Nghiên cứu nồng độ 1,5 anhydroglucitol ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và đánh giá khả năng kiểm soát đường huyết của 1,5 anhydroglucitol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---NGUYỄN NGUYỆT QUỲNH MAI NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ 1,5-ANHYDROGLUCITOL Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN NGUYỆT QUỲNH MAI

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ 1,5-ANHYDROGLUCITOL

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT CỦA

1,5-ANHYDROGLUCITOL

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN NGUYỆT QUỲNH MAI

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ 1,5-ANHYDROGLUCITOL

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT CỦA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do tôithực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.BS Lâm Vĩnh Niên

Các số liệu, kết quả được nêu trong luận văn này là hoàn toàn trungthực và chưa từng được sử dụng ở bất kì công trình nghiên cứu nào khác Nếu

có gì sai trái, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

TP Hồ Chí Minh, tháng 10 năm 2020

Tác giả

Nguyễn Nguyệt Quỳnh Mai

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đãnhận được sự hướng dẫn, hỗ trợ và giúp đỡ quý báu của các Thầy Cô, các cơquan, tổ chức và các cá nhân Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xinđược bày tỏ lời cảm ơn chân thành nhất

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đếnPGS.TS.BS Lâm Vĩnh Niên, người Thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trongquá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Đốc, trưởng khoaSinh Hoá, các bác sĩ, kĩ thuật viên khoa Sinh Hoá bệnh viện Quân Y 175 đãgiúp đỡ, góp ý và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình nghiêncứu và hoàn thành luận án

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn Ba Mẹ, bạn bè đã luôn bên cạnhđộng viên, hỗ trợ và giúp đỡ tôi, truyền động lực và nhiệt huyết để tôi hoànthành luận văn này

TP Hồ Chí Minh, tháng 10 năm 2020

Tác giả

Nguyễn Nguyệt Quỳnh Mai

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới và tại Việt Nam 4

1.1.1 Trên thế giới 4

1.1.2 Tại Việt Nam 6

1.2 Khái niệm bệnh ĐTĐ 7

1.3 Phân loại và cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ 8

1.3.1 ĐTĐ týp 1 8

1.3.2 ĐTĐ týp 2 8

1.3.3 ĐTĐ thai kì 11

1.3.4 Một vài dạng ĐTĐ đặc biệt khác [10], [37] 11

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ 12

1.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ 12

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ 13

1.5 Biến chứng bệnh ĐTĐ 13

1.5.1 Biến chứng mạch máu lớn [9] 13

1.5.2 Biến chứng mạch máu nhỏ [11] 14

1.5.3 Biến chứng nhiễm trùng 15

1.6 Các chỉ số sinh hóa đánh giá kiểm soát đường huyết 15

1.6.1 Glucose máu 15

1.6.2 Fructosamin và glycated albumin (GA) 17

1.6.3 HbA1c 19

1.6.4 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) 23

1.7 Các công trình nghiên cứu về 1,5-AG 30

1.7.1 Nghiên cứu trên thế giới 30

1.7.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.3 Đối tượng nghiên cứu 33

2.3.1 Dân số lấy mẫu 33

2.3.2 Nhóm bệnh nhân ĐTĐ 34

2.3.3 Nhóm người không mắc ĐTĐ 34

2.3.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 35

2.3.5 Kĩ thuật chọn mẫu 35

2.4 Phương pháp nghiên cứu 35

2.4.1 Thu thập số liệu 35

2.4.2 Xử lý số liệu 36

2.5 Định nghĩa biến số 37

2.6 Các phương pháp xét nghiệm và tiêu chuẩn đánh giá 38

2.6.1 Định lượng ure máu 38

2.6.2 Định lượng creatinin máu 38

2.6.3 Định lượng AST, ALT 38

2.6.4 Định lượng glucose 39

2.6.5 Định lượng HbA1c 39

2.6.6 Định lượng 1,5-AG 40

2.6.7 Thiết bị đo lường và kiểm tra chất lượng 42

2.7 Y đức 44

2.8 Sơ đồ nghiên cứu 45

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 46

3.1.1 Phân bố đối tượng theo tuổi của các nhóm nghiên cứu 46

3.1.2 Phân bố đối tượng theo giới của các nhóm nghiên cứu 47

3.1.3 Đặc điểm các bệnh lý kèm theo giữa hai nhóm đối tượng 48

3.2 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 49

3.2.1 Đặc điểm chức năng gan của các nhóm nghiên cứu 49

3.2.2 Đặc điểm chức năng thận của các nhóm nghiên cứu 50

3.2.3 Đặc điểm hemoglobin của các nhóm nghiên cứu 51

3.2.4 Đặc điểm về các chỉ số đánh giá và kiểm soát đường huyết của hai nhóm nghiên cứu 51

3.3 Nồng độ, giá trị chẩn đoán, vai trò kiểm soát đường huyết và sự tương quan với các chỉ số kiểm soát đường huyết khác của 1,5-Anhydroglucitol 53

3.3.1 Đặc điểm nồng độ 1,5-AG ở các nhóm nghiên cứu 53

3.3.2 Giá trị chẩn đoán ĐTĐ của 1,5-AG, so sánh với HbA1c 57

3.3.3 Tương quan giữa nồng độ 1,5-AG, HbA1c và glucose của nhóm ĐTĐ 59

3.3.4 Đặc điểm nồng độ 1,5-AG và glucose ở nhóm ĐTĐ sau hai tuần 60

Chương 4: BÀN LUẬN 62

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 62

4.1.1 Tuổi 62

4.1.2 Giới 63

4.1.3 Các bệnh lý đi kèm 64

4.2 Đặc điểm nồng độ glucose và HbA1c ở đối tượng nghiên cứu 65

4.3 Nồng độ 1,5-AG huyết thanh và ĐTĐ týp 2 66

4.3.1 Nồng độ 1,5-AG huyết thanh ở nhóm không mắc ĐTĐ 66

4.3.2 Nồng độ 1,5-AG ở nhóm bệnh 67

4.3.3 Nồng độ 1,5-AG theo giới và nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 69

4.3.4 Điểm cắt của 1,5-AG trong ĐTĐ týp 2 và so sánh với HbA1c 71

4.3.5 Tương quan giữa 1,5-AG, HbA1c và glucose ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 72 4.3.6 Sự thay đổi nồng độ 1,5-AG và glucose trong nghiên cứu tiến cứu 73

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 78

ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 79

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association – Hiệp hội Đái tháo

