm thấy Bạch huyết vào hạch lymphô qua mạch lymphô đến và rời hạch lymphô qua mạch lymphô đi

(2) Lách: vùng tủy trắng được bao xung quanh bởi tủy đỏ Tủy trắng được cấu tạo bởi

một trung tâm mầm được bao xung quanh bởi vùng vỏ nang và vỏ bao dạng lymphô quanh tiểu động mạch giàu tế bào T Một tiểu tĩnh mạch nội mô cao được thấy ở trung tâm tế bào T Tủy trắng được bao xung quang bởi vùng rìa Khoảng nằm giữa vùng rìa và các phần trung tâm thì được gọi là xoang rìa Vùng vỏ nang chứa chủ yếu là tế bào B ngây thơ IgD+, trong khi vùng rìa cho thấy đặc điểm tế bào B nhớ IgD- Đa số tương bào di trú vào tủy đỏ

13

(3) Mảng Peyer ruột: một hạch lymphô-mảng Peyer và hai nhung mao Trong nhung

mao tìm thấy nhiều tương bào Trong vùng hạch, có sự khác biệt giữa vùng giàu tế bào

T với tiểu tĩnh mạch nội mô cao và vùng tế bào B Trong vùng B, một trung tâm mầm được bao xung quanh bởi vùng vỏ nang Kế bên vùng vỏ nang là vùng mái vòm Chủ yếu trong vùng vỏ nang là tế bào B ngây thơ, trong vùng mái vòm là tế bào B nhớ [64]

1.4.2 Sự biệt hóa tế bào lymphô B và lymphô T

Cả hai loại tế bào lymphô B và lymphô T đều có 2 pha biệt hóa chủ yếu: không phụ thuộc kháng nguyên và phụ thuộc kháng nguyên

- Sự biệt hóa không phụ thuộc kháng nguyên xảy ra ở mô lymphô nguyên phát – tủy xương (tương đương bursa) và tuyến ức – không tiếp xúc với kháng nguyên Quá trình này sinh ra một dòng tế bào lymphô có khả năng đáp ứng với kháng nguyên (các tế bào B và T ngây thơ hay trinh nguyên) chưa tiếp xúc với kháng nguyên) Ban đầu các tế bào tiền thân lymphô tự thay đổi và sau đó trở thành các tế bào ngưng hoạt động có đời sống giới hạn từ vài tuần đến vài năm

- Khi tiếp xúc với kháng nguyên, tế bào lymphô ngây thơ trải qua “sự chuyển dạng nguyên bào” trở thành tế bào lớn, tăng sinh Những nguyên bào này sẽ sinh

ra những tế bào con cháu phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên Mặc dù tế bào lymphô trong những giai đoạn sớm của quá trình biệt hóa phụ thuộc kháng nguyên tăng sinh nhanh chóng, các tế bào phản ứng thì hoàn toàn khác biệt, nhân đôi chậm chạp hơn Vì vậy, những tân sinh ác tính tương ứng với giai đoạn tăng sinh của quá trình biệt hóa không phụ thuộc kháng nguyên hay phụ thuộc kháng nguyên thì có vẻ diễn tiến nhanh, trong khi đó tân sinh ác tính tương ứng với giai đoạn tế bào ngây thơ hoặc tế bào trưởng thành thì có vẻ diễn tiến chậm hơn Sự nhận diện các kháng nguyên bề mặt tế bào, biểu hiện ở những giai đoạn đặc biệt của quá trình biệt hóa tế bào lymphô bình thường, đã gia tăng sự hiểu biết về mối liên hệ giữa các tế bào lymphô B, T ác tính và bình thường

14

Bảng 1.6: Một số Chùm kháng nguyên bề mặt xác định hay còn gọi là Chùm

kháng nguyên bề mặt biệt hóa (viết tắt là CD) của các phân tử gắn kết bạch cầu

CD TÊN CHUNG KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG CHỨC NĂNG PHÂN BỐ CHỦ YẾU

TIA-2

Leu3a, T4, OKT4/4a, RT4-1

Leu1, T1, OKT1, RT1, T101

Leu12, B4, OkpanB, IF1 Leu16, B1, IF5, L26

Anti-CR2, B2, OKB7

BERH2, BERH6, BERH4 HLe-1, LCA

Leu18, 2H4 PD17/26/16 UCHL1, A7, OPD4

LFA-3R, dính kết, kích hoạt Dẫn truyền tín hiệu với TCR

Dẫn truyền tín hiệu với TCR Kết hợp MCH II-R, HIV R

Tăng phospholipase-

C

Kích hoạt, nối với Ig bề mặt Kích hoạt, ức chế, chuyển ionC3d R, EBV R, kích hoạt Liên hệ kích hoạt

