Đánh giá kết quả hóa trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn i, ii, iii có biểu hiện quá mức her2

Điều trị bệnh di căn, trastuzumab cho thấy hiệu quảcải thiện kết quả lâm sàng khi dùng với hóa trị, so với chỉ dùng hóa trị [70].Trong điều trị hỗ trợ, trastuzumab được dùng tuần tự hoặc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-PHẠM THỊ ANH THƢ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ HỖ TRỢ UNG THƢ VÚ

GIAI ĐOẠN I, II, III

CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC HER2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-PHẠM THỊ ANH THƯ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ HỖ TRỢ UNG THƯ VÚ

GIAI ĐOẠN I, II, III

CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC HER2

CHUYÊN NGÀNH: UNG THƯ

MÃ SỐ: 8720108

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi, được thực hiệndưới sự hướng dẫn khoa học của TS Phan Thị Hồng Đức Các số liệu, kếtluận nghiên cứu được trình bày trong luận văn này hoàn toàn trung thực.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này

Học viên

Phạm Thị Anh Thư

MỤC LỤC

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH 11

DANH MỤC BẢNG 14

DANH MỤC BIỂU ĐỒ 16

DANH MỤC HÌNH 16

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Chẩn đoán ung thư vú 3

1.2 Ung thư vú biểu hiện quá mức HER2 6

1.2.1 Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – HMMD 8

1.2.2 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang – FISH 9

1.2.3 Các phương pháp khác [39, 40] 11

1.3 Phân loại ung thư vú theo St Gallen 2015 12

1.4 Điều trị ung thư vú 15

1.4.1 Phẫu thuật 15

1.4.3 Xạ trị 18

1.4.4 Hóa trị 19

1.4.5 Liệu pháp nội tiết 27

1.4.6 Liệu pháp nhắm trúng đích 27

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh 31

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.3 Cỡ mẫu 32

2.4 Các bước thực hiện 32

2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33

2.6 Các biến số nghiên cứu 33

2.7 Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu 34

2.8 Xử lý số liệu 35

2.9 Y đức trong nghiên cứu 36

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 37

3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát 37

3.1.2 Điều trị 42

3.1.3 Theo dõi 46

3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn 46

3.2 Kết quả hóa trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2 48

3.2.1 Sống còn không bệnh 4 năm 48

3.2.2 Sống còn toàn bộ 4 năm 49

3.2.3 Độc tính hóa trị hỗ trợ 49

3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một

số yếu tố tiên lượng 54

3.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 54

3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 61

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 70

4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 70

4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát 70

4.1.2 Điều trị 71

4.1.3 Theo dõi 78

4.1.4 Tái phát 78

4.2 Kết quả hóa trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2 80

4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 80

4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 80

4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ 81

4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố 86

4.3.1 Sống còn không bệnh với một số yếu tố tiên lượng 86

4.3.2 Sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 91 KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN

THƯ NGỎ

CHỈ SỐ HOẠT ĐỘNG CƠ THỂ THEO KARNOFSKY

BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO CTCAE 4.03 của NCI

DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊNCỨU Y SINH CỦA ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM

KẾT LUẬN CỦA HỘI ĐỒNG

BẢNG NHẬN XÉT CỦA NGƯỜI PHẢN BIỆN 1 VÀ 2

GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO ÝKIẾN CỦA HỘI ĐỒNG

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTTIẾNG ANH

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

EBCTCG Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group

IHC Immunohistochemistry

NCIC CTG National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group

TIẾNG VIỆT

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH

American Joint Committee on

Cancer

Ủy ban hợp tác phòng chốngUng thƣ Hoa Kỳ

American society of clinical

oncology

Hiệp hội Ung thƣ lâm sàng Hoa Kỳ

Chromogenic in situ hybridization Kỹ thuật lai tại chỗ gắn chất màu

Common Terminology Criteria for

Adverse Events

Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi

Early Breast Cancer Trialists'

Collaborative Group

Nhóm hợp tác của những nhà nghiêncứu thử nghiệm Ung thƣ vú giai đoạnsớm

Enzyme-Link ImmunoSorbent

Assay

Xét nghiệm miễn dịch

Fluorescence in situ hybridization Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang

Gonadotropin - Releasing Hormon

International Agency for Research

on Cancer

Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế

Karnofsky index of performance

status

Chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofsky

Luteinizing Hormon Releaseing

Hormon

Hormon giải phóng LH

Left Ventricular Ejection Fraction Chỉ số tống máu thất trái

Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ

North Central Cancer Treatment

Group

Nhóm điều trị Ung thƣ trung tâmmiền Bắc Hoa Kỳ

National Cancer Institute of

Canada Clinical Trials Group

Nhóm thử nghiệm lâm sàng củaViện Ung thƣ quốc gia CanadaNational Surgical Adjuvant Breast

and Bowel Project

Dự án phẫu thuật hỗ trợ vú và ruộtquốc gia của Hoa Kỳ

Reverse transcription –

polymerase chain reaction

Kỹ thuật khuếch đại gen

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 7 5

Bảng 1.2 Các phân nhóm ung thư vú và đặc tính [34] 13

Bảng 3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học 37

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng và bệnh học 39

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh học 41

Bảng 3.4 Đặc điểm điều trị liên quan phẫu thuật 42

Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị liên quan hóa trị hỗ trợ 44

