tỷ lệ biến cố chảy máu nặng và huyết khối trên bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp và thuốc kháng vitamin k sau thay van tim cơ học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ YTẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---NGUYỄN VẠN PHƯỚC TỶ LỆ BIẾN CỐ CHẢY MÁU NẶNG VÀ HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG ASPIRIN LIỀU THẤP VÀ THUỐC KHÁNG V

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ YTẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN VẠN PHƯỚC

TỶ LỆ BIẾN CỐ CHẢY MÁU NẶNG VÀ HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG ASPIRIN LIỀU THẤP VÀ THUỐC KHÁNG VITAMIN K SAU THAY VAN TIM CƠ HỌC

Chuyên ngành: NỘI KHOA

LỜI CÁM ƠN

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Thầy: PGS.TS.BS HồHuỳnh Quang Trí - công tác tại Viện Tim TP Hồ Chí Minh - Người thầy đãdành nhiều thời gian quý báu để hướng dẫn em hoàn thành luận văn Thạc sĩ Yhọc, luôn tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập

Xin trân trọng cám ơn Ban Giám Đốc, phòng Nghiên cứu khoa học, phòng

Kế hoạch tổng hợp, phòng Hồ sơ, cùng toàn thể bác sĩ, nhân viên y tế tại khoaKhám bệnh, khoa Xét nghiệm Viện Tim TP Hồ Chí Minh đã tạo điều kiệnthuận lợi cho em trong quá trình thu thập dữ liệu

Xin trân trọng cám ơn Ban Giám Hiệu, các Thầy Cô trong bộ môn Nộitổng quát và các Bộ môn khác của trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

đã nhiệt tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ em trong suốt quá trìnhhọc tập

Xin chân thành cám ơn các gia đình, bạn bè và anh chị đồng nghiệp trongkhoa Hồi sức Nội Tim mạch Viện Tim TP Hồ Chí Minh đã luôn ủng hộ,quan tâm, động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và nghiêncứu

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ y khoa “Tỷ lệ biến

cố chảy máu nặng và huyết khối trên bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp

và thuốc kháng vitamin k sau thay van tim cơ học” là công trình nghiêncứu của cá nhân tôi Các số liệu trong luận văn là số liệu trung thực vàchưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tp Hồ Chí Minh, 12 tháng 11 năm 2020

Tác giả luận văn

Nguyễn Vạn Phước

MỤC LỤC

LỜI CÁM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC BẢNG ix

DANH MỤC HÌNH x

DANH MUC SƠ ĐỒ x

ĐẶT VẤN ĐỀ Error! Bookmark not defined MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU xiii

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1

1.1 Tổng quan về van cơ học: 1

1.1.1 Các loại van cơ học: 1

1.1.2 Van động mạch chủ cơ học: 3

1.1.3 Van 2 lá cơ học: 4

1.1.4 Chọn lựa phương pháp thay van và vật liệu nhân tạo: 5

1.2 Điều trị nội khoa sau thay van tim cơ học: 6

1.3 Biến chứng huyết khối: 8

1.3.1 Huyết khối van: 8

1.3.2 Thuyên tắc mạch: 9

1.4 Biến chứng chảy máu nặng: 13

1.5 Các công trình nghiên cứu liên quan: 13

1.5.1 Trên thế giới: 13

1.5.2 Tại Việt Nam: 15

1.6 Các khuyến cáo hiện nay: 16

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 19

2.1.1 Dân số nghiên cứu: 19

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu: 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20

