Đánh giá kết quả của hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab trong ung thư vú giai đoạn i, ii, iii có biểu hiện quá mức của her2

Tại Việt Nam, trastuzumab có mặt từ năm 2006, được chỉ định cho bệnh nhân ungthư vú có HER2 dương tính ở giai đoạn sớm cũng như giai đoạn di căn, đã làm phongphú thêm các phác đồ hóa trị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quảtrong luận văn này là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công trìnhkhoa học nào khác

Ký tên

Lê Thị Hồng Vân

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh

Danh mục các bảng, biểu đồ, các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Ung thư vú có HER2 dương tính 4

1.2 Xét nghiệm tình trạng HER2 6

1.2.1 Hóa mô miễn dịch (IHC) 7

1.2.2 Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) 8

1.2.3 Các kỹ thuật khác 9

1.3 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2015 11

1.4 Điều trị nhắm trúng đích trong điều trị hỗ trợ ung thư vú có HER2 dương tính 14

1.4.1 Vai trò của trastuzumab 15

1.4.2 Vai trò của một số thuốc nhắm trúng đích khác 23

1.5 Trastuzumab 25

2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2 Đối tượng nghiên cứu 28

2.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận 28

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.3 Cỡ mẫu 29

2.4 Các bước thực hiện nghiên cứu 29

2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 30

2.6 Phác đồ điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu 30

2.7 Các biến số nghiên cứu 32

2.8 Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu 33

2.9 Xử lý số liệu 35

2.10 Y đức trong nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36

3.1.1 Một số đặc điểm về dịch tễ 36

3.1.2 Lâm sàng 39

3.2 Các mô thức điều trị 45

3.2.1 Phẫu thuật 45

3.2.2 Hóa trị 46

3.2.3 Xạ trị 47

3.2.4 Điều trị nội tiết hỗ trợ 47

3.3 Kết quả điều trị 48

3.3.1 Theo dõi 48

3.3.3 Sống còn không bệnh 49

3.3.4 Sống còn toàn bộ 55

3.4 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị 56

3.4.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 56

3.4.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 57

3.4.3 Độc tính tim mạch 58

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 63

4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 63

4.1.1 Một số đặc điểm về dịch tễ 63

4.1.2 Các đặc điểm của bướu vú 65

4.1.3 Đặc điểm bệnh học 68

4.2 Các mô thức điều trị 71

4.2.1 Phẫu thuật 71

4.2.2 Hóa trị 72

4.2.3 Xạ trị 74

4.2.4 Điều trị nội tiết hỗ trợ 75

4.3 Kết quả điều trị 76

4.3.1 Theo dõi 76

4.3.2 Bệnh tái phát 76

4.3.3 Sống còn không bệnh 78

4.3.4 Sống còn toàn bộ 79

4.3.5 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 79

4.4 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa trị 85

4.4.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 86

4.4.3 Ảnh hưởng do độc tính hóa trị hỗ trợ 86

4.4.4 Độc tính tim mạch 87

KẾT LUẬN 92

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

1 Xếp hạng TNM và giai đoạn bệnh

2 Đánh giá độc tính theo CTCAE phiên bản 3.0

3 Phiếu ghi nhận thông tin bệnh nhân

4 Thư thăm hỏi

5 Danh sách bệnh nhân

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTTiếng Việt

HMMD Hóa mô miễn dịch

N Tổng số trường hợp trong nghiên cứu

ASCO American Society of Clinical Oncology

ATBC Adjuvant trastuzumab-based chemotherapyATLAS Adjuvant Tamoxifen Longer Against ShorterAJCC American Joint Committee on Cancer

BCIRG The Breast Cancer International Research Group

BDISH Brightfield double In Situ hybridization

CEP17 Chromosome 17 centromere

CISH Chromogenic in situ hybridization

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse EventsDNA Deoxyribonucleic acid

EGFR Epidermal growth factor receptor

ExteNET Extended Adjuvant Treatment of Breast Cancer with

NeratinibFDA Food and Drug Administration

FFPE Formalin-fixed, paraffin-embedded

FISH Fluorescence in situ hybridization

FNA Fine needle aspiration

HER2 Human epidermal growth factor receptor 2

HERA Herceptin Adjuvant

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NCCTG North Central Cancer Treatment Group

NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel

Project

OS Overall survival

PCR Polymerase chain reaction

TCH Docetaxel – Carboplatin - Trastuzumab

T-DM1 Trastuzumab-emtansine

RNA Ribonucleic acid

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH

Lai tại chỗ huỳnh quang Fluorescence in situ hybridizationPhân suất tống máu thất trái Left ventricular ejection fractionSống còn không bệnh tiến triển Progression-free survival

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1: Các phương pháp xét nghiệm HER2 10

Bảng 1 2: Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2015[19],[44] 12

Bảng 1 3: Khuyến cáo điều trị toàn thân cho ung thư vú giai đoạn sớm dựa theo phân nhóm sinh học 13

Bảng 3 1: Lý do nhập viện 37

Bảng 3 2: Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo 38

Bảng 3 3: Bảng đánh giá chỉ số BMI theo WHO và dành riêng cho người Châu Á 38

Bảng 3 4: Tiền căn gia đình bị ung thư vú 39

Bảng 3 5: Các đặc điểm lâm sàng của bướu vú 39

Bảng 3 6: Tình trạng hạch nách trên lâm sàng 41

Bảng 3 7: Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 41

Bảng 3 8: Tỉ lệ hạch nách di căn theo mức độ bướu 42

Bảng 3 9: Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N 42

Bảng 3 10: Đặc điểm giải phẫu bệnh 43

Bảng 3 11: Tình trạng thụ thể nội tiết 44

Bảng 3 12: Xét nghiệm tình trạng HER2 45

Bảng 3 13: Phân bố các loại phẫu thuật 45

Bảng 3 14: Các phác đồ hóa trị 46

Bảng 3 15: Số chu kỳ hóa trị 47

Bảng 3 16: Phân bố tình hình xạ trị 47

Bảng 3 17: Vị trí tái phát 48

Bảng 3 18: Sống còn không bệnh theo độ tuổi 49

Bảng 3 19: Sống còn không bệnh theo tình trạng kinh nguyệt 50

Bảng 3 20: Sống còn không bệnh theo mức độ bướu nguyên phát 50

Bảng 3 21: Sống còn không bệnh theo tình trạng di căn hạch nách 51

Bảng 3 22: Sống còn không bệnh theo số lượng hạch nách di căn 52

Bảng 3 23: Sống còn không bệnh theo giai đoạn TNM 53

Bảng 3 24: Sống còn không bệnh theo grad mô học 53

Bảng 3 25: Sống còn không bệnh theo thụ thể nội tiết 53

Bảng 3 26: Sống còn không bệnh theo phác đồ hóa trị 54

Bảng 3 27: Phân tích đa biến liên quan đến sống còn không bệnh 54

Bảng 3 28: Độc tính trên hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân 56