Bảng 3.6 Đặc điểm liên quan điều trị hỗ trợ khác 45

Bảng 3.7 Thời gian theo dõi 46

Bảng 3.8 Tái phát và di căn 46

Bảng 3.9 Vị trí tái phát/di căn 47

Bảng 3.10 Đặc điểm liên quan hóa trị hỗ trợ 49

Bảng 3.11 Độc tính hóa trị hỗ trợ 50

Bảng 3.12 Hiệu quả xử trí độc tính 51

Bảng 3.13 Độc tính theo tuổi 52

Bảng 3.14 Ảnh hưởng độc tính lên điều trị 53

Bảng 3.15 Sống còn không bệnh 4 năm theo đặc điểm dịch tễ 54

Bảng 3.16 Sống còn không bệnh 4 năm theo đặc điểm lâm sàng bệnh học 54

Bảng 3.17 Sống còn không bệnh 4 năm theo đặc điểm điều trị 58

Bảng 3.18 Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng liên quan sống còn không bệnh 4 năm 60

Bảng 3.19 Sống còn toàn bộ 4 năm theo đặc điểm dịch tễ 61

Bảng 3.20 Sống còn toàn bộ 4 năm theo đặc điểm lâm sàng bệnh học 62

Bảng 3.21 Sống còn toàn bộ 4 năm theo đặc điểm điều trị 66

Bảng 3.22 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng liên quan sống còn toàn bộ 4 năm 68

Bảng 4.1 So sánh phân bố nhóm tuổi với các nghiên cứu khác 70

Bảng 4.2 So sánh liệu pháp phẫu thuật với các nghiên cứu khác 72

Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ bệnh nhân điều trị nội tiết hỗ trợ với các nghiên cứu khác 77

Bảng 4.4 Tỉ lệ tái phát so với các nghiên cứu khác 79

Bảng 4.5 So sánh độc tính giảm bạch cầu với nghiên cứu khác 82

Bảng 4.6 So sánh độc tính tiêu hóa với nghiên cứu khác 84

Bảng 4.7 So sánh độc tính lên tim với nghiên cứu khác 85

Bảng 4.8 So sánh đặc điểm liên quan sống còn không bệnh với nghiên cứu khác 87

Bảng 4.9 Bảng so sánh sống còn không bệnh liên quan với thời gian trì hoãn hóa trị 89

Bảng 4.10 So sánh sống còn không bệnh liên quan với phác đồ hóa trị hỗ trợ 90

Bảng 4.11 So sánh sống còn toàn bộ liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh học với nghiên cứu khác 91

Bảng 4.12 Bảng so sánh sống còn toàn bộ liên quan với thời gian trì hoãn hóa trị 94

Bảng 4.13 So sánh sống còn toàn bộ liên quan phác đồ hóa trị hỗ trợ 94

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân nhóm tuổi bệnh nhân trong nhóm khảo sát 39

Biểu đồ 3.2 Thời gian từ phẫu thuật đến hóa trị hỗ trợ 43

Biểu đồ 3.1 Sống còn không bệnh 4 năm của nhóm khảo sát ………50

Biểu đồ 3.4 Sống còn toàn bộ 4 năm của nhóm khảo sát 49

Biểu đồ 3.5 Sống còn không bệnh 4 năm theo kích thước bướu 56

Biểu đồ 3.6 Sống còn không bệnh 4 năm theo tình trạng hạch nách 57

Biểu đồ 3.7 Sống còn không bệnh 4 năm theo tình trạng thụ thể nội tiết 58

Biểu đồ 3.8 Sống còn không bệnh 4 năm theo thời gian từ phẫu thuật đến hóa trị hỗ trợ 60

Biểu đồ 3.9 Sống còn toàn bộ 4 năm theo kích thước bướu 64

Biểu đồ 3.10 Sống còn toàn bộ 4 năm theo tình trạng hạch nách 65

Biểu đồ 3.11 Sống còn toàn bộ 4 năm theo tình trạng thụ thể nội tiết 66

Biểu đồ 3.12 Sống còn toàn bộ 4 năm theo phác đồ hóa trị hỗ trợ 68

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Gia đình HER2 6

Hình 1.2 Biểu hiện quá mức HER2 7

Hình 1.3 Kỹ thuật HMMD 9

Hình 1.4 Kỹ thuật FISH 10

Hình 1.5 Vị trí TOP2A [18] 22

Hình 1.6 Cơ chế tác động thuốc nhắm trúng đích 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến ở nữ giới, nguyên nhân gây tửvong hàng đầu do ung thư ở nữ Theo Globocan 2018, trên toàn thế giới, năm

2018 có khoảng 2.088.849 trường hợp mới mắc UTV và 626.679 trường hợp

tử vong do UTV Bệnh UTV phổ biến hơn ở các nước phát triển Tại ViệtNam năm 2013 tỉ lệ mắc UTV ở mức 24,4/100.000 phụ nữ, đến năm 2018 đãtăng lên tới 26,4 tương đương 15.229 ca mắc mới, trong đó có hơn 6.103 ca tửvong [1] Có 5-15% BN chưa di căn hạch tại thời điểm chẩn đoán và 30-40%

BN di căn hạch sẽ tái phát trong 5 năm [4] Có tới 60-70% BN UTV có thụthể nội tiết dương tính; khoảng 15-20% BN UTV có biểu hiện quá mức HER2[3] Biểu hiện quá mức HER2 là dấu hiệu tiên lượng xấu cho sự tái phát và tửvong [60] Tình trạng HER2 (gen và protein) có thể dự đoán về khả năngkháng tamoxifen [29]; độ nhạy cảm với anthracylins và taxanes [36],[62].Sựphát triển các tác nhân nhắm trúng đích chống HER2, đặc biệt là kháng thểđơn dòng trastuzumab, đã cải thiện kết quả điều trị cho những BN UTV cóbiểu hiện quá mức HER2 Điều trị bệnh di căn, trastuzumab cho thấy hiệu quảcải thiện kết quả lâm sàng khi dùng với hóa trị, so với chỉ dùng hóa trị [70].Trong điều trị hỗ trợ, trastuzumab được dùng tuần tự hoặc đồng thời với hóatrị làm giảm nguy cơ tái phát một nửa và tỉ lệ tử vong một phần ba[64],[42],[58] Các tác nhân nhắm trúng đích chống HER2 được tìm ra cảithiện đáng kể kết quả điều trị đã có sẵn trên thị trường, nhưng quá tốn kémđối với các quốc gia kém phát triển và đang phát triển

