tỷ lệ thiếu vitamin d và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ---HỒ VẠN ---HỒNG ĐỨC TỶ LỆ THIẾU VITAMIN D VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC TP... ĐẠI HỌC

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-HỒ VẠN -HỒNG ĐỨC

TỶ LỆ THIẾU VITAMIN D VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – 2020

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-HỒ VẠN -HỒNG ĐỨC

TỶ LỆ THIẾU VITAMIN D VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: 8720107 Luận văn Thạc sĩ Y học

Người Hướng Dẫn Khoa Học:

TS TẠ THỊ THANH HƯƠNG

TP Hồ Chí Minh – 2020

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.

Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trongbất kỳ nghiên cứu nào

Tác giả

Hồ Vạn Hồng Đức

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến TS.BS Tạ Thị Thanh

Hương-Cô đã dành nhiều thời gian quý báu để truyền đạt những kiến thức chuyên môn vàtrực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn Thạc sỹ Y học

Xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các Thầy Cô trong Bộ môn Nội TổngQuát và các bộ môn khác của Trường Đại học Y Dược TPHCM đã nhiệt tình giảngdạy, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

Xin trân trọng cảm ơn TS.BS Lê Thị Thu Hương - Trưởng Khoa Nội Hô Hấpbệnh viện Nhân dân Gia Định, cùng toàn thể bác sĩ, điều dưỡng ở khoa phòng đã tạođiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã ủng hộ, tạo động lực để giúp tôihoàn thành được luận văn này

Xin trân trọng cảm ơn

Kí tên

Hồ Vạn Hồng Đức

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH 4

Định nghĩa 4

Dịch tễ học 4

Bệnh sinh của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 4

Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 6

Đánh giá BPTNMT 9

Đợt cấp BPTNMT 12

1.2 VITAMIN D 15

Cấu trúc vitamin D 15

Chuyển hóa vitamin D 15

Tác dụng sinh học của vitamin D 17

Nguyên nhân thiếu vitamin D 18

Ảnh hưởng của vitamin D trên BPTNMT 20

Một số đặc điểm BPTNMT ảnh hưởng đến vitamin D 25

Xét nghiệm vitamin D 26

Tình hình thiếu vitamin D 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.3 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 31

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 31

2.5 BIẾN SỐ VÀ ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ 32

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 37

2.7 Y ĐỨC 37

2.8 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 39

3.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH 41

Thời gian chẩn đoán BPTNMT 41

Tiền căn bệnh lý 41

Tiền sử dùng ICS trước nhập viện 42

Tiền căn hút thuốc 42

Tiền sử đợt cấp nhập viện trong năm qua 43

Mức độ triệu chứng 43

Phân nhóm BPTNMT theo ABCD 44

Phân độ tắc nghẽn theo GOLD 45

3.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 45

3.4 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 47

3.5 VITAMIN D HUYẾT THANH 49

Nồng độ vitamin D huyết thanh 49

Tỷ lệ thiếu vitamin D 49

Mức độ thiếu vitamin D 50

3.6 NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 50

Vitamin D và giới 50

Vitamin D và tuổi 51

Vitamin D và trình độ học vấn 51

3.7 NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ BPTNMT 52

Vitamin D và tiền căn bệnh lý 52

Vitamin D và ICS 52

Vitamin D và tình trạng hút thuốc 52

Vitamin D và tiền sử đợt cấp nhập viện 53

Vitamin D và mức độ triệu chứng 53

Vitamin D và nhóm BPTNMT 54

Vitamin D và phân độ tắc nghẽn theo GOLD 54

3.8 NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 55

Vitamin D và BMI 55

Vitamin D và độ nặng của đợt cấp 55

3.9 SO SÁNH CÁC ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU GIỮA 2 NHÓM THIẾU VITAMIN D VÀ KHÔNG THIẾU VITAMIN D 56

3.10 MỐI LIÊN QUAN ĐẶC ĐIỂM BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN

TÍNH VÀ TÌNH TRẠNG THIẾU VITAMIN D 60

3.11 MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ THIẾU VITAMIN D VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM BPTNMT 62

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 63

4.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 63

4.2 TỶ LỆ THIẾU VITAMIN D 65

4.3 NỒNG ĐỘ VITAMIN D 67

4.4 VITAMIN D VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 69 Vitamin D và tuổi 69

Vitamin D và giới tính 70

Vitamin D và BMI 72

Vitamin D và bệnh đồng mắc 73

Vitamin D và ICS 73

Vitamin D và hút thuốc lá 75

Vitamin D và đợt cấp 75

Vitamin D và mức độ triệu chứng 78

Vitamin D và độ nặng BPTNMT 79

Vitamin D và thời gian nằm viện 82

Vitamin D và một số đặc điểm khác 83

KẾT LUẬN 85

HẠN CHẾ 85

KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤCPhụ lục 1: Mẫu thu thập số liệuPhụ lục 2: Đánh giá bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với bảng điểm CATPhụ lục 3: Đánh giá bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với bảng điểm mMRCPhụ lục 4 Bảng thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận thamgia nghiên cứu

Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhânPhụ lục 6: Chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh họcĐại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh

Phụ lục 7: Kết luận hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩPhụ lục 8: Bản nhận xét phản biện 1 và 2

Phụ lục 9: Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến hội đồngđánh giá luận văn thạc sĩ

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

%pred % of predicted value % giá trị tiên đoán

25-(OH)D 25- hydroxycholecalciferol Vitamin D

BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể

CAT BPTNMT Assessment Test Bộ câu hỏi đánh giá BPTNMTCDC Centers for Disease Control and

Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòngngừa dịch bệnh

CRP C – Reactive Protein Protein phản ứng C

CYP Cytochrome P450 Đồng phân Cytochrome P450DBP - VDBP Vitamin D binding Protein Protein gắn vitamin D

DLCO Diffusing Capacity Of The

Lung

Khả năng khuếch tán khí quamàng phế nang mao mạchEGFR Epidermal Growth Factor

FEF 25-75% Forced expiratory flow during

the middle half of FV

Lưu lượng thở ra gắng sứckhoảng giữa dung tích sốngFET Forced expiratory technique Kỹ thuật thở ra gắng sứcFEV1 Forced Expiratory Volume in

One Second

Thể tích thở ra gắng sức tronggiây đầu tiên

FGF 23 Fibroblast Growth Factor 23 Yếu tố tăng trưởng nguyên

bào sợi thứ 23FVC Forced vital capacity Dung tích sống gắng sức

GOLD Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Disease

Sáng kiến toàn cầu choBPTNMT

HRCT High resolution computed

tomography

Chụp cắt lớp vi tính độ phângiải cao

ICS Inhaled corticosteroid Corticosteroid dạng hít

IDI International Diabetes Institute Viện Đái tháo đường quốc tếIFN ɣ Interferon ɣ

