nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và di truyền nhằm đưa ra hướng chẩn đoán sớm ung thư nguyên bào võng mạc

MỞ ĐẦU Bệnh ung thư ở người tồn tại dưới dạng di truyền hoặc không ditruyền, với khoảng 50 loại tố bẩm di truyền gây ung thư, và hiếm có trườnghợp người lành mang gen bệnh chết trước thờ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN CÔNG KIỆT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2008

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN CÔNG KIỆT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC

CHUYÊN NGÀNH: NHÃN KHOA MÃ SỐ: 62 72 56 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN:

1 PGS BS HOÀNG THỊ LŨY

2 PGS BS NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2008

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưatừng được ai công bố trong bất kì công trình nào khác

Nguyễn Công Kiệt

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ANH-VIỆT DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC SƠ ĐỒ

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 CƠ CHẾ SINH BỆNH 5

1.1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 5

1.1.2 SỰ TẠO VÕNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH 6

1.1.3 GEN RB1 .9

1.1.4 HỌC THUYẾT KNUDSON (THUYẾT TWO HITS) 12

1.1.5 DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM 13

1.1.6 DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM 14

1.2 CHẨN ĐOÁN UTNBVM 19

1.2.1 GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM 19

1.2.2.CÁC XÉT NGHIỆM PHỤ TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP UTNBVM KHÓ CHẨN ĐOÁN 20

1.2.3 HƯỚNG XÂM LẤN VÀ DI CĂN CỦA UTNBVM 21

1.2.4 CẮT BỎ NHÃN CẦU VÀ XỬ LÝ U SAU PHẪU THUẬT 24

1.2.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG THỰC THỂ, CƠ NĂNG VÀ HÌNH ẢNH CHẨN ĐOÁN UTNBVM 25

1.2.6 PHÂN ĐỘ UTNBVM 29

1.2.7 CÁC BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM 32

1.3 CÁC HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM 33

1.3.1 XỬ TRÍ THEO PHÂN ĐỘ MỚI 33

1.3.2 XỬ TRÍ THEO UTNBVM MỘT MẮT VÀ HAI MẮT 35

1.3.3 XỬ TRÍ UTNBVM 3 NƠI 37

1.3.4 XỬ TRÍ UTNBVM TỰ THOÁI TRIỂN 37

1.3.5 XỬ TRÍ UTNBVM DI CĂN 38

1.3.6 HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM TRONG TƯƠNG LAI 38

1.4 TƯ VẤN DI TRUYỀN UTNBVM 39

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40

2.2 PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 41

2.3 PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ 55

2.4 Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 57

3.1 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UTNBVM 57

3.1.1 DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG 57

3.1.2 THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG 63

3.1.3 PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM 68

3.1.4 ĐẶC ĐIỂM ĐẠI THỂ 70

3.2 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG UTNBVM 71

3.2.1 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM 71

3.2.2 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT 74

3.2.3.GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN PHÒNG 76

3.2.4 TÌNH TRẠNG XÂM LẤN CỦA UTNBVM QUA VI THỂ 77

3.3 KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA UTNBVM 80

3.3.1.ƯỚC LƯỢNG TỈ LỆ VÀ PHÂN LOẠI BỆNH DI TRUYỀN 80

3.3.2 CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH SỬ GIA ĐÌNH 83

3.3.3 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO 85

3.3.4 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ 87

3.3.5 TƯ VẤN VỀ BỆNH UTNBVM CHO GIA ĐÌNH BỆNH NHI 90

3.4.QUI TRÌNH SÀNG LỌC 90

3.5 TÀI LIỆU TUYÊN TRUYỀN VỀ UTNBVM .93

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94

4.1 VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UTNBVM 94

4.1.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ 94

4.1.2 VỀ ĐẶC ĐIỂM THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG 97

4.1.3 VỀ PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM 98

4.2 VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 99

4.2.1 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM 99

4.2.2 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT 101

4.2.3 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN PHÒNG 102

4.2.4 VỀ ĐẶC ĐIỂM VI THỂ VÀ TÌNH TRẠNG XÂM LẤN CỦA UTNBVM 103

4.3 VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA UTNBVM 107

4.3.1 PHÂN LOẠI DI TRUYỀN DỰA VÀO MARKER TÍNH TRẠNG 107

4.3.2 CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH SỬ GIA ĐÌNH 112

4.3.3 VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO UTNBVM 113

4.3.4 VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ UTNBVM 113

4.3.5 VỀ TƯ VẤN VÀ THỰC HIỆN TÀI LIỆU TUYÊN TRUYỀN VỀ UTNBVM 114

KẾT LUẬN 118

KIẾN NGHỊ 120

CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 120

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHI BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UTNBVM MỘT SỐ HÌNH ẢNH NGHIÊN CỨU HƯỚNG DẪN KIẾN THỨC CHO GIA ĐÌNH BỆNH NHI VÀ TUYẾN Y TẾ CƠ SỞ VỀ UTNBVM

