hiệu quả của methotrexate trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện hùng vƣơng

ĐẶT VẤN ĐỀThai ngoài tử cung là loại bệnh lý phụ khoa thường gặp với tỉ lệ khoảng2% thai kỳ, là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh suất và tử suất trong tam cánguyệt đầu tiên.[29][51] Trong kh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

* * * * * * * * *

HOÀNG THỊ THU HUYỀN

HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA THAI NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN HÙNG VƯƠNG

Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA

Mã số: CK 62 72 13 03

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

TS TẠ THỊ THANH THỦY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2016

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt

Bảng đối chiếu Việt-Anh

Danh mục các hình, sơ đồ, bảng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Dịch tễ học 4

1.2 Chẩn đoán 6

1.3 Điều trị 11

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp tiến hành 30

2.4 Biến số nghiên cứu 35

2.5 Thu thập và xử lý số liệu 39

2.6 Vấn đề y đức 39

2.7 Lợi ích mong đợi 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 42

3.2 Tiền căn sản phụ khoa 43

3.3 Đặc điểm lâm sàng 45

3.4 Đặc điểm cận lâm sàng 45

3.5 Hiệu quả điều trị và các mối liên quan 46

3.6 Số liều MTX và các mối liên quan 48

3.7 Sự thay đổi nồng độ βhCG sau điều trị MTX và các mối liên quan 50

3.8 Đặc điểm tác dụng ngoại ý 54

3.9 Đặc điểm các trường hợp thất bại điều trị 56

Chương 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Về thiết kế và cách tiến hành nghiên cứu 58

4.2 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 59

4.3 Chẩn đoán thai ngoài tử cung 61

4.4 Kết quả điều trị 64

4.5 Thời gian nồng độ βhCG trở về âm tính 71

4.6 Đánh giá tác dụng ngoại ý của Methotrexate 72

4.7 Điểm mạnh và yếu của nghiên cứu 74

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BẢNG ĐỐI CHIẾU VIỆT – ANH

Obstetricians and Gynecologists

Medicine

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị thai ngoài tử cung bằng Methotrexate đơn liều 20

Bảng 1.2 Các thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng giữa phác đồ điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX đơn liều và đa liều 22

Bảng 2.1 Phác đồ điều trị nội khoa TNTC của bệnh viện Hùng Vương 32

Bảng 3.1 Đặc tính dân số học của đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.2 Đặc tính nhân trắc học của đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.3 Tiền căn sản phụ khoa 43

Bảng 3.4 Biện pháp ngừa thai đang sử dụng 44

Bảng 3.5 Triệu chứng cơ năng 45

Bảng 3.6 Lượng βhCG trước tiêm thuốc 45

Bảng 3.7 Đặc điểm khối thai ngoài tử cung qua siêu âm 46

Bảng 3.8 Hiệu quả điều trị 46

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa cân nặng với hiệu quả điều trị .46

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa đau bụng và hiệu quả 47

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa triệu chứng có dịch ổ bụng trên siêu âm và hiệu quả 47

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa kích thước khối thai trên siêu âm và hiệu quả .47

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa nồng độ βhCG ban đầu và hiệu quả 48

Bảng 3.14 Số liều MTX 48

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa số liều MTX và hiệu quả 49

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa nồng độ βhCG ban đầu và số liều MTX 49

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa kích thước khối thai và số liều MTX 50

Bảng 3.18 Sự thay đổi nồng độ βhCG giữa các ngày điều trị 50

Bảng 3.19 Ma trận thay đổi nồng độ βhCG vào ngày 7 so với ngày 1 51

Bảng 3.20 Ma trận thay đổi βhCG vào ngày 14 so với ngày 7 51

Bảng 3.21 Ma trận thay đổi βhCG vào ngày 21 so với ngày 14 52

Bảng 3.22 Thời gian βhCG âm tính 52

Bảng 3.23 Thời gian βhCG âm tính theo nồng độ βhCG ban đầu .53

Bảng 3.24 Thời gian βhCG âm tính theo số liều MTX 53

Bảng 3.25 Tác dụng ngoại ý của MTX 54

Bảng 3.26 Mức độ tăng men gan 54

Bảng 3.27 Mối liên quan tác dụng ngoại ý của MTX và số liều MTX 55

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa tác dụng ngoại ý tăng men gan và số liều MTX 55

Bảng 3.29 Đặc điểm các trường hợp có chỉ định mổ (12 trường hợp) 56

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ thành công và lập lại liều MTX giữa các tác giả 64

DANH MỤC CÁC HÌNH

TrangHình 1.1 Các vị trí của thai ngoài tử cung 4Hình 1.2 Túi thai nằm trên cơ thắt lưng chậu 7Hình 1.3 Khối phản âm không đồng nhất nằm cạnh buồng trứng phải + hình

ảnh túi thai giả trong lòng tử cung 7Hình 2.1 Lọ thuốc MTX dùng trong nghiên cứu 32

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị trong nghiên cứu 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thai ngoài tử cung là loại bệnh lý phụ khoa thường gặp với tỉ lệ khoảng2% thai kỳ, là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh suất và tử suất trong tam cánguyệt đầu tiên.[29][51]

Trong khi phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính thì những tiến

bộ gần đây của chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung đã giúp điều trị nội khoaphát triển Khoảng 35% bệnh nhân thai ngoài tử cung được điều trị nội khoa.Việc sử dụng Methotrexate (MTX) đã tỏ ra là có hiệu quả và an toàn thay thếđược phẫu thuật trong một số trường hợp

So với phẫu thuật thì điều trị nội khoa có nhiều ưu điểm như:bệnh nhânkhông phải chịu một cuộc phẫu thuật với các nguy cơ của gây tê-gây mê, chiphí thấp hơn, ít xâm lấn hơn Trong thời gian đầu, thai ngoài tử cung đượcđiều trị với phác đồ MTX đa liều, sau đó có nhiều công trình nghiên cứu vềphác đồ MTX đơn liều đã được thực hiện và cho thấy tỉ lệ thành công cũngtương đương phác đồ đa liều nhưng chi phí rẻ hơn, ít tác dụng phụ hơn

Hiện nay các phác đồ khuyến cáo điều trị nội khoa đều ủng hộ phác đồđơn liều vì dễ thực hiện và dễ theo dõi Theo dõi sau điều trị là bắt buộc, bệnhnhân nên được theo dõi cho đến khi βhCG âm tính Có nhiều cách theo dõivới các ngưỡng βhCG khác nhau Có 2 cách theo dõi phác đồ đơn liều: 1 phác

đồ đơn liều theo dõi βhCG ngày 1,4,7 Nếu βhCG giữa ngày 4 và ngày 7không giảm >15% thì lập lại 1 liều MTX vào ngày 7 Phác đồ thứ 2 thử βhCGngày 1, ngày 7 Nếu βhCG không giảm > 25% giữa 2 lần thử thì sẽ lập lại liềuthứ 2 [21] Nồng độ βhCG ngày 4 chỉ có ý nghĩa tiên lượng khả năng thànhcông của điều trị chứ không có giá trị quyết định cho hướng điều trị tiếptheo.Việc thử βhCG ngày 4 làm tăng chi phí điều trị và gây lo lắng cho bệnh

nhân nếu βhCG tăng[59] Theo phác đồ của NICE[60], thai ngoài tử cung cóchỉ định điều trị nội khoa sẽ được điều trị bằng MTX đơn liều ngoại trú khôngphải nhập viện Tại bệnh viện Hùng Vương, một trong hai trung tâm điều trịsản phụ khoa lớn của thành phố, đã có những nghiên cứu đầu tiên về điều trịnội khoa thai ngoài tử cung bằng MTX của tác giả Tạ Thị Thanh Thủy[13].Hiện nay, tại bệnh viện Hùng Vương đang sử dụng phác đồ MTX đơn liều vớixét nghiệm βhCG ngày 1 - ngày 7 có ngưỡng βhCG giảm 25% và bệnh nhânđược theo dõi nội trú Vì chưa có thống kê kết quả về vấn đề này tại bệnh việnnên chúng tôi thực hiện đề tài ―Hiệu quả của Methotrexate trong điều trị nộikhoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương ‖ với câu hỏi nghiên cứu

là tỷ lệ thành công của MTX đơn liều với việc theo dõi βhCG ngày 1 - ngày 7trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương là baonhiêu, nhằm mục đích đánh giá lại hiệu quả của phác đồ điều trị thai ngoài tửcung bằng MTX với việc theo dõi đơn giản hơn giúp làm cơ sở cho việc theodõi ngoại trú sau này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU CHÍNH