LABA Long-acting beta2-agonists Thuốc đồng vận beta 2 tác

dụng kéo dàiLAMA Long-acting muscarinic

antagonist

Thuốc kháng muscarinic tácdụng kéo dài

LC - MS Liquid Chromatography – Mass

Spectrometry

Thử nghiệm phương pháp phổsắc kí lỏng

MHC Major Histocompatibility

Complex

Phức hợp tương thích môchính

MMP - 9 Matrix metallicopeptidase 9 Men thủy phân protein cấu

trúcmMRC modified Medical Research

Council

Bộ câu hỏi của hội đồngnghiên cứu y khoa Anh sửađổi

NF - kB Nuclear Factor – kappa B Yếu tố nhân kappa

PEFR Peak Exipiratory Flow Rate Lưu lượng thở ra đỉnh

SABA Short-acting beta2-agonists Thuốc đồng vận beta2 tác

dụng ngắnSAMA Short-acting muscarinic

antagonist

Thuốc kháng muscarinic tácdụng ngắn

SPF Sun Protection Factor Yếu tố bảo vệ ánh nắng

TGF Transforming Growth Factor Yếu tố tăng trưởng chuyển

UVB Ultra Violet B Tia cực tím loại B

VDR Vitamin D Receptor Thụ thể vitamin D

VDR - RXR Vitamin D Receptor – Retinoid

X Receptor

Thụ thể retinoid gắn kếtvitamin D

VEGF Vascular Endothelial Growth

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân độ nặng giới hạn lưu lượng khí theo hô hấp ký 10

Bảng 1.2 Phân nhóm BPTNMT 11

Bảng 1.3 Các can thiệp làm giảm đợt cấp 14

Bảng 1.4 Phân nhóm nồng độ vitamin D 27

Bảng 3.5 Phân bố dân số nghiên cứu theo tuổi 39

Bảng 3.6 Thời gian chẩn đoán BPTNMT 41

Bảng 3.7 Phân bố tiền căn bệnh lý trong nghiên cứu 41

Bảng 3.8 Tình trạng hút thuốc trong nghiên cứu 42

Bảng 3.9 Đặc điểm số gói.năm hút thuốc theo giới 42

Bảng 3.10 Tiền sử đợt cấp trong năm qua 43

Bảng 3.11 Phân nhóm BPTNMT theo ABCD 44

Bảng 3.12 Phân độ tắc nghẽn theo GOLD 45

Bảng 3.13 Dấu hiệu sinh tồn 45

Bảng 3.14 Chỉ số khối cơ thể BMI theo giới 46

Bảng 3.15 Độ nặng đợt cấp hiện tại 47

Bảng 3.16 Số ngày nằm viện 47

Bảng 3.17 Đặc điểm công thức máu 47

Bảng 3.18 Đặc điểm sinh hóa máu 48

Bảng 3.19 Đặc điểm CRP huyết thanh 48

Bảng 3.20 Chức năng hô hấp 48

Bảng 3.21 Nồng độ vitamin D 49

Bảng 3.22 Tỷ lệ thiếu vitamin D 49

Bảng 3.23 Mức độ thiếu vitamin D 50

Bảng 3.24 Nồng độ vitamin D theo giới 50

Bảng 3.25 Tỷ lệ thiếu vitamin D theo giới 50

Bảng 3.26 Mức độ thiếu vitamin D theo giới 50

Bảng 3.27 Nồng độ vitamin D theo các nhóm tuổi 51

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa tuổi và tình trạng vitamin D 51

Bảng 3.29 Nồng độ vitamin D và trình độ học vấn 51

Bảng 3.30 Nồng độ vitamin D và bệnh đồng mắc 52

Bảng 3.31 Nồng Vitamin D và tiền căn sử dụng ICS 52

Bảng 3.32 Nồng độ vitamin D và tình trạng hút thuốc 52

Bảng 3.33 Nồng độ vitamin D và tiền sử đợt cấp nhập viện 53

Bảng 3.34 Nồng độ vitamin D và mMRC 53

Bảng 3.35 Nồng độ vitamin D và thang điểm CAT 54

Bảng 3.36 Nồng độ vitamin D và nhóm BPTNMT 54

Bảng 3.37 Nồng độ vitamin D và phân độ tắc nghẽn theo GOLD 54

Bảng 3.38 Nồng độ vitamin D theo các nhóm BMI 55

Bảng 3.39 Nồng độ vitamin D và độ nặng của đợt cấp 55

Bảng 3.40 So sánh biến số định tính giữa 2 nhóm thiếu vitamin D và không thiếu vitamin D 56

Bảng 3.41 So sánh các biến số định lượng giữa nhóm thiếu vitamin D và không thiếu vitamin D 58

Bảng 3.42 So sánh đặc điểm sinh hóa máu giữa nhóm thiếu vitamin D và không thiếu vitamin D 59

Bảng 3.43 Phân tích hồi quy đơn biến đặc điểm BPTNMT và tình trạng thiếu vitamin D 60

Bảng 3.44 Phân tích hồi quy đa biến đặc điểm BPTNMT và tình trạng thiếu vitamin D 61

Bảng 3.45 Mức độ thiếu vitamin D và phân độ tắc nghẽn theo GOLD 62

Bảng 3.46 Mức độ thiếu vitamin D và phân nhóm BPTNMT 62

Bảng 3.47 Mức độ thiếu vitamin D và độ nặng đợt cấp 62

Bảng 4.48Tuổi trung bình BPTNMT các nghiên cứu 64

Bảng 4.49 Tỷ lệ giới tính các nghiên cứu 65

Bảng 4.50 Tỷ lệ thiếu vitamin D trong các nghiên cứu 67

Bảng 4.51 Nồng độ vitamin D trong các nghiên cứu 69

Bảng 4.52 Nồng độ vitamin D trung bình theo giới trong các nghiên cứu 71

Bảng 4.53 Nồng độ vitamin D với ICS trong các nghiên cứu 74Bảng 4.54 Nồng độ vitamin D dựa theo tần suất đợt cấp trong các nghiên cứu 77Bảng 4.55 Mối liên quan giữa vitamin D và mMRC theo các nghiên cứu 79Bảng 4.56 Tỷ lệ thiếu vitamin D theo phân loại GOLD qua các nghiên cứu 81Bảng 4.57 Nồng độ vitamin D theo phân loại GOLD qua các nghiên cứu 81Bảng 4.58 Nồng độ vitamin D theo phân nhóm BPTNMT qua các nghiên cứu 82Bảng 4.59 Thời gian nằm viện theo tình trạng vitamin D qua các nghiên cứu 83