Điều hòa IL2

R, dẫn tín hiệu Thụ thể nhớ

↓ điều hòa Thụ thể tế bào nhớ, kích hoạt

Tế bào T (dòng), tế bào tuyến ức, tế bào NK, B Tế bào T (dòng), T đặc hiệu, tế bào tuyến ức

Tế bào T (dòng), T đặc hiệu, tế bào tuyến ức

T phân nhóm (giới hạn MCH lớp II), tế bào tuyến ức, tế bào đơn nhân

Tế bào T, tế bào tuyến ức, một vài tế bào B (Bạch cầu lymphô mạn-

B, Lymphôm tế bào vỏ) Tế bào B (sớm), tế bào B kích hoạt (dòng)

Tế bào B, FDC, tế bào T, (Bạch cầu lymphô mạn) Tế bào B, FDC, hồng cầu C3d

Kích hoạt tế bào B và T (tế bào Reed-Sternberg) Kháng nguyên chung bạch cầu (trừ tương bào) Ức chế CD4+,CD8+ Phân nhóm T, tế bào B Giúp đỡ CD4+, gây độc CD8+, tế bào hạt

15

TỦY XƯƠNG MÁU NGOẠI VI HẠCH LYMPHÔ

Nang nguyên phát

Trung tâm mầm

Vùng vỏ

Nguyên bào trung tâm

Tế bào trung tâm

Tế bào gốc tạo máu

Tiền tế bào lymphô

Tế bào lymphô sớm

Tế bào B ngây thơ

Tương bào

Tương bào

Máu ngoại vi, vùng rìa lách, vù ng dưới niêm amiđan

Tế bào B nhớ

Tương bào

Hình 1.3: Sự biệt hĩa tế bào lymphô B (Nguồn: Chụp lại từ sách Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp 29) [64]

Các tế bào lymphô B được sinh ra trong tủy xương (trong giai đoạn phôi thai thì phát

triển trong gan) từ các tế bào gốc tạo máu Đầu tiên, các tiền thân tế bào lymphô B xảy

ra tái sắp xếp gen DH-JH ở vị trí IgH và được gọi là tiền tế bào lymphô B Tiếp theo, các tiền tế bào lymphô B có sự tái sắp xếp ở vị trí chuỗi nặng, gọi là tế bào lymphô B sớm,

chưa trưởng thành Đến lượt các tế bào này có sự tái sắp xếp ở vi trí chuỗi nhẹ, tạo ra tế bào lymphô B ngây thơ và được phép rời tủy xương Các tế bào ngây thơ được tìm thấy

trong máu ngoại vi; trong cơ quan lymphô thứ phát, tạo thành các nang tế bào lymphô B

nguyên phát và vùng vỏ của các nang tế bào lymphô B thứ phát Những bước đầu tiên

trong đáp ứng miễn dịch thích nghi thường xảy ra ở vị trí vùng tế bào T trong hạch lymphô, nơi đó các tế bào lymphô B bị kích hoạt bởi kháng nguyên khi tiếp xúc với các tế bào lymphô T và tế bào đuôi gai Sự tương tác giữa các tế bào này sinh ra tế bào lymphô B tăng sinh, dẫn đến tạo thành thế hệ tế bào lymphô B nguyên phát khu trú ở vùng tế bào T Một vài tế bào lymphô B biệt hóa thành tương bào có đời sống ngắn Các tế bào lymphô B bị kích hoạt khác phân chia bên trong nang tế bào B, phát triển dòng ồ

ạt và tạo thành trung tâm mầm Các tế bào lymphô B tại đây nhanh chóng biến thành nguyên bào trung tâm rồi thành tế bào trung tâm, sau đó biệt hóa thành tế bào lymphô B

nhớ hay nguyên tương bào và rời khỏi trung tâm mầm Đa số nguyên tương bào di trú

trong tủy xương tạo các tương bào có đời sống dài, có thể bài tiết một lượng lớn kháng thể Các tế bào lymphô B nhớ có thể tìm thấy trong máu ngoại vi cũng như trong cơ quan dạng lymphô Ở amiđan, các tế bào này khu trú ở vùng dưới biểu mô Trong khi đó

ở lách, các tế bào này là thành phần chính tạo nên vùng rìa [64].