2.2.2.1 Công thức tính cỡ mẫu cho một tỉ lệ: 20

2.2.2.2 Chọn mẫu: 20

2.2.3 Quy trình thu thập số liệu: 23

2.3 Các biến số trong nghiên cứu và định nghĩa biến số: 24

2.3.1 Biến số độc lập: 24

2.3.2 Thời gian trong khoảng điều trị (Time in Therapeutic range - TTR): Biến định lượng 27

2.3.3 Biến số kết cục: 28

2.3.3.1 Huyết khối: 28

2.3.3.2 Chảy máu nặng: 29

2.4 Phương pháp tiến hành nghiên cứu: 30

2.4.1 Địa điểm và thời gian thu thập số liệu: 30

2.4.2 Phương pháp thu thập số liệu: 30

2.4.3 Phương pháp xử lý số liệu: 30

2.5 Ảnh hưởng lên đối tượng nghiên cứu: 31

2.6 Y đức trong nghiên cứu: 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu: 33

3.2 Thời gian trong khoảng điều trị: 36

3.3 Tỉ lệ huyết khối và chảy máu nặng 40

3.3.1 Tỉ lệ huyết khối: 40

3.3.2 Tỉ lệ chảy máu nặng 45

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu: 50

4.2 Tình hình sử dụng thuốc kháng vitamin K: 56

4.2.1 Thời gian INR nằm trong khoảng điều trị: 56

4.2.2 Tương quan TTR với biến cố huyết khối và chảy máu nặng 58

4.3 Tỉ lệ biến cố huyết khối 59

4.4 Tỉ lệ biến cố chảy máu: 61

HẠN CHẾ 64

KẾT LUẬN 65

KIẾN NGHỊ 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO 67

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 75

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt tiếng Anh

Tên đầy đủ

AATS American Association for Thoracic Surgery

Hiệp Hội Phẫu Thuật Lồng Ngực Hoa Kỳ

ACC American College of Cardiology

Trường môn Tim Hoa Kỳ

AHA American Heart Association

Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ

CI Confidence Interval

Khoảng tin cậy

CT scan Computed Tomography Scan

Chụp cắt lớp vi tính

EACTS European Association for Cardio-Thoracic Surgery

Hiệp Hội Phẫu Thuật Tim – Lồng Ngực Châu Âu

Từ viết tắt tiếng Việt Tên đầy đủ

ESC European Society of Cardiology

Hội Tim Châu Âu

EF Ejection Fraction

Phân suất tống máu

FFP Fresh Frozen Plasma

Huyết tương tươi đông lạnh

JACC Journal of the American College of Cardiology

Tạo chí của Trường môn tim Hoa Kỳ

INR International Normalized Ratio

Tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế

Phức hợp Prothrombin cô đặc

OAC Oral anticoagulation

Thuốc kháng đông đường uống

Tâm nhĩ phải

RV Right Ventricular

Tâm thất phải

TIA Transient Ischemic Attack

Cơn thoáng thiếu máu não

TEE Transesophageal echocardiography

Siêu âm tim qua thực quản

TTE Transthoracic echocardiography

Siêu âm tim qua thành ngực

TTR Time in Therapeutic range

Thời gian trong khoàng điều trị

VKA Vitamin K antagonist

Thuốc kháng vitamin K

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các loại van cơ học: 3

Bảng 1.2 Hướng dẫn sử dụng các thuốc chống huyết khối (aspirin, thuốc kháng thụ thể P2Y12, và thuốc kháng Vitamin K được khuyến cáo trong hướng dẫn năm 2014 của ACC/AHA [62] theo từng loại van nhân tạo và vị trí van nhân tạo: 6

Bảng 1.3 Các chỉ định cho liệu pháp kháng huyết khối trên bệnh nhân với van nhân tạo hoặc sửa van: 17

Bảng 2.1 Hướng dẫn thực hành lâm sàng tại Pháp về quản lý các bệnh nhân đang dùng thuốc kháng vitamin K trong các trường hợp nguy hiểm 22

Bảng 3.1: Đặc điểm trước phẫu thuật của bệnh nhân trong nghiên cứu:

33

Bảng 3.2 : Thời gian trong khoảng điều trị (TTR) 36

Bảng 3.3: Phân tích hồi qui đơn biến tìm yếu tố liên quan với kiểm soát kháng đông kém: 37

Bảng 3.4: Phân tích tương quan giữa tỉ lệ TTR và các biến cố huyết khối và chảy máu 39

Bảng 3.5: Tần suất biến cố huyết khối tuyến tính hóa (% / Bệnh nhân – năm) 40

Bảng 3.6: Phân tích hồi qui đơn biến tìm yếu tố liên quan biến cố huyết khối: 41

Bảng 3.7 Tần suất biến cố chảy máu nặng tuyến tính hóa (% / BN – năm) 45

Bảng 3.8: Phân tích hồi qui đơn biến tìm yếu tố liên quan biến cố chảy máu nặng: 46 Bảng 4.1 Đặc điểm tuổi trong các nghiên cứu 51

Bảng 4.2 Tỉ lệ biến cố huyết khối trong các nghiên cứu: 61

Bảng 4.3 Tỉ lệ biến cố huyết khối trong các nghiên cứu: 63

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các loại van cơ học vàhHình ảnh của nó trên siêu âm tim qua thành ngực

tại vị trí van 2 lá .4

Hình 1.2 Các loại van khác nhau và biến chứng 10

Hình 1.3 Hình ảnh rối loạn chức năng van nhân tạo 12

Hình 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân còn sống không bị biến cố huyết khối: 44

Hình 3.2 Tỉ lệ bệnh nhân còn sống không bị biến cố chảy máu nặng : 48

DANH MUC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình thu thập số liệu 24

MỞ ĐẦU

Bệnh lý van tim có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao và tỷ lệ hiện mắcđang tăng dần theo sự già hóa dân số, như bệnh hở van 2 lá và hẹp van độngmạch chủ theo các nghiên cứu của các tác giả Nkomo VT [52] và Robert O.Bonow [17] Hiện nay, tần suất lưu hành bệnh van tim hậu thấp có giảm ở cácnước phát triển, nhưng tần suất lưu hành bệnh van tim thoái hóa có khuynhhướng tăng lên [52] Để điều trị bệnh van tim trong những trường hợp nặng,chúng ta cần phải thay van tim nhân tạo cho bệnh nhân [17] Sau khi đã đượcthay van tim nhân tạo, các rối loạn huyết động sẽ giảm trên các bệnh nhânnày; tuy nhiên, các vật liệu nhân tạo - một phần hoặc toàn bộ van tim - sẽ là

cơ chất để tạo thành huyết khối [36] Khi đó, liệu pháp kháng đông đườnguống đóng một vai trò quan trọng trong dự phòng huyết khối; và thuốc khángvitamin K là cần thiết để điều trị sau thay van tim cơ học [20] [67]

Trong 6 thập kỷ qua, chúng ta đã có nhiều bước tiến vượt bậc trongviệc cải thiện kết cục sống còn và chức năng van tim cơ học trên bệnh nhânsau thay van [52] Việc cân bằng giữa nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảymáu là rất khó khăn, đặc biệt là khi bệnh nhân tồn tại nhiều bệnh đồng mắchay gặp ở các bệnh nhân có bệnh van tim, và cao tuổi Hiện nay, nền tảng củaliệu pháp kháng đông vẫn gồm aspirin, thuốc kháng vitamin K, hoặc cả hai[16] [22] Trước đây, với nghiên cứu của tác giả Cannegieter và cộng sự ghinhận tỷ lệ huyết khối khoảng 2% số bệnh nhân mỗi năm sau phẫu thuật thayvan cơ học [21], và tỷ lệ chảy máu nặng vào khoảng 0.7% đến 6.3% bệnhnhân – năm theo Stein PD và Alpert JS [64] Việc phối hợp aspirin vối thuốckháng vitamin K giúp làm giảm nguy cơ huyết khối nhưng có thể gây tăngnguy cơ chảy máu [16], [48]