Vậy trong bối cảnh hiện nay, những BN UTV giai đoạn sớm có biểu hiệnquá mức HER2 không có khả năng điều trị với liệu pháp nhắm trúng đích thìhóa trị hỗ trợ có kết quả và độc tính như thế nào? Từ đó rút ra kinh nghiệm

Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả và độc tính củahóa trị hỗ trợ trong UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỉ lệ sống còn không bệnh 4 năm và sống còn toàn bộ 4 nămcủa BN UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2 đƣợc hóatrị hỗ trợ

2 Khảo sát một số yếu tố liên quan đến sống còn không bệnh và sống còntoàn bộ

3 Đánh giá độc tính trên huyết học, tiêu hóa, tim mạch của liệu pháp hóatrị hỗ trợ BN UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Chẩn đoán ung thư vú

UTV là ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới Tỉ lệ mắc UTVngày càng gia tăng do các yếu tố về môi trường, chế độ ăn, di truyền, nội tiết.Tuy nhiên tỉ lệ tử vong do bệnh này được giữ ổn định nhờ các thành tựu đạtđược trong sàng lọc phát hiện bệnh sớm và điều trị [4]

Nhờ các phương pháp sàng lọc phát hiện bệnh sớm bằng tự khám vú,khám lâm sàng định kỳ và chụp nhũ ảnh đã giảm đáng kể tỉ lệ tử vong doUTV Hiện tại, các phương pháp sinh thiết đặc biệt là sinh thiết dưới hướngdẫn của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh ngày càng được sử dụng rộngrãi Chẩn đoán xác định UTV dựa vào khám lâm sàng, các cận lâm sàng (nhũảnh, siêu âm vú, MRI vú…) và giải phẫu bệnh [3]

Đánh giá giai đoạn trong UTV theo AJCC 7 (2010)

Bướu nguyên phát:

Tx: không xác định bướu nguyên phát

T0: không có bằng chứng về sự hiện diện bướu

T4a: bướu xâm lấn thành ngực.

T4b: phù nề da (bao gồm da cam), loét da, sang thương vệ tinh ở da

T4c: cả T4a và T4b

T4d: Carcinom vú dạng viêm

Hạch lympho vùng trên lâm sàng trước mổ

Nx: Không xác định các hạch lympho vùng

N0: Không di căn hạch lympho vùng

N1: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II

N2: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II dính hoặc cố định trên lâm sàng,hoặc có di căn hạch vú trong nhưng không có hạch nách trên lâm sàng

N2a: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II dính vào nhau hoặc dính vào tổchức khác

N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng nhưng không di căn hạchnách chặng I, II

N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách nhóm III) có hoặc không cóhạch chặng I, II; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng và di cănhạch nách chặng I, II; hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không

có di căn hạch nách hoặc di căn hạch vú trong

N3a: Di căn hạch hạ đòn cùng bên

N3b: Di căn hạch vú trong và hạch nách cùng bên

N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

Hạch lympho vùng trên lâm sàng sau mổ (pN)

pN: Hạch vùng không đánh giá được (ví dụ đã được lấy bỏ trước đó, hoặckhông gửi giải phẫu bệnh)

N0: hạch vùng không di căn

Mx: Không thể xác định di căn xa.

M0: Không có di căn xa

M1: Có di căn xa (kể cả di căn hạch lympho trên đòn cùng bên)

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 7

1.2 Ung thư vú biểu hiện quá mức HER2

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì gồm bốn loại thụ thể: EGFR hay HER1,HER2, HER3 và HER4 Trong đó được biết đến và được nghiên cứu nhiềunhất là HER2

Hình 1.1 Gia đình HER2

Nguồn: American Association for Cancer Research 2014

HER2 nằm trên nhiễm sắc thể 17q12 [59] Lần đầu tiên được xác định làmột gen từ bướu nguyên bào thần kinh chuột đã biến đổi các tế bào NIH 3T3[68] King và cộng sự báo cáo DNA từ ung thư biểu mô tuyến vú ở ngườikhuếch đại gen này Trình tự của oncogene neu tương đồng với oncogene erb-

B và phosphoprotein 185 kD của nó có liên quan về mặt kháng nguyên vớithụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì [10] Các thành viên khác trong giađình thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì là: HER1 (EGFR), HER3 (erbB3) vàHER4 (erbB4) Tất cả 4 RTKs đều là glycoprotein tiểu đơn vị xuyên màng cómiền liên kết ngoại bào, miền xuyên màng và miền xúc tác tyrosine kinasenội bào

Hình 1.2 Biểu hiện quá mức HER2

Nguồn: Slamon D.J et al Science 1987;235:177-182

Hướng dẫn ASCO năm 2007 công nhận rằng HER2 là yếu tố tiên lượngquan trọng trong điều trị UTV xâm lấn Do đó, HER2 nên được đánh giá ở tất

cả các BN UTV nguyên phát tại thời điểm chẩn đoán hoặc tái phát để lựachọn phương pháp điều trị phù hợp Việc chuẩn hóa các kỹ thuật xét nghiệm

để đánh giá chính xác tình trạng HER2 cũng rất quan trọng Hiện tại xétnghiệm HER2 được thực hiện bằng nhiều phương pháp: HMMD, FISH,CISH, RT-PCR, phương pháp ELISA, Dual-ISH