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

Allele: alen

Bilateral asymmetric retinoblastoma: UTNBVM hai mắt không đối

xứng không bằng nhauBilateral symmetric retinoblastoma: UTNBVM hai mắt đối xứng,

bằng nhau

External Beam Radiotherapy - ERB: xạ trị ngoài

Extraocular retinablastoma: UTNBVM xâm lấn ngoài nhãn cầu

Metastatic retinoblastoma: UTNBVM di căn

Primitive neural ectodermal tumors: u có nguồn gốc ngoại bì thần kinh

mạc

Retinocytoma: u tế bào thần kinh võng mạc

Retinal Pigment Epithelium - RPE: võng mạc sắc tố

Rhegmatogenous Retinal Detachment: rạn bong võng mạc thanh dịch

Second malignant neoplasms - SMNs: ung thư thứ hai

DANH MỤC BẢNG Bảng Trang

Bảng 1.1 Phân độ UTNBVM theo Reese-Ellsworth 29

Bảng 3.2 Đặc điểm giới tính 57

Bảng 3.3 Tuổi bệnh nhi lúc điều trị 57

Bảng 3.4 Tuổi bệnh nhi lúc phát hiện bệnh 58 Bảng 3.5 Tuổi cha 58

Bảng 3.6 Tuổi mẹ 58

Bảng 3.7 Đặc điểm dân tộc 59

Bảng 3.8 Đặc điểm địa dư 60

Bảng 3.9 Tiền căn dị tật bẩm sinh 61

Bảng 3.10 Lý do đến muộn 62

Bảng 3.11 Các triệu chứng và biến chứng 63

Bảng 3.12 Phân độ Reese-Ellsworth 68

Bảng 3.13 Phân độ theo A,B,C,D,E,F 68

Bảng 3.14 Phân độ theo Reese-Ellsworth của UTNBVM hai mắt 69

Bảng 3.15 Các bệnh ung thư đi kèm 69 Bảng 3.16 Kết quả khảo sát đại thể 70

Bảng 3.17 Đặc điểm UTNBVM dưới siêu âm 71

Bảng 3.18 Xâm lấn củng mạc trong UTNBVM dưới siêu âm 71

Bảng 3.19 Đặc điểm UTNBVM trên CT 77

Bảng 3.20 Xâm lấn dây thần kinh thị trong UTNBVM

trên CT và trên giải phẫu bệnh 74

Bảng 3.21 Sự hiện diện diện tế bào u trong dịch tiền phòng 76Bảng 3.22 Các hình ảnh biệt hóa tế bào u

theo tuổi phát hiện 77

Bảng 3.24 Tương quan giữa các yếu tố nguy cơ

với tình trạng xâm lấn, qua phân tích hồi qui logistic 79Bảng 3.25 UTNBVM một mắt/ hai mắt theo bệnh sử

gia đình 80Bảng 3.26 Tương quan giữa UTNBVM một mắt/ hai mắt

với tuổi phát hiện bệnh 81Bảng 3.27 Kết quả xét nghiệm di truyền tế bào của

máu bệnh nhi và cha mẹ 85

Bảng 3.28 Các đặc điểm của 14 mẫu xét nghiệm

di truyền ở tế bào u 87Bảng 3.29 Bảng phân tích kết quả Western blot 89

Bảng 3.30 Kết quả tư vấn ngay sau khi chẩn đoán bệnh 90

Bảng 3.31 Lịch khám và theo dõi các đối tượng nguy cơ 92

Bảng 3.32 Kết quả sàng lọc các đối tượng nguy cơ 93

Bảng 4.33 So sánh tình trạng xâm lấn trong UTNBVM

theo các tác giả 106

DANH MỤC HÌNH Hình Trang

Hình 1.1 Các giai đoạn tạo mắt 7

Hình 1.2 Sự khép khe thị giác và tạo dây thần kinh thị 8

Hình 1.3 Cấu trúc protein RB1 10

Hình 1.4 Hoạt động của gen pRb trong chu kỳ tế bào bình thường 11

Hình 1.5 UTNBVM không di truyền 13

Hình 1.6 UTNBVM di truyền qua giao tử 13

Hình 1.7 UTNBVM di truyền do giao tử 13

Hình 1.8 Các hoạt động phân ly, trao đổi chéo và tái tổ hợp 15

Hình 1.9 Các mức độ biểu hiện của thông tin di truyền 16

Hình 1.10 Bản đồ gen RB1 ở NST 13 16

Hình 1.11 Hình hoa hồng Flexner-Wintersteiner 19

Hình 1.12 Hình hoa hồng Hommer-Wright 20

Hình 1.13.Tế bào ung thư có hình cánh hoa 20

Hình 1.14 Sáu đường xâm lấn và 4 nơi di căn của UTNBVM 23

Hình 1.15 Đồng tử trắng ở UTNBVM 2 mắt 26

Hình 1.16 RetCam 120 28

Hình 1.17 Gieo rắc tế bào u ở thể pha lê 28

Hình 1.18 UTNBVM trên CT 28

Hình 1.19 UTNBVM dưới siêu âm 28

Hình 1.20 UTNBVM trên MRI 28

Hình 1.21 UTNBVM độ A 30

Hình 3.33 UTNBVM hai mắt được phát hiện lúc hai

tuần tuổi 59Hình 3.34 UTNBVM không có mống mắt đục,

thể thủy tinh,và nhiều u 63

Hình 3.42 UTNBVM có máu ở tiền phòng 66

Hình 3.53 UTNBVM có mạch máu trong u dưới

siêu âm màu 73Hình 3.54 UTNBVM có nhiều u 73

Hình 3.56 UTNBVM trên CT 75

Hình 3.58 UTNBVM códi căn não và hốcmắt 76Hình 3.59 UTNBVM có xâm lấn dây thần kinh thị

Hình 3.60 UTNBVM có xâm lấn thành nhãn cầu

dưới vi thể 78Hình 3.61 UTNBVM có hình hoa hồng

Flexner-Wintersteiner dưới vi thể 78

Hình 3.62 UTNBVM có hình hoa hồng

Homer Wright dưới vi thể 78Hình 3.63 UTNBVM có tế bào ung thư xếp

không thành hình hoa hồng (fleurettes) dưới vi thể 79Hình 3.64 Cây gia hệ của bệnh nhi có chị bị