Bảng 3 29: Độc tính ngoài hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân (1) 57

Bảng 3 30: Độc tính ngoài hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân (2) 57

Bảng 3 31: Trì hoãn hóa trị do độc tính hóa trị hỗ trợ 58

Bảng 3 32: Biến đổi phân suất tống máu thất trái (LVEF) qua các thời điểm đánh giá so với giá trị ban đầu 59

Bảng 3 33: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái theo nhóm tuổi tại các thời điểm 60

Bảng 3 34: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái với tiền sử mắc bệnh lý tim mạch, đái tháo đường tại các thời điểm 61

Bảng 3 35: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái với phác đồ hóa trị tại các thời điểm 62

Bảng 4 1: Đặc điểm giải phẫu bệnh so với các tác giả khác 68

Bảng 4 2: Grad mô học so với các tác giả khác 69

Bảng 4 3: Tỉ lệ phân bố Ki67 so với các tác giả khác 70

Bảng 4 4: So sánh phương pháp phẫu thuật so với các tác giả khác 71

Bảng 4 5: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác 77

Bảng 4 6: Sống còn không bệnh 5 năm so với các tác giả khác 78

Bảng 4 7: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác 79

Bảng 4 8: Độc tính huyết học độ 3, 4 so với tác giả khác 85

Bảng 4 9: Độc tính ngoài hệ tạo huyết độ 3, 4 so với tác giả khác 86

Bảng 4 10: Tỉ lệ suy tim trong các nghiên cứu 88 Bảng 4.11: Tỉ lệ giảm phân suất tống máu thất trái so với các nghiên cứu khác89

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3 1: Phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36

Biểu đồ 3 2: Phân bố tình trạng kinh nguyệt 37

Biểu đồ 3 3: Xếp giai đoạn theo TNM 43

Biểu đồ 3 4: Phân bố grad mô học 43

Biểu đồ 3 5: Phân nhóm sinh học 44

Biểu đồ 3 6: Tình trạng Ki67 45

Biểu đồ 3 7: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hóa trị hỗ trợ 46

Biểu đồ 3 8: Sống còn không bệnh 5 năm 49

Biểu đồ 3 9: Sống còn không bệnh theo mức độ bướu nguyên phát 51

Biểu đồ 3 10: Sống còn không bệnh theo tình trạng di căn hạch nách 52

Biểu đồ 3 11: Sống còn toàn bộ 55

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1 1: Con đường dẫn truyền HER và các thuốc kháng HER2 6

Hình 1 2: Kết quả xét nghiệm HER2 bằng HMMD 8

Hình 1 3 Kết quả FISH 9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là bệnh lý ác tính thường gặp Ung thư vú đứng hàng thứ nhất ở nữgiới (25,1%) theo GLOBOCAN 2012 và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứhai ở nước phương Tây Tại Việt Nam, ung thư vú là bệnh có tỉ lệ mới mắc cao nhấttrong các ung thư ở nữ giới Tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là28,1/100.000 phụ nữ [3] Tại TP HCM, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm

2014, ung thư vú đứng hàng thứ nhất ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 31,9/100.000 [7]

Có sự gia tăng về xuất độ ung thư vú ở nữ giới

Có khoảng 20-25% ung thư vú có bộc lộ quá mức HER2 và được phân loại làbướu HER2 dương tính [88] Trước kỷ nguyên có trastuzumab, ung thư vú có HER2dương tính, thậm chí là giai đoạn sớm cũng có tiên lượng xấu hơn các loại ung thư vúkhác

Trastuzumab lúc đầu được nghiên cứu kết hợp hóa trị ở ung thư vú di căn Kếtquả cho thấy giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng, sống còn không bệnh tiến triển, sống còn toàn

bộ so với hóa trị đơn thuần Từ đó, nhiều thử nghiệm lâm sàng khác nhau đã đượcthành lập để đánh giá hiệu quả của trastuzumab ở ung thư vú giai đoạn sớm [82]

Hóa trị hỗ trợ có vai trò quan trọng trong điều trị ung thư vú So với không điềutrị, hóa trị hỗ trợ với anthracycline giảm 8% tỉ lệ tái phát 10 năm (RR, 0,73, 95%CI:0,68-0,79), giảm 6,5% tỉ lệ tử vong do ung thư vú (RR: 0,79, 95%CI: 0,72-0,85) [75].Hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab giúp cải thiện 6,8% sống còn không bệnh tiến triển

10 năm, cải thiện 6,5% sống còn toàn bộ 12 năm so với hóa trị đơn thuần [29]

Ngoài ra, các thuốc nhắm trúng đích mới như pertuzumab, neratinib cũng đãđược chứng minh cải thiện lợi ích sống còn khi điều trị hỗ trợ bệnh nhân ung thư vú cóHER2 dương tính

Tại Việt Nam, trastuzumab có mặt từ năm 2006, được chỉ định cho bệnh nhân ungthư vú có HER2 dương tính ở giai đoạn sớm cũng như giai đoạn di căn, đã làm phongphú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ ung thư vú, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnhnhân Tuy nhiên do giá thành thuốc cao, bảo hiểm y tế chỉ chi trả 50%, thời gian điều trị

hỗ trợ kéo dài 01 năm nên thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị trastuzumab tại ViệtNam không cao Hiện nay, chưa có nghiên cứu đánh giá kết quả cũng như độc tính củatrastuzumab kết hợp hóa trị trong điều trị hỗ trợ ung thư vú tại TP HCM Chúng tôi đặt racâu hỏi: Vậy kết quả điều trị của trastuzumab trong trường hợp điều trị hỗ trợ ở bệnh nhânung thư vú giai đoạn I, II, III tại bệnh viện Ung Bướu TP HCM như thế nào?