Trong tất cả các xét nghiệm này, HMMD và FISH là các xét nghiệm được

sử dụng thường xuyên nhất để đánh giá tình trạng HER2 trong UTV và phầnlớn xét nghiệm HER2 bắt đầu bằng sàng lọc bằng HMMD [16],[65]

Sự biểu hiện quá mức HER2 thường liên quan với grad mô học cao, tỉ lệ

tăng trưởng tế bào cao, thụ thể nội tiết âm tính, đột biến gen p53, khuếch đại gen topoisomerase IIα…

1.2.1 Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – HMMD

Kỹ thuật đo lường được sử dụng phổ biến nhất hiện nay HMMD là kỹthuật đánh giá thụ thể HER2 - sản phẩm protein của gen HER2 trên bề mặt tếbào Không giống như những phương pháp hóa mô miễn dịch khác, hầu hết làđịnh tính thì sự đánh giá HER2 trong HMMD là phương pháp bán định lượng

vì HER2 biểu hiện trên tất cả các tế bào biểu mô tuyến vú Do đó để đánh giáđầy đủ thụ thể HER2 của một khối bướu vú ác tính thì cần thiết lập một sựtương quan giữa số lượng thụ thể HER2 trên bề mặt tế bào và sự phân bốcũng như mức độ bắt chất nhuộm của mẫu mô khi nhuộm HMMD [39],[40]

Một bảng tính điểm đã được dùng để chuẩn hóa phương pháp này:

 1(+): màng tế bào bướu xâm lấn bắt màu rải rác, nhạt

 2(+): màng tế bào bướu xâm lấn bắt màu hoàn toàn, mỏng, nhạt ≥30%

 3(+): màng tế bào bướu xâm lấn màu hoàn toàn, dày, đậm ≥ 30%

Hình 1.3 Kỹ thuật HMMD

Nguồn: Bond Oracle HER2 IHC System

Nhiều nghiên cứu cho thấy khi áp dụng HMMD trên một mẫu bệnh phẩmđược xử lý, cố định tốt, thì dựa vào kết quả cho thấy một sự tương ứng kháchặt chẽ giữa mức độ khuếch đại gen với mức độ biểu hiện của protein do gen

đó mã hóa Lợi điểm của HMMD là tiện lợi, rẻ tiền, mẫu thử nghiệm dễ bảoquản sau khi đã phân tích, và chỉ cần sử dụng kính hiển vi thông thường khiquan sát Bất lợi của phương pháp này đó là chịu ảnh hưởng của một số yếu

tố lên kết quả, đó là điều kiện bảo quản trước đó, thời gian và kỹ thuật cố địnhbệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm (đơn dòng hay đa dòng), và quantrọng hơn cả đó là khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kết luận chínhxác [39, 40]

1.2.2 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang – FISH

Đây là phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen Lợi điểm là có

hệ thống đánh giá kết quả khách quan hơn So sánh giữa 2 kỹ thuật HMMD

và FISH cho thấy có sự tương hợp khá tốt về kết quả ở cả nhóm bệnh nhân

kết quả HMMD 2+ nhưng lại không cho thấy sự khuếch đại gen tương ứngkhi dùng FISH Trong những trường hợp này thì dùng kỹ thuật RT-PCR lạicho được nhiều thông tin về tiên lượng, đáp ứng với điều trị trastuzumab hơn

là kỹ thuật đo sự biểu hiện quá mức protein HER2 trên bề mặt tế bào [39, 40].FISH là một kỹ thuật chính xác và nhạy, được coi là một xét nghiệm tiêuchuẩn với độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện sự khuếch đại bất thườngcủa gen HER2 Tuy nhiên kỹ thuật này cũng có những bất lợi, đó là giá thànhcao, cần những thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khăn hơn do có nhữngdấu hiệu hình thái học đôi khi khó ghi nhận, mất nhiều thời gian hơn, phảiquan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang, vì nhuộm huỳnh quang nhanh phaimàu nên không bảo quản lâu được để có thể xem lại, đôi khi khó xác địnhtrong những trường hợp bướu xâm lấn [39, 40]

Hình 1.4 Kỹ thuật FISH

Nguồn: J Cancer 2017; 8(17):3531-3537 doi:10.7150/jca.19984

1.2.3 Các phương pháp khác [39, 40].

1.2.3.1 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn chất màu – CISH

Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại của gen, được coi là mộtchọn lựa thay thế cho FISH Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả haiphương pháp HMMD và FISH Với kỹ thuật này, gen HER2 được phát hiệnbằng phản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi ánh sáng thường Nếucần, cả hai kỹ thuật HMMD và CISH có thể kết hợp với nhau để có sự đánhgiá đồng thời sự khuếch đại của gen và sự biểu hiện quá mức của protein dogen mã hóa

1.2.3.2 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn bạc 2 màu – Dual-ISH

Hiện nay, Dual-ISH dựa trên nguyên tắc phản ứng men có thể thay thếFISH để đánh giá cả gen HER2 và CEP 17 trên cùng một tiêu bản Kỹ thuậtnày các tiêu bản được khảo sát dưới kính hiển vi quang học và đặc biệt tiêubản có thể lưu trữ lâu dài có thể chẩn đoán, hội chẩn, xem xét lại khi cần thiết.Dual-ISH được FDA chấp thuận cho khảo sát HER2 vào tháng 6/2011