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế viêm trong bệnh sinh BPTNMT 5

Hình 1.2 Chẩn đoán BPTNMT 9

Hình 1.3 Đánh giá BPTNMT theo ABCD (GOLD 2017) 11

Hình 1.4 Cấu trúc vitamin D 15

Hình 1.5 Tác dụng sinh học của vitamin D 17

Hình 1.6 Ảnh hưởng của vitamin D trên BPTNMT 23

Hình 4.7 Tỷ lệ thiếu vitamin D trong các nghiên cứu 67

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi trong nghiên cứu 39

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính trong nghiên cứu 40

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ trình độ học vấn trong nghiên cứu 40

Biểu đồ 3.4 Tiền sử dùng ICS 42

Biểu đồ 3.5 Đặc điểm mức độ khó thở theo mMRC 43

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm triệu chứng theo thang điểm CAT 44

Biểu đồ 3.7 Phân nhóm BMI trong nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.8 Nồng độ vitamin D huyết thanh trong nghiên cứu 49

Biểu đồ 3.9 Nồng độ vitamin D theo mMRC trong nghiên cứu 53

Biểu đồ 3.10 Nồng độ vitamin D theo phân độ GOLD trong nghiên cứu 55

Biểu đồ 3.11 Nồng độ vitamin D và độ nặng của đợt cấp trong nghiên cứu 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một trong những nguyên nhân gây tử vonghàng đầu thế giới Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), giai đoạn 2000 – 2002,BPTNMT là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 3 đối với các nước có thu nhậptrung bình cao, hàng thứ 4 đối với các nước có thu nhập trung bình thấp, hàng thứ 5

ở các nước có thu nhập cao Năm 2016, theo WHO, trên toàn cầu ước tính có 251triệu trường hợp mắc BPTNMT, chiếm khoảng 12% dân số từ 40 tuổi trở lên vàBPTNMT là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 3 chỉ sau bệnh tim thiếu máu cục

bộ và đột quỵ Dự kiến tới 2060 có khoảng 5,4 triệu người tử vong có liên quan đếnBPTNMT [57] Tại Việt Nam, tần suất mắc BPTNMT cao nhất khu vực châu Á TháiBình Dương với tỷ lệ 9,4% năm 2015 và theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừadịch bệnh (CDC) BPTNMT là nguyên nhân tử vong hàng thứ 4 (25,3%) năm 2018 ởViệt Nam [39]

BPTNMT thường hay đi kèm với các bệnh lý khác như bệnh tim mạch, ung thưphổi, loãng xương, đái tháo đường với các yếu tố nguy cơ thường được kể đến nhưhút thuốc lá, béo phì, kém vận động, thiếu vitamin D Tình trạng thiếu vitamin Dtrên bệnh nhân BPTNMT cũng là một vấn đề đang được nhà khoa học quan tâm.Thiếu vitamin D trên bệnh nhân BPTNMT có thể là do giảm hoạt động ngoài trời vìkhó thở, giảm khả năng tổng hợp vitamin D do lão hóa da, giảm lượng thức ăn, tăng

dị hóa glucocorticoid, giảm kích hoạt tổng hợp vitamin D do suy giảm chức năngthận và khả năng dự trữ trong cơ, mỡ thấp do tăng công thở [74]

Nghiên cứu gần đây của Bahad M năm 2020 cho thấy những bệnh nhânBPTNMT vào viện vì đợt cấp có nồng độ vitamin D thấp có nguy cơ tử vong cao hơnnhững bệnh nhân có nồng độ vitamin D bình thường [26] Nồng độ vitamin D thấp

có liên quan đến suy giảm chức năng phổi Mối quan hệ mạnh mẽ giữa nồng độvitamin D huyết thanh và chức năng phổi (FEV1 và FVC) đã được tìm thấy trongnghiên cứu của Black P [29] Gần đây, nghiên cứu trên 1609 bệnh nhân BPTNMTtheo dõi trong 1 năm của tác giả Burkers cho thấy nồng độ vitamin D thấp có liênquan đến mức FEV1%pred thấp hơn khoảng 4,1% và có sự suy giảm FEV%pred sau

1 năm nhanh hơn 1,3%, đồng thời tăng nguy cơ xuất hiện đợt cấp bất kì trong nămtrước lên 1,3 lần Nồng độ vitamin D giảm mỗi 10 ng/mL thì có nguy cơ FEV1%predgiảm 1% [35] Loãng xương và suy yếu cơ xương kèm theo trên BPTNMT cũng cóliên quan đến nồng độ vitamin D huyết thanh [60].

Chiến lược toàn cầu về Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD) năm 2020 đãxác nhận vai trò của vitamin D trong cơ chế sinh lý của đợt cấp BPTNMT Các nghiêncứu đã phát hiện bổ sung vitamin D liều cao ở bệnh nhân BPTNMT thiếu vitamin Dmức độ trung bình không làm giảm tỷ lệ mắc đợt cấp BPTNMT Tuy nhiên bổ sungvitamin D ở những bệnh nhân thiếu hụt vitamin D nghiêm trọng có thể làm giảm sốđợt cấp [90] Ngoài ra các nghiên cứu cũng chỉ ra bổ sung vitamin D ở bệnh nhânBPTNMT giúp cải thiện các vấn đề liên quan loãng xương, phòng chống suy giảmchức năng phổi và giúp hạn chế tổn thương phổi do thuốc lá

Theo các nghiên cứu ở các nước trên thế giới, tình trạng thiếu vitamin D trênbệnh nhân BPTNMT rất phổ biến với tỷ lệ thiếu vitamin D ở nhiều trung tâm tại Thụy

Sĩ và Hà Lan là 77% [113], ở Bulgaria là 83,6% [101] Nghiên cứu ở Ấn Độ ghi nhậnnồng độ vitamin D thấp ở 48,1% bệnh nhân BPTNMT mức độ trung bình, 70,1%bệnh nhân BPTNMT nặng, 82,1% ở những bệnh nhân BPTNMT rất nặng và có64,9% bệnh nhân vào đợt cấp BPTNMT có tình trạng thiếu vitamin D [132] Tại ViệtNam, tác giả Kim Hương nghiên cứu tình trạng loãng xương trên 163 bệnh nhânBPTNMT ở bệnh viện Nguyễn Tri Phương và bệnh viện Trưng Vương cho kết quả22,7% bệnh nhân có tình trạng thiếu vitamin D [7] Khảo sát nồng độ vitamin D trênbệnh nhân BPTNMT còn rất ít ở Việt Nam Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứunồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT nhằm góp phầncung cấp thêm dữ liệu về thực trạng nồng độ vitamin D trên bệnh nhân BPTNMTngười Việt Nam