Để trả lời câu hỏi trên chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kếtquả của hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab trong ung thư vú giai đoạn I, II, III có biểuhiện quá mức của HER2” để đánh giá kết quả của hóa trị hỗ trợ trong carcinôm vú vớiphác đồ có trastuzumab và rút ra những kinh nghiệm điều trị Để thực hiện đề tài này,chúng tôi có các mục tiêu sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm, tỉ lệ sống còn toàn bộ 5 năm củabệnh nhân carcinôm vú giai đoạn I, II, III được hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab

2 Khảo sát một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến sống còn không bệnh và sốngcòn toàn bộ

3 Đánh giá một số độc tính hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab ở bệnh nhâncarcinôm vú giai đoạn I, II, III

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Ung thư vú có HER2 dương tính

Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới Đây cũng

là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn cầu mặc dù đã cónhiều tiến bộ về mặt điều trị trong nhiều năm qua [86] 20-25% trong tổng số bệnhnhân được chẩn đoán bị ung thư vú có khối u bộc lộ quá mức thụ thể HER2 hoặckhuếch đại gen

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người là thụ thể tyrosine kinase xuyênmàng thuộc gia đình thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFRs), được mã hóa bởi genHER2 (ERBB2) thuộc nhánh dài nhiễm sắc thể 17 Biểu hiện quá mức của HER2 cóliên quan đến sinh học khối u ác tính và với kết quả điều trị kém hơn so với các khối ukhông có biểu hiện quá mức HER2 [18]

Điều trị nhắm trúng đích HER2 gồm hai loại chính: loại thứ nhất bao gồm khángthể kháng HER2 và dẫn xuất của kháng thể kháng HER2 (trastuzumab, pertuzumab,trastuzumab-emtansine (T-DM1)), loại thứ hai gồm các chất ức chế tyrosine kinase(lapatinib, neratinib, afatinib) [94] Có 4 thuốc sau đã được chấp thuận sử dụng:

Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ người, ức chế hoạtđộng của HER2 FDA chấp thuận cho sử dụng trastuzumab trong ung thư vú di căn cóHER2 dương tính năm 1998 và chỉ định điều trị hỗ trợ trong ung thư vú giai đoạn sớm

có HER2 dương tính năm 2006

Lapatinib chất ức chế tyrosine kinase nhắm trúng HER2, được FDA chấp thuậndùng kết hợp với capecitabine năm 2007 ở những bệnh nhân ung thư vú di căn, tiến

triển khi sử dụng trastuzumab, cũng tăng thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS)[61].

Pertuzumab là kháng thể đơn dòng kháng HER2 vào năm 2012 được FDA chấpthuận sử dụng kết hợp với trastuzumab và docetaxel trong điều trị bước đầu ung thư vú

di căn có HER2 dương tính Ngoài ra, pertuzumab kết hợp trastuzumab và hóa trị trongđiều trị tân hỗ trợ ung thư vú tiến triển tại chỗ, dạng viêm, giai đoạn sớm (nguy cơ táiphát cao) giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng toàn bộ về mặt giải phẫu bệnh so với dùngtrastuzumab và hóa trị [92] Cuối năm 2017, pertuzumab đã được FDA chấp thuận sửdụng kết hợp trastuzumab và hóa trị trong điều trị hỗ trợ ung thư vú có HER2 dươngtính, nguy cơ tái phát cao [48]

DM1 bao gồm một tác nhân độc tế bào kết hợp trastuzumab Năm 2013, DM1 được FDA chấp thuận cho sử dụng ở ung thư vú di căn có HER2 dương tính saukhi tiến triển với trastuzumab và taxan [19]

T-Hình 1 1: Con đường dẫn truyền HER và các thuốc kháng HER2

(Nguồn: https://www.onclive.com [35])

1.2 Xét nghiệm tình trạng HER2

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (HER2) là yếu tố tiên lượng và tiên đoán quantrọng trong ung thư vú Kết quả xét nghiệm HER2 là điều kiện để sử dụng các liệupháp kháng HER2 như trastuzumab, lapatinib, pertuzumab Hiện tại, có nhiều phươngpháp để xét nghiệm tình trạng HER2 ở nhiều mức độ khác nhau: mức độ protein, RNA

xâm nhập, sinh mạch

1.2.1 Hóa mô miễn dịch (IHC)

Xét nghiệm hóa mô miễn dịch là dùng kháng thể đặc hiệu để phát hiện khángnguyên đặc hiệu trong mô FFPE, đánh giá sự khuếch đại protein HER2

Nhuộm màng được tính điểm dựa trên thang điểm ASCO khuyến cáo cách tínhđiểm sự khuếch đại HER2 như sau [107]:

- 0: Hoàn toàn không nhuộm màu hoặc nhuộm màu yếu ≤ 10% tế bào u

- 1+: nhuộm màu yếu >10% tế bào u

- 2+: nhuộm màu mạnh ≤ 10% tế bào u hoặc nhuộm màu trung bình > 10% tếbào u

- 3+: Màng bào tương nhuộm màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sátthấy

Hình 1 2: Kết quả xét nghiệm HER2 bằng HMMD

(Nguồn: “HER2 in breast cancer: a review and update” Advances in anatomic

pathology [55])

1.2.2 Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH)

FISH là kỹ thuật dùng đầu dò có nhãn huỳnh quang để phát hiện chuỗi DNA đặchiệu trong mẫu mô [14]

Trong mẫu mô ung thư vú, xét nghiệm FISH được dùng để định lượng số lượngsao chép gen HER2 trong nhân tế bào u Hiện nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩnvàng” để đánh giá khuếch đại gen HER2 Tuy nhiên, phải khảo sát tiêu bản dưới kính

hiển vi huỳnh quang, chất huỳnh quang sẽ giảm dần cho nên không thể xem xét lại khicần thiết.

Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (HMMD) được chỉ định thường quy, nếukết quả hóa mô miễn dịch 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm FISH Các thuốckháng HER2 được chỉ định khi kết quả hóa mô miễn dịch 3+ hoặc FISH dương tính

Hình 1 3 Kết quả FISHA/ HER2 (-), tỷ lệ HER-2/CEP17 < 2B/ HER2 (+), tỷ lệ HER-2/CEP17 > 2(Nguồn: “Standardization and optimization of fluorescence in situ hybridization

(FISH) for HER-2 assessment in breast cancer: A single center experience’’ Bosnian journal of basic medical sciences [14])(chấm đỏ: HER-2, chấm xanh: CEP17)

1.2.3 Các kỹ thuật khác

CISH: là kỹ thuật phát hiện gen đích trong mẫu mô bằng cách sử dụng đầu dò

có chứa enzym peroxidase Tuy nhiên, việc đánh giá khuếch đại gen HER2 có thể gặp

khó khăn ở những khu vực tín hiệu khuếch đại cao do các chấm chồng chéo lẫn nhau.Ngoài ra nếu cố định mẫu mô không tốt thì có thể dẫn đến sai lệch kết quả [37].

BDISH (dual-color in situ hybridization (dual ISH)): phương pháp lai tại chỗ gắnbạc dựa trên nguyên tắc phản ứng men có thể thay thế được kỹ thuật FISH để đánh giá

cả gen HER2 và centromere của nhiễm sắc thể 17 trên cùng một tiêu bản Với phươngpháp này, tiêu bản được khảo sát dưới kính hiển vi quang học và đặc biệt là lưu trữ tiêubản được lâu dài, có thể chẩn đoán, hội chẩn, xem xét lại khi cần thiết [37]

Bảng 1 1: Các phương pháp xét nghiệm HER2

Western blot Protein Mô đông lạnh và

Không

Xét nghiệm

HER2-gene protein

Automated HER2

FISH assay

1.3 Phân loại ung thƣ vú theo St.Gallen năm 2015

Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St Gallen năm 2015 chiaung thƣ vú thành 4 phân nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lâm sànglập kế hoạch điều trị hỗ trợ và tiên lƣợng bệnh [45]

Bảng 1 2: Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2015[19],[44]

Nhóm Luminal A Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau

ER (+)

PR (+)HER2 âm tínhKi67 ≤ 20%

Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen(nếu có)

Nhóm Luminal B HER2 âm tính ER (+)

Và ít nhất có một trong các tiêuchuẩn:

Ki67 > 20%

PR (-)Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xétnghiệm bộc lộ gen (nếu có)HER2 dương tính ER (+)

Ki67 bất kỳ

PR bất kỳ

HER2 dương tính HER2 dương tính

ER và PR đều (-)Nhóm Basal-like

(dạng đáy)

Tam âm:

ER và PR đều (-)HER2 âm tính(có sự chồng chéo khoảng 80% giữa 2 nhóm dạng đáy

và tam âm Nhưng nhóm tam âm bao gồm một số loại

mô học như: carcinôm dạng tủy, carcinôm bọc dạngtuyến với nguy cơ tái phát thấp

Bảng 1 3: Khuyến cáo điều trị toàn thân cho ung thư vú giai đoạn sớm dựa theo

phân nhóm sinh học [85]

Luminal A Nội tiết (đa số trường

hợp)

Cân nhắc hóa trị khinguy cơ cao: di căn ≥ 4hạch, T3, T4, grad 3

Luminal B(HER2 âm tính)

Nội tiết + hóa trị (đa sốtrường hợp)Luminal B Hóa trị + kháng HER2 +

(HER2 dương tính) nội tiết

HER2 dương tính Hóa trị + kháng HER2

Đối với các dạng mô học đặc biệt, khuyến cáo điều trị như sau:

Nội tiết đối với loại mô học đáp ứng nội tiết (dạng sàng, dạng ống nhỏ, dạngnhầy)

Hóa trị đối với loại mô học nguy cơ cao, không đáp ứng nội tiết (dạng tủy, dạngchuyển sản)

Không dùng liệu pháp toàn thân đối với loại mô học nguy cơ thấp, không đápứng nội tiết (thể bài tiết tuổi thiếu niên (secretory juvenile), bọc dạng tuyến, dạngđỉnh tiết)

1.4 Điều trị nhắm trúng đích trong điều trị hỗ trợ ung thư vú có HER2 dương tính

Nhờ có các bước đột phá trong lĩnh vực sinh học phân tử và miễn dịch, nhiềuthuốc nhắm trúng đích mới đã được phát hiện, góp phần tăng hiệu quả và phong phúthêm các phương pháp điều trị ung thư vú

Đối với ung thư vú, ứng dụng điều trị nhắm trúng đích đầu tiên với các thuốckháng thể đơn dòng trastuzumab kháng HER2 ở những bệnh nhân có bộc lộ quá mứcHER2, thuốc kháng sinh mạch như bevacizumab được sử dụng nhưng kém phổ biếnhơn Ngoài ra còn một số thuốc điều trị nhắm trúng đích mới tác động đến con đường

dẫn truyền tín hiệu tế bào, tác động đến các thụ thể đích không phải tyrosine kinase, tácđộng đến cơ chế sửa chữa DNA, chết theo lập trình…

1.4.1 Vai trò của trastuzumab

Từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha 3 nghiên cứu trên hơn 8000 bệnh nhân đã chothấy trastuzumab 1 năm kết hợp hóa trị giúp làm giảm tỷ lệ tái phát khoảng 40%, cảithiện cả sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [77],[81],[88] Các bệnh nhân cóHER2 dương tính sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng sau khi phẫu thuật Đối tượngđược lựa chọn là những bệnh nhân có hạch nách dương tính hoặc hạch nách âm tính cónguy cơ cao Các bệnh nhân này đều được điều trị hoá chất, xạ trị, nội tiết khi có chỉđịnh

1.4.1.1 Phác đồ điều trị

Trastuzumab được chỉ định trong điều trị hỗ trợ cho các bệnh nhân ung thư vú cóHER2 dương tính, trastuzumab có thể phối hợp với phác đồ có anthracycline hoặckhông anthracycline

Nghiên cứu NSABP B-31 (The National Surgical Adjuvant Breast and BowelProject) gồm 2 nhóm:

Nhóm 1: phác đồ 4 chu kỳ AC (doxorubicine + cyclophosphamide) sau đó kếthợp với 4 chu kỳ paclitaxel (chu kỳ 3 tuần)

Nhóm 2: với phác đồ hoá chất tương tự có kết hợp với 52 tuần trastuzumab bắtđầu từ khi điều trị với paclitaxel [72]

Nghiên cứu NCCTG N9831 nghiên cứu ngẫu nhiên với 3 nhóm:

- Nhóm A: 4 chu kỳ AC kết hợp với 12 tuần paclitaxel

- Nhóm B: Phác đồ hoá trị tương tự như nhóm A sau đó kết hợp với 52 tuầntrastuzumab.