UTNBVM 2 mắt 83Hình 3.65 Cây gia hệ của bệnh nhi có anh

đã chết vì UTNBVM 2 mắt 84Hình 3.66 Cây gia hệ của bệnh nhi có anh

chết trước sinh và cha nghi bị UTNBVM 84

nghi có UTNBVM tự thoái triển 85Hình 3.68 NST đồ của máu bệnh nhi UTNBVM

2 mắt có tật không mống mắt 86Hình 3.69 Hình chụp tự ghi ảnh phóng xạ sau điện

di của các pRb 88Hình 4.70 Bệnh nhi UTNBVM co ùanh bị UTNBVM

có nhiều u 116Hình 4.71 Bệnh nhi UTNBVM hai mắt có chị bị

UTNBVM 116

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.2 Kết quả phát hiện UTNBVM xâm lấn

củng mạc dưới siêu âm và vi thể 72

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.1 Xác định đặc điểm di truyền của 61 ca

UTNBVM dựa theo bệnh sử gia đình, số mắt bịbệnh và số u (theo James J Augsburger,

Norbert Bornfeld và Michael E Giblin) 82

Sơ đồ 3.2 Cơ chế di truyền của 61 ca UTNBVM 82

Sơ đồ 3.3 Sơ đồ dùng trong sàng lọc đối tượng

anh/chị/em ruột bệnh nhi UTNBVM 90

Sơ đồ 4.4 Tần suất bệnh UTNBVM di truyền/không

di truyền theo bệnh sử gia đình và số mắt bệnh 110

Sơ đồ 4.5 Tần suất các loại UTNBVM theo bệnh sử

gia đình, số mắt bệnh và số lượng u 111

MỞ ĐẦU

Bệnh ung thư ở người tồn tại dưới dạng di truyền hoặc không ditruyền, với khoảng 50 loại tố bẩm di truyền gây ung thư, và hiếm có trườnghợp người lành mang gen bệnh chết trước thời kỳ còn hoạt động sinh sản.Trong số các bệnh ung thư ở người, ung thư ở trẻ em đem lại nhiều thôngtin nhất về đặc điểm di truyền của bệnh ung thư Ung thư nguyên bào võngmạc (UTNBVM), do xuất hiện từ rất sớm, thậm chí ngay sau sinh, và nếuđược điều trị đúng cách, trẻ bị UTNBVM cĩ thể kéo dài cuộc sống cho đếntuổi trưởng thành, sinh con, cĩ cháu, thuận lợi cho việc nghiên cứu các thế hệtiếp theo, nên sẽ cho nhiều thơng tin giá trị về đặc điểm di truyền của bệnh

[81]

Ở các nước phát triển, mô hình bệnh UTNBVM chủ yếu là giai đoạnsớm, do vậy tỉ lệ điều trị thành cơng cao, các trẻ UTNBVM sau này cĩ thể trởthành các nghệ sĩ lớn, thành các nhà khoa học Sở dĩ cĩ những thành tựu nhưvậy là do các quốc gia này đã áp dụng những tiến bộ của những ngành khoahọc liên quan như di truyền học, sinh học phân tử vào việc phân loại di

truyền của UTNBVM để từ đĩ cĩ chương trình sàng lọc chẩn đốn sớm Mặtkhác, về phương diện điều trị cũng cĩ những tiến bộ như việc kết hợp hĩa trị,

xạ trị, laser,….Do vậy, ở Mỹ, tỉ lệ thành công trong trong điều trị UTNBVMlà trên 95%[14 ]

Ở Việt Nam, UTNBVM chiếm thứ tư trong bệnh ung thư nhi và hàngđầu trong bệnh ung thư mắt ở trẻ em[4],[14] Trong khi đĩ tình hình chẩn

đốn và điều trị UTNBVM trong hơn 10 năm qua gần như chưa cĩ gì thayđổi Về bộ mặt lâm sàng chung, tỉ lệ bệnh đối với bệnh nhi đến điều trị lầnđầu tiên hầu hết ở độ REESE 4, REESE 5 của UTNBVM theo các báo củaNguyễn Cơng Kiệt (năm 1997), của Phạm Thị Chi Lan (1998), Nguyễn NgọcChâu Trang (2001) đều là 100% [7], [12] Do đến muộn như vậy nên tất cảđều bị cắt bỏ nhãn cầu

âm và CT, nhưng hầu hết các trường hợp chỉ chẩn đốn xác định là cĩUTNBVM hay khơng mà chưa đề cập tới vấn đề chẩn đốn xâm lấn trước khicắt bỏ nhãn cầu làm giải phẫu bệnh Đã cĩ nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ dicăn và tỉ lệ tử vong ở trẻ bị UTNBVM gia tăng khi có xâm lấn củng mạc,

dây thần kinh thị [60], [61] Do vậy chẩn đốn mức độ xâm lấn trong

UTNBVM khơng những cĩ tầm quan trọng về mặt tiên lượng sống cịn mà cịn

cĩ ý nghĩa hướng dẫn áp dụng phác đồ điều trị nào thích hợp Mặt khác,

trong quá trình thiết lập chẩn đốn xác định UTNBVM khơng ít lần tơi đãgặp khĩ khăn với những bệnh cảnh lâm sàng cĩ máu, mủ tiền phịng, và hìnhảnh siêu âm khơng rõ ràng của một khối u cĩ can-xi hĩa trong võng mạc Kết

cầu, nhưng kết quả giải phẫu bệnh khơng phải UTNBVM Ngược lại, một sốtrường hợp khác, sau nhiều lần chẩn đốn và điều trị viêm màng bồ đào,bệnh Coats, viêm mủ nội nhãn, tăng nhãn áp thứ phát khơng khỏi, khi nghĩđến UTNBVM thì đã quá muộn Vấn đề đặt ra cho các trường hợp này là liệu

chọc dịch tiền phịng để tìm tế bào u cĩ giúp ích được gì cho chẩn đốn xác định, và giá trị của nĩ như thế nào?.