1.2.3.2 Kỹ thuật khuếch đại gen - RT-PCR

Là kỹ thuật phát hiện RNA thông tin của gen HER2 trong máu ngoại vi vàtrong tủy xương, cho thấy mức tương ứng với sự khuếch đại gen cao hơn khi

so với FISH

1.2.3.3 Kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch - ELISA

Kỹ thuật này được thực hiện trên dịch bào tương (tumor cytosols) lấy từbệnh phẩm tươi, tránh được những nguy cơ của việc tổn hại đến các khángnguyên của quá trình xử lý và cố định bệnh phẩm Tuy nhiên, ngày nay khibướu được phát hiện ở giai đoạn càng ngày càng sớm hơn, kích thước bướunhỏ hơn nên việc chiết xuất được dịch bào tương của bướu ngày càng khó

1.3 Phân loại ung thư vú theo St Gallen 2015

UTV là loại ung thư hình thành và phát triển ở bộ phận vú của nữ giới và

cả nam giới Thuật ngữ “ung thư vú” thường được dùng để chỉ ung thư pháttriển từ các tế bào biểu mô vú Trong một số trường hợp hiếm gặp, ung thư

mô mềm hoặc ung thư tế bào hệ bạch huyết cũng có thể hình thành ở vú Cónhiều loại UTV khác nhau với nhiều điểm khác nhau trong biểu hiện bệnh,quá trình phát triển, đáp ứng với các phương pháp điều trị, khả năng di căn vàtái phát Do đó, xác định đúng loại UTV đóng vai trò quan trọng trong quyếtđịnh liệu pháp điều trị

Phương pháp phân loại truyền thống được ứng dụng rộng rãi trên toàn thếgiới, đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh và quyết định liệu phápđiều trị thích hợp cho từng BN UTV Trong các loại UTV, thì UTV dạng xâmlấn nhận được sự quan tâm của rất nhiều nhà nghiên cứu và bác sĩ do tính chấtnguy hiểm của nó Các yếu tố thường được xét đến khi đánh giá UTV xâmlấn là tuổi, tình trạng hạch bạch huyết ở nách, kích thước khối bướu, đặc tính

mô học (đặc biệt là độ mô học khối bướu và sự xâm lấn mạch bạch huyết),tình trạng thụ thể nội tiết và tình trạng HER2 [66, 76] Sự kết hợp của tất cảcác yếu tố này khá hiệu quả trong việc đánh giá nguy cơ và tiên lượng bệnhđối với từng nhóm BN, nhưng vẫn còn nhiều hạn chế khi đánh giá trên từng

cá thể người bệnh Nhiều BN thuộc cùng nhóm với các đặc tính bệnh tương tựnhau nhưng lại có những kết quả lâm sàng rất khác nhau Vì vậy, việc tìm ranhững phương pháp phân loại UTV tốt hơn là rất cần thiết để xác định tiênlượng và liệu pháp điều trị thích hợp cho từng BN

Các phương pháp phân tử khác nhau, đặc biệt là phương pháp mô tả biểuhiện gen, được sử dụng ngày càng nhiều nhằm phân loại bệnh và dự đoán đápứng với các liệu pháp điều trị một cách chính xác hơn Các nghiên cứu cho

thấy phương pháp mới này có hiệu quả vượt trội so với phương pháp truyềnthống và có ảnh hưởng lớn đến việc điều trị cho BN UTV [63, 71, 75].

Năm 2011, tại Hội nghị quốc tế St Gallen về UTV, các nhà nghiên cứu đãđưa ra khuyến cáo phân loại UTV thành bốn phân nhóm Luminal A, Luminal

B (được gọi là “Luminal” vì có biểu hiện gen tương tự như các tế bào lòng

ống (luminal cells)), HER2 dương tính (có biểu hiện quá mức của gen HER2),

Basal-like (có biểu hiện gen tương tự như các tế bào nền (basal cells)) với cácđịnh nghĩa về mặt bệnh học lâm sàng của từng loại phân nhóm và liệu phápđiều trị hỗ trợ sau phẫu thuật [34]

Cần lưu ý là các dấu hiệu sử dụng trong lâm sàng không hoàn toàn phânloại được BN theo phân nhóm phân tử một cách chính xác 100%, đặc biệt lànhóm Basal-like (chỉ có 70-80% là tam âm) Tuy nhiên, độ chính xác khi sửdụng kết hợp các dấu hiệu này trong lâm sàng là khá cao nên các dấu hiệu này

có thể xem là công cụ hữu ích nhất để phân nhóm phân tử cần được xác định.Năm 2015, các chuyên gia trong Hội nghị Quốc tế St Gallen về UTV chorằng có thể phân biệt các khối bướu loại Luminal A với các khối bướu loạiLuminal B (HER2) bằng kết quả HMMD cho ER, PR và Ki-67 mà không cầnđến các công cụ phân tử mô tả biểu hiện gen [23]

Bảng 1.2 Các phân nhóm ung thư vú và đặc tính [34]

Phân

nhóm

Dấu hiệu lâm sàng

Đáp ứng trị liệu và

kết quả

Liệu pháp điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật được khuyến cáo

PR+

Đáp ứng vớiliệu pháp nội

Chỉ sử dụng liệupháp nội tiết

Ki67 thấp(<14%)

Tamoxifen vàkháng

Aromatase

Luminal B)Đáp ứng vớihoá trị kémhơn Luminal BTiên lượng tốthơn Luminal B

PR+

Ki67 cao(>14%)

HER2-Đáp ứng vớiliệu pháp nộitiết (nhưng đáp

Tamoxifen vàkháng

Aromatase

Luminal A)Đáp ứng vớihoá trị tốt hơnLuminal A

Luminal A

Hoá trị kết hợpvới liệu pháp nộitiết

ER+ và/hoặcPR+

HER2+

Bất kể Ki67như thế nào

Hoá trị kết hợp

nhắm trúng đúngkháng HER2 vàliệu pháp nội tiết

HER2

biểu hiện

quá mức

ER- và HER2+

PR-Đáp ứng vớiTrastuzumab(Herceptin)Đáp ứng vớihoá trị sử dụngAnthracylinThường có tiênlượng xấu

