Đánh giá tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại bệnh viện trưng vương

Mark và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu cắt ngang ở Vương Quốc Anh,trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, đánh giá triệu chứng đau thần kinh trên 269bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tỷ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHI MINH

* * * * * * * * *

NGUYỄN THỊ THU VÂN

ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN

DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯNG VƯƠNG

Chuyên ngành: Nội tiết

Mã số: CK 62 72 20 15

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Bích Đào

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi, được thực hiện một cách nghiêm túc, trung thực và đảm bảo tính khoa học Các số liệu và kết quả trong nghiên cứu là mới và không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Thu Vân

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Định nghĩa và phân loại bệnh thần kinh ngoại biên 4

1.2 Dịch tễ học 6

1.3 Sinh lý bệnh 7

1.4 Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán 12

1.5 Điều trị 18

1.6 Các ảnh hưởng của biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường 21

1.7 Các khuyến cáo tầm soát và chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh ngoại biên do đái tháo đường trong thực hành lâm sàng 22

1.8 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2 Đối tượng nghiên cứu 28

2.3 Biến số nghiên cứu 29

2.4 Phương pháp nghiên cứu 38

2.5 Tuân thủ y đức trong nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 42

3.2 Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường theo Test tầm soát của Vương quốc Anh 50

3.3 Các yếu tố liên quan đến bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường 56 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 62

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 62

4.2 Biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường 70

4.3 Các yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường 81

ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ 86

KẾT LUẬN 87

KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association

AGEs Advanced glycation end-products

BUN Blood Urea Nitrogen

CIDP Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DAG Diacylglycerol

GAD Glutamic acid decarboxylase

GFAT Glutamine fructose 6-phosphate aminotransferase

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol

ICA Islet cell antibody

IDF International Diabetes Federation

IGF Insulin like Growth Factor

LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol

MNSI Michigan Neuropathy Screening Instrument

NGF Nerve growth factor

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1

PARP Poly ADP-ribose polymerase

PKC Protein kinase C

PR Prevalence ratio

ROS Reactive oxygen species

TKNB Thần kinh ngoại biên

UDP-GlcNAc Uridine diphosphateN-AcetylglucosamineUKST United Kingdom Screening Test

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Phân độ huyết áp theo JNC VII (2003) 31

Bảng 2.2 Mục tiêu Glucose huyết tương khi đói theo ADA 2015 32

Bảng 2.3 Mục tiêu HbA1c theo ADA 2015 32

Bảng 2.4 Mục tiêu HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol và Triglycerid theo ADA 2015 32

Bảng 3.1: Tuổi 42

Bảng 3.2: Chỉ số khối cơ thể 43

Bảng 3.3: Vòng eo lớn 44

Bảng 3.4: Huyết áp 44

Bảng 3.5: Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ 45

Bảng 3.6 Các chỉ số sinh hóa Glucose huyết tương khi đói, HbA1c, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceride máu 48

Bảng 3.7: Các chỉ số sinh hóa đường huyết đói, HbA1c và LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceride máu so với mục tiêu điều trị 49

Bảng 3.8: Các triệu chứng cơ năng tầm soát bệnh thần kinh theo Test sàng lọc của Vương quốc Anh 50

Bảng 3.9 Kết quả khám lâm sàng đánh giá bằng Test sàng lọc bệnh thần kinh của Vương quốc Anh 52

Bảng 3.10 Bệnh thần kinh ngoại biên đánh giá bằng Test tầm soát bệnh thần kinh của Vương quốc Anh 54

Bảng 3.11 Nguy cơ cao loét chân 54

Bảng 3.12: Đặc điểm của mẫu nguy cơ cao loét chân 55

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa tuổi, thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường,

tăng huyết áp và bệnh thần kinh ngoại biên 57Bảng 3.14 Mối liên quan giữa hút thuốc lá và bệnh thần kinh ngoại biên 58Bảng 3.15: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể, vòng eo và bệnh thần

kinh ngoại biên 59Bảng 3.16: Mối liên quan giữa các chỉ số đường huyết đói, HbA1c, LDL – C,

HDL – C, Triglycerid và bệnh thần kinh ngoại biên 60Bảng 3.17: Hồi Quy đa biến bệnh thần kinh ngoại biên và các biến số liên

quan 61Bảng 4.1: Phân bố giới tính theo một số đề tài 65Bảng 4.2 Bảng các triệu chứng lâm sàng cơ năng theo một số nghiên cứu 74

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính 43

Biểu đồ 3.2 Thói quen hút thuốc lá 46

Biểu đồ 3.3 Phương pháp điều trị 46

Biểu đồ 3.4: Tuân thủ điều trị 47

Biểu đồ 3.5 Kết quả điểm triệu chứng bệnh thần kinh 51

Biểu đồ 3.6 Bệnh thần kinh theo điểm khám lâm 53

Biểu đồ 3.7 Bệnh TK Ngoại biên theo giới tính 56

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Con đường polyol 8

Hình 1.2 Vai trò của PCK 10

Hình 2.1 Khám phản xạ gân gót 36

Hình 2.2 Nghiệm pháp Jendrassik 36

tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên tại thời điểm chẩn đoán là 7,5%, sau 25 năm là50% [74].

Dyck và cộng sự đã khảo sát tỷ lệ bệnh thần kinh trên 380 bệnh nhân đáitháo đường sống ở Rochester, Minnesota Trong đó có 259 bệnh nhân đái tháođường típ 2, thời gian bị đái tháo đường trung bình của bệnh nhân típ 2 là 8,1năm Bệnh thần kinh được xác định khi có 2 trong các triệu chứng bất thườngdẫn truyền > 1 sợi thần kinh hay bất thường chức năng thần kinh tự chủ Tỷ lệbệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 là 45% Đa sốbệnh nhân không có triệu chứng cơ năng (71%) [41]

Mark và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu cắt ngang ở Vương Quốc Anh,trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, đánh giá triệu chứng đau thần kinh trên 269bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tỷ lệ đau do nguyên nhân thần kinh là26,4%, trong đó 80% bệnh nhân có khởi đầu đau ở mức độ trung bình hay nặng.Chất lượng cuộc sống của nhóm bệnh nhân này giảm hơn so với bệnh nhânkhông đau [66]

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường có thể biểu hiện bởi nhữngtriệu chứng cơ năng khác nhau, rất đa dạng, thay đổi tùy theo cơ quan bị tổn

thương Các triệu chứng thường không rõ ràng cho đến khi có biểu hiện nặng dotổn thương trầm trọng hơn Đau do bệnh lý thần kinh ngoại biên hiện diện ở 26%bệnh nhân bị đái tháo đường, gây giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân[38] Nhưng cũng có tới 50% bệnh nhân có thể không có bất cứ triệu chứng cảnhbáo nào [31] Biến chứng trầm trọng liên quan đến biến chứng thần kinh ngoạibiên do đái tháo đường là loét và nguy cơ đoạn chi [1][32] Bệnh thần kinh ngoạibiên làm tăng nguy cơ đoạn chi dưới 1,7 lần, tăng 12 lần nếu có biến dạng chânkèm theo (biến dạng chân thường là hậu quả của bệnh thần kinh ngoại biên),tăng lên 36 lần nếu bệnh nhân đã từng bị loét chân trước đó [23] Theo Boulton

và cộng sự, tỷ lệ đoạn chi lên 80% sau loét chân hay chấn thương [31]