Lymphôm Hodgkin cổ điển

Đa u tủy Trung tâm mầm

Tương bào

Tế bào nhớ

Lymphôm lan tỏa tế bào lớn (loại ABC)

Lymphôm dạng MALT Lymphôm tế bào B dạng đơn nhân

Bệnh bạch cầu lymphô mạn B Bệnh bạch cầu tế bào tóc Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào

Lymphôm dạng nang Lymphôm Burkitt Lymphôm lan tỏa loại tế bào lớn (loại GC) Lymphôm Hodgkin loại ưu thế lymphô bào

Hình 1.4: Nguồn gốc tế bào của Lymphôm tế bào B ở người (Nguồn: Chụp lại từ

sách Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp 36) [64]

Lymphôm tế bào vỏ nang xuất phát từ tế bào B ngây thơ hay tế bào B CD5 và đa số trường hợp mang gen Ig không đột biến Tuy nhiên, có một số ít trường hợp mang gen Ig đột biến Trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tế bào B, ½ trường hợp mang gen Ig không đột biến và ½ mang gen Ig đột biến Trong lymphôm tế bào vỏ và bệnh bạch cầu lymphô mạn tế bào B, biểu hiện CD5 xuất phát từ các tế bào B CD5 Tuy nhiên, có thể xuất phát từ tế bào B ngây thơ tăng điều hòa biểu hiện CD5 sau chuyển dạng, cần phải loại trừ Sự phát hiện đột biến đang tiếp diễn là một chỉ điểm cho nguồn gốc tế bào B trung tâm mầm của dòng tế bào bướu Sự khác biệt gen V bên trong dòng thì điển hình cho lymphôm dạng nang và lymphôm Hodgkin ưu thế lymphô bào Ngoài ra, một phần nhỏ lymphôm Burkitt và lymphôm dạng MALT và khoảng ½ lymphôm lan tỏa tế bào lớn (LLTTBL) cho thấy đột biến gen V đang diễn ra Nguồn gốc của các LLTTBL này từ các tế bào B trung tâm mầm, có bản sao biểu hiện gen hoàn toàn giống như tế bào B trung tâm mầm bình thường (LLTTBL loại trung tâm mầm-viết tắt loại GC) Một số trường hợp thì không rõ các tế bào bướu là các tế bào B trung tâm mầm hay sau trung tâm mầm, có bản sao biểu hiện gen giống như các tế bào B kích hoạt trong thực nghiệm (LLTTBL loại tế bào B kích hoạt-viết tắt loại ABC) [64]

1.5 PHÂN LOẠI VÀ MÔ BỆNH HỌC LKH

1.5.1 Phân loại LKH

1.5.1.1 Các phân loại LKH ban đầu

17

- 1832, Thomas Hodgkin mô tả đầu tiên

sáu bệnh nhân với “bệnh lý tuyến hấp thu Lúc

bấy giờ, Hodgkin tin rằng những bệnh lý này là

viêm Xem lại tiêu bản sau đó cho thấy một vài

trường hợp là mẫu mô của lao hạch; các mẫu mô

còn lại được gọi là “bệnh Hodgkin”, trong đó có

ít nhất một trường hợp là LKH

- 1845, Rudolf Virchow đầu tiên sử dụng

thuật ngữ “lymphôsarcôm” và phân biệt với

bệnh bạch cầu năm 1863 Hình 1.5: Thomas Hodgkin (nguồn: chụp lại từ sách Malignant Lymphoma: Biology,

natural history and treament, Lea &

febiger, Philadelphia-London) [16]

- 1871, Theodore Billroth đề nghị sử dụng từ “lymphôm ác”

- 1898 và 1902, Carl Sternberg và Dorothy Reed mô tả độc lập đặc điểm tế bào có hai nhân, sau này được gọi là tế bào Reed-Sternberg và đã mang lại chẩn đoán mô học chính xác hơn của bệnh Hodgkin

- 1908, Sternberg mô tả bướu trung thất diễn tiến nhanh ở bệnh nhân nam, trẻ, ban đầu được biết là Sarcôm Sternberg; sau này được công nhận là lymphôm loại nguyên bào lymphô

- 1913, Ewing cho rằng bướu mô lymphô có thể xuất phát từ tế bào lưới

- 1916, Gohn và Roman mô tả các trường hợp lymphôsarcôm mà trong đó các tế bào lưới có sự tăng sinh rõ ràng Thuật ngữ tế bào lưới được sử dụng cho tế bào lớn được tìm thấy bên trong các lưới sợi của mô lymphô Có nhiều giả thuyết về tế bào lớn: liên quan đến tế bào nội mô, hay là tế bào lymphô chưa trưởng thành, hay chính là mô bào hay đại thực bào