Về khía cạnh di truyền trong UTNBVM, trong 20 năm qua, ở nước tahầu như chưa cĩ nghiên cứu nào đề cập đến Hiện nay, ở mức độ di truyền tếbào người ta tìm được ổ gen UTNBVM nằm giữa vị trí 13q14.1 và 13q14.3.Ởû mức độ di truyền phân tử, đã xác định được cấu trúc gen RB1- gen gâyUTNBVM Nhiều nghiên cứu cho thấy các protein gen RB1 (pRb) nhưpRb110, pRb107, pRb130 có vai trò đa dạng trong quá trình tăng trưởng và

biệt hóa tế bào [29],[61],[78] Đặc biệt, nhiều nghiên cứu UTNBVM trên

một quần thể lớn đã đưa ra tần suất nguy cơ thực tế: UTNBVM hai mắt,UTNBVM có nhiều u hoặc UTNBVM có bệnh sử gia đình hầu hết là bệnh

di truyền và tần suất này không khác biệt giữa các quốc gia trên thế giới vìUTNBVM không liên quan đến các yếu tố như chủng tộc, địa dư và điều

kiện kinh tế [15], [84] [98] Đây là những marker tính trạng quan trọng cho

phép phân loại UTNBVM về mặt di truyền mà chúng ta hồn tồn cĩ thể làm được, để từ đĩ đưa ra một chương trình khám sàng lọc những trẻ cĩ nguy cơ mắc bệnh cao.

Để thay đổi bộ mặt lâm sàng quá nặng nề của UTNBVM ở Việt Namhiện nay, để cho trẻ bị UTNBVM được cha mẹ chúng đưa đến bệnh viện sớmhơn, rõ ràng cần phải cĩ một chương trình tuyên truyền rộng rãi và khámsàng lọc những đối tượng cĩ nguy cơ dựa vào tính chất di truyền củaUTNBVM Để cĩ phác đồ điều trị thích hợp cần phải chẩn đốn chính xáchơn, nhất là chẩn đốn xâm lấn trước khi trẻ bị cắt bỏ nhãn cầu làm giải phẫubệnh Vấn đề này thực sự là nhu cầu bức thiết đặt ra cho chúng ta trong việcphòng chống bệnh UTNBVM

Chính vì vậy, tôi tiến hành đề tài “NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM

SÀNG VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC” với 3 mục tiêu như sau:

1 Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của UTNBVM ở các tỉnh phía

Nam Việt Nam

2 Lượng giá vai trò của chọc dịch tiền phịng, siêu âm, CT trong chẩn đốnxác định và chẩn đốn xâm lấn UTNBVM

3 Mô tả đặc điểm di truyền và phân loại UTNBVM dựa vào các marker tính trạng và đề xuất chương trình sàng lọc để phát hiện giai đoạn sớm

UTNBVM trong điều kiện Việt Nam hiện nay.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM), hay u nguyên bào võngmạc là loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành Đây là loại bệnhbẩm sinh có thể không được phát hiện ngay sau sinh, chỉ xảy ra ở trẻ nhỏ.Bệnh phát triển ở các mức độ khác nhau, từ một đến nhiều u, một đến haimắt, hoặc u ở một mắt rồi sau đó xuất hiện tiếp ở mắt còn lại UTNBVM làloại bệnh ung thư thường gặp ở trẻ em, có thể di truyền hoặc không ditruyền, và các bệnh nhi UTNBVM di truyền có thể bị thêm loại ung thưkhác Trong lịch sử nghiên cứu các bệnh ung thư nói chung, UTNBVM giữvai trò mẫu cho phép hiểu biết các bệnh di truyền và bệnh ung thư [1], [2],[4], [11],[21], [25], [61], [81], [104]

1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH

1.1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG

UTNBVM tăng trưởng rất nhanh; u tiến triển theo tuần lễ và gia tăngphá hủy võng mạc, phát triển chiếm đầy nhãn cầu bởi chính sự to ra của uhay do gieo rắc Sau khi chiếm đầy nhãn cầu, u xâm lấn các mô lân cận và

di căn ra ngoài nhãn cầu như hốc mắt và các cơ quan khác Thông thường u

di căn vào hệ thần kinh trung ương, tủy xương, tiến triển nhanh chóng làmbệnh nhi chết trong vòng vài tháng[23], [54], [61]

UTNBVM cũng đã được ghi nhận có thoái triển tự nhiên với tần suất làkhoảng 1% Đây là tình huống UTNBVM có sự thoái triển thực sự, có sựhoại tử u, khối u cùng nhãn cầu bị teo lại [61], [65]

1.1.2 SỰ TẠO VÕNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH THỊ

Võng mạc hình thành từ các thành của chén thị giác của não trước:

lớp ngoài mỏng tạo võng mạc biểu mô sắc tố, lớp trong dày tạo võng mạc

thần kinh.

Trước sinh, hai lớp này của võng mạc tách rời nhau bởi khoảng trong

võng mạc (trước đó là khoang chén thị giác); khoang này biến mất khi 2 lớp

của võng mạc áp sát lại, và sự áp sát này không bao giờ chặt chẽ Do vậy ởngười trưởng thành, sau một sang chấn có thể tách rời võng mạc thần kinh

ra khỏi võng mạc biểu mô sắc tố Khi bong khỏi võng mạc biểu mô sắc tố,võng mạc thần kinh vẫn còn tiếp nhận máu nuôi từ động mạch trung tâmvõng mạc

Do phát sinh từ não trước nên các lớp của chén thị giác liên tục vớithành của não Dưới tác động cảm ứng của thể thủy tinh, lớp trong của chénthị giác tăng sinh tạo nên võng mạc thần kinh Chính vì vậy, các tế bào củalớp trong sẽ biệt hóa thành vùng tiếp nhận ánh sáng của mắt với các tế bàoque và nón và các thân nơrôn của các loại nơrôn khác (như tế bào 2 cực, tếbào hạch)

Khi tạo chén thị giác, túi thị giác vùi vào phía trong, và như thế làmvõng mạc thần kinh bị lộn vào, phần tiếp nhận ánh sáng đến áp sát vàovõng mạc biểu mô sắc tố Kết quả là ánh sáng phải đi qua hầu hết bề dàyvõng mạc trước khi đến các tế bào tiếp nhận ánh sáng, và do có cấu trúcmỏng và trong suốt nên võng mạc không gây cản trở đường đi của ánhsáng

Các sợi trục của các tế bào hạch ở vùng gần bề mặt của võng mạcthần kinh phát triển tiến lại gần thành của cuống thị giác (đang hẹp lạidần), và nhiều sợi trục của các tế bào hạch hợp lại tạo nên dây thần kinhthị [2], [98].