Tại Việt nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa vào triệu chứng cơnăng và khám lâm sàng theo test chẩn đoán sàng lọc Vương quốc Anh và đođiện cơ đồ, xác định tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường trên bệnhnhân đái tháo đường Có 52,05% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thầnkinh ngoại biên theo thang điểm triệu chứng, theo thang điểm khám dấu hiệulâm sàng là 42,52%, kết quả theo test chẩn đoán sàng lọc triệu chứng và dấu hiệu

là 35,62% [7]

Thực tế hiện nay, tại các tuyến cơ sở, đơn vị quản lý, chăm sóc cho bệnhnhân đái tháo đường đầu tiên thì tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng thần kinh ngoạibiên là bao nhiêu, các yếu tố liên quan là gì vẫn chưa có nghiên cứu nào cungcấp các số liệu cụ thể cho thấy các mức độ trầm trọng của biến chứng này

Bệnh viện Trưng Vương tiếp nhận, quản lý bệnh nhân đái tháo đường đếnđiều trị tăng liên tục mỗi năm, chưa có nghiên cứu đánh giá bệnh thần kinh ngoạibiên do đái tháo đường Do vậy, để nâng cao chất lượng điều trị cần đánh giábiến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường, biết được tỉ lệ vànhận diện nguy cơ cao loét chân cũng như các yếu tố liên quan để đưa ra cáckhuyến cáo chăm sóc, bảo vệ bàn chân thực tế hơn

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2 Xác định mối liên quan giữa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đườngvới các yếu tố: tuổi, giới tính, thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường,tăng huyết áp, hút thuốc lá, chỉ số khối cơ thể, vòng eo, glucose máu tĩnhmạch khi đói, HbA1c, LDL cholesterol, HDL cholesterol và Triglyceridmáu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Đái tháo đường là một bệnh mạn tính, có yếu tố di truyền, do hậu quả củatình trạng thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối; được đặc trưng bởi tình trạngtăng đường huyết cùng với cá rối loạn quan trọng về chuyển hóa đường, đạm,

mỡ, chất khoáng Các rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp tính, các

tình trạng dễ bị nhiễm trùng và về lâu dài sẽ gây ra các biến chứng ở mạch máu

1.1 ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN

Các thành viên trong cuộc họp đồng thuận Quốc Tế (InternationalConsensus Meeting) đã đồng ý với định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái

tháo đường là ―có sự hiện diện của triệu chứng cơ năng và/ hay triệu chứng thực

thể của rối loạn chức năng thần kinh trên bệnh nhân đái tháo đường sau khi loạitrừ những nguyên nhân khác‖

Bệnh lý thần kinh ngoại biên là một biến chứng quan trọng của bệnh đáitháo đường Tỉ lệ bệnh ngày càng tăng theo thời gian mắc bệnh Đối với bệnh đáitháo đường típ 2 thường có biểu hiện ngay tại thời điểm bệnh được chẩn đoán,đôi khi còn có trước đó nhiều năm

Bệnh thần kinh đái tháo đường bao gồm bệnh thần kinh cảm giác, bệnhthần kinh vận động và bệnh thần kinh tự chủ.

Rất nhiều phân loại bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường Tuynhiên, các phân loại thường được dùng là phân loại của Thomas 1997; Boulton

và cộng sự 2005; Tesfaye và cộng sự 2010 Dưới dây là bảng phân loại củaThomas 1997 [83]

Phân loại bệnh thần kinh do đái tháo đường:

Bệnh đa dây thần kinh đối xứng vùng xa (Generalized neuropathies):

Bệnh viêm đa dây thần kinh hủy myelin mạn tính phối hợp

Bệnh thần kinh một và nhiều ổ (Focal and multifocal neuropathies):

1.2 DỊCH TỄ HỌC

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là biến chứng rất thường gặptrên bệnh nhân đái tháo đường, đưa đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong cao đồng thờitạo nên gánh nặng kinh tế rất lớn trong điều trị đái tháo đường [52]

Tỷ lệ bệnh thần kinh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường khác nhautùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán và đối tượng nghiên cứu Uớc tính từ nhiều nghiêncứu dịch tễ học, tỷ lệ của bệnh thần kinh ngoại biên trong bệnh đái tháo đường làkhoảng 30% ở bệnh nhân nhập viện và 20% ở những bệnh nhân ngoại trú [80]

Tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 2% trong nghiên cứu DCCT [40]

Trong nghiên cứu của Pirat trên 4400 bệnh nhân bị đái tháo đường típ 2,

tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên lúc chẩn đoán là 7,5% tăng lên tới 50% sau 25năm [74]

Khi định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường được đưa ratrong hội nghị San Antonia và nhiều tiếp cận lâm sàng để chẩn đoán bệnh được

đề nghị sau đó bởi Neurodiab subcommittee of European Association [20] đã cónhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn được thực hiện nhằm xác định tỷ lệ và yếu tốnguy cơ của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường Bệnh thần kinh ngoạibiên do đái tháo đường kết hợp với nhiều yếu tố nguy cơ có thể thay đổi haykhông thay đổi được, bao gồm: mức độ tăng đường huyết, rối loạn lipid máu,tăng huyết áp, thời gian bị đái tháo đường, chiều cao cơ thể, tuổi bệnh nhân Hútthuốc lá và uống rượu bia là những yếu tố nguy cơ không hằng định [79] Kiểmsoát đường huyết kém là yếu tố nguy cơ chủ yếu của bệnh thần kinh ngoại biên

do đái tháo đường

1.3 SINH LÝ BỆNH

Có 5 cơ chế mà tăng đường huyết gây ra biến chứng của đái tháo đường:

cấp (AGE),

1.3.1 Con đường Polyol

Glucose có khả năng khuếch tán thụ động vào tế bào thần kinh mà khôngcần insulin Ở người bình thường, men aldose reductase có ái lực rất thấp vớiglucose Trong môi trường glucose tăng cao, chuyển hóa glucose qua con đườngpolyol sẽ được kích hoạt Men aldose reductase là men xúc tác chuyển glucosethành sorbitol bằng cách sử dụng NADPH (nicotinamide adenine dinucleotidephosphate) như là một đồng chất, sorbitol sau đó được chuyển thành fructose bởimen sorbitol dehydrogenase nhờ sử dụng đồng chất NAD+

Sorbitol là chất khó khuếch tán qua màng tế bào, do đó tích tụ lại trongnội bào làm tăng áp lực thẩm thấu, khi đó sẽ kéo nước và natri vào trong tế bào

Fructose được tạo ra từ con đường polyol có thể được phosphoryl hóathành fructose- 3-phosphate, sau đó được tách thành 3-deoxyglucosone Cả haihợp chất này đều là tác nhân mạnh trong quá trình hình thành nên những sảnphẩm cuối cùng của quá trình glycate hóa cao cấp (AGE)