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

độ tắc nghẽn đường thở, tiền sử hút thuốc…

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Định nghĩa [57]

BPTNMT là bệnh lý thường gặp, có thể phòng ngừa và điều trị được Đặc trưng

là các triệu chứng dai dẳng và giới hạn đường thở hoặc phế nang thường do tiếp xúcvới hạt và khí độc hại kèm sự phát triển bất thường của phổi

Dịch tễ học

Theo GOLD số mắc BPTNMT là 384 triệu người năm 2010 Tần suất chung11,7% (KTC 95%: 8,4% - 15,0%) Số lượng tử vong trên 3 triệu người mỗi năm.Tình trạng hút thuốc lá gia tăng ở nước đang phát triển và dân số già ở nước thu nhậpcao làm tần suất BPTNMT ngày càng tăng BPTNMT hiện nay là nguyên nhân tửvong đứng hàng thứ 3 trên thế giới Dự kiến tới 2060 có khoảng 5,4 triệu người chết

có liên quan BPTNMT [57]

Tại Mỹ, năm 2011 có xấp xỉ 15 triệu người trưởng thành mắc BPTNMT, 17,7%

số mắc phải nhập viện cấp cứu [38] Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày nhập viện vì đợtcấp nặng của BPTNMT là lớn hơn so với nhồi máu cơ tim cấp (26% so với 7,8%)[103]

Theo WHO, Việt Nam có tần suất mắc BPTNMT cao nhất khu vực châu Á –Thái Bình Dương, với tỷ lệ 6,7% năm 2008 và 9,4% năm 2015 với tỷ lệ hút thuốc45,3% [115]

Theo thống kê tại khoa hô hấp bệnh viện Bạch Mai từ năm 1996 – 2000, tỷ lệcác bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT vào điều trị là 25,1%, đứng đầu bệnh lý về phổi[3]

Bệnh sinh của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

o Các tế bào viêm và hóa chất trung gian gây viêm:

Hình 1.1 Cơ chế viêm trong bệnh sinh BPTNMTViêm mạn tính trong BPTNMT là đặc tính phản ứng của cơ thể biểu hiện bằng

sự tập trung của nhiều loại tế bào gồm Neutrophils, Macrophages, B – cells, nanglympho, CD8+ T-cells, nhất là ở đường thở nhỏ Bạch cầu đa nhân trung tính hoạthóa giải phóng ra men tiêu hủy sợi chun (elastin) của nhu mô phổi Đại thực bào khiđược hoạt hóa cũng giải phóng men tiêu hủy protein (như matrix metalloproteinase,cathepsins và collagenases) làm mất cấu trúc khung gian bào của nhu mô phổi

o Tái cấu trúc đường thở nhỏ:

Những thay đổi theo hướng tái cấu trúc có trong BPTNMT bao gồm sự thay đổicấu trúc bình thường niêm mạc biểu mô lông chuyển và thay vào đó là dị sản gai, quásản tế bào nhầy, phì đại các tuyến chế tiết dưới niêm mạc, phì đại cơ trơn phế quản,xâm nhập tế bào viêm và xơ hóa cấu trúc thành phế quản

o Tồn tại vi khuẩn mạn tính trên đường thởKhói thuốc lá làm giảm năng lực hoạt động của hệ thống nhầy lông chuyển, tạođiều kiện thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập và bám dính vào bề mặt niêm mạc, đồngthời làm giảm chức năng bảo vệ của niêm mạc trong đó có chức năng thực bào của

đại thực bào Những bất thường của hoạt động bảo vệ này vẫn tồn tại ngay cả khingưng hút thuốc lá Khả năng thực bào giảm cùng với sự suy giảm chức năng nhầylông chuyển tạo điều kiện cho vi khuẩn hình thành mảng bám sinh học và vi khuẩnquần cư Các kích thích từ nhiễm trùng sẽ góp phần duy trì phản ứng viêm.

o Stress Oxy hóa [57]

Stress oxy hóa là cơ chế khuếch đại quan trọng của bệnh phổi tắc nghẽn mạntính Các chất đánh dấu sinh học của stress oxy hóa (như hydrogen peroxide, 8 –isoprostane) tăng trong khí thở ra, đàm và hệ thống tuần hoàn của bệnh nhânBPTNMT Stress oxy hóa gia tăng trong đợt cấp Quá trình kích hoạt tế bào viêmcũng làm giảm chất chống oxy hóa nội sinh do giảm mức độ phiên mã của yếu tốNrf2 (chất điều hòa gen chống oxy hóa)

o Tự miễn:

Trên cơ sở có sự hiện diện của cấu trúc lympho B ở bệnh nhân BPTNMT nặng

và sự phát hiện nhiều tự kháng thể trong huyết thanh của một nhóm bệnh nhânBPTNMT, BPTNMT đã được xem là bệnh tự miễn Nhiều nghiên cứu phát hiện có

tự kháng thể kháng elastin (antielastin) liên quan tới mức độ nặng của bệnh nhânBPTNMT Các kháng thể chống lại tế bào biểu mô nguyên phát được ghi nhận ở bệnhnhân BPTNMT nhiều hơn nhóm chứng và kháng thể kháng cơ trơn ở 1/5 số bệnhnhân có tiền sử nhập viện vì đợt cấp có liên quan đến mức độ nặng của tình trạng tắcnghẽn

Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

Theo cập nhật của tổ chức Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease (GOLD) năm 2020 [57] và các hướng dẫn Bộ Y tế 2018 [14] , chẩn đoánbệnh phổi tắc nghẽn mãn tính dựa vào:

1.1.4.1 Triệu chứng BPTNMT

o Khó thở

o Ho mạn tính hoặc khạc đàm mạn và/hoặc tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy

cơ của bệnh như khói thuốc lá, khói của nguyên liệu, các khói bụi nghề nghiệp

o Nhiễm trùng hô hấp tái đi tái lại nhiều lần

o Thông thường bệnh nhân BPTNMT sẽ có kết quả test HPPQ âm tính(chỉ số FEV1 tăng < 12% và < 200ml sau test hồi phục phế quản).