đường Hoa KỳDCCT Diabetes Control and Complications Trial – Thử nghiệm

kiểm soát đái tháo đường và biến chứng

DM Diabetes mellitus – Đái tháo đườngĐTĐ Đái tháo đường

FDA US Food and Drug Administration – Cục Quản lý thực

phẩm và Dược phẩm Hoa KỳFFA Free fatty acids – Acid béo tự doFPG Fasting plasma glucose – Đường huyết đóiGC-MS Gas Chromatography Mass Spectrometry – Sắc kí khí

phối phổGDM Gestational Diabetes mellitus – Đái tháo đường thai kỳGLT Glucose load test – Nghiệm pháp tải glucose

GLUT4 Glucose transporter type 4 – Kênh vận chuyển glucose

týp 4HPLC High-performance liquid chromatography – Sắc ký lỏng

cao ápIDF International Diabetes Federation – Liên đoàn Đái tháo

đường Quốc tếIFG Impaired fasting glucose – Rối loạn đường huyết đóiIGT Impaired glucose tolerance – Rối loạn dung nạp glucoseKTPV Khoảng tứ phân vị

LADA Latent autoimmune diabetes in adults – Đái tháo đường

tiềm ẩn tự miễn ở tuổi trưởng thànhNGSP National Glycohemoglobin Standardization Program –

Chương trình chuẩn hoá Quốc gia GlycohemoglobinOGTT Oral glucose tolerance test – Thử nghiệm dung nạp

đường huyết uốngPPG Postpranial glucose – Đường huyết sau ănSGLT2 Sodium-glucose cotransporter-2 – Kênh đồng vận

chuyển Na – glucoseSMBG Self-monitoring blood glucose – Tự theo dõi glucose

máu mao mạchTHA Tăng huyết ápUKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study – Nghiên

cứu tiến cứu về đái tháo đường ở Anh QuốcWHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Mối liên quan giữa HbA1c và glucose trung bình ước tính 22Bảng 2.1 Độ lặp và độ đúng của xét nghiệm 1,5-AG 44Bảng 3.1 Tuổi trung bình của nhóm ĐTĐ và nhóm không mắc ĐTĐ 46Bảng 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm ĐTĐ và nhóm không mắc ĐTĐ 46Bảng 3.3 Phân bố theo giới tính của hai nhóm nghiên cứu 47Bảng 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân có tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid máu hoặc cảhai ở các nhóm nghiên cứu 48Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng gan của nhóm ĐTĐ và nhóm không mắc ĐTĐ 49Bảng 3.6 Đặc điểm chức năng thận của nhóm ĐTĐ và nhóm không mắcĐTĐ 50Bảng 3.7 Nồng độ hemoglobin trung bình ở hai nhóm nghiên cứu 51Bảng 3.8 Đặc điểm nồng độ glucose huyết thanh và HbA1c ở hai nhómnghiên cứu 51Bảng 3.9 Nồng độ 1,5-AG ở các nhóm nghiên cứu 53Bảng 3.10 Nồng độ 1,5-AG theo các mức độ kiểm soát đường huyết ở nhómĐTĐ (n = 189) 54Bảng 3.11 Nồng độ 1,5-AG theo giới ở các nhóm nghiên cứu 55Bảng 3.12 Nồng độ 1,5-AG theo nhóm tuổi ở nhóm không mắc ĐTĐ 56Bảng 3.13 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm 1,5-AG trong chẩnđoán ĐTĐ 57Bảng 3.14 Giá trị của 1,5-AG ( g/ml) trong phân biệt ĐTĐ và không ĐTĐ 57Bảng 3.15 So sánh AUC, độ nhạy, độ đặc hiệu của 1,5-AG và HbA1c trongchẩn đoán ĐTĐ 58

Bảng 3.16 Sự thay đổi nồng độ 1,5-AG và glucose sau 2 tuần ở nhóm ĐTĐ(n = 49) 60Bảng 4.1 Sự thay đổi nồng độ 1,5-AG, HbA1c và glucose tại thời điểm bắtđầu, sau 2 tuần, 4 tuần và 8 tuần trong nghiên cứu của Mcgill 74

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế hình thành fructosamin 18

Hình 1.2 Sự hình thành HbA1c 21

Hình 1.3 Lịch sử hình thành 1,5-AG 24

Hình 1.4 So sánh cấu trúc giữa glucose và 1,5-AG 24

Hình 1.5 Tái hấp thu 1,5-AG khi đường huyết bình thường và tăng 25

Hình 1.6 Đánh giá nồng độ 1,5-AG ở người có nồng độ glucose bình thường, rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ 26

Hình 2.1 Nguyên lý HPLC định lượng HbA1c 40

Hình 2.2 Máy sinh hoá tự động AU680 42

Hình 2.3 Máy phân tích HbA1c Premier Hb9210 43

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Số người mắc ĐTĐ trên thế giới qua các năm 5

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân nhóm ĐTĐ có chỉ số HbA1c kiểm soát tốt, chấp nhận được, kém 52

Biểu đồ 3.2 Tương quan giữa nồng độ glucose và HbA1c 53

Biểu đồ 3.3 Nồng độ 1,5-AG huyết thanh ở hai nhóm nghiên cứu 54

Biểu đồ 3.4 Nồng độ 1,5-AG theo giới tính ở nhóm không mắc ĐTĐ 56

Biểu đồ 3.5 Nồng độ 1,5-AG theo nhóm tuổi ở nhóm không mắc ĐTĐ 56

Biểu đồ 3.6 Đường biểu diễn đường cong ROC của 1,5-AG 57

Biểu đồ 3.7 Đường biểu diễn đường cong ROC của HbA1c 58

Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa 1,5-AG và HbA1c 59

Biểu đồ 3.9 Tương quan giữa nồng độ 1,5-AG và nồng độ glucose 60

Biểu đồ 4.1 Nồng độ 1,5-AG ở người khoẻ mạnh trong các nghiên cứu 67

Biểu đồ 4.2 Nồng độ 1,5-AG ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 trong các nghiên cứu 68

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh lý mạn tính phổ biếnnhất ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, và vẫn còn tiếp tục gia tăng về sốlượng khi mà sự phát triển kinh tế và quá trình đô thị hóa dẫn đến thay đổi vềđặc điểm lối sống như ít vận động, béo phì Theo dự đoán của Liên đoàn Đáitháo đường quốc tế (IDF – International Diabetes Federation), 552 triệu ngườitrên toàn thế giới mắc ĐTĐ vào năm 2030, và hầu hết đều đến từ những quốcgia thu nhập thấp [68] Nhiều bệnh nhân thường có tình trạng tăng đườnghuyết mạn tính im lặng trong một thời gian dài trước khi được chẩn đoánĐTĐ Hơn nữa, biến chứng do tăng đường huyết gây ra, như các bệnh lý vềmạch máu hay thận, gây ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống ngườibệnh cũng như tiên lượng điều trị [19], [43] Vì thế, phát hiện sớm, chẩn đoánsớm, can thiệp sớm ở bệnh nhân ĐTĐ là điều hết sức quan trọng, giúp làmgiảm nguy cơ các biến chứng