- Sau đó, thuật ngữ sarcôm tế bào lưới thường được sử dụng cho bướu tế bào lớn do không biết rõ dòng của bướu này, tồn tại suốt ½ thời gian sau của thế

18

kỷ XX; trong khi đó thuật ngữ lymphôsarcôm hay u nguyên bào lymphô được sử dụng cho các tế bào nhỏ, được công nhận là các tế bào lymphô Ngoài ra, các thuật ngữ này được sử dụng rất mâu thuẫn và không nhất quán

1.5.1.2 Phân loại Gall và Mallory

- 1942, Gall và Mallory đã đề nghị một bảng phân loại dựa vào đặc điểm hình thái học của các phân nhóm khác nhau, được mô tả tỉ mỉ và có hình minh họa, nhờ đó các nhà giải phẫu bệnh có thể học và sử dụng bảng phân loại Bảng phân loại này bao gồm cả hai bệnh lý LKH và bệnh Hodgkin, được xem như là bảng phân loại đầu tiên được công nhận tại Mỹ [56]

Bảng 1.7: PHÂN LOẠI GALL VÀ MALLORY

Lymphôm loại tế bào gốc (Stem cell lymphoma)

Lymphôm loại mô bào (Clasmatocytic lymphoma)

Lymphôm loại nguyên bào lymphô (Lymphoblastic lymphoma)

Lymphôm loại lymphô bào (Lymphocytic lymphoma)

Lymphôm Hodgkin (Hodgkin lymphoma)

Sarcôm Hodgkin (Hodgkin sarcoma)

Lymphôm dạng nang (Follicular lymphoma)

1.5.1.3 Phân loại Rappaport

- 1956, lần đầu tiên hệ thống phân loại Rappaport được giới thiệu, phân chia lymphôm theo kiểu nốt hay lan tỏa Sau đó năm 1966, Henry Rappaport đề nghị xếp loại và danh pháp LKH dựa thêm vào loại tế bào và mức độ biệt hóa tế bào [83],[84]

Bảng 1.8: PHÂN LOẠI RAPPAPORT (1956, 1966)

Lymphôm dạng nốt Lymphôm dạng lan tỏa

(Nodular lymphomas) (Diffuse lymphomas)

Loại lymphô bào biệt hóa tốt Loại lymphô bào biệt hóa tốt

(Well-differentiated lymphocytic) (Well-differentiated lymphocytic) Loại lymphô bào biệt hóa kém Loại lymphô bào biệt hóa kém

(Poorly- differentiated lymphocytic) (Poorly- differentiated lymphocytic)

19

Hỗn hợp lymphô bào và mô bào Hỗn hợp lymphô bào và mô bào

(Mixed lymphocytic and histiocytic) (Mixed lymphocytic and histiocytic) Loại mô bào Loại mô bào

(Histiocytic) (Histiocytic)

Không biệt hóa Không biệt hóa

(Undifferentiated) (Undifferentiated)

1.5.1.3 Phân loại Kiel và Lukes-Collins

- Những cố gắng đầu tiên thuộc về Karl Lennert ở Kiel, Đức Ông là người đầu tiên công nhận nhiều thể lymphôm giống với tế bào trung tâm mầm và sinh

ra immunoglobulin với nguồn gốc từ tế bào B trung tâm mầm Những nghiên cứu này đã dẫn đến Bảng phân loại Kiel công bố năm 1974 và cập nhật năm 1988 Hệ thống phân loại này đã cố gắng liên hệ giữa u lymphô với các thành phần bình thường trong hệ miễn dịch

Bảng 1.9: PHÂN LOẠI KIEL (1974, 1988)

Tế bào B (B-cell) Tế bào T (T-cell)

Ác tính grad thấp Ác tính grad thấp

(Low-grad malignancy) (Low-grad malignancy)

Lymphô bào (lymphocytic) Lymphô bào (lymphocytic)

Bệnh bạch cầu lymphô mạn (CLL) Bệnh bạch cầu lymphô mạn (CLL)

Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào

(Prolymphocytic leukemia) (Prolymphocytic leukemia)

Bệnh bạch cầu tế bào tóc U sùi dạng nấm, hội chứng Sezary-

(Hairy-cell leukemia) tế bào nhỏ, dạng não

Lymphô dạng tương bào Lymphô dạng biểu mô

(Lymphoplasmacytoid) (Lymphoepithelioid/ Lennert lymphoma) Tương bào Nguyên bào miễn dịch mạch máu

Tế bào trung tâm Tế bào nhỏ, đa dạng (HTL-1 ±)

(Centrocytic) (Pleomorphic, small cell)