Xác định tỉ lệ thành công của điều trị thai ngoài tử cung bằngMethotrexate đơn liều với việc theo dõi βhCG N1-N7 tại Bệnh viện HùngVương năm 2015-2016

MỤC TIÊU CỤ THỂ

Xác định tỉ lệ tác dụng ngoại ý của Methotrexate

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN

1.1 DỊCH TỄ HỌC

1.1.1 Định nghĩa

Thai ngoài tử cung được định nghĩa là thai làm tổ và phát triển ở ngoàibuồng tử cung Các vị trí thai ngoài tử cung có thể gặp: vòi tử cung, buồngtrứng, trong ổ bụng, trong dây chằng rộng, ở cổ tử cung, ở vết mổ sanh cũ[44]

95% các trường hợp thai ngoài tử cung là ở vòi tử cung Do đó, nói đếnthai ngoài tử cung thì gần như đồng nghĩa với thai ở vòi tử cung [44]

Hình 1.1 Các vị trí của thai ngoài tử cung

Nguồn: Wiliams Obstetric,23 rd edition[64]

1.1.2 Tần suất

Thai ngoài tử cung chiếm khoảng 2% tất cả các thai kỳ, là nguyênnhân tử vong hàng đầu trong tam cá nguyệt thứ nhất, chiếm 3-4% tất cả cáctrường hợp tử vong liên quan đến thai kỳ[29] Theo Hoover, tỉ lệ thai ngoài tửcung nhập viện ở Mỹ là 23,6/1.000 trường hợp có thai vào năm 2010.[46]

1.1.3 Yếu tố nguy cơ

Gồm 3 mức độ: nguy cơ cao, trung bình và thấp Yếu tố nguy cơ cao có

vẻ liên quan đến các bệnh lý mà làm suy yếu khả năng di chuyển của phôi vàotrong lòng tử cung bao gồm: tiền căn thai ngoài tử cung ở vòi tử cung, tiềncăn phẫu thuật trên vòi tử cung, triệt sản, bệnh lý vòi tử cung và đang đặtdụng cụ tử cung Cho dù phơi nhiễm Diethyl Stilbestrol được xem như nguy

cơ cao nhưng số lượng phụ nữ bị phơi nhiễm chất này đã giảm đáng kể.[21][56]

Theo Yao và Tulandi tỉ lệ thai ngoài tử cung tái phát sau MTX đơnthuần, phẫu thuật cắt vòi tử cung và phẫu thuật bảo tồn vòi tử cung tuần tự là8%, 9.8% và 15.4% Sau 2 lần bị thai ngoài tử cung thì nguy cơ thai ngoài tửcung lần 3 là 30%.[77],[82]

Nguy cơ thai ngoài tử cung ở người đặt dụng cụ tử cung có đồng thìcao hơn ở nhóm dụng cụ tử cung có Norgestrel (2,5/1000 trường hợp so với0,3/1000 trường hợp).Những trường hợp triệt sản mà có thai lại thì khả năngthai ngoài tử cung cũng rất cao do hai đoạn vòi trứng dính lại tạo sẹo[53]

Yếu tố nguy cơ trung bình bao gồm tiền căn nhiễm trùng vùng chậu, vôsinh,có bệnh lây truyền qua đường tình dục, có nhiều bạn tình, hút thuốc lá dotăng nguy cơ nhiễm bệnh qua đường tình dục Trong nhiễm trùng vùng chậuthì nhiễm khuẩn Chlamydia Trachomatis được xác định thông qua xét nghiệmhuyết thanh là thường gặp nhất, còn nhiễm lậu cầu và các vi trùng khác thì ít

có nguy cơ hơn [21][29]

Yếu tố nguy cơ thấp bao gồm phẫu thuật vùng bụng-chậu,quan hệ tìnhdục sớm, thụt rửa âm đạo.

1.2 CHẨN ĐOÁN

Thai ngoài tử cung được chẩn đoán dựa vào siêu âm vùng chậu qua ngả

âm đạo, định lượng βhCG hàng loạt, trong một số trường hợp có thể nạo lòng

tử cung.[21][68]

1.2.1 Siêu âm

Là test chẩn đoán hữu hiệu nhất để chẩn đoán phân biệt giữa thai ngoài

tử cung và thai trong tử cung.[39] Việc siêu âm hoàn chỉnh nên bao gồm cảsiêu âm ngả âm đạo và siêu âm ngả bụng Siêu âm qua ngả âm đạo thì tốt hơnsiêu âm ngả bụng trong việc đánh giá cấu trúc vùng chậu và có thể pháthiện thai trong tử cung sớm hơn 1 tuần so với siêu âm ngả bụng Siêu âm có

độ nhạy từ 73-93% tùy thuộc tuổi thai và kinh nghiệm của người đọc siêuâm[19]

Trên hình ảnh siêu âm điển hình, thai ngoài tử cung là một khối trònđường kính từ 1-3 cm nằm giữa tử cung và buồng trứng, bên trong có một túithai được bao bởi một vùng phản âm mạnh là lớp tế bào nuôi và lớp cơ ởthành vòi tử cung Ở tuổi thai lớn hơn 5 tuần sẽ thấy được túi noãn hoàng,trên 6 tuần có phôi thai và hoạt động tim thai Sự hiện diện của một túi thai ởphần phụ với một cực của thai và có hoạt động tim thai là dấu hiệu chính xácnhất, nhưng ít gặp nhất của thai ngoài tử cung, chỉ có ở 10% đến 17% cáctrường hợp [14][60][64] Tuy nhiên, trên lâm sàng ít gặp các trường hợp điểnhình này mà thường gặp thai ngoài tử cung là một khối phản âm hỗn hợp cóhình tròn hoặc bầu dục nằm cạnh nhưng tách biệt với buồng trứng, bên ngoài

là vòng tế bào nuôi phản âm mạnh Hình ảnh này gặp trong 22% trường hợp

có thai ngoài tử cung được siêu âm ngả bụng và 38% khi siêu âm qua ngả âmđạo[14][75]

Hình 1.2 Túi thai nằm trên cơ thắt lưng chậu

Hình 1.3 Khối phản âm không đồng nhất nằm cạnh buồng trứng phải + hình

ảnh túi thai giả trong lòng tử cung

Nguồn: Khoa Phụ Ngoại Ung Bướu – Bệnh viện Hùng Vương

Siêu âm cần đo đường kính khối thai ngoài, khảo sát tim thai và đánhgiá lượng dịch vùng chậu hoặc trong ổ bụng để xem xét chỉ định nội khoa

Theo Brown và cộng sự đã phân tích 10 nghiên cứu để đánh giá tiêuchuẩn chẩn đoán thai ngoài tử cung trên siêu âm ngả âm đạo Họ báo cáo rằngsiêu âm chẩn đoán thai ngoài tử cung có độ chính xác là 84%, độ nhạy 99%,giá trị tiên đoán dương tính 96% và giá trị tiên đoán âm tính 95%.[27][64]

Siêu âm vùng chậu,có dịch tự do trong ổ bụng gợi ý đến trường hợp cóchảy máu trong ổ bụng Siêu âm ngả âm đạo có thể thấy được lượng dịch nhỏ

từ 50ml ở túi cùng Douglas Siêu âm ngả bụng giúp đánh giá mức độ lan rộngcủa tràn máu trong ổ bụng Khi thấy có máu ở rãnh đại tràng và khoangMorrison chứng tỏ đã có mất máu một lượng đáng kể Bình thường, khoanggan thận( khoang Morrison ) không có dịch, chỉ có dịch khi lượng máu trong

ổ bụng từ 400-700ml Phát hiện dịch trong ổ bụng kết hợp với khối phần phụthì khả năng thai ngoài tử cung là rất cao[64]

Cho dù có những tiến bộ trong kỹ thuật siêu âm, nhưng khi không cócác dấu hiệu gợi ý thì cũng không thể loại trừ thai ngoài tử cung Siêu âmgiúp giảm số lượng các trường hợp cần nội soi ổ bụng hoặc nạo lòng tử cungchẩn đoán hoặc cả hai[64]