Tiêu chuẩn chẩn đoán và chiến lược theo dõi ĐTĐ hiện tại chủ yếu dựatrên hai xét nghiệm: glucose máu tĩnh mạch và HbA1c Trong đó, HbA1c là

“tiêu chuẩn vàng” trong kiểm soát đường huyết và giảm nồng độ HbA1c cóthể ngăn sự phát triển và tiến triển các biến chứng mạn tính của ĐTĐ HbA1ccho biết giá trị đường huyết trung bình trong vòng 2 – 3 tháng qua, tuy nhiênlại không thể ghi nhận nồng độ glucose dao động hàng ngày mà có thể liênquan đến tăng đường huyết sau ăn hoặc các cơn hạ đường huyết, góp phầnlàm tăng nguy cơ biến chứng dài hạn của ĐTĐ, và điều này càng khẳng địnhtầm quan trọng của quản lý ĐTĐ [27], [59] Hơn nữa, nồng độ HbA1c bị ảnhhưởng bởi nhiều yếu tố từ bệnh nhân như thiếu máu, tán huyết, truyền máu,bệnh gan, bệnh thận, nghiện rượu, sử dụng thuốc và các bệnh lí bất thườnghemoglobin di truyền [24]

Vì tất cả những lý do trên, một chỉ dấu thuận tiện và có giá trị cho tầmsoát và chẩn đoán ĐTĐ trở nên cần thiết 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) làmột chất đáp ứng được những nhu cầu đó 1,5-AG, một monosaccharide sáucarbon, với cấu trúc gần giống glucose, có thể phản ánh chính xác nồng độglucose trung bình trong 1 – 2 tuần trước đó ở bệnh nhân ĐTĐ Dựa trên khảnăng này, 1,5-AG đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm của Mỹ(FDA – US Food and Drug Administration) chứng nhận như là dấu ấn kiểmsoát đường huyết ngắn hạn vào năm 2003 [38] Tóm lại, những điểm đáng nổibật của 1,5-AG là phản ảnh được tình trạng đường huyết ngắn hạn, tăngđường huyết sau ăn và biến động đường huyết mà không thể theo dõi đượcbằng xét nghiệm HbA1c

Ở Việt Nam, theo dõi đường huyết chủ yếu dựa vào HbA1c, chưa cónhiều nghiên cứu về 1,5-AG và ứng dụng của 1,5-AG trên lâm sàng còn hạn

chế Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu nồng độ

1,5-Anhydroglucitol ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và đánh giá khả năng kiểm soát đường huyết bằng 1,5-Anhydroglucitol” với hai câu hỏi sau:

1 Nồng độ 1,5-AG ở người bình thường và người ĐTĐ týp 2 là baonhiêu?

2 1,5-AG có vai trò như thế nào trong kiểm soát đường huyết ?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định nồng độ 1,5-AG ở người bình thường và người ĐTĐ týp 2

2 Đánh giá sự thay đổi theo thời gian của và vai trò của 1,5-AG trongkiểm soát đường huyết

Theo “Bản đồ bệnh ĐTĐ” của IDF xuất bản lần thứ 9 (2019), tỉ lệ ĐTĐước tính (cả týp 1 và týp 2, được chẩn đoán và không được chẩn đoán) ởngười 20 – 79 tuổi đã tăng từ 151 triệu người (4,6% dân số thế giới) vào năm

2000 lên gấp hơn 3 lần là 463 triệu người (9,3% dân số thế giới) vào năm

2019 [31] Trong đó, IDF đưa ra các sự kiện và số liệu về tình hình mắc ĐTĐcần chú ý:

 Cứ 11 người lớn trong độ tuổi từ 20 – 79 tuổi, có 1 người mắcĐTĐ Hơn 3/4 bệnh nhân ĐTĐ là ở độ tuổi lao động

 Trong 2 người lớn bị ĐTĐ, có 1 người không được chẩn đoán

 3/4 bệnh nhân ĐTĐ sống ở các quốc gia thu nhập thấp và trungbình

 10% chi phí sức khoẻ toàn cầu, tương đương 760 tỉ USD dành chobệnh ĐTĐ

 1/5 bệnh nhân ĐTĐ trên 65 tuổi

 1/6 trẻ sinh ra bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăng đường huyết thaikì

Theo dự đoán, số người mắc ĐTĐ tăng đến 578 triệu người (10,2% dân

số thế giới) năm 2030 và nhảy vọt đáng báo động lên 700 triệu người (10,9%)vào năm 2045 Như vậy, trong hơn 25 năm nữa, số người mắc ĐTĐ ước tínhtăng 51%, củng cố hơn cho sự khẳng định về bệnh ĐTĐ là trường hợp khẩncấp về sức khoẻ toàn cầu phát triển nhanh nhất của thế kỉ 21 [31]

Sơ đồ 1.1 Số người mắc ĐTĐ trên thế giới qua các năm [31]

Một vấn đề đáng báo động khác là tỉ lệ cao những bệnh nhân ĐTĐkhông được chẩn đoán hiện tại trên 50%, cho thấy nhu cầu cấp thiết cần chẩnđoán cho những bệnh nhân ĐTĐ chưa được chẩn đoán và cung cấp dịch vụchăm sóc thích hợp, kịp thời cho tất cả bệnh nhân ĐTĐ càng sớm càng tốt.Tình trạng ĐTĐ không được chẩn đoán càng kéo dài sẽ gây nên những ảnhhưởng tiêu cực, như gia tăng các biến chứng liên quan đến ĐTĐ, gia tăng chiphí và nhu cầu sử dụng các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ Tỉ lệ ĐTĐ khôngđược chẩn đoán này, rõ ràng, cao nhất ở các quốc gia thu nhập thấp là 66,8%,

do những giới hạn trong tiếp cận dịch vụ y tế Tuy nhiên, ở quốc gia thu nhập

về kinh tế ở nhiều quốc gia Những chi phí gián tiếp này chiếm 1/3 tổng chiphí, ước lượng khoảng 1,31 nghìn tỉ USD [52].