Ác tính grad cao Ác tính grad cao

20

(High-grad malignancy) (High-grad malignancy)

Nguyên bào trung tâm Tế bào trung bình, lớn, đa dạng

(Centroblastic) (Pleomorphic, medium and large cell)

Nguyên bào miễn dịch Nguyên bào miễn dịch

(Immunoblastic) (Immunoblastic)

Tế bào lớn thoái sản (Ki-1 +) Tế bào lớn thoái sản (Ki-1 +)

(Large cell anaplastic) (Large cell anaplastic)

Lymphôm Burkitt

(Burkitt lymphoma)

Nguyên bào lymphô Nguyên bào lymphô

(Lymphoblastic) (Lymphoblastic)

Những loại hiếm gặp Những loại hiếm gặp

- Cũng vào năm 1974, Robert Lukes và Robert Collins đã công bố bảng phân loại lymphôm dựa vào miễn dịch học Tuy nhiên, bảng phân loại Lukes và Collins không có tiêu chuẩn, minh họa rõ ràng và không có tính thực hành, khó khăn cho các nhà giải phẫu bệnh và các nhà lâm sàng để học và sử dụng

Bảng 1.10: PHÂN LOẠI LUKES-COLLINS (1974)

1 Loại tế bào U (Tế bào không xác định) (U-cell (undefined cell) type)

2 Các loại tế bào T (T-cell types)

- Bướu sùi dạng nấm và hội chứng Sézary (Mycosis fungoids and Sezary

syndrome)

- Lymphô bào cuộn (Convoluted lymphocyte)

- Sarcôm nguyên bào miễn dịch của tế bào T (Immunoblastic sarcoma of T cells)

- Bệnh Hodgkin (Hodgkin disease)

3 Các loại tế bào B (B-cell types)

- Lymphô bào nhỏ/ Bệnh bạch cầu lymphô mạn (Small lymphocyte/ CLL)

- Lymphô bào dạng tương bào (Plasmacytoid lymphocyte)

- Các loại tế bào trung tâm nang: nang, lan toả, nang và lan toả, xơ cứng

(Follicular center cell types: follicular, diffuse, follicular and diffuse, and sclerotic) Nhỏ, có khía (Small cleaved)

Lớn, có khía (Large cleaved)

Nhỏ, không khía (Small noncleaved)

Lớn, không khía (Large noncleaved)

Sarcôm nguyên bào miễn dịch tế bào B (Immunoblastic sarcoma of B cells)

4 Loại mô bào (Histiocytic type)

5 Không thể xếp loại (Unclassifiable)

21

1.5.1.4 Phân loại Working Formulation (WF)

- Từ năm 1970, có sáu hệ thống phân loại LKH được đề nghị, trong đó có

ít nhất là 4 phân loại thường được sử dụng: bảng phân loại Rappaport và Collins ở Mỹ; bảng phân loại Kiel ở châu Aâu và hệ thống phân loại của Cơ quan nghiên cứu quốc gia Anh (British National Lymphoma Investigation) ở Anh Quốc Chính vì lý do đó, vào năm 1982, Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ đề nghị Bảng phân loại thực hành (Working Formulation, WF) mang ý nghĩa là ngôn ngữ chung cho các bảng phân loại, chia ra 3 nhóm tiên lượng trên lâm sàng (grad thấp, trung bình và cao) và giúp hướng dẫn điều trị thích hợp [24]

Lukes-Bảng 1.11: PHÂN LOẠI WORKING FORMULATION (1982)

Grad thấp (Low grade)

A Loại lymphô bào nhỏ (Small lymphocytic)

Phù hợp với Bệnh bạch cầu lymphô mạn (CLL)

Dạng tương bào (Plasmacytoid)

B Dạng nang, ưu thế tế bào nhỏ có khía (Follicular, predominantly small-cleaved cell)

C Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và tế bào lớn (Follicular, mixed,

small-cleaved and large cell)

Grad trung bình (Intermediate grade)

D Dạng nang, ưu thế tế bào lớn (Follicular, predominantly large cell)

E Dạng lan tỏa, tế bào nhỏ có khía (Diffuse, small-cleaved cell)

F Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ (Diffuse, mixed, small and large cell)

G Dạng lan tỏa, tế bào lớn (Diffuse large cell)

Có khía (Cleaved cell)

Không khía (Non-cleaved cell)

Grad cao (High grade)

H Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch (Large cell, Immunoblastic)

I Nguyên bào lymphô (Lymphoblastic)

J Tế bào nhỏ không khía (Small non-cleaved cell)

Burkitt (Burkitt)

Không Burkitt (non-Burkitt)