1.2.2 Định lƣợng βhCG trong máu

Chorionic gonadotropin là một glycoprotein gồm 2 chuỗi anpha và betahCG được tạo ra từ tế bào nuôi và hợp bào nuôi của bánh nhau Beta HCGxuất hiện từ ngày 8-9 sau thụ thai Thai phát triển bình thường trong tử cung

có đường biểu diễn βhCG tăng dần dạng cong với đỉnh ổn định khoảng100.000mUI/ml ở tuần thứ 10 Mức độ tăng βhCG tương quan với tuổi thai[19] Trong 6 tuần đầu vô kinh, nồng độ βhCG trong huyết thanh tăng theocấp số nhân Trong thời gian này βhCG tăng gấp đôi là tương đối ổn định,không phụ thuộc vào mức độ ban đầu.Sau đó, khi nồng độ βhCG cao hơn6.000 đến 10.000 mUI / ml, nồng độ βhCG tăng chậm lại và không hằng định.[35]

Trong 06 tuần đầu tiên của thai kỳ, βhCG tăng trên 66% sau 48 giờ gặptrong 85% các trường hợp thai phát triển bình thường, bất chấp nồng độβhCG ban đầu, 15% còn lại tăng ít hơn 66% Nếu βhCG tăng ít hơn 50% sau

48 giờ đồng thời không thấy thai trong tử cung thì nghi ngờ thai ngoài tử

cung 15% thai ngoài tử cung có βhCG tăng hơn 66% sau 48 giờ[19][47][49][62]

Đặc điểm tăng βhCG có mức độ tiên đoán thai ngoài tử cung chính xácnhất là βhCG bình nguyên sau 07 ngày (tăng gấp đôi sau 07 ngày) Đối vớicác trường hợp βhCG giảm, thời gian bán hủy ít hơn 1,4 ngày thì hiếm khi làthai ngoài tử cung, nếu trên 07 ngày thì khả năng thai ngoài tử cung là caonhất.[64]

Khi siêu âm ngả âm đạo mà không xác định được vị trí thai (vd: thaitrong tử cung hoặc thai ngoài tử cung có tim thai(+)) thì cần phải định lượngβhCG hàng loạt Khi lượng βhCG < 2000mUI/mL mà không tăng gấp đôi sau

2 ngày thì giúp tiên đoán là thai trong tử cung không phát triển hoặc thaingoài tử cung Đối với các trường hợp thai không xác định vị trí khi theo dõithấy βhCG giảm > 50% so với 48 giờ trước đó thì sẩy thai được chẩn đoán,trong khi đó, nếu là thai ngoài tử cung thì sẽ có βhCG tăng hay bình nguyên

Khi lượng βhCG ≥1500mUI/ml mà siêu âm ngả âm đạo không thấythai trong tử cung thì có thể hướng đến chẩn đoán thai ngoài tử cung TheoCaccitatore và cộng sự, chẩn đoán xác định thai ngoài tử cung khi βhCG

≥1000mUI/ml kết hợp với siêu âm thấy túi thai nằm ngoài tử cung có độ nhạy97%, độ đặc hiệu 99%, giá trị dự đoán dương tính là 98% và giá trị dự đoán

âm tính là 98%.[28]

1.2.3 Giải phẫu bệnh mô nạo hút lòng tử cung

Nạo hút lòng tử cung được thực hiện khi βhCG tăng dưới 50% trongvòng 48 giờ và siêu âm không chắc chắn vị trí thai đóng Trong thai ngoài tửcung, kết quả vi thể không tìm thấy lông nhau hay màng rụng, tuy nhiên, cũng

có đến 20% thai trong tử cung có kết quả vi thể không có lông nhau Kết quảgiải phẫu bệnh thường gặp là nội mạc tử cung có phản ứng màng rụng chiếm42%, nội mạc tử cung kỳ chế tiết chiếm 22%, nội mạc tử cung kỳ phát triển

chiếm 12% Đối với các trường hợp thai trong tử cung bất thường, βhCG sauhút lòng tử cung 12-24 giờ sẽ giảm hơn 15% Định lượng βhCG trong máu12-24 giờ sau nạo mà không giảm hoặc giảm không đáng kể thì gần như chẩnđóan chắc chắn là thai ngoài tử cung.[54][69]

1.2.4 Progesterone huyết thanh

Nồng độ progesterone huyết thanh tăng cao hơn trong thai trong tửcung hơn là thai ngoài tử cung hoặc thai trong tử cung không phát triển.Không có giá trị trong chẩn đoán thai ngoài tử cung vì Progesterone khônggiúp phân biệt thai ngoài tử cung và thai trong tử cung không pháttriển.[41][64]

Mol và cs đã tiến hành phân tích 22 nghiên cứu đánh giá độ chính xáccủa nồng độ Progesterone trong việc phân biệt thai ngoài tử cung và thai trong

tử cung Họ thấy rằng các kết quả là chính xác khi phân biệt thai còn sống haythai đã chết, chứ không phân biệt được thai ngoài tử cung hay thai trong tửcung Khi nồng độ Progesterone < 5 ng/ml chẩn đoán được thai đã chết có độđặc hiệu gần 100% và độ nhạy là 60% Khi nồng độ Progesterone >20 ng/mlthì chẩn đoán là thai còn sống với độ nhạy là 95% và độ đặc hiệu40%.[56][64]

1.2.5 Chọc dò túi cùng sau

Trước đây, chọc dò túi cùng sau được xem là một thủ thuật xâm lấn cóthể dễ dàng làm tại giường để chẩn đoán tràn máu ổ bụng Một số các nghiêncứu đã làm thay đổi tính cần thiết của thủ thuật này Chọc dò túi cùng sau có

độ nhạy và độ đặc hiệu là 66% và 80% tương ứng đã dần được thay thế bằngsiêu âm với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.[64]

1.2.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Thai ngoài tử cung được chẩn đoán dựa vào định lượng βhCG hàngloạt và siêu âm vùng chậu ngả âm đạo có độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 95%

Tuy nhiên, việc sử dụng phương pháp này sẽ kéo dài thời gian chẩn đoán.[21][74]

Nội soi ổ bụng vẫn còn là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán thai ngoài tửcung Hiện nay, với độ chính xác của siêu âm vùng chậu ngả âm đạo và địnhlượng βhCG nên nội soi ổ bụng được xem là mang tính phẫu thuật hơn làcông cụ chẩn đoán đơn thuần.[41]

1.3 ĐIỀU TRỊ

Thai ngoài tử cung có thể được điều trị bằng nội khoa hoặc ngoại khoahoặc chỉ theo dõi nếu thai ngoài tử cung tự thoái triển Lựa chọn điều trị phụthuộc vào tình huống lâm sàng, vị trí khối thai ngoài và nguồn lực sẵn có

1.3.1 Theo dõi

Một số nghiên cứu báo cáo hàng loạt ca cho thấy có 47-73% thai ngoài

tử cung tự thoái triển Tuy nhiên, tiêu chuẩn và phác đồ xử trí vẫn còn rất thayđổi Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm, Van Melo và cs đãnghiên cứu 73 bệnh nhân được chẩn đoán thai ngoài tử cung có βhCG

<1500mUI/mL hoặc thai không xác định vị trí có βhCG bình nguyên và

<2000mIU/mL Họ thấy rằng điều trị MTX toàn thân cũng không hơn xử trítheo dõi [80]Theo khuyến cáo của ACOG, xử trí theo dõi được áp dụng giớihạn cho các trường hợp nghi ngờ thai ngoài tử cung nhưng siêu âm ngả âmđạo không thấy khối cạnh tử cung hoặc túi thai nằm ngoài tử cung có nồng độβhCG ban đầu thấp ≤ 200mUI/mL và đang giảm theo thời gian Tuy nhiênthai ngoài tử cung vẫn có thể vỡ với các trường hợp βhCG thấp và đang giảm[43][77]

1.3.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị thích hợp cho các trường hợp thaingoài tử cung đã bị vỡ, đường kính túi thai > 4cm có hoạt động tim thai hoặccác trường hợp có chống chỉ định điều trị nội khoa.[28]

Có thể mổ nội soi ổ bụng hoặc mổ bụng hở Kết quả điều trị của 2phương pháp này là tương đương nhau Tuy nhiên, phẫu thuật nội soi ổ bụngthường được lựa chọn vì giảm mất máu, giảm thời gian nằm viện, giảm cảmgiác đau sau mổ và thời gian bình phục sau mổ ngắn hơn.[19][28]