- Nhóm C: Phác đồ điều trị như nhóm B tuy nhiên trastuzumab được điều trịđồng thời với paclitaxel

Do thiết kế nghiên cứu giống nhau giữa nhóm 1, 2 trong nghiên cứu NSABP

B-31 và nhóm A, nhóm C trong nghiên cứu NCCTG N98B-31, viện Ung thư quốc gia(NCI) và FDA đã cho phép phân tích gộp hiệu quả 2 thử nghiệm lâm sàng này (ngoạitrừ nhóm B trong nghiên cứu NCCTG N9831 [72],[85] Mục tiêu chính của nghiên cứu

đó là đánh giá sống còn toàn bộ (OS), mục tiêu phụ là đánh giá sống còn không bệnh(DFS), thời gian đến khi tái phát di căn xa, tử vong do ung thư vú, ung thư vú đối bên

và ung thư nguyên phát thứ hai

Có 4046 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó 2028 bệnh nhân ở nhóm điềutrị với trastuzumab và 2018 bệnh nhân ở nhóm chứng, thời gian theo dõi trung bình 8,4năm Kết quả nhóm bệnh nhân điều trị với trastuzumab có cải thiện OS (HR, 0,63) vàDFS (HR, 0,60) Cải thiện OS, DFS ở tất cả các phân nhóm theo kích thước bướu, tìnhtrạng thụ thể nội tiết, số lượng hạch nách, tuổi Tỉ lệ tích lũy 8 năm của tử vong liênquan đến tim mạch ở nhóm có trastuzumab là 0,2%, còn ở nhóm chứng là 0,1%

Nghiên cứu BCIRG-006 là nghiên cứu trên 3222 bệnh nhân đánh giá hiệu quảcủa việc phối hợp trastuzumab với một trong 2 phác đồ hoá chất, một phác đồ cóanthracycline, một phác đồ không có anthracycline [33],[87] Phác đồ thứ nhất: AC-T(4 chu kỳ doxorubicin + cyclophosphamide -> 4 chu kỳ docetaxel), phác đồ thứ 2:AC-TH (1 năm điều trị với trastuzumab), phác đồ thứ ba: TCH (6 chu kỳ docetaxel kếthợp với carboplatin kết hợp với 1 năm điều trị với trastuzumab) Mục tiêu nguyên phát

là DFS, mục tiêu thứ phát là OS, độc tính tim mạch Sau thời gian theo dõi 10,3 năm,

ghi nhận sự cải thiện DFS có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm dùng trastuzumab so vớinhóm AC-T, AC-TH (HR = 0,70, 95%CI 0,60-0,83, p < 0,001)) và TCH (HR = 0,76,95% CI 0,65-0,90, p < 0,001) Tương tự, có cải thiện OS ở cả 2 nhóm, AC-TH (HR =0,64, 95% CI 0,52-0,79, p < 0,001)) và TCH (HR = 0,76, 95% CI 0,62-0,93, p =0,0081) Về độc tính, TCH ít gây suy tim sung huyết hơn 5 lần khi so với AC-TH, AC-TH: 21 bệnh nhân (2%) còn TCH: 4 bệnh nhân (0,4%); p=0,0005 và AC-T: 8 bệnhnhân (0,8%) Tỉ lệ giảm LVEF > 10% gấp đôi ở nhóm AC-TH so với TCH (206 với97; p < 0,0001) Kết quả của nghiên cứu BCIRG-006 xác nhận trastuzumab có lợi ích

có ý nghĩa thống kê khi điều trị hỗ trợ ở nhóm ung thư vú có HER2 dương tính Không

có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm AC-TH và TCH, tuy nhiên ở nhómkhông anthracycline (TCH) thì ít nguy cơ về độc tính tim mạch hơn

Nghiên cứu APT là nghiên cứu pha 2 trong đó 410 trường hợp ung thư vú HER2dương tính có bướu ≤ 3cm, hạch âm tính được điều trị paclitaxel (80mg/m2

) kết hợptrastuzumab trong 12 tuần, sau đó là trastuzumab thêm 9 tháng Sau phân tích ban đầuvới kết quả DFS 3 năm là 98,7%, nghiên cứu tiếp tục được theo dõi lâu hơn Sau thờigian theo dõi 6,5 năm có 23 biến cố DFS, DFS 7 năm là 93% (95% CI, 90,4-96,2) và

OS 7 năm là 95% (95% CI, 92,4-97,7) Từ kết quả của nghiên cứu trên, phác đồpaclitaxel kết hợp trastuzumab hiện đã là một lựa chọn cho các trường hợp ung thư vúnguy cơ thấp T1N0M0 HER2 dương tính hoặc các trường hợp không thể sử dụng phác

đồ chuẩn do bệnh lý kết hợp [97]

Tác giả Stephen và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu pha 2 trên 493 trườnghợp ung thư vú giai đoạn sớm HER2 dương tính, có kết quả FISH phân tích tình trạngTOP2A [52] Topoisomerase II alpha là protein đóng vai trò quan trọng trong cơ chếtác động của anthracycline, gen mã hóa cho protein này (TOP2A) nằm ở vị trí gần vị trígen HER2, khuếch đại gen TOP2A liên quan đến đáp ứng hơn với anthracycline [88]