Sự tích tụ sorbitol và fructose trong tế bào thần kinh làm giảm hoạt độngcủa men Na-K –ATPase trong nội bào, gia tăng tỷ số NADH/NAD +, và giảmNADPH nội bào Đồng thời gây tích tụ Na trong tế bào sợi trục thần kinh, gâygiảm tốc độ dẫn truyền thần kinh Giảm glutathione (GSH) do thiếu NADPH sẽtạo ra stress oxy hóa trong nội bào

Hình 1.1 Con đường polyol

ROS: Reactive oxygen species; NADP, NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate;NAD, NADH: nicotinamide adenine dinucleotide; GSH: Glutathione; GSSG:Glutathione disulfide

Nguồn: Pathogenesis of Microvascular Complications Textbook of

1.3.2 Sản phẩm cuối của quá trình glycate hóa cao cấp (Advance Glycation End Products- AGEs)

Quá trình glycate hóa là phản ứng không cần men của glucose vớiproteins, nucleotides, và lipids, hình thành nên phân tử kép được glycate hóasớm, ví dụ: fructosamines và những sản phẩm cao cấp của quá trình glycate hóa(advanced glycation end products-AGE) Quá trình glycate hóa xảy ra trên tất cảcác protein trong môi trường tăng đường huyết Mặc dù, lúc đầu quá trìnhglycate hóa có thể đảo ngược được, nhưng khi đường trong máu tăng cao kéo dài

sẽ hình thành nên những sản phẩm cuối của quá trình glycate hóa cao cấp khôngthể đảo ngược được

AGE gây tổn thương mô qua 2 con đường: hoặc hình thành nên liên kếtchéo làm phá vỡ cấu trúc và chức năng của protein và lipid hoặc tương tác vớithụ thể trên bề mặc thế bào, dẫn đến thay đổi nội bào, thậm chí sinh ra stress oxihóa.

Quá trình glycate hóa các protein làm thay đổi cấu trúc và chức năng cácsợi thần kinh góp phần trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thần kinh do đái tháođường

Ngoài ra, tích tụ AGE trên vi mao mạch nuôi sợi thần kinh cũng liên quađến quá trình hủy myelin phân đoạn do bất thường mạch máu

1.3.3 Kích hoạt protein kinase C

Protein kinase C bao gồm ít nhất 11 đồng phân được phân bố rộng rãitrong mô động vật có vú Hoạt động của các đồng phân cổ điển phụ thuộc vào cảhai ion Ca 2 + và phosphatidylserine, được tăng cường rất nhiều bởidiacylglycerol (DAG) Tăng đường huyết kéo dài gây kích hoạt quá mức và kéodài nhiều đồng phân PKC gây tổn thương mô Tăng tổng hợp DAG chủ yếu từglucose qua triose phophate – chất được tăng lên do tăng lượng glucose trong tếbào, nâng thông lượng glucose qua con đường ly giải glucose Cuối cùng, nhữngbằng chứng cho thấy tăng hoạt động của những đồng phân của PKC có thể là kếtquả từ việc tương tác giữa AGEs và những thụ thể của nó trên bề mặt tế bào(Hình 1.2)

Hình 1.2 Vai trò của PCK

eNOS: endothelial NO synthase; ET – 1: endothelin - 1;

NADPH: nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate;

NF κB: nuclear factor κB; PAI – 1: plasminogen activator inhibitor 1; ROS: reactive oxygen species; TGF – β: transforming growth factor β; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Nguồn: Pathogenesis of Microvascular Complications Textbook of

Nghiên cứu của Koya D và King GL năm 1998, sự hoạt hóa proteinkinase C (PKC) và tăng mức diacylglycerol (DAG) được khởi xướng bởi tăngđường huyết có liên quan nhiều đến bất thường mạch máu, mô thận, tim mạch vàvõng mạc [41][61]

Vai trò PKC trên thần kinh trong cơ chế bệnh sinh của của bệnh thần kinh

do đái tháo đường liên quan đến tổn thương vi mạch và lưu lượng máu đến nuôisợi thần kinh

Những phát hiện gần đây cho thấy PKC có thể liên quan đến những thayđổi do bệnh đái tháo đường trong việc bộc lộ, phosphoryl hóa, và rối loạn chứcnăng của các thụ thể vanilloid 1, được biết là đóng một vai trò quan trọng trongđau thần kinh do đái tháo đường.

1.3.4 Con đường Hexosamine

Khi tăng đường huyết, fructose 6-phosphate được chuyển thành

aminotransferase (GFAT) Trong con đường này, fructose-6-phosphate đượcchuyển hướng từ quá trình ly giải glucose cung cấp cơ chất cho các phản ứng đòihỏi uridine diphosphate N-Acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), chẳng hạn nhưtổng hợp proteoglycan và sự hình thành của các glycoprotein liên kết O Conđường này dẫn đến tăng sao chép chuyển dạng yếu tố trăng trưởng (TGF -α vàTGF-β1) và plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

TGF-β và PAI-1đã được chứng minh là góp phần vào cơ chế bệnh sinhcủa biến chứng thần kinh do đái tháo đường Cả hai yếu tố này đều bị tác độngbởi việc tăng chuyển hóa qua con đường hexosamine cũng như bởi sự kích hoạtprotein kinase C Vì vậy có thể nói việc gia tăng chuyển hóa qua con đườnghexosamine góp phần gây biến chứng của đái tháo đường

1.3.5 Stress oxy hóa

Bệnh đái tháo đường làm gia tăng sản phẩm của quá trình oxy hóa Khităng đường huyết, glucose sẽ kết hợp với protein, những protein bị glycate hóanày dễ bị tổn thương bởi các gốc tự do, kết hợp với mỡ sinh ra những sản phẩmcao cấp của quá trình glycate hóa (AGEs), những sản phẩm AGEs gây tổnthương cho những mô nhạy cảm Thêm vào đó, quá trình glycate hóa các menchống oxy hóa làm suy yếu hệ thống phòng thủ của có thể

Việc tạo ra những gốc tự do là nhân tố chính trong sự phát triển bệnh thầnkinh do đái tháo đường qua quá trình tăng ly giải glucose Stress oxy hóa vànhững phân tử phản ứng chứa oxy (reactive oxygen species -ROS) liên kết với

những chất trung gian và kích hoạt chuyển hóa gây ra tổn thương sợi thần kinhtiến triển, rối loạn chức năng sợi thần kinh Song song với quá trình sản sinh cácgốc tự do trong tiến trình phân giải glucose, stress oxy hóa làm tổn thương DNAtrong ty lạp thể, proteins, và màng tế bào.