Phẫu thuật bảo tồn vòi tử cung hoặc cắt vòi tử cung tùy tình huống lâmsàng Đối với các trường hợp nội soi bảo tồn vòi tử cung, MTX được cho sau

mổ nhằm mục đích dự phòng các tế bào nuôi còn sót lại sau mổ; thường gặpkhi kích thước khối thai < 2cm, nồng độ βhCG trước mổ cao.[19][28][64]

Trong một nghiên cứu trên 143 bệnh nhân được mổ nội soi ổ bụng vìthai ngoài tử cung, tỷ lệ mang thai trong tử cung sau nội soi bảo tồn vòi tửcung là 60% và sau nội soi cắt vòi tử cung là 54% với sự khác biệt khôngđáng kể [70] Nếu bệnh nhân có bằng chứng của tổn thương vòi tử cung, tỷ lệmang thai là 42% thấp hơn đáng kể so với những phụ nữ không có tổn thươngvòi tử cung 79% Trong một nghiên cứu khác về kết quả sinh sản của 188bệnh nhân sau mổ bụng bảo tồn vòi tử cung vì thai ngoài tử cung được theodõi trung bình là 7,2 năm (từ 3-15 năm) cho thấy kết quả sau khi điều trị thaingoài tử cung bằng cách mổ bụng là tương tự như của bệnh nhân nội soi ổbụng hoặc điều trị nội khoa với tỉ lệ thai trong tử cung chiếm 70% trườnghợp, thai ngoài tử cung tái phát là 13% trường hợp [48]

Một tổng quan tài liệu gần đây của Cochrane cho thấy không có sựkhác biệt trong tỷ lệ thông vòi tử cung, tỷ lệ có thai trong tử cung trong tươnglai, và tỷ lệ thai ngoài tử cung tái phát ở những bệnh nhân được điều trị bằng

phương pháp nội soi bảo tồn vòi tử cung hoặc mổ bụng bảo tồn vòi tử cung[44].

Có nhiều nghiên cứu so sánh điều trị nội khoa so với phẫu thuật Trongmột nghiên cứu đa trung tâm so sánh điều trị MTX đa liều với nội soi bảo tồnvòi tử cung không cho thấy sự khác biệt về tỉ lệ thông vòi tử cung và tỉ lệthành công ban đầu[43] Tuy nhiên trong cùng nghiên cứu này người ta thấyrằng chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe như đau, trầm cảm sau điềutrị, cảm thấy sức khỏe suy giảm thì giảm rõ rệt sau điều trị bằng MTX hơn làsau phẫu thuật Có bằng chứng còn gây tranh cãi khi điều trị thai ngoài tửcung bằng MTX so với phẫu thuật Trong hai nghiên cứu riêng biệt, điều trịthai ngoài tử cung bằng MTX đơn liều có tỉ lệ thành công toàn bộ thấp hơn sovới phẫu thuật nội soi bảo tồn vòi tử cung cho dù tỉ lệ thông vòi tử cung và cóthai trong tử cung sau đó thì tương đương giữa hai nhóm.[38][71]

1.3.2 Nội khoa

Điều trị bảo tồn thai ngoài tử cung bằng thuốc giúp cho bệnh nhântránh được phẫu thuật với các nguy cơ gây tê, gây mê, đồng thời bảo tồn được

sự toàn vẹn của vòi tử cung có thai Có nhiều loại thuốc được đề nghị sử dụng

để điều trị, trong đó Methotrexate là loại thuốc được ưa chuộng vì cho kết quả

cao và ít gây biến chứng cho người bệnh.[67][82] Theo nghiên cứu của

Hoover và cs trên 11.989 bệnh nhân thai ngoài tử cung được điều trị tại Mỹ từ2002-2007 thì tỉ lệ điều trị nội khoa bằng MTX đã tăng từ 11,1% vào năm

2002 lên đến 35,1% vào năm 2007 Đồng thời phẫu thuật mở bụng hở cũnggiảm từ 40% xuống còn 33% [28]

Dƣợc động học Methotrexate (MTX)

Methotrexate là chất đối vận với axit folic có tác dụng ức chế cạnhtranh việc gắn axit dihydrofolic vào men dihydrofolat reductase Điều này dẫn

đến việc giảm số lượng purine và thimidylate làm ngưng tổng hợp protein vàcác DNA, RNA.MTX ức chế đặc hiệu trong pha S Thuốc ức chế các mô pháttriển nhanh nên mô có tốc độ tăng sinh tế bào mạnh như mô ung thư, tủyxương, tế bào biểu mô hoặc nguyên bào nuôi sẽ bị ảnh hưởng bởi MTX Điềunày giải thích hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của MTX trongquá trình điều trị.Trong lĩnh vực sản phụ khoa, Methotrexate toàn thân đượcđiều trị đầu tiên trong các bệnh lý nguyên bào nuôi từ 1956 và được dùngtrong thai ngoài tử cung từ 1982 với phác đồ đầu tiên là MTX đa liều với tỉ lệthành công từ 83,3%- 100% [1] [19] [64]

 Hấp thu: MTX được hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp,

khi dùng liều cao thuốc có thể không được hấp thu hoàn toàn Đạt nồng độ tối

đa 1-2 giờ sau uống MTX cũng được hấp thu hoàn toàn sau khi tiêm bắp ởliều tối thiểu khoảng 100mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 30 – 60phút sau tiêm bắp [18]

 Phân bố: MTX dễ khuếch tán vào các mô cơ thể, có nồng độ cao nhất

trong gan, thận và bàng quang, thuốc cũng khuếch tán vào dịch não tủy 90% thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ Thời gian bán hủy củaMTX kéo dài ở người suy thận, nên đối với những người này thuốc có thể tíchlũy và gây ngộ độc nếu không được điều chỉnh liều thích hợp MTX được giữlại một thời gian dài trong một số mô, ví dụ hàng tuần trong thận, nhiều thángtrong gan[18]

80- Chống chỉ định: Không được dùng thuốc tiêm MTX trong những

trường hợp sau: tổn thương chức năng gan, thận nặng, có thai, bệnh nhân bịsuy dinh dưỡng, rối loạn chức năng tạo máu từ trước như giảm bạch cầu,giảm tiểu cầu, thiếu máu và suy tủy xương Chống chỉ định tương đối với cáctrường hợp xơ gan, viêm gan, uống rượu nhiều.[1]

 Tác dụng ngoại ý: MTX gây ra các tác dụng ngoại ý chủ yếu lên hệ

tiêu hóa (viêm dạ dày, tiêu chảy, loét miệng, tăng men gan) và hệ huyết học(giảm bạch cầu và tiểu cầu) Tần suất của các hiện tượng này thay đổi theophác đồ đơn liều hay đa liều, đường dùng toàn thân hay tại chỗ, liều dùngMTX cao hay thấp Những tác dụng ngoại ý này hiếm khi xảy ra khi sử dụngMTX ngắn hạn[16][64]

Ức chế tủy: Có thể xảy ra bất ngờ ngay khi dùng liều có vẻ an toàn.

MTX có thể gây suy tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu vàchảy máu Phải tiến hành lượng giá tình trạng huyết học trước khi điều trị vàkiểm tra định kỳ đều đặn trong khi điều trị Bất kỳ sự giảm tế bào máu nàocũng cho biết phải ngưng thuốc và điều trị thích ứng Nên cẩn thận khi dùngMTX ở bệnh nhân đã có bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hay thiếumáu từ trước[1]

Tổn thương thận: Có thể đưa tới tích tụ thuốc hậu quả là gây nhiễm độc

và về sau làm hư hại thận Phải đánh giá tình trạng thận của bệnh nhân trước

và trong điều trị Nếu có tổn thương nên xét đến việc ngưng thuốc, giảmliều[1]

Tổn thương gan: Phải đánh giá chức năng gan trước và trong điều trị.