Nhìn chung, các van tim cơ học là lựa chọn lâu dài nhất, đồng thờicũng có nguy cơ huyết khối thuyên tắc cao nhất; nên cần dùng thuốc khángvitamin K kéo dài (có hoặc không có aspirin) Đối với van sinh học, được đặtbằng phẫu thuật hoặc thay qua da, ít gây huyết khối hơn nên có thể kiểm soátbằng kháng kết tập tiểu cầu đơn độc Để có thể tối ưu hóa điều trị cho bệnhnhân, việc xem xét cẩn thận các tài liệu, các khuyến cáo hiện tại, và các yếu

tố nguy cơ huyết khối và chảy máu trên từng bệnh nhân cụ thể và từng loạivan tim nhân tạo là cần thiết

Hiện nay, 2 hướng dẫn lớn nhất về tim mạch của Trường môn tim Hoa

Kỳ / Hiệp Hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA) [51] và Hiệp hội Tim châu Âu(ESC) [18] chưa có sự thống nhất về việc sử dụng kết hợp asipirin liều thấp

và thuốc kháng vitamin K trên bệnh nhân thay van cơ học Do đó, sau khibệnh nhân được thay van tim cơ học, việc sử dụng aspirin kéo dài phụ thuộcquan điểm điều trị của bác sĩ và từng trường hợp bệnh nhân cụ thể Với mongmuốn có một thống kê cụ thể về tỷ lệ huyết khối và tỷ lệ chảy máu nặng trênnhóm bệnh nhân có sử dụng aspirin kéo dài sau thay van cơ học, chúng tôitiến hành nghiên cứu đề tài: “Tỷ lệ biến cố chảy máu nặng và huyết khối trênbệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp và thuốc kháng vitamin K sau thay van

cơ học”

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về van cơ học:

60 năm gần đây, chúng ta đã có những bước tiến vượt bậc về tử vong

và cải thiện chức năng trên bệnh nhân sau thay van tim [37] Sự cải tiếnkhông ngừng trong thiết kế và hoạt động của van nhân tạo, kỹ thuật phẫuthuật, bảo tồn cơ tim, tưới máu hệ thống, bảo vệ não, và phương pháp vô cảm,

đã làm cho việc áp dụng phương pháp thay van bằng phẫu thuật hoặc qua dacàng được áp dụng rộng rãi trên nhiều đối tượng bệnh nhân Hơn 43.000 caphẫu thuật thay van động mạch chủ hoặc van 2 lá (có hoặc không làm bắc cầumạch vành) đã được báo cáo tại Hội Phẫu Thuật lồng ngực (STS) [50] – Dữliệu Quốc Gia Tim Mạch Người Lớn (NACD) vào năm 2015

1.1.1 Các loại van cơ học:

Có 3 loại van cơ học cơ bản: van 2 cánh, van 1 đĩa nghiêng, van bóng lồng (Hình 1)

-Van 2 cánh St Jude được sử dụng đầu tiên năm 1977 và là van nhântạo dùng nhiều nhất trên toàn thế giới (hình 1) Chúng được sử dụng phổ biến

do van dẹt, ít cồng kềnh, và huyết động qua van tốt Van St Jude 2 cánh đượcphủ bởi lớp carbon nhiệt phân, có 2 cánh hình bán nguyệt xoay quanh vị tríđóng và mở mà không cần thanh chống nâng đỡ Van này có chênh áp lực quavan thấp hơn van 1 đĩa nghiêng hay van lồng bi Van St Jude ở vị trí van 2 lá

ít bị kẹt van do huyết khối hơn các loại khác cùng vị trí Ngoài ra còn có vanCarbo-Medics (Sorin, Milan, Ý) cũng là van cơ học 2 cánh cấu tạo bởi carbonnhiệt phân với vỏ bao titanium có thể xoay để tránh mô dưới van chèn vàogây lệch đĩa van Với một kích thước vòng van cho trước, diện tích lỗ mởhiệu quả, nhìn chung, sẽ lớn hơn và chênh áp ngang van cơ học sẽ thấp hơnnếu sơ với van 1 đĩa nghiêng

Van 1 đĩa, hay còn gọi là van đĩa nghiêng, sử dụng 1 đĩa, hình tròn Đĩavan sẽ xoay quanh mội trục gắn với vòng van để đóng hoặc mở van Độ mởcủa đĩa van so với vòng van bình thường sẽ dao động từ 60 độ đến 80 độ, tạo

ra 2 lỗ mở van với diện tích khác nhau Với tính chất góc mở không đượcthẳng góc như vậy, sẽ dẫn đến tăng nhẹ kháng lực dòng máu qua van, đặc biệt

là tại góc mở lớn Loại van này cũng có huyết động tốt, hoạt động được lâudài và nguy cơ kẹt van do huyết khối thấp (<1/100 bệnh nhân-năm ở vị trí van

2 lá) Van cơ học, cả loại hai đĩa và một đĩa nghiêng, khi hoạt động bắt buộcphải có dòng trào ngược (dòng hở) nhỏ (5-10 ml/nhịp)

Van bóng - lồng (Starr-Edwards) là loại van lâu đời nhất, được sử dụng

từ năm 1965 Hiện nay, loại van này rất ít được dùng trong phẫu thuật thayvan trên bệnh nhân Bởi vì, van này có kích thước cồng kềnh, không thíchhợp gắn ở vị trí có vòng van nhỏ, một số trường hợp van gây tán huyết, và tầnsuất huyết khối gây kẹt van cao hơn van dạng đĩa Do đó, van bóng lồngStarr-Edwards đã ngưng sản xuất từ 2007, tuy nhiên trong thực hành lâm sàngvẫn còn gặp những bệnh nhân được thay van này trước đây

Gần đây các loại van cơ học rất tốt, thời gian sử dụng kéo dài, có thểlên đến 45 năm (đối với van Starr-Edwards và hơn 30 năm đối với van St.Jude) [54], [57] Sự suy giảm về cấu trúc, ví dụ như những thế hệ cũ củaBjörk-Shiley (gãy thanh chống với huyết khối trong đĩa) và Starr-Edwards(nhiều loại bóng khác nhau) hiện nay rất hiếm Tỷ lệ tử vong không liên quanđến van vượt qua 90% đối với van 2 cánh của cả St Jude và CarboMedics.Tất cả bệnh nhân với van cơ học đều được kháng đông với thuốc khángvitamin K (VKA) Các vấn đề lâu dài đối với van cơ học gồm viêm nội tâmmạc nhiễm trùng, hở cạnh van, thiếu máu tán huyết, huyết khối trong van,huyết khối hệ thống, hình thành vòng xơ (pannus), và các xuất huyết liênquan đến thuốc kháng đông

Hai đĩa

St Jude MedicalCarbomedicsDuramedics Jyros

1.1.2 Van động mạch chủ cơ học:

Hiện nay có 3 loại van động mạch chủ cơ học: van dạng bóng - lồng, vanmột đĩa nghiêng và van 2 đĩa Van dạng bóng - lồng có nhược điểm là ồn,huyết động qua van không tốt nên hiện nay ít được sử dụng mặc dù van khábền sau thời gian theo dõi hơn 30 năm Van 1 đĩa nghiêng (Medtronic - Hall,Omnicarbon) có huyết động tốt hơn van dạng bóng - lồng, cấu trúc van ổnđịnh Tuy nhiên, khi có kẹt van hay huyết khối van bệnh nhân có rối loạnhuyết động rất trầm trọng Hiện nay, van ĐMC cơ học thường được sử dụngnhất là van 2 đĩa (St.Jude, CarboMedics) khắc phục được phần lớn nhượcđiểm của 2 loại trên, huyết động qua van tốt hơn, cấu trúc cơ học van ổn định,

và tiếng van ít ồn hơn

1.1.3 Van 2 lá cơ học:

Van 2 lá cơ học gồm van dạng bóng - lồng, van 1 đĩa nghiêng, và van 2đĩa Van dạng bóng - lồng có thể gây cản trở đường ra thất trái do nó trồi vàođường ra thất trái Nhiều nghiên cứu đã chứng minh biến chứng huyết khốithuyên tắc cao hơn ở bệnh nhân thay van 2 lá cơ học so với van ĐMC [62]

Do đó, điều trị thuốc kháng đông ở bệnh nhân có van 2 lá cơ học cần duy trìmức INR cao hơn (INR từ 2.5 – 3.5) [51]

Hình 1.1 Các loại van cơ học và hình ảnh của nó trên siêu âm tim qua

thành ngực tại vị trí van 2 lá.

Hình bên trái: Van 2 cánh St Jude Hình ở giữa: Van đĩa đơn nghiêng Medtronic-Hall Hình bên phải: Van bóng lồng Starr Edwards

(Hình từ Seeburger J, Weiss G, Borger MA, Mohr FW Structural valve deterioration of

a CoreValve prosthesis 9 months after implantation Eur Heart J 2013;34:1607; I, Courtesy LivaNova PLC/Sorin Group; K, courtesy Dr Christian Couture, Québec Heart

& Lung Institute; M, from American Heart Association Latib A, Naganuma T, Wahab M, et al Treatment and clinical outcomes of transcatheter heart valve thrombosis Circ Cardiovasc Interv 2015;8:1-8; N, courtesy Gosta Petterson, Cleveland Clinic ) [47]

Abdel-1.1.4 Chọn lựa phương pháp thay van và vật liệu nhân tạo:

Phẫu thuật thay van tim là rất cần thiết, được xem như hòn đá tảng, đểđiều trị bệnh lý van tim nền, khi mà việc sữa van không còn phù hợp (dù làvới các phẫu thuật viên có kinh nghiệm) Khi đó, các yếu tố quan trọng cầnxem xét bao gồm: tuổi, mong muốn có thai, tổn thương về giải phẫu của van

tự nhiên, sự hiện diện của nhiễm trùng, kinh nghiệm của phẫu thuật viên,nguy cơ khi sử dụng kháng đông, sự sẵn sàng của bệnh nhân và khả năng tuânthủ sử dụng thuốc kháng đông trên bệnh nhân, nguy cơ phẫu thuật van tim lặplại sau 10 đến 15 năm và tình hình tài chính của bệnh nhân [60]

Một khi có chỉ định thay van, bước tiếp theo là chọn lựa kỹ thuật thayvan (sửa van hoặc thay van) và loại van nhân tạo nên được thay thế Hướngdẫn 2014 của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ vềQuản lý bệnh nhân bệnh van tim [62] ủng hộ việc chia sẻ quyết định từ Bệnhnhân – Bác sĩ tim mạch – Bác sĩ phẫu thuật tim trong việc lựa chọn can thiệp(Sửa – Thay van, Qua da – Phẫu thuật) cũng như loại van nhân tạo (cơ họchoặc sinh học) Việc lựa chọn này dựa trên sự cân nhắc nhiều yếu tố gồm thờigian sử sụng van, các ảnh hưởng huyết động tiên đoán trước đối với các loạivan và kích thước của nó, nguy cơ phẫu thuật và nguy cơ can thiệp qua qua,

sự cần thiết trong việc dùng kháng đông kéo dài, và sự lựa chọn của bệnhnhân

tạo và vị trí van nhân tạo:

Van nhân tạo

VKA (mục tiêu INR)

Aspirin (75- 100mg)

Clopido grel (75mg)

Mức khuyến cáo Van cơ học

Van động mạchchủ cơ học: van 2 đĩa,

hoặc van 1 đĩa thế hệ

mới và không có yếu

(INR: 3.0)Van động mạch

Van sinh học

Van động mạchchủ hoặc van 2 lá sinh

*Nguy cơ hình thành huyết khối bao gồm:

1 Rung nhĩ

2 Suy giảm chức năng tâm thu thất trái (LVEF ≤ 35%)

3 Đường kính nhĩ trái ≥ 50 mm

4 Tiền căn thuyên tắc huyết khối trước đây

5 Tình trạng tăng đông máu

Nhìn chung, tất cả các bệnh nhân với van cơ học đều cần kháng đôngsuốt đời với thuốc kháng vitamin K, cường độ dùng thuốc này thay đổi phụthuốc loại van hoặc khả năng tạo huyết khối, vị trí và số lượng van, và sự hiệndiện của các yếu tố nguy cơ huyết khối, như rung nhĩ, Rối loạn chức năng thấtTrái, tiền căn huyết khối, và tình trạng tăng đông Liệu pháp kháng đông vớicác chất ức chế trực tiếp hoặc kháng X-a đường uống không nên sử dụng trênbệnh nhân thay van cơ học Mặc dù không có đồng có đồng thuận rõ, nhưngVKA có thể sử dụng dù không có các yếu tố nguy cơ của huyết khối trong 3đến 6 tháng sau than van 2 lá,van ĐMC sinh học Điều trị lâu dài đối với thayvan ĐMC và van 2 lá nguy cơ thấp nên gồm aspirin, mặc dù chưa có dữ liệuủng hộ cho việc sử dụng này

1.3 Biến chứng huyết khối:

1.3.1 Huyết khối van:

Biến chứng rối loạn chức năng van do huyết khối là biến chứng ít gặpnhưng là biến chứng nguy hiểm chết người Tỉ lệ mới mắc ước đoán khoảng0.3% đến 1.3% bệnh nhân – năm ở các nước phát triển, nhưng có thể cao đến6% bệnh nhân – năm ở các nước đang phát triển [51] Huyết khối van cơ học

có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng (Hình 1)

Lâm sàng nghi ngờ huyết khối van cơ học khi có các triệu chứng củasuy tim, thuyên tắc mạch, hoặc cung lượng tim thấp, cùng với giảm cường độtiếng đóng van cơ học, âm thổi mới xuất hiện, hoặc ghi nhận tình trạng đông

máu không phù hợp Huyết khối thường ở vị trí van 2 lá hơn là van độngmạch chủ Mặc dù, phân biệt với vòng xơ (pannus) có thể khó khăn, nhưngbối cảnh lâm sàng thường cho phép chúng ta chẩn đoán chính xác Đánh giávới siêu âm tim qua thành ngực (TTE), siêu âm tim qua thực quản (TEE) cóthể giúp định hướng điều trị [46], [73] Trên những bệnh nhân với van cơ học,

để khẳng định có bất thường cánh van hoặc lệch đĩa van, trong trường hợp cóhuyết khối tắc nghẽn, có thể thực hiện soi van dưới màng huỳnh quang Chụpcắp lớp vi tính đa đầu dò (MDCT) có thể giúp xác định sự hạn chế vận độngcánh van (Hình 2)

1.3.2 Thuyên tắc mạch:

Thuyên tắc mạch là tật bệnh chính trên bệnh nhân thay van cơ học Tỉ

lệ mới mắc của các thuyên tắc nhận ra được trên lâm sàng dao động từ 0.6%đến 2.3% bệnh nhân – năm [51], tỉ lệ ước đoán này chưa bao gồm những biến

cố dưới lâm sàng – chỉ có thể phát hiện với các kỹ thuật hình ảnh độ nhạy cao[15] Yếu tố nguy cơ của đặc điểm tạo huyết khối của từng loại van, vị trí van(2 lá > ĐMC), số lượng van, thời gian nằm ngoài khoảng điều trị của thuốckháng đông, tiền sử huyết khối thuyên tắc, tình trạng tăng đông, rung nhĩ, lớnnhĩ trái, và rối loạn chức năng tâm thu thất trái

Hình 1.2 Các loại van khác nhau và biến chứng

A Van 2 cánh St Jude

B Van đĩa đơn Medtronic Hall

C Van bóng lồng Starr-Edward

D Van sinh học nguồn gốc từ heo có stent Medtronic Mosaic

E Van sinh học có nguồn gốc từ bò có stent Edwards Magna

F Van sinh học có nguồn gốc từ heo không stent Medtronic

G Van sinh học Edwards SAPIEN 3 thay qua da có bóng mở

H Van sinh học Medtronic CoreValve Evolut qua da tự mở

I Van sinh học Sorin Perceval không chỉ

J Huyết khối tắc nghẽn tại đĩa nghiêng

K Vòng xơ (Pannus)

L Gãy thanh chống và mất cánh van Björk-Shiley

M Huyết khối trong Van ĐMC qua da – tự mở

N Thoái hóa lắng đọng calci cánh van và xé van sinh học heo

O Thoái hóa lắng đọng calci và hẹp trong thay van ĐMC qua da – tự mở(Hình từ Seeburger J, Weiss G, Borger MA, Mohr FW Structural valve deterioration of

a CoreValve prosthesis 9 months after implantation Eur Heart J 2013;34:1607; I, Courtesy LivaNova PLC/Sorin Group; K, courtesy Dr Christian Couture, Québec Heart

& Lung Institute; M, from American Heart Association Latib A, Naganuma T, Wahab M, et al Treatment and clinical outcomes of transcatheter heart valve thrombosis Circ Cardiovasc Interv 2015;8:1-8; N, courtesy Gosta Petterson, Cleveland Clinic) [47]

Hình 1.3 Hình ảnh rối loạn chức năng van nhân tạo

A Siêu âm tim qua thực quản (TEE) : van 2 lá nhân tạo (van 2 cánh) bị tắc nghẽn Mũi tên cam: huyết khối lớn, mũi tên trắng: vòng xơ (pannus), mũi tên đỏ: cánh vận động tốt, mũi tên xanh: cánh hạn chế vận động

B Soi van dưới màng huỳnh quang của van 2 cánh cho thấy 1 cánh hạn chế vận động (mũi tên cam)

C Chụp cắt lớp vi tính đa đầu dò (có tiêm thuốc cản quang) cho thấy vùng giảm đậm độ (mũi tên cam) chỉ ra có một huyết khối trên 1 cánh của van

(Hình từ John Chambers, Guy’s and St Thomas Hospitals, London, và Arsène Basmadjian, Montreal Heart Institute - Braunwald’s Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine 11 th edition – Chapter 71 [53])

1.4 Biến chứng chảy máu nặng:

Nguy cơ chảy máu nặng ước tính khoảng 1% bệnh nhân – năm, tănglên theo tuổi và cường độ kháng đông [53] Chảy máu nặng là một trongnhững biến chứng nặng, với tỉ lệ tử vong trong vòng 30 ngày sau một chảymáu nặng được báo cáo lên đến > 10% trong 2 nghiên cứu đa trung tâm [25],[26] Nguy cơ chảy máu nặng sẽ tăng lên theo hàm mũ khi INR > 6.0(International Normalized Ratio) [71], do đó các bệnh nhân này cần được hạINR nhanh

Trên những bệnh nhân thay van cơ học, khi không có chảy máu tiếpdiễn, hoặc các yếu tố nguy cơ chảy máu nặng, chúng ta có thể ngưng thuốckháng vitamin K và để INR dần hạ xuống Tuy nhiên, đối với những bệnhnhân có yếu tố nguy cơ chảy máu nặng, uống vitamin K 1 mg sẽ đưa INRxuống nhanh hơn, với 5 mg vitamin K được chỉ định khi INR > 10 Vitamin

K có thể truyền tĩnh mạch, mặc dù nguy cơ phản ứng phản vệ sẽ cao hơn nếu

so với đường uống Trong trường hợp, Chảy máu nặng tiếp diễn, như chảymáu trong sọ, chảy máu gây rối loạn chức năng cơ quan, mất ổn định huyếtđộng, hoặc cần truyền máu, truyền tĩnh mạch phức hợp prothrombin đậm đặc(PCC) và uống vitamin K kết hợp được khuyến cáo hơn là truyền tĩnh mạchhuyết tương tươi đông lạnh (FFP) [56]

1.5 Các công trình nghiên cứu liên quan:

1.5.1 Trên thế giới:

Nghiên cứu của Laffort P, Roudaut R, Roques X, Lafitte S, Deville C,Bonnet J, Baudet E đăng trên JACC 2000 [45]: Ảnh hưởng sớm và lâu dài (1năm) của việc kết hợp aspirin và thuốc kháng vitamin K đường uống trên biến

cố tạo huyết khối và tỉ lệ bệnh tật chung sau thay van 2 lá St Jude, ghi nhậntrên 229 bệnh nhân được phân nhóm sử dụng aspirin 200 mg/ngày và thuốc

kháng vitamin K đường uống với nhóm thuốc kháng vitamin K đường uốngđơn độc Kết quả ghi nhận, Tỷ lệ xuất hiện huyết khối quanh van cơ học thìthấp hơn trong nhóm sử dụng kết hợp mặc dù nó làm tăng tỷ lệ xuất huyếttiêu hóa Nhìn chung, Tỷ lệ tỷ vong là 9% bệnh nhân – năm ở nhóm kết hợp

và 4% bệnh nhân - năm ở nhóm dùng đơn độc Nhóm tác giả kết luận, 1 nămsau thay van 2 lá cơ học, việc sử dụng kết hợp aspirin và thuốc kháng vitamin

K đường uống làm giảm tỷ lệ huyết khối và các biến chứng thuyên tắc huyếtkhối, nhưng làm tăng biến chứng xuất huyết, do đó không làm giảm tỷ lệbệnh tật chung so với dùng thuốc kháng vitamin K đường uống đơn độc

Nghiên cứu của Meschengieser S.S, Fondevila CG, Frontroth J,Santarelli MT, Lazzari MA đăng trên J Thorac Cardiovasc Surg 1997 [65] sosánh thuốc kháng vitamin K đường uống cường độ thấp kết hợp với Aspirinliều thấp so với thuốc kháng vitamin K đường uống cường độ cao đơn độc.Nhóm tác giả tiến hành thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên 258 bệnh nhânvào nhóm sử dụng thuốc kháng vitamin K đường uống giữ INR từ 2.5 đến 3.5kết hợp aspirin 100mg/ngày so sánh với 245 bệnh nhân sử dụng thuốc khángvitamin K đường uống cường độ cao giữ INR 3.5 đến 4.5 Sau theo dõi 23tháng, kết cục chính là huyết khối (gồm thuyên tắc mạch và huyết khối tạivan) không có sự khác biệt (1.32% bệnh nhân – năm so với 1.48% bệnh nhân– năm, 95% CI 0.53 to 2.7) và xuất huyết nặng (1.13% bệnh nhân – năm socới 2.33% bệnh nhân – năm p=0.1064) cũng không khác biệt có ý nghĩathống kê

Nghiên cứu của Turpie AG, Gent M, Laupacis A và cộng sự đăng trênNew England Journal Medicine 1993 [16] với đề tài: So sánh aspirin vàplacebo trên bệnh nhân điều trị nền warfarin sau thay van Nhóm tác giả phânnhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên 370 bệnh nhân sau thay van cơ học hoặc vansinh học cộng với tiền căn rung nhĩ hoặc huyết khối thuyên tắc vào 2 nhóm

aspirin và giả dược trên nền điều trị warfarin Các tác giả ghi nhận việc thêmaspirin vào warfarin giảm tỷ lệ tử vong chung (2.8% bệnh nhân – năm so với7.4% bệnh nhân năm), đặc biệt là thuyên tắc mạch hệ thống hoặc tử vong liênquan đến nguyên nhân mạch máu (1.9% bệnh nhân – năm so với 8.5% bệnhnhân năm) Mặc dù việc kết hợp làm tăng tỷ lệ chảy máu nặng (8.5% bệnhnhân – năm so với 6.6% bệnh nhân – năm), nhưng lợi ích mang lại vẫn nhiềuhơn khi dùng kết hợp

Một bài phân tích gộp của Massel DR, Little SH và các cộng sự đăngtrên Cochrane năm 2013 [48] đã tổng hợp 13 nghiên cứu lâm sàng từ năm

1971 đến 2011 ghi nhận kết quả trên 4122 bệnh nhân: So sánh với việc dùngthuốc kháng vitamin K đường uống đơn độc, việc thêm một thuốc kháng kếttập tiểu cầu sẽ làm giảm nguy cơ các biến cố huyết khối (odd ratio: 0.43, 95%confidence interval 0.32 to 0.59; P < 0.00001) và tỷ lệ tử vong chung (OR0.57, 95% CI 0.42 to 0.78; P = 0.0004) Aspirin và Dipyridamole giảm cácbiến cố tương tự nhau Nguy cơ xuất huyết nặng tăng lên khi dùng thêm thuốckháng kết tập tiểu cầu với VKA (OR 1.58, 95% CI 1.14 to 2.18; P= 0.006).Liều thấp aspirin <100mg/ngày có thể liên quan đến việc giảm nguy cơ xuấthuyết hơn so với liều cao

1.5.2 Tại Việt Nam:

Năm 2005, theo nghiên cứu của tác giả Hồ Huỳnh Quang Trí đăng trên TheJournal of Heart Valve Disease năm 2005 về Kinh nghiệm 9 năm thay van

nhân tạo Allcarbon tại Viện Tim TPHCM [38] ghi nhận tỉ lệ huyết khối van

khoảng 0.48% bệnh nhân – năm đối với vị trí van 2 lá, 0% đối với vị trí vanđộng mạch chủ Tỉ lệ chảy máu nặng ghi nhận khoảng 1.29% bệnh nhân –năm đối với van 2 lá và 0.75% đối với van động mạch chủ, và 1.62% đối với

cả 2 vị trí van

Ngoài ra, tác giả Hồ Huỳnh Quang Trí còn 2 nghiên cứu ghi nhậnnhững biến cố liên quan đến van và sự sống còn trên bệnh nhân dước phẫuthuật thay van 2 lá đơn thuần hoặc van động mạch chủ đơn thuần tại ViệnTim TPHCM từ năm 1992 đến 2001 được đăng trên Tạp chí Y học TPHCMnăm 2007 Đối với van 2 lá cơ học, tác giả ghi nhận tỉ lệ huyết khối van là0.63% bệnh nhân – năm, và thuyên tắc mạch là 0.34% bệnh nhân – năm, còn

tỉ lệ chảy máu nặng khoảng 1.2% bệnh nhân – năm [2] Đối với van độngmạch chủ cơ học, tác giả ghi nhận tỉ lệ biến cố huyết khối van 0.06% bệnhnhân – năm và thuyên tắc mạch là 0.06% bệnh nhân – năm, tỉ lệ chảy máunặng là 0.85% bệnh nhân – năm [3]

Tác giả Tôn thất Hoàng Hùng trong nghiên cứu khảo sát tình hình điềutrị bằng thuốc kháng vitamin K ở bệnh nhân thay van tim cơ học củng ghinhận tỉ lệ huyết khối (huyết khối van và thuyên tắc mạch) khoảng 0.68% bệnhnhân – năm, và tỉ lệ chảy máu nặng 2.3% bệnh nhân – năm [11]

1.6 Các khuyến cáo hiện nay:

Hiện nay, 2 khuyến cáo lớn và uy tín nhất về tim mạch cũng còn nhữngđiểm không đồng nhất trên các hướng dẫn mới nhất của mình Như Bảng 2,chúng tôi đã đề cập đến hướng dẫn điều trị bệnh van tim của ACC/AHA vàonăm 2017 [51] Ta thấy, đối với hướng dẫn của Hoa kỳ họ vẫn khuyên sửdụng kết hợp aspirin và thuốc kháng vitamin K đường uống kéo dài suốt đời.Điều này đã được đề cập tại khuyến cáo của ACC/AHA năm 2014 về hướngdẫn chẩn đoán và quản lý bệnh van tim [62], và Nishimura và các cộng sựcũng giữ nguyên quan điểm trên trong bảng cập nhập năm 2017 [51]

Cùng ý kiến với Nishimura và cộng sự, tác giả Richard P Whitlock vàcác cộng sự đã nêu quản điểm trong Hướng dẫn sử dụng thuốc kháng đông

Cẩn trọng trên bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao, ví dụ bệnh nhâ có tiền căn xuất huyết tiêu hóa”

Trong khi đó, quan điểm của các tác giả châu Âu thông qua Hướng dẫn

về quản lý bệnh van tim được công bố năm 2017 do Helmut Baumgartner làmchủ biên [18] lại cho ý kiến khác:

Bảng 1.3 Các chỉ định cho liệu pháp kháng huyết khối trên bệnh nhân

với van nhân tạo hoặc sửa van:

Nội dung khuyến cáo

Mức khuyến cáo

Mức độ bằng chứng Van cơ học

Thuốc kháng đông đường uống sử dụng làthuốc kháng vitamin K được khuyến cáo sử dụng

suốt đời cho tất cả bệnh nhân

(75-Trên thực hành lâm sàng, các bác sĩ còn gặp nhiều khó khăn trong việc

ra quyết định phối hợp thuốc do còn tồn tại sự không thống nhất của cáckhuyến cáo lớn hiện nay, cùng với việc thiếu các số liệu nghiên cứu về tỷ lệcác biến cố trên bệnh nhân sử dụng thuốc kháng vitamin K và aspirin liềuthấp

Tại Việt Nam, để hỗ trợ cho các bác sĩ thực hành lâm sàng có một sốliệu cụ thể về tỷ lệ các biến cố quan trọng xảy ra khi sử dụng kết hợp thuốckháng vitamin K và aspirin liều thấp, nhằm cân nhắc về lợi ích và nguy cơcủa liệu pháp này Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Dân số nghiên cứu:

- Dân số mục tiêu: bệnh nhân có thay van tim cơ học tại Viện TimTPHCM

- Dân số chọn mẫu: bệnh nhân có thay van tim cơ học tại Viện TimTPCHM, đang dùng aspirin và thuốc kháng vitamin K liên tục trongthời gian theo dõi và có kết tra xét nghiệm đông máu (PT – INR) tạiViện Tim TPHCM hoặc cơ sở y tế khác (được sao chép lại trong hồ

sơ bệnh án bằng bằng photocopy hoặc Bác sĩ khám bệnh ghi chéplại) từ 07/2017 đến 03/2020

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu:

- Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân tự ý ngưng tái khám mà không rõ lý doBệnh nhân không có đủ thông tin cần thiết trong nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 2.2.2.1 Công thức tính cỡ mẫu cho một tỉ lệ:

n = (DEFF *Np(1-p)]/ [(d2/Z21-α/2*(N-1)+p*(1-p))Trong đó: DEFF (design effect (for complex sample surveys)) = 1 chomẫu ngẫu nhiên

p = Tỉ lệ huyết khối ghi nhận khoảng 4.5% theo tác giả Laffort [45],1.32% theo Meschengieser [65]

p =Tỉ lệ xuất huyết ghi nhận khoảng 3.46% theo Ming – Feng Dong[29]

Ghi nhận những trường hợp bệnh nhân có theo dõi chức năng đông máu(INR) theo phác đồ Viện Tim [1]

Tiến hành tiếp cận hồ sơ

Quá trình điểu chỉnh thuốc kháng vitamin K sau thay van tim cơ học:tại Viện Tim TPHCM, Bệnh nhân được theo dõi chức năng đông máu và điềuchỉnh theo Hướng dẫn 2014 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (American ofSociety of Hematology) về hướng dẫn sử dụng các thuốc chống huyết khối

và điều trị các biến chứng chảy máu có liên quan đến thuốc chống huyết khối

Tăng 15%

nếu INR <

1.5 mà không tìm được nguyên nhân

Xét nghiệm INR trong 1 tuần

INR 3.1 - 3.5

Giảm 0 10%

-Xét nghiệm INR trong vòng 2 tuần

INR 3.6 - 4.0

- Ngưng 0 - 1 liều

Giảm 10 15%

-Xét nghiệm INR trong vòng 1 tuần

INR 4.1 - 8.9

- Ngưng 0 - 2 liều

Giảm 10 15%

Có thể dùng thêm vitamin

K 2.5 mg đường uống

Xét nghiệm INR trong vòng 2 ngày

INR > 9.0

- Ngưng 2 liều

Giảm 15 20%

Vitamin K 2.5 - 5 mg đường uống

Xét nghiệm INR sau 1 ngày

Bảng 2.1 Hướng dẫn thực hành lâm sàng tại Pháp về quản lý các bệnh nhân đang dùng thuốc kháng vitamin K trong các trường hợp nguy hiểm

Ngưng 1 liều VKAXem xét việc dùng vitamin

K 1-2 mg đường uống, phụthuộc vào chỉ định (vd, vantim cơ học)

INR ≥ 10 Ngưng VKA

Uống vitamin K 5 mg

Thảo luận với chuyên gia về điều trị VKA ngay lập tứchoặc nhập viện

2.2.3 Quy trình thu thập số liệu:

BN mang van tim cơ học đượctheo dõi tại Viện Tim TPHCM

Có tiêu chuẩn loại trử Thỏa tiêu chuẩn chọn

mẫu

Loại bỏ

Kết luậnNhập và Phân tích số liệu

Ghi nhận các bệnhnhân có khoảng thờigian giữa 2 lần xétnghiệm INR < 60 ngày

Hồi cứu hồ sơ bệnh án

Sơ đồ 2.1 Quy trình thu thập số liệu

2.3 Các biến số trong nghiên cứu và định nghĩa biến số:

2.3.1 Biến số độc lập:

Đặc điểm bệnh nhân trước phẫu thuật van tim:

- Tuổi:

o Biến định lượng

o Cách tính: Năm hiện tại theo dõi - Năm sinh

- Giới: biến định tính, gồm 2 giá trị:

NamNữ

- Kiểu tổn thương van tim cần phẫu thuật: Biến định tính, gồm 3 giá

trị:

Hẹp van

Hở vanHẹp và hở van

o Các kiểu tổn thương van tim cần phẫu thuật được định nghĩa

theo Hướng dẫn điều trị bệnh nhân bệnh van tim của ACC/AHA năm 2014 [62]:

o Hẹp van 2 lá nặng:

 Diện tích dòng hở hữu hiệu ≥ 0,4 cm2

- Vị trí van cơ học: biến định tính, gồm 3 giá trị:

Van 2 láVan động mạch chủ

Cả 2 van (van 2 lá và van động mạch chủ)

- Nhịp tim trước phẫu thuật: biến định tính, gồm 2 giá trị:

Nhịp xoangRung hoặc cuồng nhĩ

- Đặc điểm siêu âm tim:

Chức năng tâm thu thất trái (LVEF): biến định tính, gồm 2 giá trị: >

35%, ≤ 35%