Hình 1.1 Các giai đoạn tạo mắt A: mặt sau đầu phôi 22 ngày, có các

dấu hiệu đầu tiên của sự tạo mắt (các bản thần kinh chưa dính lại để tạo các

túi não nguyên thủy) B: mặt cắt ngang rãnh thị giác C: não trước với trung

bì và ngoại bì bề mặt ở phía ngoài, phôi 28 ngày D, F và H: các giai đoạn phát triển của mắt E: mặt ngoài não phôi 32 ngày, có chén thị giác G: mặt

cắt ngang cuống thị giác cho thấy khe thị giác và mô bên trong Các bờ củakhe thị giác phát triển tiến về nhau, dính lại, hoàn tất sự tạo chén thị giác

“Nguồn Phôi thai học người[2]”

Hình 1.2 Sự khép khe thị giác và tạo dây thần kinh thị A, C và E: chén thị giác và cuống thị giác nhìn từ dưới lên C: chỗ cắt dọc ở cuống thị

giác cho thấy các sợi trục của các tế bào hạch của võng mạc đang phát triển

từ cuống thị giác sang não B, D và F: mặt cắt ngang cuống thị giác cho

thấy diễn biến khép khe thị giác tạo dây thần kinh thị (khép xong ở tuần lễthứ 6) Khiếm khuyết khép khe thị giác dẫn đến các dị tật ở võng mạc vàmống mắt Chú ý lòng của cuống thị giác càng chít hẹp và bít lại khi cónhiều sợi trục của các tế bào hạch ở võng mạc tiến vào lớp trong của cuốngthị giác Các biến đổi ở cuống thị giác tạo dây thần kinh thị diễn ra từ tuầnlễ thứ 6 đến tuần lễ thứ 8.“Nguồn Phôi thai học người[2]”

1.1.3 GEN RB1

KHÁI NIỆM GEN

Gen là một đoạn chuỗi đôi DNA chứa các thông tin cần cho sự tổnghợp một sản phẩm, có đoạn mang mã và đoạn không mang mã, là đơn vị ditruyền, có thể tự tái tạo và di truyền từ cha/mẹ sang con cái Vị trí gen trênnhiễm sắc thể gọi là ổ gen (locus) Theo chức năng, gen được phân loại là

gen cấu trúc, gen điều hành và gen điều hòa” Lập bản đồ gen là xác định

vị trí của gen trên nhiễm sắc thể [32], [33], [76]

ĐẶC ĐIỂM GEN RB1

Gen RB1 là gen đè nén được phát hiện đầu tiên, ổ gen nằm ở nhánh

dài của NST 13 vị trí 14 (13q14) Protein của gen RB1 (bao gồm pRb107,pRb 1110, pRb 130) tạo ra có vai trò ngăn chận sự phân bào bất thường.Khi protein của gen RB1 bị bất hoạt ở bất kỳ thời điểm nào trong chu kỳ tếbào sẽ gây ra sự phân bào bất thường dẫn đến hình thành u [6], [13], [22],[28], [31], [34],[55], [80], [83]

Sau mỗi lần phân bào, protein Rb1 khởi động lại một chu kỳ mới Một sốvirus gây ung thư như papillomavirus, adenovirus, … sản xuất ra các proteincó tính kết gắn vào protein Rb1 để cho phép virus nhân dòng dẫn đến bấthoạt potein Rb1 (mất chức năng của gen RB1) [61]

Protein Rb1 còn có vai trò gây chết tế bào (dẫn đến sự lão hóa), làmcho tế bào thoái triển và chết theo cách “cái chết đã được lập trình” [5],[13], [61]

Gần đây, các nhà khoa học thực nghiệm sinh sản chuột con từ chuộtmẹ có 2 alen RB1 bất thường, ghi nhận tất cả các chuột con đều chết trong

nửa cuối thai kỳ; nguyên nhân chết chưa được xác định song người ta nhậnthấy có tổn thương hệ thần kinh trung ương và hệ máu: các mẫu mô thầnkinh bệnh của chuột con có nhiều hình ảnh phân bào mà bình thường khôngcó Trong các vùng phân bào này có hiện tượng chết nơrôn bất thường.Người ta chưa hiểu vì sao sự bất hoạt gen RB1 gây ra chết nơrôn song trênthực tế qua nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy sự phân bào khôngkiểm soát đi kèm với sự chết nơrôn Có lẽ cơ chế gây chết nơrôn sẽ giúp

hiểu rõ về các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson [22],

[62]

Cấu trúc protein Rb1 được báo cáo năm 2001 nhờ có kỹ thuật nghiên

cứu phân tích chuỗi DNA với các kết quả [5], [9], [42], [46], [62], [69]

- Xác định tính chất đè nén của pRb1.

- Xác định các trọng lượng phân tử của pRb1 (p107, p110, p130).

- Xác định số lượng nucleic acid của pRb1 (928).

- Xác định qui trình hoạt động và cơ chế điều hòa âm của RB1.

- Xác dịnh vùng domain nhận và khoang nhận ở pRb1.