Tránh dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho gan khác kể cả rượu[1]

 Đường dùng thuốc: Liều uống có thể lên đến 30mg/m2, còn liều cao

hơn phải dùng đường tiêm Đối với điều trị thai ngoài tử cung,đầu tiên,Methotrexate được đưa vào cơ thể thông qua đường tiêm bắp theo phác đồ đaliều, sau đó phác đồ đơn liều được phát triển để cho bệnh nhân tuân thủ dễdàng hơn [23]

* Chỉ định điều trị MTX (theo NICE) [59][66]

- Thai ngoài tử cung không đau nhiều

- Khối thai ngoài tử cung chưa vỡ <35 mm và không có hoạt động timthai

- Beta HCG < 5000mUI/mL

- Không có thai trong tử cung

* Chống chỉ định tuyệt đối

- Thai trong tử cung

- Suy giảm miễn dịch

- Thiếu máu từ vừa đến nặng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

- Bệnh phổi cấp tính, viêm loét dạ dày cấp tính

- Suy gan, thận nặng

- Mẫn cảm với MTX

- Đang cho con bú

- Bệnh nhân có huyết động học không ổn định

- Thai ngoài tử cung vỡ

* Chống chỉ định tương đối

- Thai ngoài tử cung có tim thai trên siêu âm

- Khối thai > 4cm

- Beta HCG > 5000 mUI/mL

- Bệnh nhân không có khả năng theo dõi

Alleyasin và cs (2006) đã có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên có nhóm chứng so sánh giữa 2 phác đồ đơn liều và đa liều Tỉ lệ thànhcông trong nhóm đơn liều là 89% và nhóm đa liều là 93% cho dù nghiên cứu

này không đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt trong tỉ lệ thành công giữa 2nhóm Khi nghiên cứu về yếu tố gây thất bại điều trị thì phác đồ đơn liều có tỉ

lệ thất bại cao hơn 50% so với đa liều.[15]

Lipscomb và cs (2005) đã tổng kết 643 các trường hợp điều trị thaingoài tử cung bằng MTX Phác đồ đơn liều có tỉ lệ thành công là 90% và đaliều là 95% Họ đã không thấy có sự khác nhau về thời gian điều trị, nồng độβhCG và tỉ lệ thành công giữa 2 phác đồ.[51]

Barnhart và cs (2003) đã phân tích 26 nghiên cứu bao gồm 1327 bệnhnhân thai ngoài tử cung được điều trị MTX Phác đồ đơn liều thường đượcdùng hơn vì đơn giản, rẻ tiền,không cần điều trị axit folic và chế độ theo dõithuận tiện hơn Thất bại điều trị là các trường hợp thai ngoài tử cung bịvỡ,chảy máu trong ổ bụng lượng nhiều cần phải phẫu thuật cấp cứu hoặctruyền máu.[23]

* Phác đồ đa liều

Bệnh nhân được chích Methotrexate 1 mg / kg tiêm bắp vào các ngày 1,

3, 5, và 7 và Leucovorin 0,1 mg/kg tiêm bắp vào ngày 2, 4, 6, và 8 Khi cầnlặp lại Methotrexate, tác dụng phụ thường gặp hơn Leucovorin giúp giảm tácdụng phụ và tăng khả năng chịu đựng của bệnh nhân Một bệnh nhân có thểkhông cần chích tất cả bốn liều Methotrexate và nồng độ βhCG cần được theodõi vào các ngày 1, 3, 5 và 7 Nếu mức βhCG giảm >15% giữa hai lần đo thìđiều trị có thể ngưng lại và bắt đầu theo dõi βhCG mỗi tuần Nếu

Methotrexate được ngưng sớm, bệnh nhân nên được chích Leucovorin sauliều cuối cùng của Methotrexate giúp giảm tác dụng phụ tiềm ẩn Nếu nồng

độ βhCG của bệnh nhân bình nguyên hoặc tăng, một chu kỳ MTX thứ hai cóthể được bổ sung 1 tuần sau đó.[19][64]

Theo nghiên cứu của Stovall và cs chỉ ra rằng khoảng 19% bệnh nhân

sẽ được chích tất cả bốn liều, và 17% bệnh nhân sẽ chỉ cần có một liều vớiphác đồ này [72][74] Một phân tích hồi cứu gần đây cho thấy 10% trườnghợp chỉ cần một liều, trong khi gần 54% sẽ cần tất cả bốn lần[64]

Đã có nhiều công trình nghiên cứu phẫu thuật xẻ vòi tử cung qua nộisoi ổ bụng và điều trị MTX đa liều toàn thân cho tỉ lệ thành công tương đươngnhau.50% bệnh nhân không cần điều trị đủ 4 liều MTX trong 8 ngày Phác đồnày thường được dùng cho các bệnh nhân có βhCG ban đầu >5000mUI/ mL,thai ngoài tử cung đang phát triển hoặc thai ngoài tử cung có hoạt động timthai[23]

Phác đồ đơn liều đã được thiết kế để làm tăng tính tuân thủ của bệnhnhân và đơn giản hóa việc điều trị Methotrexate Phác đồ này cũng đượcnghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả trong điều trị thai ngoài tử cung Cácphác đồ đơn liều được trình bày chi tiết trong bảng 1.1 Bệnh nhân được tiêmMTX 50 mg / m2 vào ngày 1 Đo nồng độ β-hCG ngày 4 và 7 Nếu βhCGgiảm > 15%  theo dõi β-hCG hàng tuần cho đến khi âm tính Nếu nồng độβhCG không giảm >15% thì lặp lại liều MTX 50 mg/m2 và theo dõi như chu

kỳ trước.[19][64]

Khoảng 15% đến 20% bệnh nhân trong các phác đồ đơn liều sẽ cầnđược tiêm liều Methotrexate thứ hai do nồng độ β-hCG không giảm hoặc

tăng[23][49] Nồng độ βhCG ban đầu tại thời điểm bắt đầu điều trị có thể dựđoán tỷ lệ thành công sau điều trị 14,3% bệnh nhân có nồng độ βhCG lớnhơn 5.000mUI/mL cần tiêm MTX liều 2 so với chỉ 3,7% bệnh nhân có βhCG

<5.000mUI/mL[24]

Các phác đồ với liều lượng MTX khác nhau đã được nghiên cứu, thôngdụng nhất là phác đồ dùng MTX 50mg/m2 đã được mô tả bởi Stovall1993[72] Hajenius và cs đã nghiên cứu trên một nhóm nhỏ liều MTX 25mg/m2 cũng có hiệu quả [44]

Theo dõi sau điều trị là bắt buộc, bệnh nhân nên được theo dõi cho đếnkhi βhCG âm tính Khoảng 15-20% bệnh nhân cần tiêm liều MTX thứ 2 và íthơn 1% bệnh nhân cần tiêm MTX hơn 2 liều [23] Có nhiều cách theo dõi vớicác ngưỡng βhCG khác nhau Theo hướng dẫn của NICE sau khi chích đơnliều MTX, bệnh nhân sẽ được theo dõi βhCG ngày 1,4,7 Nếu βhCG giữangày 4 và ngày 7 không giảm >15% thì lập lại 1 liều MTX vào ngày 7 Người

ta nhận thấy rằng βhCG có thể tăng nhẹ trong vài ngày đầu sau điều trị vì hợpbào nuôi tiếp tục tiết βhCG cho dù tế bào nuôi đã ngưng tiết[59]

Theo Tulandi và cs, βhCG sẽ được thử vào ngày 1, ngày 7 Nếu βhCGkhông giảm > 25% giữa 2 lần thử thì sẽ lập lại liều thứ 2 [78]

Theo Andrea và cs, βhCG giảm ≥ 50% giữa ngày 1 và ngày 7 có độnhạy 100%, độ đặc hiệu 57,4% trong việc tiên đoán nhu cầu liều MTX thứ 2nếu βhCG ban đầu < 2000mUI/mL; độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 37,9% nếuβhCG ban đầu > 2000mUI/mL[20].Thurman và cs đề nghị sử dụng phác đồtheo dõi βhCG giảm 50% giữa ngày 1 và ngày 7 để tiên đoán thành công.Phác đồ này có độ nhạy 100% nhưng độ đặc hiệu chỉ 38-58% tùy thuộc nồng

độ βhCG ban đầu.[64][76]

Theo Shaamash và cs, mức độ giảm βhCG giữa N1 và N7 hơn ≥ 33%

có độ nhạy 96% và PPV 85% để tiên đoán điều trị thành công, có thể so sánh

với phác đồ theo dõi chuẩn hiện nay là so sánh βhCG giữa N4-N7 được đềxuất bởi Stovall và cs với độ nhạy 93%.Ngoài ra, ở mức βhCG giảm ≥ 33%cũng tiên đoán điều trị thành công cao hơn mức độ tiên đoán thành công khiβhCG giữa N1 - N4 giảm ≥ 15% chỉ có độ nhạy 88% và PPV 84% [69]