o Nếu bệnh nhân thuộc kiểu hình chồng lấp hen và BPTNMT có thể cótest HPPQ dương tính (chỉ số FEV1 tăng > 12% và ≥ 200ml sau testhồi phục phế quản) hoặc dương tính mạnh (FEV1 tăng ≥ 15% và ≥400ml)

o Dựa vào chỉ số FEV1 giúp đánh giá mức độ tắc nghẽn đường thở (Bảng1.1)

o X – quang phổi

o BPTNMT giai đoạn sớm hoặc không có khí phế thũng, hình ảnh quang phổi có thể bình thường

X-o Giai đoạn muộn có hội chứng phế quản hoặc hình ảnh khí phế thũng:trường phổi 2 bên quá sáng, cơ hoành hạ thấp, có thể thấy cơ hoànhhình bậc thang, khoang liên sườn dãn rộng, các bóng, kén khí hoặc cóthể thấy nhánh động mạch thùy dưới phổi phải có đường kính > 16mm.

o X-quang phổi giúp phát hiện một số bệnh phổi đồng mắc hoặc biếnchứng của BPTNMT như u phổi, dãn phế quản, lao phổi, xơ phổi, trànkhí màng phổi, suy tim, bất thường khung xương lồng ngực, cột sống…

o Chụp CLVT ngực lớp mỏng 1mm độ phân giải cao (HRCT)

o Giúp phát hiện tình trạng dãn phế nang, bóng kén khí, phát hiện sớmung thư phổi, dãn phế quản đồng mắc với BPTNMT

o Đánh giá bệnh nhân trước khi chỉ định can thiệp giảm thể tích phổi bằngphẫu thuật hoặc đặt van phế quản một chiều và trước khi ghép phổi

o Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp động mạchphổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm) nhọn, đối xứng (P phế), trục phải(> 1100), dày thất phải (R/S ở V6 < 1, rS ở các chuyển đạo trước ngực)

o Siêu âm tim để phát hiện tăng áp lực động mạch phổi, suy tim phải, giúp chẩnđoán sớm tâm phế mạn

o Đo độ bão hòa oxy qua da (SpO2) và khí máu động mạch: đánh giá mức độsuy hô hấp, hỗ trợ cho quyết định điều trị Oxy hoặc thở máy Đo SpO2 và xétnghiệm khí máu động mạch được chỉ định ở tất cả bệnh nhân có dấu hiệu suy

hô hấp hoặc suy tim phải

o Đo thể tích khí cặn, dung tích toàn phổi (thể tích ký thân, pha loãng Helium,rửa Nitrogen…) chỉ định khi: bệnh nhân có tình trạng khí phế thũng nặng giúplựa chọn phương pháp điều trị và đánh giá hiệu quả điều trị

o Đo khuếch tán khí (DLCO) bằng đo thể tích ký thân, pha loãng khí Helium…nếu bệnh nhân có triệu chứng nặng hơn mức độ tắc nghẽn khi đo bằng CNTK

o Đo thể tích ký thân: cần được chỉ định trong trường hợp nghi ngờ rối loạnthông khí tắc nghẽn nhưng không phát hiện được bằng đo CNTK hoặc nghingờ rối loạn thông khí hỗn hợp

1.1.4.4 Dấu chỉ điểm chính cho chẩn đoán BPTNMT

o Mức độ các triệu chứng hiện tại của bệnh nhân

o Độ nặng theo kết quả hô hấp ký

o Tần suất các đợt kịch phát

o Sự hiện diện của bệnh đồng mắc

1.1.5.1 Đánh giá triệu chứng của BPTNMT

o Bảng điểm đánh gíá khó thở của Hội đồng nghiên cứu y khoa Anh (mMRC):Gồm 5 câu hỏi với điểm cao nhất là 4, điểm càng cao thì mức độ khó thở càngnhiều mMRC < 2 được định nghĩa là ít triệu chứng, mMRC ≥ 2 được địnhnghĩa nhiều triệu chứng (Phụ lục 3)

o Bộ câu hỏi CAT: Gồm 8 câu hỏi, tổng điểm 10, điểm càng cao thì ảnh hưởngtới bệnh và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân càng lớn CAT < 10 được địnhnghĩa ít triệu chứng, ít ảnh hưởng, CAT ≥ 10 được định nghĩa ảnh hưởng củabệnh nhiều (Phụ lục 2)

1.1.5.2 Phân độ nặng giới hạn lưu lượng khí theo hô hấp ký (sau test dãn phếquản)

Bảng 1.1 Phân độ nặng giới hạn lưu lượng khí theo hô hấp ký

FEV1/FVC < 0,7 Giai đoạn 1 Nhẹ FEV1 ≥ 80% giá trị tiên đoán

Giai đoạn 2 Trung bình 50% ≤ FEV1 < 80% giá trị tiên đoán

Giai đoạn 3 Nặng 30% ≤ FEV1 < 50% giá trị tiên đoán

Giai đoạn 4 Rất nặng FEV1 < 30% giá trị tiên đoán

1.1.5.3 Đánh giá nguy cơ các đợt cấpDựa vào tiền căn các đợt cấp và kết quả đo hô hấp ký

o ≥ 2 đợt cấp trong năm trước đó, hoặc có từ 1 đợt cấp nặng phải nhập viện hoặcđợt cấp mức độ trung bình phải sử dụng kháng sinh và/hoặc corticosteroid,hay FEV1 < 50% giá trị dự đoán, là các yếu tố dự báo nguy cơ cao Đợt cấpphải nhập viện là yếu tố nguy cơ gia tăng tỷ lệ tử vong

o 0 – 1 (đợt cấp nhẹ không nhập viện, không sử dụng kháng sinh và corticoid ,được định nghĩa là nguy cơ thấp

1.1.5.4 Đánh giá bệnh đồng mắcCác bệnh nhân BPTNMT có tăng nguy cơ:

o Các bệnh tim mạch

o Loãng xương

o Nhiễm trùng hô hấp

o Lo lắng và ức chế

o Đái tháo đường

o Ung thư phổi

o Dãn phế quảnCác bệnh lý này có thể ảnh hưởng đến tử vong và nhập viện

1.1.5.5 Cụ thể hóa phương thức đánh giá theo ABCD

Hình 1.3 Đánh giá BPTNMT theo ABCD (GOLD 2017)Bảng 1.2 Phân nhóm BPTNMT

BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MÃN TÍNH Nhóm A Nguy cơ thấp