Bệnh nhân được điều trị 4 chu kỳ 3 tuần với docetaxel 75 mg/m², cyclophosphamide

600 mg/m², trastuzumab 4 mg/kg (liều tải) vào tuần 1 và 2 mg/kg mỗi tuần tiếp theotrong suốt 12 tuần dùng hóa trị, sau đó 6 mg/kg mỗi 3 tuần cho đủ 1 năm Mục tiêuchính là DFS 2 năm ở nhóm TOP2A khuếch đại và không khuếch đại Sau 36,1 thángtheo dõi, DFS 2 năm là 97,8% (95% CI 94,2–99,2) và OS 2 năm là 99,5% (95% CI96,2–99,9) ở 190 bệnh nhân có TOP2A khuếch đại, DFS 2 năm là 97,9% (95% CI94,9–99,1) và OS 2 năm là 98,8% (95% CI 96,2–99,6) ở 248 bệnh nhân TOP2A khôngkhuếch đại, 55 bệnh nhân không được đánh giá tình trạng TOP2A Theo kết quả củanghiên cứu trên, 4 chu kỳ docetaxel, cyclophosphamide kết hợp trastuzumab có thể làmột lựa chọn cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm HER2 dương tính nguy

cơ thấp, không phân biệt tình trạng TOP2A

Tóm lại, có thể kết hợp trastuzumab với phác đồ hóa trị có anthracycline hoặckhông có anthracycline đều có cải thiện sống còn so với hóa trị đơn thuần Không có sựkhác biệt về hiệu quả điều trị giữa phác đồ trastuzumab kết hợp với hóa trị có hoặckhông có anthracycline, tuy nhiên ở nhóm không anthracycline thì ít nguy cơ về độctính tim mạch hơn

1.4.1.2 Thời gian điều trị

Nghiên cứu HERceptin Adjuvant (HERA) là một nghiên cứu pha 3, đa trung tâmnghiên cứu 5102 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính [29] Cácbệnh nhân sau khi hoàn tất phẫu thuật, hóa trị, xạ trị được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ1:1:1 vào 3 nhóm sau: trastuzumab 1 năm, trastuzumab 2 năm, nhóm chứng Mục tiêunguyên phát là thời gian sống còn không bệnh tiến triển Sau thời gian theo dõi 11 năm,nhóm sử dụng trastuzumab 1 năm có cải thiện thời gian sống còn không bệnh (HR0,76, 95% CI 0,68–0,86) và tử vong (HR 0,74, 95% CI 0,64–0,86) so với nhóm chứng

Nhóm sử dụng trastuzumab 2 năm không có cải thiện thời gian sống còn không bệnh

so với nhóm trastuzumab 1 năm (HR 1,02, 95% CI 0,89–1,17) Ước tính sống cònkhông bệnh 10 năm của nhóm chứng là 63%, nhóm trastuzumab 1 năm là 69%, nhómtrastuzumab 2 năm là 69% Độc tính tim mạch ở nhóm dùng trastuzumab 2 năm là 122bệnh nhân (7,3%), nhóm dùng trastuzumab 1 năm là 74 (4,4%), nhóm chứng là 15bệnh nhân (0,9%)

Nghiên cứu FinHer nghiên cứu 1.010 bệnh nhân, trong đó 232 bệnh nhân cóHER2 dương tính, 116 bệnh nhân điều trị với 9 tuần trastuzumab đồng thời với thờiđiểm điều trị với docetaxel hoặc vinorelbine Kết quả với thời gian theo dõi trung bình

3 năm cho thấy phác đồ phối hợp có trastuzumab làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tái phát dicăn xa (HR = 0,29; CI 0,13-0,64; p = 0,002), cải thiện có ý nghĩa thời gian sống cònkhông tái phát 3 năm Tuy nhiên, trong nghiên cứu này số lượng bệnh nhân sử dụngtrastuzumab còn ít (n =116) [51]

Nghiên cứu Short-HER nghiên cứu 1254 bệnh nhân từ 82 trung tâm [24] Nhóm

1 gồm 627 bệnh nhân được điều trị hóa trị anthracycline-taxane kết hợp 1 nămtrastuzumab Nhóm 2 gồm 626 bệnh nhân được hóa trị phác đồ tương tự nhưng kết hợp

9 tuần trastuzumab Kết quả DFS 5 năm ở nhóm trastuzumab 1 năm là 88% và nhómtrastuzumab 9 tuần là 85% (HR 1,13 ;90%CI 0,89-1,42) Tỷ lệ OS 5 năm ở nhómtrastuzumab 1 năm là 95,2%, nhóm trastuzumab 9 tuần là 95% (HR 1,07, 90%CI 0,74-1,56) Tuy nhiên, biến chứng tim mạch ở nhóm trastuzumab 9 tuần thấp hơn có ý nghĩathống kê (RR 0,33, 95%CI 0,22-0,50, p < 0,0001) Nghiên cứu này đã thất bại khichứng minh sử dụng trastuzumab 9 tuần có lợi ích không kém hơn 1 năm Mặc dù vậy,trastuzumab 9 tuần có thể là một lựa chọn ở nhóm bệnh nhân có biến chứng tim mạchtrong quá trình điều trị và nhóm bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp

Nghiên cứu SOLD là nghiên cứu pha 3, đa trung tâm nghiên cứu trên 2174 bệnhnhân [50] Các bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: 1 nhóm điều trị docetaxel +trastuzumab 9 tuần, sau đó là 3 chu kỳ FEC, nhóm còn lại điều trị phác đồ tương tựnhưng trastuzumab kéo dài 1 năm Mục tiêu nguyên phát là DFS, mục tiêu thứ phát làsống còn toàn bộ Kết quả với thời gian theo dõi trung bình 5,2 năm, nhóm điều trịtrastuzumab 9 tuần không chứng minh được lợi ích hơn về DFS, DFS ở nhómtrastuzumab 1 năm là 90,5%, còn ở nhóm trastuzumab 9 tuần là 88% (HR 1,39; 90%

CI 1,12-1,72) Sống còn toàn bộ không có sự khác biệt giữa các nhóm 3% bệnh nhân ởnhóm trastuzumab 1 năm và 2% bệnh nhân ở nhóm tratuzumab 9 tuần bị suy tim,LVEF được duy trì tốt hơn ở nhóm 9 tuần