Một nghiên cứu từ Kuwait theo dõi 77 bệnh nhân được điều trị bằngMTX đơn liều,xác định sự cần thiết cho một liều MTX lặp lại nếu βhCG N7giảm <30% so với N1 điều trị Trong nhóm này, tỉ lệ thành công là 95%,chỉ

có 3,9% (3/77) cần một liều lặp lại và 5,2% (4/77) cần phẫu thuật.[16]

Theo Feras Sandy và cs tỉ lệ thành công là 72% khi điều trị phác đồMTX đơn liều theo dõi βhCG N1-N7, chích MTX liều 2 khi βhCG khônggiảm hơn 15%[39]

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị thai ngoài tử cung bằng Methotrexate đơn liều

ΒhCG

ΒhCG

Loại trừ sẩy thaiChích Rhogam nếu Rh âmMTX 50 mg/m2 TB

MTX 50mg/m2 TB nếu βhCGgiảm <15% N4-N7

Nếu βhCG giảm > 15%ngưngđiều trị bắt đầu theo dõi*

*Theo dõi βhCG mỗi tuần đến khi βhCG < 5mUI/ml

Nguồn: ASRM Practice committee - Treatment of eotopic pregnancy Vol 86

suppl 4, November 2006[22]

* Phác đồ MTX “2 liều” là phác đồ trung gian giữa phác đồ đơn liều và đa

liều được vài tác giả sử dụng gần đây, cho tỉ lệ thành công 87%, với tỷ lệ biến

chứng thấp và sự hài lòng của bệnh nhân cao [25][55]

Bởi vì chỉ có 54% bệnh nhân của phác đồ đa liều cần đủ bốn liều MTX

và 15% -20% bệnh nhân của phác đồ đơn liều sẽ cần đòi hỏi thêm một liềuMTX thứ hai do đó xem xét một phác đồ hai liều MTX là điều hợp lý Phác

đồ 2 liều bao gồm Methotrexate được tiêm vào ngày 1 và ngày thứ 4, thử lạiβhCG vào ngày 4 và 7 Nếu βhCG giảm ít hơn giảm 15% giữa hai lần đo, thì

sẽ lặp lại Methotrexate vào ngày 7 và ngày 11 [17][62]

 Hiệu quả điều trị MTX

Theo ACOG, hiệu quả điều trị phụ thuộc phác đồ điều trị, nồng độβhCG ban đầu và tuổi thai[17]

Theo nghiên cứu Lipscomb khi so sánh sự thành công trên 643 bệnhnhân có thai ngoài tử cung được điều trị bằng phác đồ đa liều methotrexatehoặc đơn liều.Tỷ lệ thành công tương ứng là 95% và 90%, sự khác biệt không

có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu này cho thấy điều trị MTX đơn liều có hiệuquả như điều trị MTX đa liều cho các trường hợp thai ngoài tử cung.[51]

Trong 1 nghiên cứu gộp 26 bài báo cáo với 1327 bệnh nhân thai ngoài

tử cung thì tỉ lệ thành công chung của MTX là 89%, trong đó, tỉ lệ thành côngcủa phác đồ đa liều là 92,7% (KTC 95%: 89-96%) cao hơn có ý nghĩa so vớiphác đồ đơn liều là 88,1% (KTC 95% = 86-90 %).[24]

Bảng 1.2 Các thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng giữa phác đồ điều trị

thai ngoài tử cung bằng MTX đơn liều và đa liều

Khác nhau không có ý nghĩa về tác dụng phụ

Tỉ lệ thành công có thể so sánh giữa đơn liều(88,6%)và đa liều (82,0%)MTX

Khác nhau không có ý nghĩa về tác dụng phụ

Tỉ lệ thành công có thể so sánh giữa đơn liều(95%)và đa liều (90%)MTX

Theo Stovall và Barnharte tỉ lệ thành công của điều trị MTX là 96%, tỉ lệ thông vòi tử cung sau điều trị là 78%, 65 % bệnh nhân có thai thànhcông ở lần có thai kế tiếp, và tỉ lệ thai ngoài tử cung tái phát là 13%.[24][74]

78-Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về thai ngoài tử cung với cácphác đồ điều trị khác nhau Nghiên cứu của Tạ Thị Thanh Thủy và cs đượctiến hành tại bệnh viện Hùng Vương năm 2001 trên 110 bệnh nhân thai ngoài

tử cung được điều trị bằng MTX đơn liều, βhCG và siêu âm được thử lại mỗi

2 ngày Bệnh nhân được chọn có lượng βhCG ≤ 2000mUI/mL và kích thướckhối thai ≤ 3cm MTX được cho với liều 50mg/lần tiêm bắp MTX liều 2được chỉ định khi βhCG ngày 7 so với ngày 1 giảm không quá 15% Tỉ lệkhỏi bệnh là 90,9%[12]

Một nghiên cứu của Vương Tiến Hòa và Nguyễn Thị Bích Thủy đượctiến hành tại bệnh viện phụ sản Hà Nội so sánh kết quả điều trị thai ngoài tử

cung chưa vỡ bằng methotrexat đơn liều và đa liều trên 172 bệnh nhân chothấy tỷ lệ thành công của phác đồ đơn liều là 86%, đa liều là 90,3% với sựkhác biệt không có ý nghĩa thống kê (p >0,05) Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệthành công phụ thuộc vào nồng đồ β hCG ban đầu βhCG ngày 1 càng thấp vàkích thước khối thai trước điều trị càng nhỏ thì tỷ lệ thành công càng cao.[5]

Tại bệnh viện phụ sản Hải Phòng vào năm 2004, Nguyễn Văn Học đãnghiên cứu sử dụng MTX đơn liều trên 103 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ thànhcông của điều trị nội khoa là 83,5% ΒhCG được theo dõi vào N1-N4-N7 Tỉ

lệ thông vòi tử cung là 74%, trong đó 36,8% có thai trở lại sau điều trị MTX,95,2% là thai trong tử cung, thai ngoài tử cung tái phát là 4,1%.[6]

Theo Nguyễn Thị Minh Tâm (2005) tỉ lệ thành công trong điều trịMTX đơn liều cho các trường hợp thai ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh việnphụ sản Từ Dũ là 92,6% với phác đồ theo dõi βhCG N1-N4-N7 Các yếu tốtiên đoán khả năng thất bại của điều trị là tuổi thai > 45 ngày, βhCG > 1000mUI/mL và chỉ số Fernandez > 9[10]

Nguyễn Anh Tuấn (2011)trong nghiên cứu hiệu quả điều trị thai ngoài

tử cung chưa vỡ bằng Methotrexate đơn liều tại bệnh viện phụ sản Hà Nội vớiphác đồ theo dõi N1-N4-N7 có tỉ lệ thành công là 84,7% Thành công cao hơn

ở nhóm có kích thước khối thai ≤ 2,5cm và nồng độ βhCG ban đầu <3000mUI/mL[13]

Theo tác giả Lê Ngọc Cam tỉ lệ thành công của Methotrexate trong điềutrị bảo tồn vòi tử cung ở bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ là 84,2%.Nghiên cứu này được tiến hành tại bệnh viện đa khoa Kiên Giang từ tháng6/2011 đến tháng 4/2012 với phác đồ MTX đơn liều theo dõi N1-N4-N7 [2]

Tại bệnh viện Đa khoa Bạc Liêu từ 5/2011 đến 5/2012, Lê Thụy QuếLâm đã nghiên cứu phác đồ MTX đơn liều theo dõi βhCG N1-4-7 trên 59bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ có tỉ lệ thành công là 93,2%.[8]

Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị thai ngoài tử cung:

* Beta hCG: Nồng độ βhCG ban đầu là yếu tố quan trọng nhất dự báo

khả năng thành công của điều trị, thành công > 90% khi βhCG < 5000mUI/mL và < 70% khi βhCG >15000mUI/mL Theo tổng quan Cochrane thìkhi nồng độ βhCG < 3000mUI/mL cho hiệu quả điều trị bằng MTX caonhất[44] Theo Lipscomb và cs tỉ lệ thất bại khi điều trị MTX đơn liều là 13%khi βhCG từ 5000-9999 mUI/mL, tăng lên 18% với βhCG từ 10000-14999mUI/mL và 32% khi βhCG > 15000 mUI/mL Theo Potter và Elito tỉ lệ thấtbại là 57% và 62% khi βhCG > 5000 mUI/mL Bởi vì tỉ lệ thất bại gia tăngcùng với nồng độ βhCG trước điều trị nên phác đồ MTX đơn liều có thể tốthơn ở những BN có nồng độ βhCG < 5000mUI/mL.[37][50][63]

Trong một nghiên cứu của Menon và cs đã báo cáo cho thấy khi nồng

độ βhCG ban đầu từ 5000-9999 mUI/mL thì có nguy cơ thất bại với MTX caogấp 4 lần so với nồng độ ban đầu từ 2000-4999mUI/m] Cũng theo ông, tỉ lệđiều trị thất bại với điều trị MTX đơn liều gia tăng trên 14,3% khi βhCG >5000mUI/mL so với tỉ lệ chỉ 3,7% khi βhCG < 5000mUI/mL [54]

* Kích thước khối thai ngoài: có vài dữ liệu cho thấy có mối liên quan

giữa kích thước khối thai và tỉ lệ thành công với MTX Theo Lipscomb tỉ lệthành công với MTX đơn liều là 93% khi kích thước khối thai < 3.5cm so với87-90% khi khối thai > 3.5cm[49]

* Hình dạng khối thai ngoài tử cung: Khối thai ngoài tử cung có dạng

hình vòng nhẫn trên siêu âm gợi ý tình trạng vòi tử cung còn nguyên vẹn vớitúi thai bên trong đang phát triển Bởi vì việc sử dụng MTX thì hiệu quả hơnđối với các trường hợp thai ngoài tử cung giai đoạn sớm hoặc thai ngoài tửcung đang thoái triển hơn là thai ngoài tử cung đang phát triển, vì vậy, siêu

âm ngả âm đạo kết hợp βhCG giúp tiên đoán kết quả điều trị tốt hơn βhCGđơn thuần[55] Theo kết quả nghiên cứu của Min Hoan Moon và cs, thai

ngoài tử cung ở vòi tử cung có dạng vòng nhẫn trên siêu âm có đáp ứng vớiđiều trị MTX kém hơn là các trường hợp thai ngoài tử cung có dạng echo hỗnhợp cạnh tử cung Tương tự, khối thai ngoài tử cung có hình ảnh yolksac cũng

là yếu tố tiên lượng điều trị MTX thất bại[55] Trong một nghiên cứu 81 bệnhnhân thai ngoài tử cung được điều trị bằng MTX tiêm bắp, Potter và cs báocáo rằng thai ngoài tử cung có yolksac hiện diện 5 trong số 12 trường hợp thấtbại điều trị (42%) [63] và 40% các trường hợp thất bại điều trị trong nghiêncứu của Min Hoan Moon[55]

*Hoạt động tim thai: Khối thai ngoài tử cung có hoạt động tim thai là

một chống chỉ định tương đối của điều trị MTX cho dù bằng chứng còn giớihạn Phần lớn các nghiên cứu đã báo cáo tỉ lệ thất bại bị tăng lên khi khối thaingoài tử cung có tim thai, tuy nhiên tỉ lệ thành công cho các trường hợp nàycũng đạt 87%.[64]

*Các yếu tố tiên đoán thất bại với điều trị MTX

Trái với yếu tố tiên lượng điều trị MTX thành công là nồng độ betaHCG lúc ban đầu thấp, không có sự đồng thuận về các yếu tố tiên đoán sựthất baị điều trị Các yếu tố tiên lượng khả năng điều trị nội thất bại là: thaingoài tử cung có tim thai, beta HCG > 5000 mUI/m, khối thai ngoài tử cung >4cm, có máu ổ bụng, βhCG tăng nhanh > 50% trong vòng 48 giờ trước điềutrị MTX, βhCG tiếp tục tăng trong thời gian điều trị MTX[19][64]

Theo dõi sau điều trị nhằm mục đích đánh giá sự thành công của điềutrị và phát hiện các dấu hiệu của thai ngoài tử cung còn tồn tại Trong trườnghợp không có triệu chứng lâm sàng, khám âm đạo nên được hạn chế

*Đau bụng

Sau điều trị MTX thường thì cơn đau bụng sẽ tăng lên do thai bị sẩyqua loa hoặc do vòi tử cung bị căng giãn do khối máu tụ Cơn đau vùng chậu

thường khá phổ biến, xảy ra từ 2-3 ngày sau điều trị, kéo dài từ 4-12 giờ Cầnphải phân biệt với cơn đau bụng do vỡ vòi tử cung Cơn đau bụng sau điều trịMTX có thể kiểm soát bằng Acetaminophene mỗi 6 giờ Đau bụng do vỡ khốithai ngoài tử cung thì thường giảm huyết áp đột ngột và có giảm thể tích hồngcầu Thỉnh thoảng, có thể gặp trường hợp bệnh nhân đau nhiều Nếu đaunhiều nhưng huyết động học ổn định thường cũng không cần phải can thiệpphẫu thuật.[28][74]

Khi bệnh nhân đau nhiều thì cần siêu âm để đánh giá tình trạng chảymáu ổ bụng Theo một nghiên cứu, có ba thông số tiên đoán lượng máu mấttrong ổ bụng ≥ 300ml ở bệnh nhân thai ngoài tử cung là: đau từ vừa đến nặng,

có dịch vượt quá thân tử cung hoặc dịch xung quanh buồng trứng, Hb< 10g/l.Nếu chỉ có 1 trong 3 tiêu chuẩn trên thì khả năng bị chảy máu ổ bụng ≥ 300mlchỉ là 5,3% Khi có từ 2 tiêu chuẩn trở lên thì khả năng bị chảy máu ổ bụng ≥300ml là 92,6%.[19]

Các trường hợp bị thai ngoài tử cung có đau bụng nhiều cần theo dõisát tình trạng huyết động học, nếu nghi ngờ vỡ vòi tử cung cần phải phẫuthuật ngay Các trường hợp có βhCG giảm nhưng bệnh nhân đau bụng nhiềucũng không loại trừ được vỡ vòi tử cung [19]

*Khối máu tụ

Sau khi điều trị với MTX, có 56% túi thai có tăng kích thước quan sátđược bằng siêu âm Mặc dù túi thai lớn 7-8 cm đã được ghi nhận, hầu hết cácbệnh nhân với túi thai kích cỡ này đều không có triệu chứng lâm sàng Cáckhối thai to này là do tụ máu trong vòi tử cung hoặc tụ máu vùng chậu đượcxem là di chứng của điều trị MTX chứ không nên xem đó là thất bại điều trị.Các khối tụ máu này sẽ mất đi từ 3-5 tháng.[27]

*Siêu âm

Siêu âm ngả âm đạo hàng loạt không giúp ích sau điều trị MTX bởi vìcác dấu hiệu trên siêu âm không thể xác định khả năng thất bại điều trị Sauđiều trị, khối thai ngoài tử cung thường được ghi nhận có tăng kích thước vàtồn tại vài tuần sau trên siêu âm Có thể là do tồn tại khối máu tụ ở vị trí nàyhơn là khối mô thai còn sót lại, không phải là yếu tố tiên đoán thất bại điều trị.Tuy nhiên, siêu âm để đánh giá dịch trong khoang phúc mạc là có chỉ định khibệnh nhân đau bụng nhiều hay đau kéo dài, βhCG tăng sau điều trị và nghingờ có vỡ khối thai ngoài tử cung [39]

Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là buồn nôn, nôn, viêm dạ dày, viêmkết mạc mắt, tăng men gan thoáng qua, ức chế tủy, viêm niêm mạc miệng,phản ứng phản vệ chỉ với một liều MTX 50-100 mg Tác dụng ngoại ý có thểgặp ở 1/3 các trường hợp điều trị, tuy nhiên chúng thường tự khỏi Một sốtrường hợp axit folic được chỉ định để làm giảm tác dụng ngoại ý củaMTX[19][64]

Theo Lipscomb, tác dụng ngoại ý thường gặp nhất trong 600 trườnghợp thai ngoài tử cung điều trị MTX là đầy hơi , tăng nhu động ruột, viêm dạdày, ở nhóm bệnh nhân dùng MTX hơn 2 liều và tự giới hạn, không có trườnghợp nào bị tác dụng ngoại ý trầm trọng[52]