Hoá trị kết hợp

nhắm trúng đíchkháng HER2

Basal-like (Tam âm)

ER- và HER2-

PR-Không đáp ứngvới liệu phápnội tiết hayTrastuzumab(Herceptin)Đáp ứng vớihóa trị sử dụngPlatinum và ứcchế PARPThường có tiênlượng xấu

Hoá trị

1.4 Điều trị ung thư vú

1.4.1 Phẫu thuật

1.4.1.1 Phẫu thuật bướu nguyên phát

Phẫu thuật là liệu pháp ban đầu dùng cho phần lớn trường hợp

 Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc: trong nhiều năm từng là liệu pháp được

lựa chọn cho UTV tất cả các giai đoạn, hiện không còn dùng nữa trừtrường hợp UTV tại chỗ tiến xa (T3, T4b) với chống chỉ định hóa trịtân hỗ trợ [4]

 Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc biến đổi: là phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến

vú kèm nạo hạch nách có bảo tồn cơ ngực lớn, cơ ngực bé, thần kinhngực giữa, thần kinh ngực dài và thần kinh ngực lớn [4]

 Phẫu thuật bảo tồn: là lựa chọn cho BN UTV giai đoạn sớm, cho kết

quả thẩm mỹ tốt, cho tỉ lệ sống còn tương đương với phẫu thuật đoạn

còn lại để giết những tế bào ung thư không phát hiện được trên lâm

Chỉ định:

- Carcinôm vú giai đoạn 0, I, II (Tis, T1, T2 ≤ 4cm, N0-1, M0) theobảng xếp hạng AJCC 2010

- Carcinôm vú giai đoạn II có T > 4cm với kích thước vú lớn

- Bướu đơn ổ trên lâm sàng và hình ảnh học

- Phụ nữ trẻ tuổi

Chống chỉ định:

 Chống chỉ định tuyệt đối:

- Bướu đa trung tâm

- Vi vôi hóa lan tỏa trên nhũ ảnh

- Bướu to 4-5cm, bướu to với kích thước vú nhỏ

- Bướu đa ổ trên lâm sàng và hình ảnh học đòi hỏi ở 2 vị trí rạch da

- Bệnh lý collagen mạch máu

- Các bệnh lý mô liên kết ở da (xơ cứng bì, bệnh ban đỏ…)

- Vú quá to

- BN lựa chọn đoạn nhũ

- Tiền căn gia đình bị Carcinôm vú nhưng chưa chứng minh được bản

thân có đột biến gen BRCA1/2.

 Phẫu thuật có tái tạo: lựa chọn tái tạo vú tức thì hay chậm lại tùy theo

điều kiện mô tại chỗ sau phẫu thuật Có nhiều phương pháp tái tạo vúnhư: đặt túi nước muối hay silicon, dùng vạt cơ lưng hay cơ thẳng bụng[4]

1.4.2 Xử lý hạch nách

 Sinh thiết hạch lính gác

Có thể báo trước việc xâm nhiễm hạch nách Chất phẩm xanh hoặc đồng vịphóng xạ được tiêm vào quanh bướu Thám sát vùng nách cùng bên có thểtìm thấy hạch bắt màu xanh hoặc chất phóng xạ Lấy hạch này và khảo sát môhọc thật tỉ mỉ Tình trạng của hạch lính gác sẽ chỉ ra tình trạng của các hạchcòn lại [3]

 Nạo hạch nách

Nạo hạch nách rất cần cho việc đánh giá tiên lượng Các hạch nách dươngtính mô học là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất Số lượng hạch nách di cănđịnh hướng việc lựa chọn các liệu pháp toàn tân hỗ trợ Ở BN có hạch âm lâmsàng, khoảng 30% sẽ có hạch dương mô học khi nạo [3]

Việc nạo hạch nách chuẩn gồm việc lấy cả ba mức vùng nách Mức mộttrải từ bờ của cơ lưng đến bờ ngoài cơ ngực nhỏ; mức hai ở trên cơ ngực nhỏ

và mức ba trải từ bờ trong cơ ngực nhỏ đến cơ dưới đòn Nạo lấy mức mộthoặc vài mẫu mức một (cỡ bốn đến tám hạch) có thể biết được tình trạng hạchnách Nếu có di căn ở các hạch này thì có khả năng có di căn ở các hạch củamức I, II [13]

1.4.3 Xạ trị

 Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn vú

Hầu hết các bệnh nhân sau phẫu thuật bảo tồn vú đều có chỉ định xạ trị,ngoại trừ bệnh nhân cao tuổi ≥ 70 tuổi, giai đoạn I và có chỉ định điều trị nộitiết, đối tượng bệnh nhân này thường tái phát tại chỗ thấp [22]

 Xạ trị đối với phụ nữ sau cắt tuyến vú

Giai đoạn tiến xa tại chỗ, đặc biệt là T4

Có hạch nách di căn trên giải phẫu bệnhDiện cắt dương tính [50]

 Các biến chứng do xạ trị

- Viêm da do tia xạ (có thể điều trị bằng mỡ corticoid, nếu nặng hơn cầnphải xem xét lại liều lượng, kỹ thuật, thời gian điều trị)

- Phù nề cánh tay sau phẫu thuật và xạ trị chiếm tỉ lệ từ 15-20% Với liều

xạ càng cao thì biến chứng này càng tăng lên Phù nề cánh tay có liên quan tớinạo hạch nách và xạ trị hố nách Nếu xạ trị sau vét hạch nách triệt căn thì tỉ lệnguy cơ phù nề cánh tay là 40%