Persephone là nghiên cứu của Anh nghiên cứu 4088 bệnh nhân giai đoạn sớmHER2 dương tính [47] Các bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm 1: hóa trị kết hợptrastuzumab 6 tháng, nhóm 2: hóa trị kết hợp trastuzumab 12 tháng Kết quả bước đầuđược báo cáo tại hội nghị ASCO 2018 như sau: sau thời gian theo dõi 4,9 năm, DFS 4năm ở nhóm trastuzumab 6 tháng là 89,4% so với 89,8% của nhóm trastuzumab 12tháng Giới hạn HR để kết quả so sánh DFS được chứng minh nhóm trastuzumab 6tháng không thua kém hơn nhóm trastuzumab 12 tháng là 1,29 Còn kết quả của nghiêncứu là HR 1,07 (90% CI 0,93–1,24) Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã kết luận rằng điều trị

hỗ trợ trastuzumab 6 tháng không thua kém hơn trastuzumab 12 tháng Tuy nhiên, OS

4 năm ở nhóm trastuzumab 6 tháng là 93,8% so với 94,8% của nhóm trastuzumab 12tháng (HR 1,14; 90% CI 0,95-1,37) Và với thời gian theo dõi ngắn có thể ảnh hưởngđến kết quả OS, do nhiều trường hợp di căn, tái phát xảy ra ở thời điểm sau 5 năm

Tóm lại sử dụng trastuzumab 1 năm kết hợp hóa trị ở nhóm bệnh nhân ung thư

vú giai đoạn sớm HER2 dương tính giúp cải thiện thời gian sống còn không bệnh sovới sử dụng trastuzumab thời gian ngắn hơn (trong hầu hết các nghiên cứu) cũng như

so với nhóm chứng, trastuzumab 2 năm không có thêm lợi ích Và cho đến nay, điều trịtrastuzumab 1 năm vẫn là điều trị chuẩn trong điều trị hỗ trợ Tuy nhiên, cần theo dõichức năng tim tại thời điểm bắt đầu và trong quá trình điều trị trastuzumab Câu hỏi đặtra: sau khi điều trị đủ 1 năm trastuzumab cần điều trị tiếp tục gì nữa không?

ExteNET là nghiên cứu lâm sàng pha 3, đang thử nghiệm, nghiên cứu 2840 bệnhnhân giai đoạn sớm HER2 dương tính đã điều trị hỗ trợ hóa trị kết hợp trastuzumab đủ

1 năm [63] Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm 1 điều trị thêm 1 năm neratinib,nhóm còn lại là nhóm chứng Kết quả được báo cáo bước đầu tại hội nghị ASCO 2017như sau: DFS 5 năm ở nhóm điều trị neratinib là 90,2% và nhóm chứng là 87,7% (HR0,73; 95% CI 0,57-0,92, p = 0,0083), kết quả OS đang chờ thời gian nghiên cứu thêm

và có xâm nhiễm mô lymphô mạch máu

Gần đây đã có nghiên cứu tổng hợp 8 nghiên cứu đã chứng minh có cải thiệnDFS khi điều trị trastuzumab hỗ trợ kết hợp hóa trị ở bệnh nhân pT1abN0 HER2+[112]

Ngược lại, trong nghiên cứu hồi cứu 128 bệnh nhân giai đoạn I có HER2 dươngtính thì không có sự khác biệt về thời gian không bệnh tái phát (RFS) và OS ở nhóm

kích thước bướu ≤ 1cm có hay không có sử dụng trastuzumab [96] Kết quả tương tựcũng được báo cáo bởi các tác giả khác [64],[69].

Trong các hướng dẫn quốc tế, hiện chưa có sự thống nhất về điều trị trastuzumab

hỗ trợ kết hợp hóa trị ở bệnh nhân pT1abN0 HER2 [54],[69] Tuy vậy, qua các khảosát lâm sàng cho thầy hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều sử dụng trastuzumab cho nhómnày, đặc biệt ở trường hợp bướu T1b [41]

- Vai trò của trastuzumab trong điều trị ung thư vú có HER2 dương tính ở người lớn tuổi:

1/3 các trường hợp ung thư vú xảy ra ở phụ nữ ≥ 65 tuổi và 10-15% trường hợpung thư vú ở người lớn tuổi có HER2 dương tính [36] Mặc dù các liệu pháp khángHER2 ngày càng phát triển, nhưng vẫn thiếu dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân lớntuổi

Dưới 20% bệnh nhân trong các nghiên cứu trastuzumab hỗ trợ ≥ 60 tuổi Trongmột số nghiên cứu, nhóm bệnh nhân lớn tuổi có cải thiện DFS khi được điều trịtrastuzumab hỗ trợ, tương đương nhóm bệnh nhân trẻ tuổi [73],[77],[81] Độc tính timmạch được đặc biệt quan tâm ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi sử dụng anthracycline vàtrastuzumab Tuy nhiên dữ liệu liên quan đến điều trị có anthracycline kết hợptrastuzumab còn hạn chế Hầu hết các bệnh nhân < 70 tuổi được điều trị TCH, cònpaclitaxel tuần kết hợp trastuzumab ở bệnh nhân ≥ 70 tuổi [52],[98],[99] Trong mộtnghiên cứu, phác đồ AC-TH ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi có hiệu quả và tính an toàntương đương nhóm bệnh nhân trẻ tuổi, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân lớn tuổi hoàn thànhthời gian điều trị trastuzumab thấp hơn [79]

Điều trị trastuzumab với thời gian ngắn hơn có thể là một lựa chọn tốt với nhómbệnh nhân lớn tuổi để giảm độc tính tim mạch Tuy nhiên, thiếu các nghiên cứu sử

dụng thời gian trastuzumab ngắn hơn ở nhóm này Nên theo các khuyến cáo hiện tại,nếu không có chống chỉ định thì điều trị hóa trị kết hợp trastuzumab đủ 1 năm bất kểtình trạng tuổi [13].