Theo nghiên cứu của Lê Thụy Quế Lâm, tác dụng ngoại ý hay gặp làbuồn nôn ( 30,5% ), nôn ( 10,2% ), tiêu chảy ( 22% ) Tác dụng này thườngnhẹ và thoáng qua, xuất hiện khoảng 2-3 ngày sau tiêm MTX[8]

Trong nghiên cứu của Lê Ngọc Cam buồn nôn là tác dụng ngoại ý haygặp nhất chiếm 31,6%, kế đến là tiêu chảy 12,3% Không có trường hợp nào

bị tăng men gan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hay giảm chức năng thận[2]

Một số tài liệu ghi nhận các trường hợp thai ngoài tử cung điều trịMTX nếu có thai lại trong vòng 3 tháng sau điều trị thì thai nhi có thể bị một

số dị tật như chẻ đốt sống, não úng thủy, sứt môi hở hàm ếch….Tuy nhiên,một nghiên cứu hồi cứu cho thấy các phụ nữ có thai sau điều trị thai ngoài tửcung bằng MTX không có sự khác biệt trong tỉ lệ dị tật thai nhi ở những

người thụ thai trong vòng dưới 6 tháng Nếu có thai trong vòng 3-6 tháng sauđiều trị thì cũng không khuyến cáo bỏ thai và được khuyên dùng acid folicmỗi ngày[80]

1.3.3 Kết quả sinh sản

Chức năng sinh sản sau khi điều trị thai ngoài tử cung có thể được đánhgiá trên cơ sở tính tỉ lệ ngoài tử cung tái phát, tỉ lệ thông vòi tử cung, và kếtcục thai kỳ Nguy cơ thai ngoài tử cung tiếp theo là khoảng 10% sau điều trịMethotrexate hoặc nội soi bảo tồn vòi tử cung [65],[76] Khả năng thông vòi

tử cung được báo cáo là cao hơn 80% trong những bệnh nhân điều trị phác đồMTX đơn liều hoặc đa liều và không có sự khác biệt khi so với các bệnh nhânđược điều trị bảo tồn vòi tử cung [65][76] Một thử nghiệm ngẫu nhiên sosánh methotrexate với nội soi bảo tồn vòi tử cung cho thấy không có sự khácbiệt trong tỉ lệ thông vòi tử cung giữa hai nhóm [43]

Kết quả về khả năng sinh sản trong tương lai đã được theo dõi 3 nămtrong nghiên cứu của Hansa D.cho thấy điều trị Methotrexate có liên quan với

tỷ lệ cao (80%) thụ thai ở lần có thai kế tiếp với tỉ lệ thành công của thai trong

tử cung là 30% trong năm đầu tiên, 13,3% trong năm thứ hai với tỷ lệ vô sinhthứ phát là 11,6% [45] Trong một nghiên cứu khác sau khi điều trị nội khoathai ngoài tử cung, tỷ lệ có thai là 60%, ngoài tử cung tái phát là 20%, sẩy thai

tự nhiên là 30% và sinh sống tiếp theo là 30% [81]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU: mô tả loạt ca dọc tiến cứu.

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Dân số mục tiêu

Những bệnh nhân nhập viện tại bệnh viện Hùng Vương với chẩn đoánthai ngoài tử cung

2.2.2 Dân số nghiên cứu

Những bệnh nhân nhập viện tại khoa Phụ ngoại –Ung Bướu bệnh việnHùng Vương với chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ đủ điều kiện điều trịnội khoa trong thời gian nghiên cứu từ tháng 9/2015 đến tháng 4/2016

2.2.3 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu được chọn với mục đích chủ yếu là xác định tỉ lệ điều trị thànhcông thai ngoài tử cung bằng MTX nên công thức được dùng để tính cỡ mẫulà:

d: độ chính xác của ước lượng = 0,05

Với công thức trên chúng tôi tính được N=138 bệnh nhân

Dự kiến có 10% mất dấu, vì vậy chúng tôi dự tính cỡ mẫu cần thiết chonghiên cứu này là 151 bệnh nhân

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu

* Tiêu chuẩn nhận vào

- Thai ngoài tử cung chưa vỡ và có chỉ định bảo tồn bằng MTX

- Nồng độ βhCG ban đầu < 5000 mUI/mL

- Kích thước khối thai < 3,5 cm

- Khối thai không có hoạt động tim thai

- Không có thay đổi huyết động học

* Tiêu chuẩn loại trừ

-Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

-Bệnh nhân muốn phẫu thuật

, tăng men gan SGOT, GGPT > 40 mUI/mL,tăng creatinin máu > 1,3 mg/dl

-Mẫn cảm với MTX

-Thai trong tử cung có thể dưỡng được

2.2.5 Phương pháp chọn mẫu: lấy mẫu toàn bộ

Người nghiên cứu

2 NHS của khoa để quản lý theo dõi

Vai trò của người thực hiện nghiên cứu:

- Viết đề cương, xin phép thực hiện, triển khai, quản lý nghiên cứu, xử

lý và báo cáo số liệu

- Quản lý số liệu bảo mật, điều phối nghiên cứu

2.3.5 Qui trình nghiên cứu

* Chẩn đoán thai ngoài tử cung

Chẩn đoán dựa vào những dấu hiệu lâm sàng như trễ kinh, đau bụng,rong huyết, định lượng βhCG siêu âm đầu dò âm đạo Trong trường hợp nghingờ, bệnh nhân được định lượng βhCG và siêu âm ngã âm đạo lại sau 48 giờ,nạo sinh thiết buồng tử cung trong các trường hợp siêu âm và βhCG hàng loạt

mà không xác định được chẩn đoán Bệnh nhân được hội chẩn với bác sĩtrưởng khoa để có chẩn đoán xác định thai ngoài tử cung chưa vỡ

Sau khi có chẩn đoán, bệnh nhân được khám tổng quát để phát hiện cácbệnh lý nội khoa có chống chỉ định điều trị MTX

Các xét nghiệm cần làm: công thức máu, TQ, TCK, Fibrinogen, nhómmáu, Rh, SGOT, SGPT, Ure, Creatinine

Tư vấn điều trị : các bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được giảithích rõ các ưu , khuyết điểm của điều trị nội khoa với MTX hoặc điều trịngoại khoa để bệnh nhân lựa chọn Nếu bệnh nhân đồng ý sẽ ký vào giấyđồng thuận tham gia nghiên cứu

Các bệnh nhân thai ngoài tử cung có chỉ định điều trị nội khoa đồng ýtham gia nghiên cứu sẽ được chỉ định dùng MTX đơn liều toàn thân tuần tựtheo phác đồ của bệnh viện Hùng Vương : MTX 50mg/lần tiêm bắp ThuốcMTX của bệnh viện là Unitrexate 50mg/2ml, nhà sản xuất : công ty KoreaUnited Pharma, số lô: E124C604

Hình 2.1: Lọ thuốc MTX dùng trong nghiên cứu

Bệnh nhân sẽ được định lượng βhCG trước khi chích MTX, theo quyước là ngày 1 và sẽ được thử lại βhCG vào ngày 7 Nếu βhCG ngày 7 khônggiảm hơn 25% so với ngày 1 thì bệnh nhân sẽ được điều trị tiếp liều 2 Tương

tự như thế với βhCG ngày 14 Bệnh nhân sẽ được chích tối đa 3 liều NếuβhCG giảm > 25% so với βhCG liền trước đó thì sẽ được xuất viện và hẹn táikhám sau mỗi tuần để siêu âm và thử βhCG cho đến khi βhCG < 5 mUI/mL

Bảng 2.1 Phác đồ điều trị nội khoa TNTC của bệnh viện Hùng Vương

Ngày điều trị Xét nghiệm Chỉ định

Trước điều trị

1

7

CTM, SGOT,SGPT, Ure,Creatinin, GS, Rh

ΒhCG

ΒhCG,CTM,SGOT,SGPT,Ure, Creatinin

Tiêm Anti D nếu Rh âm

MTX 50 mg tiêm bắp

Lập lại MTX 50 mg tiêm bắpmỗi tuần nếu βhCG giảm

< 25%, tối đa 3 liều MTX.Nếu βhCG giảm > 25%  táikhám mỗi tuần tại khoa đếnkhi βhCG < 5mUI/mL