Dinh dưỡng sợi thần kinh được hổ trợ bởi neurotrophin-3 (NT-3) và yếu

tố tăng trưởng thần kinh (nerve growth factor -NGF) bị giảm do tổn thương tylạp thể

Stress oxy hóa cùng với tăng đường huyết kích hoạt men poly ADP-ribosepolymerase (PARP), sau đó, những men này sẽ tách nicotinamide adeninedinucleotide (NAD+) thành nicotinamide và phần lắng ADP-ribose Quá trìnhnày tiếp tục bởi sự gắn kết với protein trong nhân và gây ra sự thay đổi chuyển

mã và bộc lộ gen, cạn kiệt NAD+, stress oxy hóa, và chuyển hướng các chấttrung gian qua quá trình ly giải glucose vào những con đường gây bệnh khác(như kích hoạt protein kinase C)

1.4 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN

1.4.1 Biểu hiện lâm sàng

1.4.1.1 Bệnh đa dây thần kinh đối xứng vùng xa (Distal symmetric

polyneuropathy)

Thuật ngữ ―bệnh thần kinh do tăng đường huyết‖ được sử dụng để mô tảhội chứng gồm các triệu chứng cảm giác ở bệnh nhân đái tháo đường có đườnghuyết được kiểm soát kém, có thể hồi phục khi đường huyết được đưa về mứcgần bình thường Bệnh thường khởi phát âm thầm, nếu không được điều trị sẽtiến triển thành mạn tính Dường như những sợi trục dài tới chi dưới nhạy cảmvới tổn thương thần kinh do đái tháo đường nhiều hơn Có mối liên hệ giữa bệnhthần kinh ngoại biên và chiều cao, phần xa của chi thường bị ảnh hưởng đầu tiên,tiến triển dần lên phần trên của chân và sau đó có thể ảnh hưởng lên phần trướccủa bụng và lan ra hai bên thân Đôi khi, chi trên cũng bị tác động và ngón tay bịảnh hưởng đầu tiên

Các dạng đau bao gồm: đau sợi nhỏ hay hội chứng giả rổng tủy sống(pseudosyringomyelic) đã được mô tả.

Sợi nhỏ không được myelin hóa (C) và sợi nhỏ được myelin hóa (Aδ)cũng như những sợi thần kinh lớn được myelin hóa (Aα,Aβ) thường bị ảnhhưởng Bệnh thần kinh sợi nhỏ thường xảy ra sớm, biểu hiện là đau và tăng dịcảm trước khi mất cảm giác hay giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh xảy ra Do đó,trong trường hợp bệnh thần kinh sợi nhỏ, bệnh nhân có triệu chứng đau rất rõràng nhưng đo tốc độ dẫn truyền có thể bình thường

Giảm hay mất cảm giác liên quan đến sợi nhỏ gây ra mất cảm giác đau(đau nhiệt và kim châm) và cảm nhận kích thích lạnh (Aδ) và nóng (C)

Tổn thương liên quan đến sợi lớn gây ra chậm dẫn truyền thần kinh haymất cảm giác tiếp nhận chạm, áp lực, phân biệt hai điểm và cảm giác rung, đưatới mất điều hòa cảm giác trong những trường hợp nặng

Triệu chứng cảm giác thường nổi bật hơn triệu chứng vận động và thườngxảy ra ở chi dưới Triệu chứng bao gồm: đau, dị cảm, tăng cảm giác, đau sâu,nóng rát và cảm giác châm chích Các triệu chứng tương tự như trong bệnh thầnkinh cảm giác cấp nhưng nhẹ hơn

Bệnh nhân có thể mất cảm giác ở chân và không có triệu chứng cơ năngnào và chỉ được chẩn đoán khi khám lâm sàng

Đau ở chân thường tăng vào ban đêm và giảm bớt khi đi lại, đau thườngđược mô tả như đau sâu, đau như dao đâm hay như nóng rát

Khám thực thể có thể phát hiện những bất thường cảm giác thường phân

bố đối xứng, theo kiểu mang găng mang vớ

Giảm chức năng vận động ít nổi bật hơn so với cảm giác và thường chỉgiới hạn ở phần xa của chi dưới, biểu hiện teo và yếu cơ ở ngón và bàn chân.Phản xạ gân cơ giảm hay mất

Các triệu chứng rối loạn chức năng thần kinh tự chủ bao gồm bàn chânlạnh hay nóng, đôi khi giãn tĩnh mạch ở mu bàn chân, giảm mồ hôi gây da khô

và nứt da, tăng nguy cơ hình thành cục chai ở những vùng chịu áp lực

1.4.1.2 Bệnh thần kinh đau cấp (Acute painful neuropathy)

Bệnh thần kinh cảm giác cấp thường gặp sau thời gian đường huyết khôngđược kiểm soát tốt (vd Nhiễm ceton acid) hay đường huyết thay đổi độtngột.(vd ―Viêm thần kinh do insulin‖)

Biểu hiện lâm sàng là cảm giác đau liên tục, đặc biệt ở lòng bàn chân(giống như đi trên cát nóng), thường tăng nhiều vào ban đêm Một đặc điểm đặctrưng là tăng cảm giác khó chịu ở da khi tiếp xúc với quần áo hay tấm trảigiường, mền hoặc tăng cảm giác đau khi bị kích thích

Chức năng vận động vẫn còn được bảo tồn và mất cảm giác chỉ ở mức độnhẹ

Triệu chứng đau cải thiện dần khi đường huyết được kiểm soát

1.4.1.3 Bệnh thần kinh một và nhiều ổ (Focal and multifocal neuropathies)

Bệnh thần kinh một và nhiều ổ có khuynh hướng xảy ra trên những bệnhnhân trung niên hay lớn tuổi bị đái tháo đường lâu năm Triển vọng cho phần lớntrường hợp là sự phục hồi một phần hay hoàn toàn của bệnh

Bệnh thần kinh sọ (Cranial neuropathy)

Tổn thương dây thần kinh sọ rất hiếm gặp (0.05%); các dây thần kinh sọthường bị ảnh hưởng là dây III, IV, VI và VII Bệnh được cho là do nhồi máunhững mạch máu nhỏ và trong phần lớn trường hợp bệnh sẽ hết sau vài tháng

Đo điện cơ sẽ thấy giảm cả tốc độ dẫn truyền và biên độ cho thấy quá trình mấtmyelin và thoái hóa sợi trục

Liệt dây thần kinh sọ III gặp trong 50% trường hợp, khởi phát thường xảy

ra đột ngột Đau thường cảm nhận ở phía sau và trên mắt ở thời điểm trước khi

sa mí mắt và song thị xảy ra vài ngày Vận động của mắt giảm trong vài ngày vàkéo dài vài tuần, cải thiện hoàn toàn trong vòng 3-5 tháng

Dây thần kinh sọ số IV, VI và số VII ít gặp hơn.

Bệnh đơn dây thần kinh ở chi (Mononeuropathy of the limbs)

Bệnh đơn dây thần kinh có khởi phát đột ngột, ảnh hưởng đến thần kinhgiữa (5.8%), thần kinh trụ (2.1%), thần kinh quay (0.6%), và dây thần kinh mác

Đo điện cơ là cần thiết để xác định vị trí chèn ép Giải áp được chỉ định trongtrường hợp bị chèn ép

Bệnh thần kinh ở thân mình do đái tháo đường (Diabetic truncal neuropathy)

Bệnh đơn dây thần kinh ở thân (vùng ngực bụng hay bệnh rể thần kinh)biểu hiện bằng khởi phát đau đột ngột hay rối loạn cảm giác, đôi khi giảm cảmgiác ở da hay tăng cảm giác Đau được mô tả như đau sâu, đau nhói, nóng ráthay cảm giác buồn buồn

Đau thường ở một bên, dễ nhầm lẫn với đau có nguồn gốc từ phổi, timhay từ đường tiêu hóa

Đôi khi, vị trí đau phân bố theo rễ thần kinh, bao quanh thân Đau tăngnhiều vào ban đêm

Thoát vị cơ bụng hiếm khi xảy ra, thường gặp trên bệnh nhân nam ở tuổitrung niên, liên quan đến rễ thần kinh giữa từ ngực T6 đến T12

Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc đau nhất chỉ vài ngày, đaulan ra những vùng lân cận có thể kéo dài tới vài tuần, thậm chí vài tháng

Bệnh thần kinh ở thân diễn tiến tốt, đau thường hết sau vài tháng, tối đa1.5-2 năm

Bệnh teo cơ do đái tháo đường (Diabetic amyotrophy)

Yếu gốc cơ đối xứng hay không đối xứng và mất khối lượng cơ rất dễdàng nhận biết trên lâm sàng trong hội chứng của bệnh thần kinh vận động ở gốcchi dưới Bệnh có thể được xác định nhờ những đặc điểm lâm sàng:

- Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi ( 50-60 tuổi)

- Khởi phát từ từ hay đột ngột

- Đau trầm trọng ở đùi, hông và mông

- Sau đó là yếu gốc cơ chi dưới, khó đứng lên từ tư thế ngồi

- Triệu chứng bắt đầu một bên và lan sang hai bên

- Thường đi kèm với bệnh đa dây thần kinh xa, đối xứngĐau rất phổ biến trong hội chứng này Đặc trưng bởi đau sâu, đau nhức,đau thường xuyên và trầm trọng, triệu chứng tăng lên vào ban đêm luôn hằngđịnh

Đau thường bắt đầu ở thắt lưng hay mông bên bị ảnh hưởng, có thể lan từhông tới đầu gối Mặc dù đau do bệnh thần kinh vận động ở gốc chi thường nặng

nề và dai dẳng nhưng lại có tiên lượng tốt

Bệnh đa dây thần kinh cảm giác xa cũng thường xuyên hiện diện

Sụt cân cũng thường xảy ra, bệnh nhân mất khoảng 16-18 kg Tăng cântrở lại trong giai đoạn hồi phục

1.4.2 Chẩn đoán

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường thường được chẩn đoán dựatrên triệu chứng cơ năng, tiền sử bệnh và khám lâm sàng Tuy nhiên không cótriệu chứng cơ năng cũng không loại trừ được bệnh thần kinh ngoại biên vì bệnhthần kinh ngoại biên không có triệu chứng cơ năng rất thường gặp [30] Chẩnđoán bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường cần phải loại trừ nhữngnguyên nhân không phải do đái tháo đường, tỷ lệ này chiếm tới 10% trongnghiên cứu Rochester Diabetic Neuropathy Study [42] Trong thực hành lâmsàng hàng ngày cần phải hỏi triệu chứng cơ năng, tiền sử và khám lâm sàng cẩnthận, bệnh thần kinh ngoại biên là một chẩn đoán lâm sàng, bệnh không thể đượcchẩn đoán nếu chỉ dựa vào một triệu chứng hay một test Sự kết hợp nhiều testgiúp tăng độ nhạy trong việc phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháođường >87%

Những công cụ chẩn đoán

Monofilament Semmes-Weinste

Sợi monofilament Semmes-Weinstein được sử dụng rộng rãi trong thựchành lâm sàng và đặc biệt hữu ích trong việc xác định nguy cơ loét chân do thầnkinh Khi giảm khả năng cảm nhận áp lực của monofilament 10 gr sẽ làm tăngnguy cơ loét chân do thần kinh

Test định lƣợng cảm giác (Quantitative Sensory Testing) đã được chứng

minh là có giá trị trong việc phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên dưới lâm sàng(bệnh thần kinh sợi nhỏ), tiến triển của bệnh và tiên đoán nguy cơ loét chân

Tiếp nhận rung (Vibration Perception)

Đánh giá tiếp nhận cảm giác rung bằng rung âm thoa 128Hz thường được

sử dụng trên lâm sàng Một số thiết bị được thiết kế đặc biệt để đánh giá ngưỡngtiếp nhận cảm giác rung giúp đánh giá chức năng sợi lớn có bao myelin Ngưỡngtiếp nhận rung tăng theo tuổi và cũng có xu hướng cao hơn ở các chi dưới Kếtquả lớn hơn 25 V liên kết với nguy cơ cao bị loét bàn chân

Khám cảm giác nhiệt

lượt lên các vùng da cần khám

Đo điện sinh lý (Electrophysiology)

Đo điện sinh lý là phương pháp hiệu quả và quan trọng trong các xétnghiệm bệnh lý thần kinh lâm sàng bởi vì phương pháp này cho kết quả kháchquan và độ nhạy cao

Tuy nhiên, điện sinh lý có kết quả rất khác nhau tùy thuộc vào kiểu vàphân bố của bệnh thần kinh Những bệnh nhân tổn thương sợi nhỏ, không myelinhóa có triệu chứng đau nổi trội nhưng kết quả điện sinh lý bình thường Trongkhi đó, những tổn thương thần kinh sợi nhỏ, không myelin hóa thường gặp tronggiai đoạn sớm của bệnh đái tháo đường

Tuy vậy, điện sinh lý đóng một vai trò quan trọng trong việc loại trừ cácnguyên nhân khác của bệnh lý thần kinh và rất cần thiết cho việc xác định bệnhthần kinh khu trú hay đa ổ.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường chủ yếuvẫn dựa vào lâm sàng với sự giúp đỡ từ những xét nghiệm chẩn đoán đặc biệttùy theo kiểu và mức độ của bệnh Tuy nhiên những nguyên nhân khác của bệnhthần kinh ngoại biên không phải do đái tháo đường cần được loại trừ, bao gồmviêm đa dây thần kinh hủy myelin mạn tính (chronic inflammatory

1.5 ĐIỀU TRỊ

Điều trị bao gồm: điều trị nguyên nhân ổn định đường huyết, điều trị dựatrên cơ chế bệnh sinh, điều trị triệu chứng, tránh các yếu tố nguy cơ và biếnchứng

1.5.1 Ổn định đường huyết

Bước đầu tiên trong điều trị bệnh đa dây thần kinh ngoại biên do đái tháođường là kiểm soát đường huyết thật tốt Nhiều nghiên cứu quan sát cho thấytriệu chứng thần kinh cải thiện khi kiểm soát đường tốt hay tránh sự dao độngđường huyết

1.5.2 Điều trị theo cơ chế bệnh sinh

Một số nghiên cứu đã cho thấy tăng đường huyết gây ra stress oxy hóa ở

mô nhạy cảm với biến chứng của đái tháo đường, trong đó có dây thần kinhngoại biên Những chất oxy hóa được tạo ra bao gồm: superoxide và ionperoxynitrite , và những chất chống oxy hóa bị giảm trong bệnh đa dây thần kinh

do đái tháo đường Vì vậy mà điều trị giảm gốc oxy hóa được khuyến cáo.Những điều trị bao gồm: aldose reductase inhibitors (ARIs), α-lipoic acid, γ-linolenic acid và benfotiamine

1.5.3 Điều trị triệu chứng

Nhiều bệnh nhân cần điều trị triệu chứng đau: nhiều thuốc có hiệu quả đãđược xác minh trong những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, ngoại trừDuloxetine và Pregabalin, không có thuốc nào được cấp phép điều trị giảm đaucho bệnh đa dây thần kinh do đái tháo đường

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng:

Hiệu quả của những thuốc chống trầm cảm 3 vòng, Amitriptyline vàImipramine, đã được công nhận qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng.Mặc dù thuốc có giá rẻ và hiệu quả điều trị cao nhưng có nhiều tác dụng phụ,đặc biệt là tác dụng của anticholinergic (như khô miệng, bí tiểu…), làm hạn chế

sử dụng cho bệnh nhân

Tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi và buồn ngủcũng rất thường gặp, vì vậy, nên bắt đầu với liều thấp: 25 mg trước khi đi ngủ vàtăng liều dần, nếu cần thiết, liều tối đa có thể tới 150 mg/ ngày

Thuốc chống co giật:

Gabapentin là thuốc được kê toa nhiều nhất trong nhóm này, được chứngminh là có hiệu quả trong điều trị đau do thần kinh Phần lớn bệnh nhân cần tớiliều 1.8 g/ngày để giảm triệu chứng đau Nên bắt đầu với liều 300 mg trước khingủ và tăng liều dần đến khi giảm triệu chứng đau Thuốc pregabalin gần đây đãđược công nhận là giảm đau thần kinh do đái tháo đường hiệu quả Trái ngượcvới gabapentin, thường được uống 3 lần mỗi ngày, pregabalin hiệu quả khi uống

2 lần mỗi ngày Thuốc có tác dụng phụ, thường trên thần kinh trung ương Cuốicùng, topiramate, một thuốc chống co giật khác, cũng cho thấy có tác dụng giảmđau thần kinh

Trong những trường hợp đau nặng, cần phối hợp nhiều thuốc (ví dụ,chống trầm cảm và chống co giật) hay phối hợp với thuốc bôi tại chỗ hay điều trịkhông dùng thuốc

Tất cả bệnh nhân bị bệnh đa dây thần kinh ngoại biên do đái tháo đường

dù có hay không có triệu chứng cơ năng đều tăng nguy cơ loét chân và cần thiếtđược hướng dẫn chăm sóc bàn chân

Lưu đồ điều trị đau do biến chứng thần kinh đái tháo đường:

Triệu chứng đau thần kinh

↓Loại trừ nguyên nhân không do đái tháo đường

↓

Ổn định đường huyết

↓Thuốc chống trầm cảm 3 vòng(ví dụ: Amitriptiline 25-150 mg trước khi ngủ)

↓Thuốc chống co giật(ví dụ: Gabapentine, liều thông thường 1.8 g/ ngày)

↓Serotonin và norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)

(ví dụ: Duloxetine 60 mg/ ngày)

↓Thuốc nhóm Opioid hay giống opiod(ví dụ: Tramadol, Oxycodone)

↓Xem xét điều trị ở Khoa Đau

1.6 CÁC ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN CHỨNG THẦN KINH NGOẠI BIÊN

DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường có thể biểu hiện bởi nhữngtriệu chứng cơ năng khác nhau, trong đó đau hiện diện trong 26% bệnh nhân đáitháo đường, làm ảnh hưởng đến giấc ngủ và làm giảm chất lượng cuộc sống củabệnh nhân [38]

Trong một nghiên cứu cắt ngang được thực hiện ở Vương Quốc Anh,trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, đánh giá triệu chứng đau thần kinh trên 269bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tỷ lệ đau do nguyên nhân thần kinh là26,4%, trong đó 80% bệnh nhân có khởi đầu đau ở mức độ trung bình hay nặng.Chất lượng cuộc sống của nhóm bệnh nhân này giảm hơn so với bệnh nhânkhông đau [66]

Một nghiên cứu khác nhằm đánh giá mức độ nghiêm trọng của đau dobệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường, tác động của đau đến giấc ngủ,mức độ lo âu, trầm cảm, và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Nghiên cứuđược thực hiện trên 255 bệnh nhân có tuổi trung bình 61± 12,8, bị đái tháođường 12 ± 10,3 năm có triệu chứng đau do nguyên nhân thần kinh kéo dài trungbình 6,4 ± 6,4 năm Lo âu và trầm cảm mức độ từ trung bình đến nặng chiếm tỷ

lệ theo thứ tự là 35% và 28% Rối loạn giấc ngủ, suy giảm chức năng thực thể vàtinh thần cao hơn so với dân số chung [49]

Có tới 50% bệnh nhân bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường không

có bất cứ triệu chứng cảnh báo nào, nếu không được phát hiện sớm, bệnh sẽ diễntiến âm thầm và gây ra những tổn thương ở chân và có nguy cơ cao bị chấnthương chân do mất cảm giác bảo vệ [31] Bệnh thần kinh ngoại biên làm tăngnguy cơ cắt cụt chân 1,7 lần, tăng lên tới 12 lần nếu có biến dạng chân kèm theo(biến dạng chân thường là hậu quả của bệnh thần kinh ngoại biên) và nguy cơnày tăng lên 36 lần nếu bệnh nhân đã từng bị loét chân trước đó [23] Theo

Boulton và cộng sự, tỷ lệ cắt cụt chân lên 80% sau loét chân hay chấn thương[31].

Ngoài ra bệnh thần kinh ngoại biên cũng gây yếu cơ và mất điều hòa, làmtăng nguy cơ té ngã lên 15 lần khi so với bệnh nhân không có bệnh thần kinhngoại biên [92]

Bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và những hậu quả của nógây thiệt hại nghiêm trọng không những kinh tế mà còn ảnh hưởng đến khả nănglao động và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

1.7 CÁC KHUYẾN CÁO TẦM SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH NGOẠI BIÊN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

1.7.1 Khuyến cáo tầm soát biến chứng thần kinh do đái tháo đường

Tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2 nên tầm soát biến chứng thần kinhngoại biên vào thời điểm chẩn đoán và sau 5 năm đối với bệnh nhân đái tháođường típ 1 Ít nhất mỗi năm phải được khám chức năng cảm giác và phản xạgân cơ ở chân Sử dụng những cách thức sau để đánh giá chức năng cảm giác:châm kim, nhiệt, cảm nhận rung (sử dụng rung âm thoa 128-Hz) hay cảm giácchạm nhẹ (sử dụng monofilament 10gr)

Triệu chứng cơ năng về thần kinh nên được khai thác và khám lâm sàngcẩn thận, đặc biệt ở bàn chân Khám bàn chân tìm vết loét, cục chai, biến dạng,kiểm tra giày dép Tất cả bệnh nhân có biến chứng thần kinh ngoại biên do đáitháo đường dù có hay không có triệu chứng cơ năng đều phải được hướng dẫncách tự chăm sóc bàn chân: rửa chân và kiểm tra bàn chân hàng ngày, chọn giàythích hợp, không đi chân trần, cắt móng đúng cách và ngưng thuốc lá

1.7.2 Các công cụ chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh ngoại biên do đái tháo đường trong thực hành lâm sàng

Hội nghị ở San Antonio [35], dùng các công cụ đánh giá đơn giản có cảtriệu chứng cơ năng và dấu hiệu khám lâm sàng để chẩn đoán bệnh thần kinh đáitháo đường trong thực hành lâm sàng cho bệnh nhân ngoại trú đó là Công cụ tầmsoát bệnh thần kinh Michigan (Michigan Neuropathy Screening Instrument) vàTest sàng lọc của Vương quốc Anh (United Kingdom Screening Test) Hiệp hộiĐái tháo đường Hoa Kỳ năm 2015 cũng khuyến cáo sử dụng các công cụ này.Hiện nay công cụ tầm soát bệnh thần kinh Michigan và Test sàng lọc của Vươngquốc Anh được khuyến cáo dùng chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên trongthực hành lâm sàng

Công cụ tầm soát bệnh thần kinh Michigan do trung tâm huấn luyện vànghiên cứu bệnh đái tháo đường Michigan (The Michigan Diabetes Researchand Training Center) phát triển [67], có 2 phần:

Phần 1: gồm bảng 15 câu hỏi cho bệnh nhân tự trả lời Có/ Không về cáctriệu chứng cơ năng như: cảm giác đau, tê, cảm giác nhiệt ở 2 chân và hỏi về tìnhtrạng mạch máu và tình trạng sức khỏe chung

Phần 2: khám lâm sàng, bao gồm quan sát tìm bất thường ở 2 chân như:biến dạng, da khô, bất thường ở món, lông, cục chai và tìm ổ nhiễm trùng, nếubình thường 0 điểm, có 1 điểm, thêm 1 điểm nếu có loét chân; khám phản xạ gângót, nếu bình thường 0 điểm, giảm: 0,5 điểm, mất:1 điểm; khám cảm nhận rungbằng âm thoa 128 Hz, nếu giảm: 0,5 điểm, mất:1 điểm; khám cảm giác chạm nhẹbằng monofilament 10g trên 10 điểm ở 2 chân Nếu cảm nhận được 8-10 điểm: 0điểm, 1-7 điểm: 0,5 điểm, không cảm nhận được điểm nào: 0 điểm Khám lâmsàng có trên 2 điểm là có bệnh thần kinh do đái tháo đường với độ nhạy 95%, độchuyên 80%

Test sàng lọc bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường của Vươngquốc Anh cũng gồm 2 phần

Phần 1: bảng câu hỏi triệu chứng cơ năng về có triệu chứng nóng rát tê bìhay châm chích ở bàn chân, mỏi, co rút hay đau nhức hay không và triệu chứngxảy ra ở đâu, thời điểm xảy ra và có đánh thức bệnh nhân về đêm, triệu chứnggiảm khi nào

Phần 2: khám lâm sàng gồm khám phản xạ gân gót, cảm nhận rung bằng

âm thoa, cảm giác đau do kim chích và cảm nhận nhiệt

Chẩn đoán theo thang điểm có kết hợp cả hai phần triệu chứng cơ năng vàkhám lâm sàng, chẩn đoán mức độ của bệnh và đánh giá nguy cơ loét chân

Test sàng lọc của Vương quốc Anh có số câu hỏi triệu chứng cơ năng íthơn, chủ yếu hỏi về triệu chứng thần kinh, phần khám lâm sàng có phần khámcảm nhận đau do kim chích và cảm nhận về nhiệt nhưng không có khám tìm bấtthường của bàn chân và cảm nhận áp lực bằng monofilament

1.8 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

1.8.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Dyck và cộng sự đã khảo sát tỷ lệ bệnh thần kinh trên 380 bệnh nhân đáitháo đường sống ở Rochester, Minnesota Trong đó có 259 bệnh nhân đái tháođường típ 2, thời gian bị đái tháo đường trung bình của bệnh nhân típ 1 là 14,5năm và típ 2 là 8,1 năm Bệnh thần kinh được xác định khi có 2 trong các triệuchứng sau: bất thường dẫn truyền > 1 sợi thần kinh hay bất thường chức năngthần kinh tự chủ Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2 là 45% và típ 1 là 54% Đa số bệnh nhân không có triệu chứng cơ năng(71%) [41]

Một nghiên cứu khác dựa trên cộng đồng tại San Luis Valley Colorado đểtính tỷ lệ bệnh thần kinh và các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đái tháo đường típ

2 Trong nghiên cứu có 277 bệnh nhân đái tháo đường típ 2, 89 bệnh nhân bị rốiloạn đường huyết đói, 496 có xét nghiệm dung nạp glucose bình thường Bệnhthần kinh được xác định khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn: có triệu chứng kiểu thầnkinh ở chân, bất thường phản xạ gân gót, không có khả năng cảm nhận rung âmthoa được làm lạnh trên mu bàn chân (đánh giá cảm giác nhiệt) Tỷ lệ bệnh thầnkinh là 27% Tỷ lệ cao liên quan đến tuổi bệnh nhân, thời gian bị đái tháo đườnglâu, HbA1c, giới tính nam, sử dụng insulin [46].

Trong một khảo sát tại Anh, 1077 bệnh nhân đái tháo đường được đánhgiá bệnh thần kinh ngoại biên, trong đó bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chiếm80% Tiêu chuẩn để xác định bệnh là có 2 trong 5 tiêu chuẩn sau: có triệu chứngthần kinh ở chân, mất cảm giác chạm nhẹ, giảm cảm nhận đau, mất phản xạ gângót, ngưỡng tiếp nhận rung > 97,5% so với giá trị chuẩn theo tuổi Tỷ lệ bệnhthần kinh được xác định là 16,3% Những yếu tố nguy cơ bao gồm: chiều cao,tuổi, rượu bia, HbA1c, bệnh võng mạc [94]

Các nghiên cứu về xác định tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên qua Test sàng lọc của Vương Quốc Anh đã được thực hiên trên thế giới:

Một nghiên cứu tiên phong bệnh nhân đái tháo đường ở Nigeria đánh giátính khách quan của các triệu chứng bệnh đa dây thần kinh ngoại biên sử dụng 2công cụ chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh ngoại biên Test sàng lọc của Vươngquốc Anh (UKST) và điện sinh học 120 bệnh nhân đái tháo đường tham gianghiên cứu và số bệnh nhân tương tự không bệnh đái tháo đường làm nhómchứng được đánh giá các triệu chứng bệnh đa dây thần kinh ngoại biên sử dụngbằng Test sàng lọc của Vương quốc Anh thang điểm triệu chứng chia thành 2nhóm có triệu chứng và không triệu chứng Nhóm bệnh nhân đái tháo đường vànhóm chứng có triệu chứng bệnh thần kinh đái tháo đường được đánh giá thêmvới thang điểm dấu hiệu khám lâm sàng và điện sinh học để xác định tính kháchquan của triệu chứng Kết quả nghiên cứu cho thấy: có 69,2% bệnh nhân đái tháo

đường có triệu chứng thần kinh ngoại biên trong khi đó chỉ có 8,3% có triệuchứng thần kinh ngoại biên ở nhóm chứng Trong nhóm bệnh nhân đái tháođường có triệu chứng thần kinh ngoại biên, dựa vào thang điểm dấu hiệu khámlâm sàng phát hiện tỷ lệ bệnh nhân bệnh thần kinh ngoại biên 89,2% và điện sinhhọc là 71,1% Sự khác nhau khả năng phát hiện bệnh thần kinh đái tháo đườnggiữa 2 phương pháp này có ý nghĩa thống kê (X2 = 8.51, df = 1, p < 0,01) Trongnhóm chứng, dựa vào thang điểm dấu hiệu khám lâm sàng phát hiện tỷ lệ bệnhnhân bệnh thần kinh ngoại biên là 100.0% so với điện sinh học là 50.0%, sự khácnhau giữa 2 phương pháp này cũng có ý nghĩa thống kê (X2 = 4.27, df = 1, p

<0.05) Tuy nhiên khả năng phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên của 2 phươngpháp giữa nhóm bệnh đái tháo đường và nhóm chứng không có ý nghĩa thống kê(X2 = 0.68, df = 1, p > 0.3) [72]

Một nghiên cứu khác ở Tây Bắc Nigeria 400 bệnh nhân đái tháo đường típ

2 được sàng lọc bệnh thần kinh ngoại biên và phân độ nặng sử dụng Test sànglọc Vương quốc Anh Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên trongnhóm nghiên cứu là 31,2%, trong đó 26,3% có triệu chứng 17% bệnh nhân cónguy cơ cao loét chân Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên gia tăng có liên quan vớithời gian phát hiện bệnh đái tháo đường 18,7% dưới 5 năm và 48,2% trên 5 năm[54]

1.8.2 Các nghiên cứu về biến chứng thần kinh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu xác định tỷ lệ bệnh thần kinhngoại biên do đái tháo đường, dựa vào những tiêu chuẩn xác định bệnh khácnhau

Nguyễn Thế Thành dựa vào mất phản xạ gân xương và giảm tiếp nhậnrung âm thoa để xác định bệnh thần kinh ngoại biên, tỷ lệ thu được là 58,66%[8]

Trong một nghiên cứu khác, Trần Thế Trung đã khảo sát tỷ lệ bệnh thầnkinh ngoại biên trên đái tháo đường típ 2 bằng monofilament, kết quả cho thấy tỷ

lệ thay đổi từ 23.3% trên bệnh nhân không loét chân tăng lên tới 88% ở bệnhnhân có loét chân [12]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa vào triệu chứng cơ năng và khámlâm sàng theo test sàng lọc Vương Quốc Anh và điện sinh học, xác định tỷ lệbệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường trên bệnh nhân đái tháo đường Có52,05% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thần kinh ngoại biên theo thangđiểm triệu chứng, theo thang điểm khám dấu hiệu lâm sàng là 42,52%, kết quảtheo test sàng lọc triệu chứng và dấu hiệu là 35,62% [7]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang, mô tả

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Dân số mục tiêu:

Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã được chẩn đoán theo tiêu chí chẩn đoán và phânloại theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa kỳ (ADA) 2015 [39], đang điều trị ngoạitrú tại bệnh viện Trưng Vương

, 1



p p

p là tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường, theo Aliyu Ibrahim

và cộng sự tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2ngoại trú là 31.2% [54]

ε là sai số biên của tỷ lệ bệnh ước lượng so với tỷ lệ thật, chấp nhận sai số

Bệnh nhân không thỏa tiêu chí loại trừ.

2.2.5 Tiêu chí loại trừ:

- Bệnh nhân không trả lời phỏng vấn được;

- Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đang điều trị nội trú;

- Bệnh nhân ĐTĐ típ 1, ĐTĐ thai kỳ;

- Bệnh nhân đã đoạn chi dưới;

- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng bàn chân;

- Bệnh thận giai đoạn 4,5: dựa vào ước tính độ lọc cầu thận theo côngthức Cockroft- Gault;

- Suy giáp;

- Thiếu vitamin B nặng biểu hiện toàn thân trên lâm sàng;

- Bệnh HIV;

- Có bệnh lý ác tính ung thư, bệnh về máu;

- Nghề nghiệp tiếp xúc với chì;

- Nghiện rượu nặng, có hội chứng cai nghiện trên lâm sàng;

- Đang sử dụng các thuốc: INH, metronidazole, amiodarone,chloramphenicol, indomethacin, phenytoin;

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU

Giới tính: biến số danh định, có 2 giá trị nam và nữ.

Tuổi: biến số định lượng, đơn vị tính là năm, tính tròn năm (= 2016 – năm sinh);

Tuổi được chia làm 5 nhóm tuổi: < 41 tuổi, 41- 50 tuổi, 51- 60 tuổi, 61 – 70 tuổi,nhóm > 70 tuổi

Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ: biến số định lượng, đơn vị tính là năm, tính

tròn năm (= 2016 – năm được chẩn đoán ĐTĐ), chia làm 6 nhóm: dưới 1 năm, từ1- 5 năm, trên 5 năm – 10 năm, trên 10 – 15 năm, trên 15 năm – 20 năm và trên

20 năm

Chỉ số khối cơ thể (BMI): biến số định lượng, đơn vị tính kg/m2

- Phương pháp đo

Cân nặng: dùng cân bàn có thước đo do hãng Akiko sản xuất, loại ZT-120của nước Nhật Bản, có kiểm định Cân đặt ở vị trí ổn định, đối tượng nghiên cứuchỉ mặc quần áo mỏng, chân trần, không đội mũ và không cầm bất cứ vật gì, đơn

vị là kg, lấy 1 số lẻ

Chiều cao: kéo thước gắn sẵn trên thước đo cho lên quá đầu, đối tượngnghiên cứu đứng thẳng, hai gót chân sát mặt sau của cân, mắt nhìn về phía trước,đảm bảo 3 điểm cơ sở chẩm, mông và hai gót chân chạm vào thước, hạ dầnxuống cho đến khi chạm đỉnh đầu; đơn vị tính là mét (m)

- Công thức tính

Đánh giá tình trạng béo phì theo tiêu chuẩn của WHO dành cho người Châu Á năm 2004 [96].

Vòng eo: biến số định lượng, đơn vị tính là centimet (cm);

- Phương pháp đo: tư thế đứng, vòng đo đi qua điểm giữa nối từ mào chậu vàxương sườn cuối cùng, đo vào giữa thì thở ra, bằng thước dây, bệnh nhân hít thởđều nhẹ nhàng, không phình bụng hay hóp bụng quá mức

- Đánh giá có tăng vòng eo khi vòng eo ở bệnh nhân nam > 90 cm và vòng eo ởbệnh nhân nữ > 80 cm theo theo tiêu chuẩn của WHO dành cho người Châu Ánăm 2004 [96]