Hình 1.3 Cấu trúc Protein Rb1 “Nguồn Molecular Biology in Cancer

Medicine[34]

Cơ chế “đè nén” của RB1

- RB1 có vai trò điều hòa âm của sự chuyển từ pha G1 sang pha S củachu kỳ tế bào

- Khi không có phosphoryl hóa, RB1 kết nối và cô lập E2F và chophép sự chuyển từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào

- Khi tế bào nhận tín hiệu tăng sinh , phức hợp cyclin/cdk được kíchhoạt và phosphoryl hóa và làm bất hoạt RB1

- Một số virus có protein gây ung thư (có kháng nguyên LTAg và E1A)có thể kết gắn vào Rb1 không có phosphoryl hóa Khi RB1 bị cô lậpbởi các virus , chức năng E2F không được kiểm soát và tế bào sẽ tăngsinh bất tận

- Đặc biệt, có rất nhiều dạng tổn thương đột biến ở RB1 có thể cô lậpE2F [34],[75]

Hinh 1.4 Hoạt động của RB1trong chu kỳ tế bào bình thường

“Nguồn Role of the pRb1/E2F pathway in cell growth control [75]

1.1.4 HỌC THUYẾT TWO HITS CỦA KNUDSON

Bệnh gen bao gồm nhóm không di truyền và di truyền Nhóm bệnh ditruyền bao gồm bệnh qua giao tử: tế bào sinh dục của cha hoặc mẹ đãmang gen bệnh và do giao tử: do đột biến mới ở giao tử

Theo học thuyết Two hits của Knudson, tần suất di truyền củaUTNBVM(không tuân theo luật Mendel) liên quan đến thời điểm xuất hiệncác cú hích( sự đột biến):

- Nếu cú hích một xảy ra ngẫu nhiên ở con (hình 1.5): UTNBVMkhông di truyền (bệnh nhi không tiếp nhận gen bệnh từ cha/mẹ haytừ giao tử của cha/mẹ; gen bệnh chỉ có ở tế bào u và sẽ không ditruyền cho con cái)

- Nếu cú hích một đã có ở cha/mẹ (hình 1.6): UTNBVM di truyền quagiao tử (bệnh nhi có khả năng có bệnh sử gia đình; gen bệnh có ở mọiloại tế bào, kể cả tế bào giao tử; vì vậy bệnh nhi sẽ truyền gen bệnhcho con cái)

- Nếu cú hích một xảy ra trong lúc tạo giao tử (hình 1.7): UTNBVM di

truyền do giao tử (gen bệnh có ở mọi loại tế bào, kể cả tế bào giao tử; vìvậy bệnh nhi sẽ di truyền gen bệnh cho con cái) [46], [61], [67], [71],[81], [95], [98]

Hình 1.7 UTNBVM di truyền do giao tử

“Nguồn RB1 gen mutation in retinoblastoma [67]”

1.1.5 DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM

Xét nghiệm di truyền tế bào là khâu khảo sát đầu tiên trong xử tríUTNBVM Có một tỉ lệ nhỏ bệnh nhi UTNBVM có mất đoạn ở NST 13 ởtất cả các loại tế bào (vì vậy có thể xét nghiệm trên mẫu máu ngoại biên).Các báo cáo ghi nhận xét máu (làm karyotype) có khoảng 5% bệnh nhiUTNBVM có mất đoạn, và vị trí mất đoạn thường gặp là 13q14 và đa sốgặp ở bệnh nhi UTNBVM 2 mắt Tổn thương mất đoạn giữ vai trò cú hích 1

ở các tế bào giao tử gây ra bệnh ung thư có tính di truyền Các kỹ thuật ditruyền tế bào với độ phân giải cao (kỹ thuật dùng đoạn dò DNA) xác định

vị trí tổn thương liên quan gen RB1, [22], [48], [71], [92], [95]

Hình 1.5 UTNBVM không di truyền Hình 1.6 UTNBVM di truyền qua giao tử

1.1.6 DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM

Dự đoán cú hích 2 dựa vào học thuyết “Two hits” của Knudson có đặcđiểm như sau:

- Ở UTNBVM di truyền, cú hích hai có vị trí như cú hích một – chung ổ gen(do vậy khâu đầu tiên trong quá trình phân loại UTNBVM là xác định tổnthương ở vị trí có gen RB1)

- UTNBVM di truyền và không di truyền đều có các kiểu đột biến giốngnhau Mỗi gia đình UTNBVM di truyền có loại tổn thương đặc thù riêng(các thành viên trong gia đình có cùng loại tổn thương gen)

- Cú hích 2 gây UTNBVM (di truyền/không di truyền) xảy ra ở các tế bào

võng mạc, trên alen bình thường còn lại (gây đột biến gen RB1 theo cách

giống như alen đột biến từ cú hích 1)

- Nếu chỉ có cú hích một (di truyền/không di truyền) đều không thể gây ra

kiểu hình (không gây ung thư)

Bệnh nhi UTNBVM di truyền mang đột biến ở tất cả các loại tế bào(tế bào võng mạc, các tế bào thường và tế bào giao tử)

Các loại tổn thương di truyền hay gặp trong UTNBVM là mất gen, thừađoạn gen, và đảo đoạn gen.Tất cả các trường hợp UTNBVM không ditruyền hay di truyền đều chỉ hình thành bệnh khi có 2 alen bệnh ở ổ genRB1

Hình 1.8 Hoạt động phân ly, trao đổi chéo và tái tổ hợp.” Nguồn

Molecular Biology in Cancer medicin”[34]

Xét nghiệm di truyền phân tử làm rõ các giả định (đột biến ở tế bào uhay đột biến ở các tế bào khác ở các đối tượng liên quan) qua đó giúp phânloại bệnh Theo kỹ thuật này, bộ gen người được phân lập dưới dạng cácDNA tái tổ hợp và sử dụng các đoạn dò (probe) ổ gen có hai alen bệnh đểxác định các chuỗi DNA khác biệt ở mỗi cá thể

Các loại tổn thương DNA hay gặp trong UTNBVM: Loại thứ nhấtphổ biến hơn là một chuỗi bazơ đơn có alen ngắn hơn (nếu có đột biến mấtgen) hay dài hơn (nếu có đột biến thêm gen); loại thứ hai là chèn thêm haylấy đi một vài đoạn của chuỗi DNA [34], [43], [48], [61], [66], [71], [94]

sinh ung thư, và tố bẩm di truyền sinh ung thư hình thành khi có mất ổ genliên quan có thể xảy ra dọc suốt chiều dài NST trong khi hiện tượng tái tổhợp diễn ra Người ta ghi nhận NST 13 bị mất gen RB1 trong khi tái tổ hợpsẽ gây ra bệnh ung thư (qua so sánh kiểu gen của tất cả tế bào và gen củatế bào u ở các bệnh nhi UTNBVM có tính gia đình)

Trong u, alen bệnh ở ổ gen RB1 bộc lộ ở cả trường hợp UTNBVMkhông di truyền và di truyền, nhưng chỉ có UTNBVM di truyền mới có alenbệnh ở tất cả các loại tế bào Chính vì vậy bệnh nhi UTNBVM di truyền cónguy cơ cao bị mắc thêm loại ung thư thứ 2 (nhất là sarcom xương) Nguy

cơ cao này có liên quan đến tố bẩm RB1 đột biến ở mọi loại tế bào Việcxác định mối liên quan giữa 2 loại ung thư này dựa vào việc khảo sát kiểugen đột biến ở tất cả các loại tế bào và ở tế bào ung thư xương (bằng kỹthuật phân lập chuỗi DNA) ở NST 13 Kết quả thu được chứng tỏ rằngsarcom xương ở các bệnh nhi UTNBVM có đột biến giống y ở gen RB1 ở

tất cả các loại tế bào Ngoài ra, kết quả nghiên cứu còn cho thấy các trường

hợp sarcom xương ngẫu nhiên có đặc điểm di truyền giống UTNBVM ngẫunhiên

Các nghiên cứu này đã hỗ trợ nhiều cho việc khảo sát di truyền phântử của gen RB1 Với đoạn dò chuyên biệt cho vùng gen 13q14.1, người tadùng để xác định các kiểu gen của bệnh nhi UTNBVM: ghi nhận có 2/37kiểu lai có trong trường hợp mất đoạn Ngoài ra, các mất đoạn này có thểliên quan tế bào giao tử hay tế bào thường, ở UTNBVM một mắt hay haimắt [39], [56], [64]

Khía cạnh dịch tễ di truyền và lâm sàng di truyền : Về khía cạnhdịch tễ di truyền, UTNBVM là thí dụ điển hình đầu tiên về tố bẩm ditruyền sinh ung thư Phần lớn các loại ung thư có nguyên nhân ngẫu nhiên,song các trường hợp ung thư do di truyền cũng đã được ghi nhận với đặcđiểm điển hình là có mức ngoại hiện tuyệt đối Trong tổng số các trườnghợp UTNBVM khoảng:

- 15% là UTNBVM một mắt di truyền (hầu hết có nhiều u)

Về khía cạnh dịch tể và lâm sàng di truyền :

- UTNBVM có tính gia đình thường có nhiều u và có ở hai mắt

- UTNBVM ngẫu nhiên thì hầu hết có một u và ở một mắt, tuổixuất hiện muộn hơn

Cần có hai lần đột biến để sinh u:

- Lần đột biến thứ nhất có thể di truyền qua giao tử hay tại giao tử(đối với UTNBVM di truyền) hoặc xảy ra tại các tế bào võng mạccủa bệnh nhi (đối với UTNBVM không di truyền)

- Lần đột biến thứ hai xảy ra ở nguyên bào võng mạc (UTNBVM ditruyền và UTNBVM không di truyền) dẫn đến sự hình thành u.Cấu trúc và chức năng của gen RB1 trong điều kiện bình thường đãđược ghi nhận bởi nhiều ngành nghiên cứu [71], [81], [90], [99]

1.2 CHẨN ĐOÁN UTNBVM

1.2.1 GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM

UTNBVM là loại u ác xác định dựa vào hình ảnh lớp võng mạc cónhân tế bào to và bắt màu nhuộm mạnh, kích thước không đồng nhất, bào

tương nhạt màu; có nhiều hình ảnh phân bào U có xu hướng phát triển to

ra, vượt khỏi khu vực được cấp máu dẫn đến hoại tử u; do vậy có thể nhìn

thấy được các khe nằm xen giữa các đám tế bào ung thư còn sống baoquanh 1 mạch máu, với bề dày trung bình khoảng 90-100m; các tế bàonày bị thiếu máu và hoại tử Sau hoại tử, sự canxi hóa xảy ra, thường gặp ở

các u có kích thước lớn UTNBVM có hình ảnh biệt hóa tế bào ở các mức độ

khác nhau Hình hoa hồngFlexner-Winersteiner là một đặc điểm vi thể

thường gặp nhất của UTNBVM Dưới kính hiển vi điện tử, hình hoa hồngFlexner-Winersteiner có đặc điểm của các tế bào tiếp nhận ánh sáng dạnghình trụ, có cả các cấu trúc của màng giới hạn ngoài của võng mạc; bêntrong tế bào xếp hình hoa hồng có các siêu ống và acidmucopolysaccharide Ngoài các hình ảnh biệt hóa hình hoa hồng kể trêncòn có các vùng biệt hóa kém hơn ở dạng hình hoa hồng Hommer Wrighthoặc chỉ có các tế bào có bào tương ưa màu eosin (màu đỏ) gọi là các cánhhoa nhỏ (không đủ dạng hình hoa hồng) [17], [27], [57], [71], [84], [98]

Hình 1.11 Hình hoa hồng Flexner-Wintersteiner, có lòng rõ, tế bào hình

trụ “Nguồn Retinoblastoma, Ophthalmology[98]”

Hình 1.12 Hình hoa hồng Hommer Wright, tế bào hình cầu xếp vòngtròn, không có ranh giới lòng, vùng trung tâm màu hồng.“NguồnRetinoblastoma, Ophthalmology[98]”

Hình 1.13.Tế bào ung thư có hình cánh hoa (fleurettes) “Nguồn

Retinoblastoma, Ophthalmology[98]”

1.2.2 CÁC XÉT NGHIỆM PHỤ TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP UTNBVM

KHÓ CHẨN ĐOÁN

1.2.2.1 SINH THIẾT BẰNG KIM NHỎ

Sinh thiết bằng kim nhỏ là một phương tiện chẩn đoán bệnh songkhông nên áp dụng nếu người làm không có đủ phương tiện và kinh nghiệm[18] Một số tác giả đề ra các chỉ định của kỹ thuật này và lưu ý chỉ dùngcho các tình huống không thể định bệnh bằng các kỹ thuật khác Các chỉđịnh bao gồm:

- Nghi ngờ u ác nội nhãn chưa có bằng chứng chắc chắn

- Có xâm lấn hắc mạc nhưng không do u nguyên phát ngoài nhãn cầu

- Gia đình bệnh nhi khó tính, không đồng ý phẫu thuật cho đến khi có sự

xác định kết luận [24], [61], [71].

1.2.2.2 XÉT NGHIỆM THỦY DỊCH

Trong những năm đầu thập kỷ 70 và 80, một số tác giả đề nghị dùng cácxét nghiệm phụ trong chẩn đoán UTNBVM như khảo sát tế bào ung thư

trong thủy dịch [24], [61], [71]

1.2.3 HƯỚNG XÂM LẤN VÀ DI CĂN CỦA UTNBVM

1.2.3.1 XÂM LẤN HƯỚNG NỘI

Đặc điểm phát triển và tác động của u đến các cấu trúc khác của mắtcó ý nghĩa quan trọng về khía cạnh biểu lộ lâm sàng của bệnh UTNBVM.Loại UTNBVM xâm lấn hướng nội phát triển chủ yếu từ lớp trong của võng

mạc hướng vào thể pha lê Loại UTNBVM xâm lấn hướng ngoại phát triển

từ lớp ngoài của võng mạc hướng ra khoảng dưới võng mạc và đội mô võngmạc lên Đa số các UTNBVM có cả hai hình thức phát triển trên

Biến chứng bong võng mạc thường xảy ra ở UTNBVM to (đặc biệt ở

u xâm lấn hướng ngoại) do rò rỉ dịch từ mạch máu trong khối u Bong võngmạc xảy ra trên diện rộng làm võng mạc bị đẩy ra phía trước đến mặt sauthể thủy tinh, có thể nhìn thấy khi khám võng mạc Biến chứng bong võngmạc thường không còn sau điều trị bảo tồn thành công

Biến chứng gieo rắc xảy ra khi các tế bào u rơi ra khỏi khối u và tiếptục phát triển riêng biệt ở các vị trí mới tạo ra các khối tế bào hình bầu dục.Khi xâm lấn thể pha lê, các khối tế bào u này có thể gây nhầm lẫn vớiviêm thể pha lê Các tế bào u này cũng lắng đọng trên võng mạc, chúng ítkhi đi đến tiền phòng hay mống mắt Khi xâm lấn tới khoang dưới võngmạc, các tế bào u vẫn kết gắn vào võng mạc song có thể phân bào tạo racác khối u mới Các u xâm lấn khoang dưới võng mạc còn có thể phát triển

tiếp đi qua màng Brush vào hắc mạc Khi xâm lấn hắc mạc, các tế bào u sẽxâm nhập vào mạch máu gây di căn theo đường máu

Biến chứng tăng nhãn áp của UTNBVM xảy ra theo các cơ chế sau

Thứ nhất: khối u phát triển đẩy mống mắt về phía trước và làm nghẽn sự lưu thông thủy dịch Thứ hai: có thể hình thành một màng tân mạch ngay

trên mống mắt và lưới bè, gây nghẽn và làm tăng áp lực nội nhãn

Biến chứng tạo tân mạch ở mống mắt chiếm tỉ lệ 44% ở các trườnghợp phải cắt bỏ nhãn cầu; tần suất này cao hơn ở những khối u UTNBVM

to U UTNBVM có thể tiết ra yếu tố tạo mạch Tăng áp lực nội nhãn thứphát do tân mạch ở mống mắt sẽ tiến triển nặng hơn khi chiếu xạ; vì vậy

bệnh nhi có tân mạch ở mống mắt chống chỉ định với xạ trị [17], [30],

[47],[50], [51],[58],[71], [68],[81],[90].

1.2.3.2 XÂM LẤN HƯỚNG NGOẠI

Tất cả các trường hợp UTNBVM xâm lấn hướng ngoại đều có xuhướng đi vào dây thần kinh thị Sau khi đã vào dây thần kinh thị, các tế bào

u tiếp tục đi theo các sợi trục để vào não, hay đi xuyên qua màng mềm đểvào khoảng dưới nhện của bao ngoài dây thần kinh thị giác và được dịchnão-tủy tiếp tục mang đi vào mô não

Các tế bào u cũng có thể đi ra khỏi dây thần kinh thị để vào hốc mắtqua mạch máu trung tâm võng mạc (nơi đâm qua bao ngoài dây thần kinhthị giác, khoảng 15mm sau nhãn cầu)

Tế bào u ít khi di căn theo đường bạch huyết do nhãn cầu và hốc mắtkhông có hệ bạch huyết; tuy vậy, kết mạc và mi mắt có hệ bạch huyết dẫnbạch huyết về các hạch bạch huyết ở sau tai và dưới hàm; các hạch bạch