Không chỉ ở người lớn, hiện nay ĐTĐ týp 2 cũng đang có xu hướng giatăng ở trẻ em do việc sử dụng thực phẩm không thích hợp, lười vận động thểlực Điều đáng khả quan là ĐTĐ týp 2 hoàn toàn có thể dự phòng hoặc làmchậm xuất hiện bằng việc tuân thủ lối sống lành mạnh, dinh dưỡng hợp lý vàtăng cường tập luyện thể lực

1.1.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh ĐTĐ gia tăng nhanh chóng, số người mắcbệnh tăng gấp đôi trong 10 năm qua Theo “Bản đồ ĐTĐ” của IDF ấn bản lầnthứ 9, năm 2019, Việt Nam có hơn 3,7 triệu người ĐTĐ (trong độ tuổi 20 –79), chiếm 6,0% dân số Như vậy, cứ trong 18 người lớn từ 20 – 79 tuổi, cómột người mắc ĐTĐ Con số mắc ĐTĐ ở Việt Nam dự đoán sẽ tăng lênchiếm 7,7% dân số vào năm 2045, tương đương gia tăng 128% sau 26 năm[31]

1.2 Khái niệm bệnh ĐTĐ

ĐTĐ là một trong những bệnh lý thuộc nhóm chuyển hóa, đặc trưngbởi tình trạng tăng glucose máu, hậu quả của thiếu hụt tiết insulin tuyệt đốihay tương đối, do đề kháng insulin, hoặc thậm chí là cả hai Tình trạng tăngglucose máu mạn tính này dẫn đến sự tổn thương, mất chức năng kéo dài, ảnhhưởng đến nhiều cơ quan mà phải kể đến nhiều nhất là mắt, thận, thần kinh,tim và mạch máu [10]

Insulin là một hormone quan trọng được sản xuất ở tụy, cho phépglucose từ máu đi vào các tế bào trong cơ thể để chuyển hoá thành nănglượng Ngoài ra, insulin còn có vai trò trong chuyển hoá protein và chất béo.Việc thiếu hụt insulin, hoặc tế bào giảm hay không đáp ứng với insulin, dẫnđến tăng nồng độ glucose trong máu, một chỉ dấu của ĐTĐ

Nếu tình trạng thiếu hụt insulin này không được kiểm tra trong một thờigian dài có thể dẫn đến những tổn thương, biến chứng tới nhiều cơ quan trong

cơ thể, như tim mạch, thần kinh, thận và mắt Tuy nhiên, nếu được quản lý vàđiều trị đúng cách, những biến chứng nguy hiểm này có thể được ngăn ngừahoặc làm chậm sự xuất hiện

1.3 Phân loại và cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ

1.3.2 ĐTĐ týp 2

ĐTĐ týp 2 chiếm khoảng 90 – 95% bệnh nhân ĐTĐ, còn được gọi là

“ĐTĐ không phụ thuộc insulin” hoặc “ĐTĐ khởi phát ở người lớn”, thay đổi

từ tình trạng kháng insulin chủ yếu kèm theo giảm insulin, hoặc giảm insulinchủ yếu kèm theo kháng insulin Hầu hết nhưng không phải tất cả bệnh nhânĐTĐ týp 2 bị thừa cân hoặc béo phì, điều này dẫn tới các mức độ khánginsulin khác nhau Những bệnh nhân không thừa cân hoặc béo phì có thể cógia tăng phần trăm mỡ phân bố chủ yếu ở vùng bụng [10] Khởi phát nhiễmtoan ceton cũng hiếm khi xảy ra tự phát trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2, màthường có liên quan với tình trạng stress, nhiễm trùng hoặc sử dụng một sốthuốc như corticosteroid, thiazide, các tác nhân giao cảm [39], và mới đâynhất là thuốc ức chế SGLT2 (Sodium-glucose cotransporter-2) nhưCanagliflozin, Dapaglifozin… [23] Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 chưađược hiểu rõ, và không có mối liên quan gì với cơ chế tự miễn và hệ thống

kháng nguyên HLA Những rối loạn chính trong sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 baogồm sự kháng insulin ngoại biên, rối loạn chức năng tế bào beta tụy có thểdẫn đến suy tế bào beta, và hư hại chức năng điều hòa sản xuất glucose củagan [46]

1.3.2.1 Rối loạn chức năng tế bào beta tụy

Vai trò của tế bào beta tụy là sản xuất ra hormone insulin có tác dụngđiều hòa glucose máu Khi nồng độ glucose máu tăng, tụy được kích thích bàitiết insulin, nó làm tăng thu nhận, dự trữ và sử dụng glucose bởi các tế bàocủa cơ thể, nhất là cơ, mô mỡ và gan

Trên bệnh nhân ĐTĐ, chức năng tế bào beta tụy có thể giảm từ trướckhi chẩn đoán Theo nghiên cứu của Gastaldelli và cộng sự năm 2004 chothấy, bệnh nhân có tình trạng rối loạn dung nạp glucose đã mất trên 80% chứcnăng tế bào beta [25] Một vài bất thường về chuyển hóa dẫn đến suy giảmchức năng tế bào beta, gây ảnh hưởng đến tiết insulin bao gồm: kháng insulin,tăng acid béo tự do huyết tương (FFA – Free fatty acids), nhiễm độc glucose.Mức độ gia tăng FFA đối kháng với tác động của insulin, giảm đáp ứng của tếbào beta với tình trạng tăng glucose máu, và gây sự chết tế bào theo chu trình.Những nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự gia tăng FFA huyết tươngtrước khi suy tế bào beta [63] Hiểu biết về các vấn đề này giúp cho bác sĩ lâmsàng lựa chọn can thiệp nhắm đúng vào cơ chế sinh bệnh dẫn đến rối loạnchức năng tế bào beta Ngoại trừ yếu tố tuổi tác và di truyền, hầu hết các bấtthường khác đều có thể điều trị được

1.3.2.2 Sự đề kháng insulin ngoại biên

Đề kháng insulin là giảm khả năng đáp ứng, giảm độ nhạy với tác dụnginsulin của các mô, nhất là gan và cơ, biểu hiện bằng gia tăng nồng độ insulinmáu

Tình trạng kháng insulin ở cơ khiến không tổng hợp được glycogen dựtrữ, giảm vận chuyển glucose do giảm chuyển GLUT4 (Glucose transportertype 4) từ bào tương ra màng tế bào, suy yếu khả năng giải phóng NO kèmtheo rối loạn chức năng nội mô và nhiều khiếm khuyết khác trong chuyển hóaglucose nội bào [63]

Trong một cuộc theo dõi qua đêm, gan của những người không bị ĐTĐsản xuất glucose với tốc độ xấp xỉ 2 mg/kg/phút, trong khi tốc độ đó là 2,5mg/kg/phút ở những bệnh nhân bị ĐTĐ [18] Như vậy, mỗi đêm, có thêmkhoảng 25 – 30 g glucose được phóng thích vào tuần hoàn hệ thống của mộtngười nặng trung bình 80 kg [63] Sự đề kháng insulin ở gan đặc trưng bởi sựgiảm hoạt động glucokinase, làm giảm phản ứng phosphoryl hóa glucosethành glucose-6-phosphate và tăng hoạt động xúc tác chuyển các cơ chấtthành glucose mặc dù có hiện diện insulin

1.3.2.3 Yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2 [10]

 Thừa cân hoặc béo phì (BMI 25 kg/m2 hoặc 23 kg/m2 ở người

Mỹ gốc Á)

 Tiền căn gia đình có người bị ĐTĐ týp 2 (cha mẹ hoặc anh chị emruột)

 Chủng tộc/dân tộc nguy cơ cao: Mỹ gốc Phi, Latinh, Mỹ bản xứ,

Mỹ gốc Á, bán đảo Thái Bình Dương

 Tiền sử bệnh mạch máu mạn tính

 Tăng huyết áp ( 140/90 mmHg hoặc đang điều trị tăng huyết áp)

 Nồng độ HDL-C < 35 mg/dl và/hoặc nồng độ triglyceride > 250mg/dl

 Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang

 Có các tình trạng lâm sàng liên quan với kháng insulin (béo phìnghiêm trọng, bệnh gai đen)

cơ Nếu thai phụ không có yếu tố nguy cơ, cần thực hiện OGTT vào tuần 24 –

28 của thai kì Đối với thai phụ có yếu tố nguy cơ, cần thực hiện OGTT ngaylần khám thai đầu tiên và vẫn lặp lại thử nghiệm vào tuần 24 – 28 Phụ nữ cóGDM cần tầm soát ĐTĐ tồn tại vào 4 – 12 tuần hậu sản, sử dụng OGTT vàtiêu chuẩn chẩn đoán dành cho người không mang thai Phụ nữ có tiền sửGDM cần được theo dõi duy trì sau đó ít nhất mỗi 3 năm Phụ nữ với tiền cănGDM được chẩn đoán tiền ĐTĐ cần áp dụng thay đổi lối sống nghiêm ngặtvà/hoặc sử dụng metformin ngăn ngừa ĐTĐ [10]

 Khiếm khuyết di truyền về chức năng tế bào beta: các dạng MODY

 Khiếm khuyết di truyền về hoạt động của insulin: kháng insulin týp

A, hội chứng Leprechaunism, hội chứng Rabson-Mendelhall,…

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ

1.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

Theo ADA 2020, ĐTĐ được chẩn đoán khi có ít nhất 1 trong 4 tiêuchuẩn sau [10]:

 Đường huyết đói (FPG – fasting plasma glucose) 126 mg/dl(7,0 mmol/l) Đường huyết đói được xác định là không có nguồncalo được nạp vào cơ thể ít nhất 8 tiếng trước khi lấy máu, hoặc

 Đường huyết 2 h sau OGTT 200 mg/dl (11,1 mmol/l) OGTTphải được thực hiện đúng theo quy trình được mô tả bởi WHO,

sử dụng 75 g glucose khan hòa tan trong nước, hoặc

 A1c 6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiệm phải được thực hiện ởphòng lab sử dụng phương pháp đạt chứng nhận “Chương trìnhchuẩn hóa quốc gia glyco-hemoglobin” (NGSP – Nationalglycohemoglobin standardization program), hoặc

 Bệnh nhân có các triệu chứng điển hình của tăng đường huyết(ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy nhiều) và kèm theo đườnghuyết bất kì 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Trong trường hợp không có triệu chứng kinh điển của tăng glucosehuyết, các kết quả xét nghiệm đường huyết đói, đường huyết 2 h sau OGTT

và đường huyết bất kì cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩn đoán

Nghiệm pháp đánh giá khả năng dung nạp glucose (OGTT): [37]

 Nghiệm pháp nên được thực hiện vào buổi sáng: sau 10 – 16 h

ăn kiêng các chất dinh dưỡng và rượu, sau ít nhất 3 ngày ăn

khẩu phần giàu carbohydrate ( 150 g carbohydrate mỗi ngày),không vận động quá sức, không hút thuốc trước khi làm nghiệmpháp

 Tại thời điểm 0, uống 75 g glucose (hoặc lượng tinh bột đã thủyphân tương đương) hòa tan trong 250 – 300 ml nước, uốngtrong 5 phút Đối với trẻ em: uống 1,75 g/kg cân nặng, tối đa 75g

 Lấy máu tại thời điểm 0, 120 phút

 Dự trữ và xử lý mẫu máu đúng cách

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ

Tiền ĐTĐ là thuật ngữ chỉ những bệnh nhân có nồng độ glucose khôngnằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ nhưng lại quá cao để được coi là bìnhthường, và vẫn có nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máu lớn của ĐTĐ.Các tình trạng được coi là tiền ĐTĐ [10]:

 Rối loạn đường huyết đói (IFG – impaired fasting glucose): FPGtrong khoảng 100 – 125 mg/dl (5,6 – 6,9 mmol/l)

 Rối loạn dung nạp glucose (IGT – impaired glucose tolerance):đường huyết 2 h sau OGTT trong khoảng 140 – 199 mg/dl (7,8 –11,0 mmol/l)

1.5.2 Biến chứng mạch máu nhỏ [11]

Các biến chứng mạch máu nhỏ ở bệnh ĐTĐ bao gồm: bệnh lý võngmạc, bệnh lý thận, bệnh lý thần kinh như: viêm đa dây thần kinh ngoại biên,viêm đơn dây thần kinh, biến chứng thần kinh tự chủ (tăng nhịp tim, rối loạnsinh dục, bất thường tiết mồ hôi…)

Bệnh thận mạn tính có thể gặp được ở 20 – 40% bệnh nhân ĐTĐ,thường xuất hiện ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 1 sau 10 năm, nhưng với ĐTĐtýp 2 có thể hiện diện ngay tại thời điểm lần đầu chẩn đoán ĐTĐ Nguyênnhân chủ yếu của bệnh thận ĐTĐ là tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đườnghuyết làm tăng mức lọc cầu thận, dần dần thay đổi chuyển hoá tăng sinhcollagen, fibronectin, lamini chèn ép mao mạch giảm lọc cầu thận Chẩn đoánbệnh thận ĐTĐ thường dựa trên sự hiện diện albumin niệu và/hoặc giảm độlọc cầu thận mà không có bất kì dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của tổn thươngthận nguyên phát

Bệnh võng mạc ĐTĐ là biến chứng mạch máu ở cả ĐTĐ týp 1 và týp

2, liên quan chặt chẽ với thời gian mắc ĐTĐ và mức độ kiểm soát glucosemáu Các yếu tố khác làm gia tăng nguy cơ bệnh võng mạc ĐTĐ bao gồm:tăng glucose máu mạn tính, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và bệnh thận.Cần tầm soát biến chứng này trong vòng 5 năm kể từ khởi phát ĐTĐ týp 1 vàngay tại thời điểm chẩn đoán với ĐTĐ týp 2

Bệnh nhân ĐTĐ dễ bị nhiễm trùng ngoài da do vi khuẩn, nhiễm nấm ở

kẽ móng, nhiễm trùng tiểu,… hơn là ở người bình thường Cơ chế chủ yếu dotăng đường huyết làm giảm khả năng thực bào, tổn thương mạch máu, thầnkinh làm giảm khả năng tự bảo vệ của cơ thể chống lại tác nhân bên ngoài [1]

Bàn chân ĐTĐ thường do phối hợp biến chứng thần kinh, biến chứngmạch máu và biến chứng nhiễm trùng Loét chân và cắt cụt chân là hai tìnhtrạng khá phổ biển ở bệnh nhân ĐTĐ Trong đó, nguy cơ loét và cắt cụt có thểgia tăng ở người có một trong những đặc điểm: kiểm soát đường huyết kém,hút thuốc lá, dị tật ở chân, tiền sử loét chân, cắt cụt, bệnh thận mạn (nhất làbệnh nhân có lọc thận), bệnh động mạch ngoại biên Cần tiến hành kiểm tra,đánh giá chi ít nhất mỗi năm một lần để xác định nguy cơ loét và cắt cụt Ởbệnh nhân có bằng chứng mất cảm giác hoặc loét trước đây hoặc cắt cụt, cầnkiểm tra chi mỗi lần khám [11]

1.6 Các chỉ số sinh hóa đánh giá kiểm soát đường huyết

1.6.1 Glucose máu

Glucose máu phản ánh nồng độ glucose tại thời điểm xét nghiệm Đốivới bệnh nhân ĐTĐ, theo dõi sự thay đổi nồng độ glucose là một trong nhữngchìa khoá quan trọng để đạt được mục tiêu kiểm soát đường huyết Trong số

đó, tự theo dõi glucose máu mao mạch (SMBG – Self-monitoring bloodglucose) là một trong những biện pháp đơn giản để theo dõi đường huyết tạinhà và là công cụ quan trọng trong quy trình điều trị ĐTĐ Dựa trên đó, ADA

đã đưa ra khuyến cáo nên bao gồm sử dụng SMBG trong quản lý ĐTĐ [8].

Theo nghiên cứu của Schwedes và cộng sự năm 2002 trên bệnh nhân ĐTĐtýp 2 không điều trị bằng insulin, SMBG trong chương trình kết hợp tư vấnchế độ ăn uống giúp việc kiểm soát đường huyết được cải thiện đáng kể [55].Giá trị của SMBG đã được công nhận trong việc giúp bác sĩ và bệnh nhânđánh giá và theo dõi hiệu quả điều trị, xem bệnh nhân có đạt mục tiêu kiểmsoát hay không, điều chỉnh liều và xác định hoặc ngăn ngừa các cơn hạ đườnghuyết không triệu chứng [34]

Mục tiêu điều trị ĐTĐ hiện nay là giúp người bệnh đạt được và duy trìnồng độ glucose máu càng gần bình thường càng tốt Đối với bệnh nhân ĐTĐtýp 1, điều này chỉ có thể đạt được nhờ SMBG, nên hầu như tất cả chươngtrình điều trị đều khuyến khích sử dụng SMBG theo dõi thường quy hàngngày – đặc biệt là ở những bệnh nhân được điều trị với insulin hoặcsulfonylureas để ngăn ngừa hạ đường huyết không triệu chứng Đối với ĐTĐtýp 1, SMBG được khuyến cáo thực hiện ít nhất 3 lần một ngày, trong khi đó,tần suất tối ưu cho ĐTĐ týp 2 vẫn chưa rõ, nhưng phải đủ để đạt được mụctiêu kiểm soát đường huyết [8]

Tuy nhiên, hiện nay SMBG vẫn chưa được sử dụng đúng cách vì nhiềunguyên nhân bao gồm chi phí thực hiện, sự hiểu biết chưa đầy đủ của cả bệnhnhân và bác sĩ về SMBG, sự không thoải mái về tinh thần và thể chất củabệnh nhân liên quan đến việc lấy mẫu máu ở đầu ngón tay, sự bất tiện phảituân thủ yêu cầu của SMBG về mặt thời gian và những phức tạp trong kĩ thuật[8] Chính vì nhiều nguyên nhân như thế, sự tuân thủ của bệnh nhân đối vớiSMBG còn thấp hơn mong đợi, 60% bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và 67% bệnh nhânĐTĐ týp 2 không thực hiện tự theo dõi đủ theo tần suất được khuyến cáo bởiADA [17]

1.6.2 Fructosamin và glycated albumin (GA)

Fructosamin – hay còn được gọi là 1-amino-1-deoxyfructose, là mộtketoamine, sản phẩm của phản ứng giữa một loại đường (thường là glucose)với protein mà không cần sự xúc tác của enzyme Protein liên kết với glucosetạo thành sản phẩm “glycated” [50] Quá trình hình thành fructosamine bắtđầu từ sự ngưng tụ nhóm aldehyde tự do của carbohydrate ở dạng mở(acyclic) với đầu tận N của amino acid để tạo “Schiff base” – một chất không

ổn đinh, một aldimine trung gian Sản phẩm này có thể ngay lập tức phân rãlại thành cấu trúc ban đầu là glucose và protein nhưng chủ yếu trải qua sắpxếp Amadori để tạo thành một phân tử ketoamine ổn định hơn – fructosamin.Thuật ngữ “fructosamin” thường để chỉ tất cả liên kết ketoamine được hìnhthành từ quá trình glycat hoá của protein huyết thanh [16]

Trong cơ thể người, albumin là protein ngoại bào phong phú nhất,chiếm khoảng 60 – 70% protein huyết thanh toàn phần, vì thế định lượngfructosamin chủ yếu định lượng albumin được glycate hoá (GA – glycatedalbumin), mặc dù các protein tuần hoàn khác như glycated lipoprotein hayglycated globulin cũng có đóng góp vào việc xác định nồng độ fructosamintoàn phần [16] GA là một ví dụ của fructosamin, được hình thành nhờ liênkết giữa albumin có đầu tận lysine và glucose GA có mặt ở khắp nơi trong cơthể, bao gồm máu, dịch mô kẽ, hạch và dịch não tuỷ, hàm lượng GA tỉ lệ trựctiếp với nồng độ glucose máu và sự chuyển hoá albumin [58]

Hình 1.1 Cơ chế hình thành fructosamin [13]

Chính vì độ nhạy cao đối với quá trình đường hóa trên, sự quan tâm đốivới protein đa chức năng này gia tăng đáng kể, và được xem như là một chỉdấu sinh học cho tình trạng tăng đường huyết [16] Cả fructosamin và GA đều

glucose máu cao bất thường như trong ĐTĐ, và có thể được sử dụng để đánhgiá kiểm soát glucose trong khoảng thời gian ngắn đến trung hạn Thời gianbán hủy của albumin trong máu dao động từ 12 – 21 ngày, vì thế các xét

Glucose

Sắp xếp Amadori

Fructosamin

nghiệm đánh giá fructosamin và GA có thể cung cấp thông tin về kiểm soátđường huyết trong khoảng thời gian 2 – 3 tuần [12] Đặc điểm này giúp cácbác sĩ lâm sàng theo dõi việc kiểm soát đường huyết của bệnh nhân có tốt haykhông trước khi các dấu ấn đánh giá đường huyết dài hạn có sự thay đổi

Kết quả fructosamin bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố, bao gồm [41]:

 Nồng độ của mỗi loại protein được tính theo số lượng vị trí glycatehoá

 Tỉ lệ của mỗi loại protein

 Thời gian bán huỷ của mỗi loại protein trong máu từ 2,5 – 23 ngày

 Sự hiện diện của các bệnh ảnh hưởng đến thời gian bán huỷ củaprotein

Vậy nên, nồng độ fructosamin ở những người có tình trạng kiểm soátđường huyết giống nhau có thể khác nhau Khoảng giá trị của fructosamin ởnhững người không bị ĐTĐ dao động từ 200 – 285 mol/l [29] Giá trị này sẽcao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ và người không kiểm soát tốt đường huyết

Ưu điểm của xét nghiệm fructosamin và GA đều là theo dõi hiệu quảkhi thay đổi điều trị, đánh giá đường huyết ở phụ nữ mang thai, bệnh nhân cócác dạng bất thường của hemoglobin hoặc các bệnh lý về máu khác mà ảnhhưởng đến kết quả HbA1c Tuy nhiên, có một số trường hợp bệnh lý và sinh

lý làm ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa fructosamin, GA và cần phải điềuchỉnh nồng độ như mất lượng lớn protein trong hội chứng thận hư, giảm tổnghợp albumin trong xơ gan, bệnh lý tuyến giáp [54]

1.6.3 HbA1c

Glycated hemoglobin – hay HbA1c, là một chỉ số sinh hoá được sửdụng thường quy trong theo dõi kiểm soát đường huyết dài hạn ở bệnh nhânĐTĐ và đánh giá nguy cơ xuất hiện biến chứng

số đó, HbA1c là phần chiếm nhiều nhất của HbA1, khoảng 75 – 80% tổng số.HbA1c được hình thành từ phản ứng giữa hemoglobin và glucose khôngthuận nghịch, không có xúc tác enzyme, gắn hai phân tử glucose vào mỗi đầutận N – valine của chuỗi , tạo thành dạng Schiff base – một aldimine trunggian trước khi trải qua sắp xếp Amadori để hình thành ketoamine bền vữnghơn Quá trình này diễn ra chậm chạp và liên tục trong suốt đời sống hồng cầu– trung bình 120 ngày [42].

Hình 1.2 Sự hình thành HbA1c [56]

Nồng độ HbA1c đại diện cho giá trị glucose trong 6 – 8 tuần trước đó,khi so sánh với glucose máu chỉ đại diện cho nồng độ tại thời điểm hiện tại.Hơn nữa, tốc độ hình thành A1c tỉ lệ trực tiếp với nồng độ trung bình củaglucose trong hồng cầu Vì thế, khi nồng độ glucose máu tăng, sự hình thànhA1c cũng tăng Chính những điều trên đã làm HbA1c trở thành chỉ dấu sinhhọc theo dõi, kiểm soát đường huyết trong suốt 120 ngày đời sống hồng cầu

và đánh giá quá trình điều trị [42], [51] Các nghiên cứu về HbA1c đều đồngthuận vai trò trong kiểm soát đường huyết dài hạn và khả năng làm giảm biếnchứng của bệnh ĐTĐ có ý nghĩa khi đưa HbA1c càng về gần trị số bìnhthường Theo nghiên cứu của UKPDS, giảm 1% HbA1c giúp làm giảm 21%các tử vong liên quan đến ĐTĐ, 37% biến chứng mạch máu nhỏ, 14% nguy

cơ nhồi máu cơ tim, 43% bệnh mạch máu ngoại vi và cắt cụt chi, 19% đụcthuỷ tinh thể, 16% suy tim, và 12% đột quỵ [61]

Giữa nồng độ glucose máu và HbA1c cũng có mối liên quan với nhau,

cứ mỗi 1% A1c thay đổi, nồng độ glucose thay đổi xấp xỉ 30 mg/dl (1,67mmol/l) [48] Bảng 1.3 cho thấy mối liên quan này

Theo chương trình chuẩn hóa của NGSP, giá trị HbA1c được thể hiện

là tỉ lệ phần trăm HbA1c trên Hb toàn phần (%HbA1c) [42] Dựa theo đề xuấtcủa Ủy ban chuyên gia quốc tế 2009, HbA1c được sử dụng như một tiêu chíchẩn đoán cho bệnh ĐTĐ (HbA1c > 6,5%), và cả tiền ĐTĐ và những người

có nguy cơ cao mắc ĐTĐ (HbA1c 5,7 – 6,4%) [32]

Vì nồng độ HbA1c trong máu phần lớn phụ thuộc vào đời sống hồngcầu và nồng độ glucose, khi đọc kết quả, cần chú ý một số yếu tố ảnh hưởngđến những điều này Bất cứ yếu tố nào làm kéo dài đời sống hồng cầu hoặcgiảm tái tạo tế bào hồng cầu đều làm cho nồng độ HbA1c tăng Điển hìnhphải kể đến các trường hợp như thiếu máu thiếu sắt, thiếu máu do thiếuvitamin B12 và acid folic, tăng triglyceride máu nặng (> 1750 mg/dl), tăngbilirubin máu nặng (> 20 mg/dl), nhiễm độc chì, nghiện rượu mãn tính [51].Ngược lại, các yếu tố làm rút ngắn sự tồn tại của hồng cầu sẽ làm giảmHbA1c, ví dụ như thiếu máu tán huyết vì hemoglobin trong các tế bào hồngcầu non trẻ ít được tiếp xúc với glucose, hoặc chảy máu nhiều làm tăng tạohồng cầu lưới, giảm tuổi thọ hồng cầu và vì thế làm giảm HbA1c [53] Ngoài

ra, một số các tình trạng khác cũng cần phải kể đến như suy thận giai đoạn

cuối [24], phụ nữ mang thai do đời sống hồng cầu giảm từ 120 ngày xuốngcòn 90 ngày và tăng tạo erythropoietin [44] Bệnh lý về các loại biến thểhemoglobin (điển hình như HbS, HbC) khiến cho việc diễn giải kết quảHbA1c trở nên khó khăn hơn vì những bệnh nhân này có thể có hoặc tănghoặc giảm HbA1c [51] Trong những trường hợp này, việc sử dụng các chỉ sốthay thế là cần thiết để đánh giá đường huyết

Tuy có nhiều yếu tố ảnh hưởng, HbA1c vẫn được ưa chuộng sử dụngtrong tầm soát và chẩn đoán ĐTĐ Thứ nhất, nó không phụ thuộc vào chế độ

ăn, bệnh nhân không cần nhất thiết phải nhịn đói ít nhất 8 h trước khi đến gặpbác sĩ Thứ hai, chế độ tập luyện không làm ảnh hưởng đến kết quả xétnghiệm Thứ ba, HbA1c được đồng thuận sử dụng đánh giá đường huyếttrong trường hợp có biến chứng mạch máu nhỏ Cuối cùng, HbA1c là xétnghiệm quen thuộc với hầu hết các bác sĩ, được sử dụng rộng rãi như là công

cụ cơ bản để đánh giá đường huyết [53]

1.6.4 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)

1.6.4.1 Cấu trúc và nguồn gốc

1,5-AG là một monosaccharide sáu carbon, cụ thể là dạng 1-deoxy củaglucose, được phân lập đầu tiên vào năm 1888 ở thực vật và vào năm 1972 ởngười [14] Năm 2003, FDA Mỹ chấp thuận 1,5-AG như là chất theo dõiđường huyết ngắn hạn [20] Trong cơ thể người, 1,5-AG chủ yếu có nguồngốc từ các loại thực phẩm, với hàm lượng trung bình thu nhận được là 4,4mg/ngày [71] Nguồn thức ăn chứa 1,5-AG dồi dào nhất là đậu nành, xấp xỉ

23 g/g, trong khi đó gạo, bánh mì, và thịt bò chứa hàm lượng ít hơn (2 – 4g/g) Một số loại thực phẩm khác cũng chứa một lượng nhỏ 1,5-AG như thịt,

cá, trái cây, rau củ, trà, sữa và phô mai [14], [20]

2003: Được FDA chấp thuận

1943: xác định

cấu trúc hóa

Hình 1.3 Lịch sử hình thành 1,5-AG [20]

Hình 1.4 So sánh cấu trúc giữa glucose và 1,5-AG [20]

Ngoài các loại thức ăn, một phần nhỏ nhưng đáng kể 1,5-AG (khoảng10%) có nguồn gốc từ quá trình tổng hợp nội sinh với hàm lượng khoảng 0,4– 0,5 mg/ngày [38], [49] Tổng hàm lượng của 1,5-AG trong cơ thể ngườiđược ước tính khoảng 500 – 1000 mg và hầu hết tồn tại ở dạng tự do [20]

1.6.4.2 Chuyển hóa của 1,5-AG

Cấu trúc gần giống glucose của 1,5-AG đã khiến glucose thành chất ứcchế cạnh tranh của 1,5-AG ở ống thận Bình thường, 99,9% 1,5-AG lọc quacầu thận đều được tái hấp thu Lượng ăn vào cân bằng với lượng thải ra nướctiểu giúp duy trì nồng độ hằng định 1,5-AG máu Tuy nhiên, ở những bệnhnhân ĐTĐ có nồng độ glucose cao, thường là trên 180 mg/dl, glucose ngăncản 1,5-AG tái hấp thu ở ống thận, dẫn đến sự thải 1,5-AG ra nước tiểu vàlàm giảm nồng độ máu [14]

Vì glucose có gây can thiệp đến phản ứng này, nên ngay từ đầu người

ta sử dụng glucokinase để chuyển hết glucose trong mẫu thành phosphate Xét nghiệm 1,5-AG không bị ảnh hưởng bởi EDTA, NaF, citratehoặc heparin, đồng thời cũng không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn hoặc thể dục, vìthế, bệnh phẩm có thể được lấy bất kì thời điểm nào trong ngày [14]

1.6.4.4 1,5-AG ở người bình thường và bệnh nhân ĐTĐ

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khả năng của 1,5-AG trong phân biệtngười bình thường và người ĐTĐ, hình dưới đây cho thấy điều đó

Hình 1.6 Đánh giá nồng độ 1,5-AG ở người có nồng độ glucose bình thường, rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ Các cá nhân được nhóm lại dựa theo nồng độ glucose 2 h sau OGTT: bình thường (< 6,7 mmol/l, n =450), rối loạn dung nạp glucose (6,8 – 11,0 mmol/l, n = 363) và ĐTĐ (> 11,1 mmol/l) [14].

Nồng độ 1,5-AG huyết thanh ở người bình thường dao động khá rộng:

12 – 40 g/ml, nam (10,7 – 32,0 g/ml) cao hơn nữ (6,8 – 29,3 g/ml) Rấthiếm khi nồng độ này thay đổi hoặc có thì thay đổi rất ít mỗi ngày nhờ vàolượng dự trữ lớn trong cơ thể, so với lượng ăn vào và chuyển hóa của 1,5-AG[20], [71] Ở trẻ em, nồng độ 1,5-AG thấp lúc mới sinh, nhờ hấp thu từ sữa

mẹ, nồng độ này tăng dần gần bằng người lớn vào khoảng tuần thứ tư Đốivới phụ nữ có thai, vào khoảng tuần thứ 34 thai kì, nồng độ giảm xuốngkhoảng 10,0 g/ml, có thể lý giải do rối loạn chức năng ống thận tạm thờitrong giai đoạn này [71]

Để giữ nồng độ 1,5-AG ổn định trong điều kiện glucose máu bìnhthường cần có sự giúp sức từ nhiều yếu tố, bao gồm khả năng dự trữ nhiều