- Viêm phổi do xạ trị chiếm khoảng 1%

- Tổn thương về tim mạch, đặc biệt trong các trường hợp xạ trị vào thànhngực sau cắt tuyến vú, nhất là khi sử dụng chùm photon trong điều trị hạch vútrong

- Hiếm gặp hơn là tổn thương đám rối thần kinh cánh tay sau xạ trị

- Ung thư thứ phát (sarcoma) hoặc angiosarcoma tại tổ chức tuyến vú sau

xạ trị [13]

1.4.4 Hóa trị

1.4.4.1 Hóa trị tân hỗ trợ: việc dùng hóa trị tiền phẫu làm hạ giai đoạn của

bướu để cho phép thực hiện phẫu thuật bảo tồn ở BN mà lẽ ra phải đoạn nhũ[4]

1.4.4.2 Hóa trị hỗ trợ [4]

Hóa trị hỗ trợ được dùng sau phẫu thuật cho BN UTV giai đoạn sớm đểtiêu diệt những tế bào ung thư không thấy được trên lâm sàng Hóa trị hỗ trợđược dùng khi:

- Hạch bạch huyết bị di căn

- Bướu lớn có đường kính > 2cm

- Độ ác tính cao (grad 3)

- BN trẻ dưới 35 tuổi

- Xâm nhập mạch bạch huyết và mạch máu

- Thụ thể nội tiết âm tính

Hóa trị hỗ trợ cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh trong UTV giai đoạnsớm, anthracylin và taxane là hai trong số các nhóm thuốc được lựa chọn phốihợp trong điều trị BN UTV Hóa trị hỗ trợ gây ra nhiều tác dụng độc hại vàtốn kém Tuy nhiên không có dấu ấn sinh học nào có thể dự đoán một BNUTV nhận được lợi ích lâm sàng từ paclitaxel hoặc liều dày doxorubicin.Biểu hiện quá mức HER2 có liên quan đến tiên lượng xấu Có ý kiến cho rằngbiểu hiện quá mức HER2, trong các tế bào UTV không chỉ dự đoán khả năngđáp ứng với trastuzumab [77] mà còn xác định những BN UTV sẽ không đáp

cao [26, 64] hoặc từ phác đồ điều trị có anthracylin [27, 51, 55]

Vào những năm 1980, các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp hóa trị hỗ trợcho BN UTV so sánh các phác đồ có chứa anthracylin (epirubicin hoặcdoxorubicin) với sự kết hợp của cyclophosphamide, methotrexate và

kỷ sau, sự an toàn và hiệu quả của phác đồ điều trị cyclophosphamide,epirubicin và fluorouracil (CEF) là liệu pháp hỗ trợ điều trị UTV đã đượcchứng minh [50] Trong thử nghiệm ngẫu nhiên của NCIC CTG Mammary.5(MA.5) thử nghiệm ngẫu nhiên liên quan đến BN UTV tiền mãn kinh cóHER2 (+), CEF được chứng minh là vượt trội so với CMF về sống còn khôngtái phát và sống còn toàn bộ sau khi theo dõi trung bình 10 năm [46, 47] Tuynhiên, CEF có liên quan đến tăng tỉ lệ rụng tóc, buồn nôn, nôn mửa, viêmmiệng, và giảm bạch cầu; giảm chất lượng cuộc sống tạm thời; và tăng nguy

cơ suy tim sung huyết (1,1%) và bệnh bạch cầu cấp tính (1,4%) Điều trị bằngCEF cũng tốn kém chi phí nhiều hơn đáng kể so với CMF

Kết quả từ thử nghiệm MA.5 [47].

So với những BN UTV không biểu hiện quá mức HER2, những BNUTV có biểu hiện quá mức HER2 giảm tỉ lệ sống còn không tái phát (HR =1,31; CI 95% [1,03 - 1,67]; p = 0,03) và tỉ lệ sống còn toàn bộ (HR = 1,62;

CI 95% [1,24 - 2,11]; p <0,001) Sau khi điều chỉnh theo tuổi, tình trạngHER2, tình trạng ER, loại phẫu thuật và kích thước khối bướu, tỉ lệ sống cònkhông tái phát vẫn thấp hơn ở những BN UTV có biểu hiện quá mức HER2

so với những BN UTV không có HER2 biểu hiện quá mức (HR = 1,24; CI95% [0,96 - 1,60]; p = 0,09), cũng như tỉ lệ sống còn toàn bộ (HR = 1,53; CI95% [1,15 - 2,02]; p = 0,003)

Trong số những BN UTV có biểu hiện quá mức HER2, hóa trị hỗ trợvới CEF vượt trội hơn so với CMF về cả tỉ lệ sống còn không tái phát (HR =

0,52; CI 95%, [0,34 - 0,80]; p = 0,003) và tỉ lệ sống còn toàn bộ (HR = 0,65;

CI 95% [0,42 - 1,02]; p = 0,06) Ngược lại, trong số những BN UTV khôngbiểu hiện quá mức HER2, không có sự khác biệt đáng kể giữa hóa trị hỗ trợvới CEF và với CMF về tỉ lệ sống còn không tái phát (HR = 0,91; CI 95%[0,71 đến 1,18]; p = 0,49) hoặc tỉ lệ sống còn toàn bộ (HR = 1,06; CI 95%[0,83 - 1,44]; p = 0,68)

Các nhà nghiên cứu khác đã kiểm tra ảnh hưởng của biểu hiện quá mứcHER2 với kết quả trong các thử nghiệm so sánh các phác đồ có chứaanthracylin với những phác đồ không chứa anthracylin Hầu hết các thửnghiệm này cho thấy xu hướng mang lại lợi ích lớn hơn với phác đồ điều trịchứa anthracylin ở những BN UTV có biểu hiện quá mức HER2 [45]

Mối liên quan giữa biểu hiện quá mức HER2 và khả năng đáp ứng vớianthracylin có thể liên quan đến topoisomerase IIα Có bằng chứng cho thấy

sự khuếch đại của gen topoisomerase IIα (TOP2A) có liên quan đến sự đápứng của UTV di căn với anthracylin Anthracylin là chất ức chếtopoisomerase và TOP2A gần với gen HER2 trên nhiễm sắc thể 17 Tuynhiên, HER2 và TOP2A không nằm trên cùng một khuếch đại khi HER2được khuếch đại Những thay đổi về topoisomerase IIα, ở mức độ gen hoặcprotein, có thể làm tăng khả năng đáp ứng với anthracylin, đo topoisomeraseIIα trong khối bướu có thể hữu ích trong việc lựa chọn điều trị cho BN UTV

Ba báo cáo về các thử nghiệm ngẫu nhiên đã gợi ý rằng việc mất hoặc khuếchđại TOP2A là dấu hiệu cho thấy kết quả kém và dự đoán đáp ứng khác biệtlớn hơn đối với phác đồ điều trị có chứa anthracylin [45, 61]

Hình 1.5 Vị trí TOP2A [18]

Tóm lại, dù đóng vai trò trực tiếp hay gián tiếp, biểu hiện quá mức HER2trong UTV có liên quan đến lợi ích lớn hơn từ CEF so với CMF BN UTVkhông biểu hiện quá mức HER2 hầu như không nhận được lợi ích từ CEF, sovới CMF Những dữ liệu này cho thấy rằng những BN UTV không biểu hiệnquá mức HER2 có thể được điều trị bằng phác đồ CMF ít độc hơn, trong khinhững BN UTV biểu hiện quá mức HER2 nên được điều trị bằng phác đồchứa anthracylin

Kết quả thử nghiệm 8541 của CALGB cho thấy rằng việc tăng liều củaphác đồ điều trị doxorubicin từ một liều tương đối thấp 30mg/m2 đến60mg/m2 hiện được coi là liều tiêu chuẩn

Kết quả tổng thể của thử nghiệm ngẫu nhiên CALGB 9344 với khoảng 5năm theo dõi đã được báo cáo [24]

Liều lượng doxorubicin và tình trạng HER2: không có sự khác biệtđáng kể về tỉ lệ sống còn không bệnh hoặc sống còn toàn bộ được quan sát

0,81 (CI 95% [0,73 - 0,91]; p <0,001) và 0,81 (CI 95%, [0,72 - 0,92]; p =0,001).

Phác đồ có paclitaxel với tình trạng HER2 và thụ thể estrogen: khốibướu dương tính với thụ thể estrogen có thể là yếu tố tiên đoán đáp ứng kémvới hóa trị trong UTV Paclitaxel cải thiện khả năng sống còn không bệnh ởnhững BN có biểu hiện quá mức HER2, một tác động độc lập với tình trạng

ER Trong nhóm nhỏ BN UTV là ER (+) và HER2 dương tính, paclitaxeldường như có lợi Tuy nhiên, Paclitaxel không có lợi cho BN UTV ER (+),HER2 âm tính

ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC HÓA TRỊ [2, 6]

 Nhóm Taxane: taxane điều trị ung thư bằng cách ngăn cản tế bào phân

chia bằng cách ức chế sự tạo thành các vi ống (một giai đoạn trong quá trìnhphân chia tế bào) Ngoài ra, có một số nghiên cứu còn cho thấy nó có tácdụng thúc đẩy các tế bào nhanh chóng tự chết đi Các vi ống đóng vai tròquan trọng trong tế bào, nó chính là bộ xương của tế bào, giúp tế bào ổn địnhhình dạng đồng thời neo giữ các nội quan bên trong tế bào Nó còn có vai tròtrong việc phân chia tế bào bằng cách kéo các nhiễm sắc thể về 2 cực để phânchia Các vi ống này hình thành từ rất nhiều các phần tử nhỏ, khi cần chúng sẽkết hợp lại với nhau thành một sợi dài, khi xong nhiệm vụ, chúng lại phân rathành những đơn vị nhỏ Taxane có tác dụng làm ngăn chặn quá trình kết hợpcủa các phân tử nhỏ này Taxane còn có tác dụng thúc đẩy tế bào chết theo lậptrình Người ta cho rằng đó là hậu quả của việc taxane làm tích tụ quá nhiềucác phân tử nhỏ của vi ống, hoặc cũng có thể là do nó đã làm vô hiệu hóaprotein có vai trò ngăn cản sự chết của tế bào [41]

Paclitaxel là taxane đầu tiên được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào năm

và có hoạt động chu kỳ tế bào rộng hơn paclitaxel Docetaxel hoạt độngchống ung thư trực tiếp thông qua hiệu ứng chết tế bào theo lập trình quatrung gian phosphoryl hóa bcl-2 Ngoài ra, docetaxel có thời gian lưu giữtrong các tế bào khối bướu lâu hơn paclitaxel vì hấp thu nhiều và đào thảichậm.

Các tác dụng phụ thường gặp:

Phản ứng phản vệ có thể xảy ra với các triệu chứng khó thở, tụt huyết áp,

co thắt phế quản, mề đay Phản ứng như trên hiếm gặp nhưng có thể dự phòngbằng các thuốc kháng histamin, corticoid

- Buồn nôn và nôn hay gặp nhưng nhẹ

- Da và niêm mạc: Rụng tóc và viêm niêm mạc hay gặp

- Phản ứng quá mẫn

- Các tác dụng phụ khác: Rối loạn cảm giác, đôi khi gây tiêu chảy, đau cơkhớp