Ít triệu chứng

Có 0 – 1 đợt cấp trong vòng 12 tháng qua(đợt cấp không nhập viện) và không phải

2 hoặc CAT ≥ 10

Nhóm C Nguy cơ cao

Ít triệu chứng

Có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng qua(hoặc 1 đợt cấp nặng phải nhập viện hoặcphải đặt nội khí quản) và mMRC 0 – 1hoặc CAT < 10

Nhóm D Nguy cơ cao

Nhiều triệu chứng

Có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng quahoặc 1 đợt cấp phải nhập viện và mMRC

≥ 2 hoặc CAT ≥ 2 hoặc CAT ≥ 10

Như vậy để chẩn đoán BPTNMT một cách đầy đủ chúng ta cần ghi nhận:

BPTNMT GOLD (1/2/3/4); nhóm (A/B/C/D)

1.1.5.6 Chẩn đoán phân biệt BPTNMT:

o Lao phổi

o Dãn phế quản

o Suy tim sung huyết

o Viêm toàn tiểu phế nang

o Hen phế quản

Đợt cấp BPTNMT

1.1.6.1 Định nghĩaTheo GOLD 2020, đợt cấp BPTNMT được định nghĩa là tình trạng diễn tiếnxấu hơn cấp tính các triệu chứng hô hấp dẫn đến phải thêm thuốc điều trị

Hậu quả đợt cấp BPTNMT làm cho bệnh nhân bị viêm đường thở nhiều hơn,sụt giảm nhanh chức năng hô hấp, chất lượng cuộc sống kém, gia tăng tỷ lệ tử vong

và cuối cùng là tăng chi phí kinh tế - xã hội

o Vi khuẩn định cư ngoài đợt cấp

o Bệnh lý đồng mắc (bệnh tim mạch, yếu cơ, trào ngược dạ dày – thực quản).1.1.6.3 Nguyên nhân đợt cấp

o Liên quan sinh học:

o Nhiễm virus hô hấp

o Nhiễm vi khuẩn hô hấp

o Đồng nhiễm virus – vi khuẩn

o Liên quan bện lý lâm sàng:

o Các bệnh lý đồng mắc

o Suy tim

o Các biểu hiện khác có thể có hoặc không tùy thuộc mức độ nặng của bệnh:

o Tim mạch: nặng ngực, nhịp tim nhanh, loạn nhịp Các dấu hiệu củatâm phế mạn (phù, tĩnh mạch cổ nổi, gan to…)

o Triệu chứng toàn thân có thể có: sốt, rối loạn tri giác, trầm cảm, mấtngủ, giảm khả năng gắng sức…

o Trường hợp nặng có dấu hiệu suy hô hấp cấp: thở nhanh nông hoặcthở chậm, tím môi, đầu chi, nói ngắt quãng, co kéo cơ hô hấp phụ, vã

mồ hôi…

1.1.6.5 Đánh giá mức độ nặng của đợt cấp

Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen:

o Mức độ nặng: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm mủ

o Mức độ trung bình: có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng

o Mức độ nhẹ: có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu chứngkhác: ho, tiếng rít, sốt không vì một nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩnđường hô hấp trên 5 ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng > 20% so với ban đầu

Phân loại mức độ nặng theo GOLD 2020:

Bảng 1.3 Các can thiệp làm giảm đợt cấp

Loại can thiệp Can thiệp

Dãn phế quản LABA

LAMALABA + LAMA

Phối hợp corticoid LABA + ICS

LABA + LAMA + ICS

Kháng viêm không steroid Roflumilast

Vitamin D

GOLD năm 2020 đã xác nhận vai trò của vitamin D trong điều hòa miễn dịchliên quan đến sinh lý bệnh của các đợt cấp Giống như tất cả các bệnh mãn tính khác,

nồng độ vitamin D ở bệnh nhân BPTNMT thấp hơn so với người khỏe mạnh Cácnghiên cứu đã chỉ ra rằng bổ sung vitamin D ở bệnh nhân BPTNMT có hiệu quả bảo

vệ giảm đợt cấp trên những trường hợp thiếu vitamin D nặng [76] Do đó tất cả cácbệnh nhân nhập viện vì đợt cấp nên được đánh giá và xem xét về tình trạng thiếu hụtnghiêm trọng vitamin D (< 10ng/ml), sau đó bổ sung nếu cần

1.2 VITAMIN D

Cấu trúc vitamin D

Hình 1.4 Cấu trúc vitamin DVitamin D là một nhóm các secosteroid tan được trong chất béo, có chức nănglàm tăng cường khả năng hấp thu canxi và phosphat ở đường ruột Ở người, các hợpchất quan trọng nhất trong nhóm này là vitamin D3 (còn được gọi là cholecalciferol)

và vitamin D2 (ergocalciferol)

Chuyển hóa vitamin D [88]

Vitamin D (bao gồm D2 và D3) thực hiện chức năng sinh học thiết yếu thôngqua cơ chế nội tiết và cơ chế tiết tự động Vitamin D được tạo ra ở da khi tiếp xúc với

tia cực tím UV-B Nó có nguồn gốc từ một tiền chất cholesterol trong da là 7 –dehydrocholesterol Khi da hấp thụ bức xạ UV-B, tiền chất được chuyển đổi thànhtiền tố D3, trải qua quá trình biến đổi nhiệt tạo thành vitamin D3 (cholecalciferol).Vitamin D tổng hợp từ da được hấp thu trực tiếp vào máu, tại đây vitamin D gắn vớivitamin D binding protein (DBP) DBP là một globulin huyết tương do gan sản xuất,

có nhiệm vụ vận chuyển vitamin D Vitamin D2 (ergocalciferol) là sản phẩm tổnghợp được tạo ra từ bức xạ cực tím trên ergosterol (sterol thực vật) Vitamin D hấp thu

từ thức ăn thông qua hệ bạch huyết, nhờ chylomicron vận chuyển trong hệ tuần hoàn

Cả hai vitamin D2, D3 được chuyển hóa ở gan tạo thành 25 (OH) D bằng 25 –hydroxylase Vì 25 (OH) D là chất chuyển hóa ổn định của vitamin D trong máu nên

nó được chấp nhận là chỉ số cho biết tình trạng vitamin D [88]

Trong cơ chế nội tiết, 25 (OH) D gắn protein vận chuyển vitamin D (DBP) đượclọc qua màng đáy cầu thận, sau đó tái hấp thu tại ống thận gần qua cơ chế thực bàoqua trung gian megalin Tế bào ống thận gần chuyển 25 (OH) D thành 1,25 (OH)2 D(calcitriol) nhờ men 1α – hydroxylase nằm trong ty thể (được mã hóa bởi CYP27B1).Calcitriol là dạng hoạt động của vitamin D, tác động lên mô cơ thể, điều hòa cân bằngnội môi và khoáng chất 24 – hydroxylase (CYP24A1) có ở gan và các mô khác nhưsụn, ruột non, nhau thai dị hóa cả 25 (OH) D và 1,25 (OH)2 D thành các chất khônghoạt động: 24,25 (OH)2 D, 1,24,25 (OH)3 D, đào thải qua mật, để điều hòa ngượcnồng độ calcitriol Chu trình gan ruột tái hấp thu vitamin D về gan

Trong cơ chế tiết tự động, 25 (OH) D được chuyển đổi thành 1,25 (OH)2 D trongnội bào bởi 25 (OH) D - 1α – hydroxylase trong các tế bào khác nhau của hệ thốngmiễn dịch cũng như nhiều loại tế bào biểu mô như vú, đại tràng, phổi, da, tiền liệttuyến Khi những tế bào nhận được tín hiệu ngoại bào để tạo ra protein nhất định, cácenzym, các phân tử tín hiệu thì 1,25 (OH)2 D sẽ liên kết với thụ thể vitamin D và kếthợp với các yếu tố đặc hiệu của mô, các protein kích thích đặc trưng, liên kết với cácyếu tố đáp ứng vitamin D trên nhiễm sắc thể, tạo ra sự phiên mã cần thiết Theo cáchnày, 1,25 (OH)2 D đóng vai trò trung gian giữa các kích thích bên ngoài và phản ứnggen

Tác dụng sinh học của vitamin D

Hình 1.5 Tác dụng sinh học của vitamin DVai trò sinh lý của vitamin D là sự điều hòa chuyển hóa canxi, phospho và duytrì khoáng chất của cơ thể Thông qua việc điều chỉnh hấp thu ở ruột và phóng thích

dự trữ từ xương [65] VDR chuyển đổi 25 (OH) D thành 1,25 (OH)2D tồn tại trongnhiều cơ quan, tế bào bao gồm thận, nhau thai, cơ trơn mạch máu, tiền liệt tuyến, vúcũng như tế bào miễn dịch đại thực bào [42] Hoạt động chức năng của vitamin D là

tổng hợp biểu hiện của 2000 gen trở lên thông qua các yếu tố đáp ứng vitamin D baogồm các yếu tố ức chế sự biệt hóa tế bào và chết tế bào, kích thích sản xuất insulin và

ức chế sản xuất renin [42] Nó cũng kích thích đại thực bào sản xuất peptide khángkhuẩn gọi là cathelicidin có khả năng tiêu diệt trực tiếp Mycobacteria [36]

Nguyên nhân thiếu vitamin D [77]

1.2.4.1 Giảm tổng hợp từ da

- Sử dụng kem chống nắng (SPF 8 giảm tổng hợp vitamin D3 92,5%, SPF 15giảm 99%)

- Sắc tố da tối màu (giảm tổng hợp vitamin D3 99%)

- Tuổi cao (giảm tổng hợp 7 – dehydrocholesterol ở da), giảm tổng hợp vitamin

D3 75% ở người 70 tuổi

- Mùa, vĩ độ, thời gian trong ngày (số lượng tia UBV đến Trái Đất tùy thuộcvào góc của mặt trời, góc càng xiên thì tia UBV càng ít) Từ trên 35 độ phíaBắc (Atlanta) không có hoặc chỉ có rất ít vitamin D3 được tổng hợp từ tháng

- Béo phì: vitamin D bị giữ lại trong mô mỡ

1.2.4.3 Tăng dị hóaThuốc chống co giật, glucocorticoid, HAART (thuốc điều trị AIDS), thuốcchống thải ghép: kích hoạt sự phá hủy 25 (OH) D và 1, 25 (OH)2 D thành axitcalcitroic không hoạt động

1.2.4.4 Mang thai và cho con bú

1.2.4.5 Giảm tổng hợp 25 (OH) D

- Suy gan

o Mức độ nhẹ đến trung bình: có thể sản xuất vitamin D nhưng giảm hấpthu vitamin D.

o Rối loạn chức năng trên 90%: mất khả năng tổng hợp 25(OH) D

- Còi xương phụ thuộc vitamin D type 3: sản xuất quá mức protein liên kết yếu

tố đáp ứng nội tiết: ngăn hoạt động phiên mã của 1, 25 (OH)2 D, gây kháng tếbào đích

- Còi xương do giảm phosphat tự phát và còi xương do giảm phospho liên kếtX: đột biến gen tăng trưởng nguyên bào sợi gây mất nước, giảm hấp thuphospho, giảm phosphate máu và giảm 25 (OH) D - 1α – hydroxylase dẫn đếngiảm nồng độ 1, 25 (OH)2 D

1.2.4.9 Rối loạn mắc phải

- Cường cận giáp nguyên phát: tăng hormon cận giáp, tăng chuyển hóa 25 (OH)

D thành 1, 25 (OH)2 D gây giảm nồng độ 25 (OH) D và tăng nồng độ 1, 25(OH)2 D

- Rối loạn u hạt sarcoidosis, lao, u lympho: đại thực bào tăng chuyển đổi 25(OH) D thành 1, 25 (OH)2 D

- Cường giáp: tăng chuyển hóa 25 (OH) D

Ảnh hưởng của vitamin D trên BPTNMT

1.2.5.1 Vai trò của vitamin D trong khởi phát BPTNMTNhiều nghiên cứu về di truyền và miễn dịch được thực hiện để tìm kiếm mốiquan hệ nhân quả giữa vitamin D và sự phát triển BPTNMT Có bằng chứng cho thấyTh1 và Th17 có liên quan đến BPTNMT và có mối liên quan giữa thiếu vitamin D vàBPTNMT [74] Tình trạng thiếu hụt vitamin D gây tăng phản ứng viêm, thoái hóanhu mô, tăng sản xuất IL-18, TNF-α, MMP9 (Matrix Metallopeptidase 9), chemokine(NF-κB), acetyl hóa protein histon và đề kháng corticoid [81] Vitamin D cũng có vaitrò trong sửa chữa cơ trơn đường thở [23], [111] Trong các nghiên cứu di truyền,một số đột biến trong VDBP có thể làm tăng rủi ro hoặc có tác dụng bảo vệ đối với

sự phát triển BPTNMT Dân tộc có thể là một yếu tố quan trọng Trong nhiều nghiêncứu nhỏ, ở người da trắng, protein GC2 có tác dụng bảo vệ chống lại BPTNMT Tuynhiên, trong dân số châu Á, biến thể GC1F là yếu tố nguy cơ phát triển BPTNMT[46], [120]

Một nghiên cứu rất lớn gồm 10.116 người tham gia từ nghiên cứu tim mạch ởthành phố Copenhagen và 8391 người người từ dân số chung ở Copenhagen cho thấymối liên quan giữa nồng độ vitamin D thấp và nguy cơ bị BPTNMT trong tương lai(HR: 1,58 và 2,00 cho 2 nhóm dân số) [16] Trong một nghiên cứu ở Đan Mạch với12.041 người tham gia được theo dõi 9,7 năm cho thấy có mối liên quan giữa tìnhtrạng vitamin D và tỷ lệ mắc BPTNMT [123]

1.2.5.2 Ảnh hưởng vitamin D trên Canxi máu bệnh nhân BPTNMTNghiên cứu NHANES III gồm 9502 người tham gia cho thấy tắc nghẽn đườngdẫn khí có mối liên quan độc lập với loãng xương (OR: 1,9) Trên những bệnh nhân

có tắc nghẽn đường dẫn khí nặng, OR lên đến 2,4 và kết quả trên xảy ra ở cả nam lẫn

nữ Nghiên cứu nhấn mạnh rằng trên những bệnh nhân BPTNMT trung bình, nặngcần tích cực tìm kiếm loãng xương [122]

Nghiên cứu TORCH tiến hành trên 658 bệnh nhân BPTNMT cho thấy tỷ lệ 50%bệnh nhân có loãng xương hoặc mật độ xương thấp không phân biệt giới tính [50]

Tỷ lệ loãng xương trung bình 35,1%, dao động 8,7% đến 69% ở bệnh nhânBPTNMT Tỷ lệ gãy xương đốt sống ở bệnh nhân BPTNMT được báo cáo là 24% -79% [72] Loãng xương có thể liên quan đến chức năng hô hấp

Trong một nghiên cứu được thực hiện ở 49 bệnh nhân BPTNMT, bệnh nhân bịloãng xương có BMI thấp hơn và có thể tích khí cặn (RV) nhiều hơn so với bệnh nhânkhông loãng xương [61] Những bệnh nhân BPTNMT thường lớn tuổi, ít hoạt độngthể chất, thường ở trong nhà, có suy mòn cơ, dẫn đến tình trạng sản xuất vitamin Dkém hơn Là nguyên nhân chính gây loãng xương, thiếu vitamin D nên được tầm soát

ở bệnh nhân BPTNMT và bổ sung nếu có tình trạng thiếu [74]

1.2.5.3 Hiệu quả kháng khuẩnCùng với việc mất dần chức năng hô hấp, đợt cấp BPTNMT là nguyên nhânquan trọng khiến bệnh nhân phải nhập viện và suy giảm nhanh FEV1 [107] Đợt cấpthường khởi phát do virus, vi khuẩn, các chủng không điển hình hoặc kết hợp cácchủng trên [91], [104], [109] Điều trị kháng sinh, kháng viêm được coi là chủ đạotrong đợt cấp nặng Bên cạnh đó là vai trò của việc điều chỉnh tăng cường hệ thốngmiễn dịch, đặc biệt là polypeptide kháng khuẩn tự nhiên (AMP) [137] Wang và cộng

sự đã chứng minh trong nhiều loại tế bào như tế bào biểu mô và bạch cầu, các gen

mã hóa cho polypeptide kháng khuẩn như cathelicidin (LL-37) được điều khiển bởinhững yếu tố đáp ứng vitamin D (VDRE) [134] Trong bạch cầu đơn nhân, sự tăngcủa phức hợp 1,25 – (OH)2 – VDR (thông qua TLR – 2) kích thích sản xuất LL-37,dẫn đến cải thiện việc loại thải vi khuẩn lao trong nội bào [93] LL-37 cũng được cho

rằng hiệu quả trong việc tiêu diệt một số chủng vi khuẩn kháng kháng sinh nhưPseudomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus, nhiều loại virus khác vàChlamydia [59], [131] Thiếu vitamin D cũng góp phần vào nhiễm trùng hô hấp mãntính và vi khuẩn thường trú đường hô hấp [138] Ngược lại, tăng nồng độ 25(OH)Dđến phạm vi tối ưu ở những bệnh nhân BPTNMT có thể làm giảm tải lượng vi khuẩn

và các tác nhân gây đợt cấp

1.2.5.4 Điều hòa miễn dịchTất cả các tế bào của hệ thống miễn dịch (tế bào đuôi gai, tế bào đơn nhân, tếbào T, tế bào B và tế bào NK) rất nhạy cảm với hoạt động 1,25 – (OH)2D Nồng độvitamin D cao ức chế mạnh sự trưởng thành của tế bào đuôi gai với biểu hiện phứchợp tương thích mô chính (MHC) của phân tử loại II ít đi, điều hòa giảm các phân tửkích thích miễn dịch và sản xuất ít hơn các cytokine tiền viêm như IL-2, IL-12, INF-

γ và IL-23 [22], [133] Trong một số mô hình thử nghiệm ở chuột, 1,25 – (OH)2Dđiều chỉnh đáp ứng miễn dịch từ phản ứng của Th17, Th1 với Th2 và điều hóa đápứng của tế bào T Các nghiên cứu này chỉ ra những ảnh hưởng có lợi cho sự xuất hiện

và tiến triển của bệnh tự miễn qua trung gian Th1 [33], [43], [99], [100] Không giốngnhư xơ cứng bì, tiểu đường type 1, thấp khớp, bệnh Crohn, BPTNMT thường khôngđược xem là bệnh tự miễn Tuy nhiên đáp ứng quan trọng của miễn dịch hệ thốngtrong BPTNMT có thể nhắc đến là sự gia tăng các tế bào CD41 và CD81 cùng vớimức độ nghiêm trọng ngày càng tăng của bệnh [40], [68] Tương tự, các tế bào Th17được xác định trong viêm khớp dạng thấp và một số bệnh tự miễn có khả năng liênquan đến BPTNMT vì IL-17 là cytokine quan trọng trong việc huy động bạch cầu vàsản xuất chấy nhầy đường hô hấp [92]

Mặc dù vai trò của tế bào lympho tự miễn và Th17 vẫn còn đang được nghiêncứu nhưng nhiều tác giả cho rằng điều hòa giảm các loại tế bào này bởi vitamin D sẽ

có lợi [24], [41]