Suy tim sung huyết là độc tính tim mạch đáng lo ngại nhất khi sử dụngtrastuzumab Nguy cơ suy tim sung huyết là 2% và nguy cơ giảm LVEF đáng kể là 4%[12] Riêng ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi, trong nghiên cứu hồi cứu SEER-Medicarephân tích những bệnh nhân ≥ 66 tuổi điều trị hỗ trợ trastuzumab kết hợp hóa trị ghinhận bị 29,4% suy tim sung huyết ở nhóm có dùng trastuzumab và 18,9% ở nhómkhông dùng [21]

Tóm lại, hiệu quả và độ dung nạp của trastuzumab ở bệnh nhân lớn tuổi tương tựnhư bệnh nhân trẻ tuổi Tuy nhiên, cần thêm nhiều nghiên cứu nữa do số lượng bệnhnhân lớn tuổi trong các nghiên cứu còn ít

1.4.2 Vai trò của một số thuốc nhắm trúng đích khác

Mặc dù vai trò của trastuzumab đã được khẳng định trong điều trị giai đoạn sớmcũng như di căn ở ung thư vú có HER2 dương tính Tuy vậy, trong nghiên cứu HERA,vẫn có 28,8% bệnh nhân tiến triển sau 10 năm theo dõi [14] Nhờ những hiểu biết vềsinh học ung thư vú, nhiều thuốc mới đã ra đời giúp tăng hiệu quả hơn so với hóa trịkết hợp trastuzumab

1.4.2.1 Neratinib

ExteNET là nghiên cứu pha 3, nghiên cứu 2 nhóm Nhóm 1: hóa trị +trastuzumab 1 năm, nhóm 2: hóa trị + trastuzumab 1 năm + neratinib 1 năm (240mgmỗi ngày) Kết quả neratinib cải thiện 2,3% DFS 2 năm so với nhóm chứng (HR 0,67,

p = 0,009) [20] Hiệu quả này thấy rõ nhất ở phân nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiếtdương tính (HR 0,51, p = 0,001) Sau 5 năm theo dõi, ghi nhận có cải thiện DFS ở

nhóm điều trị neratinib so với nhóm chứng (90,2% so với 87,7%; HR 0,73, p = 0,008),riêng ở nhóm thụ thể nội tiết dương tính thì kết quả cải thiện DFS so với nhóm chứngcòn cao hơn (91,2% so với 86,8%; HR 0,60, p = 0,002) [63] Từ những kết quả trên,neratinib đã được FDA chấp thuận và đang được xem xét ở Châu Âu.

1.4.2.2 Pertuzumab

Trong một nghiên cứu 8405 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, trong đó 63%bệnh nhân có di căn hạch, 36% bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính, được chia làm 2nhóm Nhóm 1: hóa trị + trastuzumab 1 năm, nhóm 2: hóa trị + trastuzumab +pertuzumab Kết quả DFS 3 năm là 94,1% ở nhóm pertuzumab và 93,2% ở nhómchứng Riêng ở nhóm di căn hạch, DFS 3 năm ở nhóm pertuzumab là 92% và 90,2% ởnhóm chứng (HR 0,77; 95% CI 0,62-0,96; p = 0,02) Ở nhóm hạch âm tính, DFS 3 năm

ở nhóm pertuzumab là 97,5% và 98,4% ở nhóm chứng (HR 1,13; 95% CI 0,68-1,86; p

= 0,64) Suy tim, tử vong liên quan đến tim mạch tương tự nhau ở cả 2 nhóm Tiêuchảy độ 3 thường gặp trong thời gian hóa trị và xảy ra nhiều hơn ở nhóm cópertuzumab so với nhóm chứng (9,8% so với 3,7%) [44]

Hiện pertuzumab kết hợp trastuzumab và hóa trị đã được chấp thuận trong điềutrị ung thư vú giai đoạn sớm

1.4.2.3 Trastuzumab Emtansine (T-DM1)

Có 2 nghiên cứu pha 3 nghiên cứu về hiệu quả của T-DM1 trong điều trị hỗ trợ:Nghiên cứu KATHERINE là nghiên cứu pha 3 trên 1486 trường hợp ung thư vúgiai đoạn sớm HER2 dương tính vẫn còn tổn thương ở vú hoặc nách khi phẫu thuật saukhi đã điều trị tân hỗ trợ phác đồ có taxan (± anthracycline) và trastuzumab Bệnh nhânđược phân nhóm ngẫu nhiên điều trị hỗ trợ với T-DM1 hoặc trastuzumab 14 chu kỳ

Kết quả DFS 3 năm là 88,3% ở nhóm T-DM1 và 77% ở nhóm trastuzumab (HR 0,50;95% CI 0,39-0,64, p < 0,001) [105].

Nghiên cứu KAITLIN nghiên cứu T-DM1 + pertuzumab sau anthracycline sosánh với trastuzumab + pertuzumab + taxan sau anthracycline trong điều trị hỗ trợ ungthư vú HER2 dương tính Hiện kết quả hiện chưa được công bố

1.5 Trastuzumab

Hàm lượng 150mg, 440mg

Cơ chế tác dụng: Là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người,tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăngtrưởng biểu bì người (HER2) [38]

Dược động học: Tính chất dược động học phụ thuộc vào liều Thời gian bán thảitrung bình tăng và độ thanh thải giảm khi tăng liều Dùng liều tải 4mg/kg, sau đó dùngliều duy trì hàng tuần 2mg/kg, thời gian bán thải cuối cùng tương ứng 28,5 ngày(khoảng tin cậy 95%: 25,5-32 ngày) Dùng liều tải 8mg/kg, liều duy trì 6mg/kg mỗi 3tuần cho thấy nồng độ thấp nhất đạt được trạng thái ổn định là 63mg/L Dược động họcchi tiết ở người suy gan, suy thận chưa được tiến hành

Chỉ định: Ung thư biểu mô tuyến vú di căn, ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạnsớm, ung thư dạ dày/thực quản di căn có bộc lộ quá mức HER2

Liều lượng và cách sử dụng:

8mg/kg truyền tĩnh mạch liều tải khởi đầu, sau đó duy trì 6mg/kg truyền tĩnhmạch cứ mỗi 3 tuần hoặc 4mg/kg truyền tĩnh mạch liều tải khởi đầu sau đó duy trì2mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần

Độc tính: