tỉ lệ và yếu tố liên quan xuất huyết phổi ở trẻ sơ sinh non tháng dưới 32 tuần tại bệnh viện nhi đồng 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANHCHỮ TẮT NGUỒN GỐC NGHĨA TIẾNG VIỆT Extremely Low Birth Weight Hematocrite High Frequency Oscillation Hypoxic Ischemic Encephalopathy Intrauterine Growt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



TRẦN THỊ MỸ GIÊNG

TỈ LỆ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN XUẤT HUYẾT PHỔI Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG DƯỚI 32 TUẦN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



TRẦN THỊ MỸ GIÊNG

TỈ LỆ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN XUẤT HUYẾT PHỔI Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG DƯỚI 32 TUẦN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

Chuyên ngành: Nhi khoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Thu Tịnh.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nào khác.

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2020

Trần Thị Mỹ Giêng

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các sơ đồ, biểu đồ, bảng

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đặc điểm hình thành phổi ở trẻ sơ sinh non tháng 4

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu phế quản và phổi 4

1.1.2 Đặc điểm phát triển mạch máu phổi 7

1.2 Xuất huyết phổi ở trẻ non tháng dưới 32 tuần tuổi 8

1.2.1 Định nghĩa xuất huyết phổi 8

1.2.2 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh 8

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết phổi 9

1.2.4 Đặc điểm dịch tễ học 16

1.2.5 Lâm sàng 18

1.2.6 Cận lâm sàng 19

1.2.7 Chẩn đoán 20

1.2.8 Điều trị 20

1.2.9 Tiên lượng và phòng ngừa 23

1.2.10 Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2.1 Dân số mục tiêu 26

2.2.2 Dân số chọn mẫu 26

2.2.3 Cỡ mẫu 27

2.2.4 Tiêu chí chọn vào 27

2.2.5 Tiêu chí loại ra 27

2.3 Phương pháp tiến hành 28

2.4 Xử lý và phân tích dữ liệu 30

2.5 Liệt kê và định nghĩa biến số 31

2.5.1 Liệt kê biến số 31

2.5.2 Định nghĩa biến số 35

2.6 Kiểm soát sai lệch 37

2.6.1 Kiểm soát sai lệch chọn lựa 37

2.6.2 Kiểm soát sai lệch thông tin 37

2.7 Vấn đề y đức 37

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 38

3.1.1 Giới tính 38

3.1.2 Tuổi thai lúc sinh – Cân nặng lúc sinh 39

3.1.3 Nơi sinh 40

3.1.4 Tỉ lệ đa thai 40

3.1.5 Độ tuổi lúc nhập viện 40

3.1.6 Hỗ trợ hô hấp sau sanh 40

3.1.7 Tỉ lệ dùng surfactant 41

3.2 Tỉ lệ XHP trong dân số nghiên cứu 41

3.3 Đặc điểm dịch tễ học của dân số XHP 43

3.3.1 Đặc điểm của cuộc sinh 43

3.3.2 Đặc điểm cá nhân của mẹ 44

3.3.3 Đặc điểm của trẻ XHP 44

3.4 Đặc điểm lâm sàng của trẻ XHP 46

3.4.2 Các hỗ trợ điều trị khác 46

3.4.3 Còn ống động mạch 47

3.4.4 Diễn tiến điều trị 47

3.4.5 Các bệnh lí đi kèm 48

3.5 Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ XHP 48

3.5.1 Huyết học 48

3.5.2 Khí máu động mạch 49

3.5.3 Rối loạn đông máu 49

3.6 Mối liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng với XHP50 3.6.1 Liên quan giữa đặc điểm dịch tễ học và XHP 50

3.6.2 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và XHP 53

3.6.3 Liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng và XHP 55

3.5.4 Liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng với XHP qua phân tích đơn biến và đa biến hồi qui logistic 56

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 59

4.1.1 Giới tính 59

4.1.2 Tuổi lúc sinh – Cân nặng lúc sinh 59

4.1.3 Các đặc điểm khác……….……… 60

4.2 Tỉ lệ XHP trong dân số nghiên cứu 61

4.3 Đặc điểm dịch tễ học của dân số XHP 63

4.3.1 Đặc điểm của cuộc sinh 63

4.3.2 Đặc điểm cá nhân của mẹ 65

4.3.3 Đặc điểm của trẻ XHP 66

4.4 Đặc điểm lâm sàng của dân số XHP 68

4.4.1 Các đặc điểm lâm sàng 68

4.4.2 Các biểu hiện lâm sàng phối hợp 71

4.5 Đặc điểm cận lâm sàng của dân số XHP 74

4.6 Liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng với XHP

qua phân tích đa biến 75

4.7 Những ưu điểm và hạn chế của đề tài 76

4.7.1 Những ưu điểm của đề tài 76

4.7.2 Những hạn chế của đề tài 76

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 80

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ TẮT NGUỒN GỐC NGHĨA TIẾNG VIỆT

Extremely Low Birth Weight Hematocrite

High Frequency Oscillation Hypoxic Ischemic

Encephalopathy Intrauterine Growth Restriction Mean Airway Pressure

Moderately Low Birth Weight Neonatal Intensive Care Unit Oxygenation Index

Patent Ductus Arteriosus

hemodynamically significant Positive End Expiratory Pressure

Peak Inspiratory Pressure Respiratory Distress Pressure Retinopathy of Prematurity Small for Gestation Age Saturation of peripheral Oxygen

Vascular Endothelial Growth

Loạn sản phế quản phổi Đông máu nội mạch lan toả

Trẻ cực nhẹ cân Dung tích hồng cầu Thở rung tần số cao Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ

Chậm tăng trưởng trong tử cung

Áp lực đường thở trung bình Trẻ tương đối nhẹ cân

Đơn vị chăm sóc đặc biệt sơ sinh Chỉ số oxy hoá

Ống động mạch tồn tại Ống động mạch tồn tại ảnh hưởng huyết động

Áp lực dương cuối kì thở ra

Áp lực đỉnh hít vào Hội chứng nguy kịch hô hấp Bệnh võng mạc trẻ sanh non Nhỏ so với tuổi thai

Độ bão hoà oxy trong máu ngoại vi

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch

VLBW

WHO

Factor Very Low Birth Weight World Health Organization

máu Trẻ rất nhẹ cân

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ, BẢNG

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các giai đoạn phát triển phôi thai của phổi 5

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Các bước thực hiện đề tài 28

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Biểu đồ phân bố dân số theo giới tính 38

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ phân bố tỉ lệ hỗ trợ hô hấp sau sanh 40

Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Kaplan – Meier về tỉ lệ XHP diễn tiến theo thời gian 41

Biểu đồ 3.4 Biểu đồ Kaplan – Meier tỉ lệ XHP diễn tiến theo thời gian giữa 2 nhóm tuổi < 28 tuần và ≥ 28 tuần 42

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa bơm surfactant và XHP 43

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi thai và cân nặng lúc sinh của dân số chung 39

Bảng 3.2 Phân loại tuổi thai lúc sinh của dân số chung 39

Bảng 3.3 Phân loại CNLS của dân số chung 39

Bảng 3.4 Tỉ lệ nơi sinh của dân số chung 40

Bảng 3.5 Tỉ lệ dùng surfactant của dân số chung 41

Bảng 3.6 Bệnh lí mẹ trước sinh ở trẻ XHP 44

Bảng 3.7 Các đặc điểm khác ở trẻ XHP 45

Bảng 3.8 Hỗ trợ hô hấp lúc nhập viện của trẻ XHP 46

Bảng 3.9 Các hỗ trợ điều trị khác của trẻ XHP 46

Bảng 3.10 Tỉ lệ và điều trị còn ống động mạch ở trẻ XHP 47

Bảng 3.11 Diễn tiến và kết quả điều trị ở trẻ XHP 47

Bảng 3.12 Các bệnh lí đi kèm ở trẻ XHP 48

Bảng 3.13 Giá trị Hct – Tiểu cầu ở trẻ XHP 48

Bảng 3.14 Toan máu ở trẻ XHP 49

Bảng 3.15 Giá trị pH máu trước và sau XHP 49

Bảng 3.16 Liên quan giữa các đặc điểm cuộc sinh và XHP 50

Bảng 3.17 Liên quan giữa các đặc điểm cá nhân của mẹ và XHP 51

Bảng 3.18 Liên quan giữa các đặc điểm trẻ non tháng nhẹ cân và XHP 52

Bảng 3.19 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và XHP 53

Bảng 3.20 Diễn tiến và kết quả điều trị 54

Bảng 3.21 Tỉ lệ giữa các bệnh lí phối hợp và XHP 55

Bảng 3.22 Liên quan giữa rối loạn đông máu, số lượng tiểu cầu và XHP 55

Bảng 3.23 Liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng với XHP qua phân tích đơn biến 56

Bảng 3.24 Liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng với XHP qua phân tích đa biến 58

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ nam : nữ của dân số nghiên cứu chung 59

Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ mắc XHP 61

Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ XHP theo nhóm CNLS 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay tỉ lệ trẻ sanh non nhẹ cân trên thế giới khoảng 10% và ngàycàng tăng dù cho những nỗ lực quản lý, chăm sóc tiền sản và sự phát triểnngày càng mạnh trong lĩnh vực thụ tinh nhân tạo [102] Theo WHO năm 2005

có 12,9 triệu trẻ sanh non, chiếm 9,6% số trẻ sanh sống trên thế giới [8] Sanhnon và các biến chứng sanh non là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong chusinh, và làm gia tăng tỉ lệ mắc bệnh cũng như các di chứng về sau [76], [25],[79]

Trong các biến chứng ở trẻ sanh non, xuất huyết phổi (XHP) là mộtbiến chứng nặng, nguy cơ gặp càng cao nếu trẻ càng non tháng, đặc biệt ởnhóm trẻ dưới 32 tuần có hỗ trợ hô hấp tại phòng sanh, trẻ được bơm hỗ trợphổi hay thở máy tại đơn vị NICU [40] Tần suất chung của XHP hiện naytrên thế giới dao động từ 3% - 8% ở trẻ nhẹ cân < 1500 gram và tăng lên 11%

ở nhóm trẻ < 1000 gram [14], [53] Tỉ lệ tử vong sau xuất huyết phổi rất cao,

có thể lên tới 50% - 80% [30], [71], [83]

Vấn đề phát hiện bệnh trên lâm sàng gặp nhiều khó khăn vì triệu chứngsớm không rõ ràng, trùng lắp với các bệnh lí phối hợp do bản chất trẻ nontháng Chẩn đoán XHP hiện nay chủ yếu dựa trên dấu hiệu có máu tươi trào

ra từ đường khí quản hoặc ống nội khí quản và những biến đổi sinh hiệu trênlâm sàng, tuy nhiên những dấu hiệu này hầu như đã trễ đòi hỏi phải xử trí cấpcứu [40] Hiện nay, nhiều tiến bộ trên thế giới trong nghiên cứu về dịch tễhọc, cơ chế bệnh sinh, các yếu tố nguy cơ giúp hiểu rõ hơn về bản chất vàđịnh hướng nhận biết bệnh sớm tuy nhiên số lượng nghiên cứu còn ít, cỡ mẫunhỏ, chưa có hướng dẫn điều trị cụ thể bệnh [30], [31]

Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Hải Hà nghiên cứu 52 trẻ sơ sinh XHP

và hiệu quả của việc điều trị surfactant sau XHP tại khoa Hồi sức sơ sinh,bệnh viện Nhi trung ương từ tháng 8/2014 đến tháng 8/2016 [2] Cho đến hiện

tại, chưa có một nghiên cứu hay số liệu thống kê hệ thống về tỉ lệ XHP chodân số trẻ non tháng Vì vậy, việc hiểu rõ về đặc điểm nhóm trẻ sanh non nhẹcân, nhận biết sớm các yếu tố liên quan sẽ giúp chọn đối tượng theo dõi, pháthiện sớm và điều trị bệnh hiệu quả

Do đó chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với câu hỏi nghiên cứu: ―Tỉ

lệ XHP và yếu tố liên quan XHP ở trẻ sơ sinh non tháng dưới 32 tuần tại khoaHồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi đồng 1 là gì?‖

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Ở trẻ sơ sinh non tháng dưới 32 tuần tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnhviện Nhi đồng 1 từ tháng 4/2018 đến tháng 3/2019:

1 Xác định tỉ lệ xuất huyết phổi chung và tỉ lệ theo từng nhóm tuổithai

2 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng nhóm trẻ xuất huyếtphổi

3 Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cậnlâm sàng với xuất huyết phổi

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÀNH PHỔI Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG 1.1.1 Đặc điểm giải phẫu phế quản và phổi:

Sự phát triển hệ hô hấp trải qua ba giai đoạn: tạo hình, thích nghi sausanh và tăng trưởng kích thước Hai giai đoạn đầu xảy ra chủ yếu trước sanhhoặc một thời gian ngắn sau sanh, trong khi sự tăng trưởng vẫn tiếp tục sausanh ở tốc độ thích hợp nhu cầu chức năng và chuyển hoá của cơ thể Do đó,ảnh hưởng của tổn thương phổi lên hệ hô hấp không chỉ tuỳ thuộc vào độnặng và thời gian kéo dài mà còn tuỳ vào thời điểm tác động [3]

1.1.1.1 Tạo hình hệ hô hấp:

Gồm 5 giai đoạn:

Giai đoạn phôi (tuần 4 – 7): bắt đầu lúc thai 4 tuần, phát triển mầmphổi từ phần bụng của ruột trước, sau đó chia thành hai mầm phế quản gốc.Việc phân nhánh tiếp tục nhờ sự tiếp xúc trực tiếp giữa trung mô quanh phếquản và biểu mô mầm phế quản Bắt đầu phân nhánh khí – thực quản, hìnhthành các thuỳ phổi nguyên thuỷ Đám rối mạch máu bao quanh mầm phếquản có nguồn gốc từ động mạch chủ, liên kết với động tĩnh mạch phổi đểhoàn thành vòng tuần hoàn phổi vào tuần thứ 7

Giai đoạn giả tuyến (tuần 7 – 18): hình thành cây khí – phế quản tớitiểu phế quản tận, tuyến, sụn, cơ trơn Khí quản tách ra khỏi ruột trước nhờ sựhợp nhất các dãy biểu mô tăng trưởng Dò khí – thực quản là dị tật thườnggặp do sự hợp nhất không hoàn toàn Trong giai đoạn này, phát triển mạch

Cơ hoành hình thành ngăn cách hai khoang bụng và ngực Nếu quá trình này

bị cản trở gây ra thoát vị hoành Khuyết tật này cho phép các cơ quan từ ổbụng đi vào khoang màng phổi nguyên phát, xen vào đường hô hấp và mạchmáu, gây thiểu sản phổi Lúc đầu cơ hoành có dạng màng, sau đó được xâmnhập bởi các cơ vân

Giai đoạn tạo ống (tuần 16 – 25): phát triển và xuất hiện các tiểu phếquản hô hấp Hình thành các tế bào phế nang I và II Phế nang I hình thànhhàng rào phế nang – mao mạch, phế nang II để tổng hợp surfactant Các maomạch tạo mạng lưới dày hơn, sát bên phế nang, tạo sự trao đổi khí giới hạnvào tuần 22 của thai kì

Giai đoạn tạo túi (tuần 24 – 38): đường hô hấp mở rộng và hình thànhcấu trúc dạng túi Khoảng cách giữa phế nang mao mạch ngày càng hẹp lại,cuối cùng chỉ ngăn cách nhau bằng một lớp màng đáy Giai đoạn này sản xuấtsurfactant Các mao mạch phế nang có dạng đôi

Hình1.1: Các giai đoạn phát triển phôi thai của phổi ―Nguồn: Schittny J C(2017)‖ [19]

Giai đoạn phế nang (tuần 36 – 2 tuổi): tăng trưởng và tăng số lượng phếnang Hàng rào phế nang mao mạch mỏng dần và tăng diện tích tiếp xúc trao

Mầm phổi

Tuần

đổi khí Quá trình hình thành sụn hỗ trợ đường dẫn khí hoàn thành khoảngtháng thứ 2 sau sanh Mao mạch phế nang dạng đôi dần chuyển sang dạngđơn (khoảng tháng 2 – 3 sau sanh) [7], [3], [85]

1.1.1.2 Thích nghi sau sanh:

Sau nhịp thở đầu tiên, một giao diện khí dịch hình thành trong phổi.Surfactant, một phức hợp giữa phospholipid và protein, được bài tiết vào phếnang bởi tế bào phế nang II, làm giảm sức căng bề mặt do hình thành lớp lipid

kị nước, ngăn cản dính các phế nang với nhau và ngăn xẹp phổi

Thành phần chính của surfactant: lecithin, phosphatidylglycerol,apoprotein, cholesterol [4] Cùng với sự phát triển tuổi thai, số lượngphospholipid càng được tổng hợp nhiều và dự trữ tế bào phế nang II Tuynhiên surfactant được sản xuất ra hoặc được phóng thích vào trong phế nanglại không đủ để đáp ứng khi trẻ sanh non hoặc do nhiều nguyên nhân ức chế

sự tổng hợp surfactant Do đó, ngay sau khi ra đời hoặc sau một thời gian thởbình thường, nhiều phế nang bị xẹp gây suy hô hấp

Lúc sanh, tuần hoàn phổi thay đổi từ hệ có sức cản cao đến hệ có sứccản thấp do phổi nở ra, tăng nồng độ oxy trong phế nang và giải phóng chấtdãn mạch nội sinh Lỗ bầu dục và ống động mạch đóng lại sau đó giúp táchbiệt hoàn toàn tuần hoàn phổi khỏi tuần hoàn hệ thống Áp lực oxy độngmạch tăng cao và trở nên đồng nhất toàn cơ thể Sức cản mạch phổi tiếp tụcgiảm dần trong vài tuần đầu sau sanh qua quá trình tái cấu trúc cơ mạch máuphổi

1.1.1.3 Tăng trưởng kích thước:

Chia làm hai giai đoạn:

Giai đoạn đầu (18 tháng sau sanh): tăng không tương xứng trong bềmặt và thể tích các thành phần liên quan sự trao đổi khí Thể tích mao mạch

nang trở thành hệ thống đơn độc và dày hơn, đồng thời phát triển các nhánhđộng tĩnh mạch kèm lớp cơ giữa các động mạch phế nang

Giai đoạn sau: các thành phần phát triển tương xứng với nhau Ngoài

ra, kích thước phế nang còn chịu ảnh hưởng của các yếu tố như mức độ hoạtđộng của cơ thể, tình trạng oxy ở cao độ cũng như đáp ứng bù trù với bệnh vàtổn thương phổi [3]

1.1.2 Đặc điểm phát triển mạch máu phổi:

Hệ thống mạch máu phổi được cấu thành bởi mạch máu nuôi phổi vàphế quản Mạch máu phổi gồm các động mạch phổi mang máu đến mạng lướimao mạch phế nang để được oxy hoá, từ đó trở về tim thông qua tĩnh mạchphổi Hệ thống mạch máu phế quản phát triển sau mạch máu phổi, bắt đầu từtuần thứ 8 thai kì, cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho phần không thông khícủa phổi bao gồm thành phế quản Sự phân nhánh không phù hợp của cácmạch máu phế quản từ động mạch chủ có liên quan đến sự hình thành phổibiệt trí Quá trình hình thành mạch máu phổi trải qua 3 giai đoạn: tân tạomạch, hình thành mạch và hợp nhất Cơ sở phân tử của sự phát triển mạchmáu phổi chưa được hiểu rõ nhưng ngày càng được công nhận là được kiểmsoát qua biểu mô – nội mô cũng như nội mô – trung mô [89], [85]

Tăng áp mạch máu phổi là tình trạng sinh lý bình thường trong suốtgiai đoạn bào thai Kháng lực mạch máu phổi bào thai cao bởi 1 phần tìnhtrạng co thắt mạch máu phổi do thiếu oxy Một số nghiên cứu trên siêu âmDoppler chỉ ra dòng máu phổi chỉ chiếm khoảng 13% cung lượng tim ở tuầnthứ 20 của thai kỳ [88] Đồng thời, trong giai đoạn mang thai, nếu mẹ thở oxyqua mask tại thời điểm từ 20 – 26 tuần cũng không làm dãn mạch máu phổiđáng kể Trẻ sanh non ở tuổi thai 23 – 26 tuần có tỉ lệ cao áp phổi khoảng 2%trên lâm sàng [66], và điều này giải thích cho tỉ lệ cao thở khí nitric oxit (NO)(6% - 8%) ở trẻ cực non tháng [32], [100]

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là yếu tố điều hoà chínhcho sự phát triển mạch máu phổi trong suốt giai đoạn bào thai và sau sanh Ởtrẻ sanh non hoặc trẻ có mẹ suy chức năng bánh nhau, tiền sản giật, mẹ hútthuốc lá, lượng VEGF giảm gây ra các bệnh lý về mạch máu phổi không chỉ

là cao áp phổi mà còn ảnh hưởng đến sự phát triển phế nang trong phổi [78]

1.2 XUẤT HUYẾT PHỔI Ở TRẺ NON THÁNG DƯỚI 32 TUẦN 1.2.1 Định nghĩa xuất huyết phổi:

Xuất huyết phổi được mô tả lần đầu vào những năm 1855, là tình trạngxuất hiện máu tươi từ khí quản hoặc ống nội khí quản [40]

Đứa trẻ XHP diễn tiến lâm sàng xấu đi nhanh chóng, làm nặng lên tìnhtrạng suy hô hấp hiện tại: đối với trẻ chưa cần thở máy, việc đặt nội khí quản

và thở máy được xem là nặng lên; đối với trẻ đang thở máy, suy hô hấp nặnglên khi phải tăng nhu cầu oxy lên ít nhất 10% [105], có sự sụt giảm nhanh Hct

> 10%, tổn thương phổi khu trú hoặc lan toả hai bên trên hình ảnh X – quangngực thẳng [115]

1.2.2 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh:

XHP là một biến chứng nặng, không phải hiếm gặp ở trẻ sơ sinh, đặcbiệt trẻ non tháng nhẹ cân Tuổi thai và cân nặng lúc sinh càng thấp, tỉ suấtbệnh càng tăng [53], [115] Bệnh sinh của XHP chính xác vẫn chưa được biết

rõ, mặc dù có vài giả thuyết được đưa ra Cole và cộng sự cho rằng dịch đỏtrong hầu hết các trường hợp XHP là dịch phù xuất huyết hơn là dịch máutoàn phần Hct trong dịch XHP thường thấp hơn 15 – 20% so với Hct của tĩnhmạch [48] Hai mươi năm sau, West và cộng sự đã chỉ ra rằng suy giảm tínhbền vững của giường mao mạch phổi làm cho dịch phù xuất huyết thẩm thấuvào trong phế nang [113] Hiện tại, giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất là

sự sụt giảm sức cản mạch máu phổi nhanh chóng làm tăng lượng máu qua

rốn, từ đó dẫn đến tăng luồng máu lên phổi khiến cho mạch máu dãn và tăngthể tích, tăng áp lực thành mao mạch [41], [51] Amizuka đã chứng minhđược rằng hoạt động ức chế chống lại surfactant trong phổi đáng kể ở nhữngtrẻ bị XHP nặng, qua đó nhận thấy tình trạng rối loạn chức năng surfactantthứ phát sau XHP làm nặng nề hơn tình trạng suy hô hấp [35] Ngoài ra,những bằng chứng gần đây cho thấy sự hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tínhneutrophil trong tử cung có thể làm phát triển xuất huyết phổi ở những đứa trẻsanh non bị suy hô hấp [44], [77]

Ngoài ra, khi mạch máu phổi tổn thương trực tiếp có thể gây chảy máuphổi Hematocit của dịch xuất huyết này tương tự như dịch máu tĩnh mạch,phổi chứa đầy máu, không có sự xâm nhập các tế bào viêm Tuy nhiên cầnphân biệt những trường hợp do sang chấn hoặc hít phải máu mẹ trong lúcsinh

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ gây XHP:

Trẻ sinh non hệ hô hấp chưa hoàn thiện, sự thiếu hụt surfactant gây ratình trạng suy hô hấp (RDS: respiratory distress syndrome) đòi hỏi phải hỗ trợ

hô hấp bằng cách thông khí áp lực dương, qua đó góp phần làm tổn thươngphế nang, ảnh hưởng màng phế nang mao mạch Sự tổn thương không đơn

thuần là do áp lực mà còn có thể tổn thương do sử dụng oxy khi hồi sức Sựsản sinh các gốc oxy hoá tự do làm suy giảm tác dụng của NO (Nitric oxit)nội sinh, đồng thời phá huỷ nhu mô phổi và ảnh hưởng đến sự phát triển mạchmáu phổi [43], [95]

Nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa sanh non nhẹ cân và xuất huyếtphổi Trong 1 nghiên cứu bệnh chứng năm 2019, Ting-Ting Wang và cộng sựnghiên cứu 168 trẻ cực non tháng Tuổi thai nhóm XHP thấp hơn nhóm khôngXHP (p = 0,001) [111]

Một số trẻ sanh non có tình trạng nhỏ so với tuổi thai (SGA: small forgestation age) hoặc thai chậm tăng trưởng trong tử cung (IUGR: intrauterinegrowth restriction) cũng là yếu tố nguy cơ với XHP [111] Đối với nhóm trẻsanh non nhẹ cân này, phần lớn mẹ mang thai có tình trạng tăng huyết áphoặc tiền sản giật, ngoại trừ những bất thường về gen hoặc nhiễm sắc thể[117] Những đứa trẻ này tăng nguy cơ mắc RDS sau sanh, mặc dù trong bàothai trải qua tình trạng stress mãn tính [45] Ngoài ra, chúng cũng tăng tỉ lệ tửvong hay mắc bệnh phổi mạn (BPD: bronchopulmonary dysplasia) về sau.Trong 1 nghiên cứu, tình trạng SGA/IUGR lúc sanh ở trẻ cũng làm tăng tỉ lệ

tử vong ở tất cả các tuổi thai và tăng nhu cầu hỗ trợ hô hấp trong 28 ngày ởnhóm trẻ non tuổi thai 26 – 29 tuần [56] Tất cả những yếu tố trên góp phầnlàm tăng hỗ trợ thông khí, làm tăng nguy cơ tổn thương thành phế nang maomạch

1.2.3.2 Còn ống động mạch:

Ở trẻ sơ sinh non tháng nhẹ cân, đặc biệt trẻ dưới 32 tuần, ống độngmạch còn tồn tại do đó máu qua ống động mạch lên phổi nhiều, làm căng dãnquá mức các mạch máu trong phổi [81] Việc tăng thể tích máu qua cácgiường mao mạch phổi chưa trưởng thành, có thể gây ảnh hưởng ngay tức

động mạch ở trẻ đủ tháng đóng về chức năng vài giờ sau sanh Trẻ sanh non

từ lâu người ta đã phát hiện ống động mạch còn tồn tại sau thời gian đóngbình thường ở trẻ sơ sinh đủ tháng Trẻ càng non tháng, tỉ lệ tồn tại ống độngmạch càng cao [46] Cũng có nhiều bằng chứng cho rằng ở trẻ rất non tháng,ống động mạch có thể co lại và có vẻ đã đóng lâm sàng trong vài ngày sausanh, nhưng sau đó có thể mở lại do tiếp xúc với các chất dãn mạch trongmáu, trong đó tăng nồng độ oxy và tăng nồng độ các prostagladin nội sinh làmột trong những yếu tố gây ảnh hưởng [33] Nồng độ PGE2 (ProstagladinE2) lưu thông cao bất thường có thể có trách nhiệm trong việc duy trì sự lưuthông ống động mạch ở trẻ sơ sinh non tháng, bởi vì ống động mạch ở trẻsanh non rất nhạy với tác dụng dãn mạch của PGE2 PGE2 được chuyển hoágần như hoàn toàn trong một lần qua phổi ở người trưởng thành, nhưng phổitrẻ sanh non chưa trưởng thành chưa đủ khả năng chuyển hoá Điều này cùngvới sự phối hợp của các bệnh lý phổi đi kèm ở trẻ non tháng dẫn đến nồng độPGE2 ở mức cao [52], [110]

Mối liên hệ giữa XHP và tồn tại ống động mạch được chứng minhtrong nhiều nghiên cứu, tuy nhiên những nghiên cứu gần đây cho thấy không

có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê [101], [40], [111] Ngoài ra, người ta cũngthử nghiệm dự phòng XHP bằng Indomethacin cho thấy giảm tỉ lệ XHP trongnhững ngày đầu tiên [34] Tuy nhiên, điều trị dự phòng này không đượckhuyến cáo vì tác dụng phụ đáng kể của thuốc, và chế phẩm này hiện cũngchưa có tại thị trường Việt Nam [96]

Paracetamol hiện nay là một lựa chọn mới trong điều trị ống độngmạch tồn tại (PDA: patent ductus arteriosus) với một số lợi ích rõ ràng đãđược nghiên cứu Nó dường như có tác dụng co thắt mạch ít hơn, do vậy giảmđược tỉ lệ suy thận [103] Tuy vậy, cách tiếp cận điều trị ống động mạch phảiđược cá nhân hoá cho từng trẻ sơ sinh, có tính đến tuổi thai, diễn tiến lâm

sàng, kích thước và thay đổi huyết động do ống động mạch kèm những tácdụng phụ tiềm ẩn khi can thiệp Khi điều trị bằng thuốc chống chỉ định hoặcthất bại, cột ống động mạch được đưa ra như một biện pháp thứ hai Tác dụngcủa phẫu thuật cột ống động mạch lên phổi là sự cải thiện ngay lập tức do sựgiảm đột ngột lượng máu lên phổi, thể tích máu và dịch mô kẽ phổi, do đómột số trẻ có thể diễn tiến nặng lên [104], [50]

Tóm lại, tồn tại ống động mạch rất phổ biến ở trẻ non tháng Các tácđộng cấp tính bao gồm phù phổi, XHP và suy hô hấp nặng lên cũng như xuấthuyết não, suy tim, viêm ruột hoại tử, nhiễm trùng, loạn sản phổi phối hợp vềsau do cần thở máy lâu hơn và tích cực hơn [89]

1.2.3.3 Sử dụng surfactant:

Sự thiếu hụt surfactant được sản xuất bởi tế bào phế nang II vào tam cánguyệt cuối thai kì – chất giúp làm giảm sức căng bề mặt của phế nang, chophép các phế nang dãn nở dễ dàng khi hít vào và tránh xẹp vào cuối kì thở ra– do thiếu sản xuất ở trẻ sanh non hoặc do phá huỷ vì sự hiện diện của phân

su hay các chất gây viêm khác, làm nặng nề hơn tình trạng suy hô hấp, đòi hỏican thiệp thông khí áp lực dương qua bóp bóng giúp thở hoặc thở máy, cũnglàm tăng áp lực mạch máu phổi Với sự ra đời của chất surfactant ngoại sinh,biểu hiện lâm sàng và tỉ lệ tồn tại ống động mạch của trẻ sanh non RDS cũngthay đổi Trong khi surfactant bản thân nó không ảnh hưởng đến sự co thắtcủa ống động mạch, sự cải thiện nhanh chóng áp suất riêng phần oxy trongmáu động mạch (PaO2) sau bơm surfactant có thể dẫn đến giảm nhanh khánglực mạch máu phổi, dẫn đến biểu hiện lâm sàng sớm hơn của ống động mạch

ở những động vật sanh non trong thí nghiệm [63], [39] Điều này cũng đượcgiải thích trong nghiên cứu các phân tích tổng hợp rằng điều trị dự phòngsurfactant dường như làm tăng tỉ lệ tồn tại ống động mạch có triệu chứng

Ở những trẻ cần truyền máu, việc tăng thể tích máu cũng có thể làm gia tăngcấp tính áp lực mao mạch phổi dễ dẫn đến XHP do các tổn thương viêm cũngnhư thể tích truyền vào vượt quá ngưỡng [53].

1.2.3.4 Các bệnh lí toàn thân:

Các bệnh lí toàn thân như nhiễm trùng huyết, rối loạn huyết học ở giaiđoạn sơ sinh góp phần làm nặng nề hơn tình trạng XHP Bên cạnh đó, tìnhtrạng ngạt chu sinh cũng là yếu tố nguy cơ gây XHP do suy thất trái cấp tính

Ngạt chu sinh gây tổn thương đa cơ quan của trẻ, trong đó tổn thươngngoài não thường biểu hiện ở thận, gan, tim phổi [54], [68] Phần lớn ngạtthường xảy ra giai đoạn trước và sau sanh, biểu hiện giai đoạn đầu qua bệnhnão thiếu oxy thiếu máu cục bộ (HIE), thường do suy thai gây ra tình trạngkhông thể cung cấp oxy tới thai nhi, phần nhỏ còn lại (khoảng 10%) xảy ragiai đoạn sau sanh, do thứ phát sau suy chức năng đa cơ quan, hoặc sau nhiễmtrùng, toan hoá máu Bệnh màng trong ở trẻ sanh non hoặc các bệnh lí gâysuy hô hấp nặng cũng góp phần làm nặng nề tình trạng ngạt chu sinh, do sựmất cân bằng tự điều hoà của cơ thể, suy tim gây phù phổi và XHP [30] Ngạtchu sinh liên quan đến đáp ứng mạch máu phổi chu sinh, ảnh hưởng đến quátrình giảm kháng lực mạch máu phổi, tăng nguy cơ cao áp phổi [69] Nhiều

cơ chế liên quan đến suy hô hấp, ảnh hưởng đến tuần hoàn phổi trong ngạt:giảm oxy của thai, thiếu máu nuôi, hít ối phân xu, rối loạn chức năng thất trái,toan chuyển hoá đều làm tăng kháng lực mạch máu phổi Nhiều nghiên cứutrên động vật chỉ ra rằng mạch máu phổi co thắt mạnh khi pH máu < 7,25

[93] Ngạt cấp tính liên quan đến co thắt mạch máu nhưng thiếu oxy mạn tínhtrong tử cung thì liên quan đến tình trạng tái cấu trúc mạch máu phổi [49].Các nghiên cứu gần đây còn đề cập đến cơ chế tế bào và tác dụng vận mạchcủa các hoá chất trung gian [37] Thiếu oxy cục bộ do bệnh não HIE kích hoạtcác yếu tố gây viêm cytokine, gây hiệu ứng tác động lên tế bào nội bì mạchmáu, kích hoạt hệ thống đông máu và kích thích sản xuất NO Cytokine có thểlàm tăng cyclooxygenase-2, một nguồn chính của sản xuất prostaglandin, tăngdãn mạch Bên cạnh đó, prostaglandin là tác nhân sinh tổng hợp và bài tiếtyếu tố tăng trưởng VEGF, hình thành mạch máu quá mức, gây xuất huyết thứphát sau sanh ngạt [70]

Cũng cần phân biệt với tình trạng chấn thương đường thở do đặt nội khí quản,hút nhớt thường xuyên trong chăm sóc, sang chấn hoặc ở các trường hợp sanh

mổ, máu mẹ được tìm thấy trong ống thông dạ dày cũng như trong nội khíquản [59] Thường chấn thương tại chỗ không làm biến đổi lâm sàng nhiều.Phân biệt với chảy máu từ đường hô hấp trên: khoang mũi, hầu họng Nếu kếtquả Hct trong máu nội khí quản bằng Hct tĩnh mạch thì xuất huyết hầu nhưbắt nguồn từ sang chấn, hít máu mẹ Hít máu mẹ sau sanh mổ hoặc sanh ngả

âm đạo, phần lớn máu tập trung ở mũi hoặc đường thở trên, một số ít có thểtrong khí quản Test Apt có thể được thực hiện để phân biệt Nếu Hct thấphơn Hct tĩnh mạch từ 15 – 20% thì máu trong NKQ thường là dịch phù xuấthuyết, thường gặp trong phần lớn các trường hợp XHP (xuất huyết thứ phát từống động mạch tồn tại, liệu pháp surfactant, suy tim trái…) [30]

Rối loạn đông máu do nguyên nhân thứ phát (đông máu nội mạch lantoả DIC, giảm tiểu cầu…) thường gặp hơn do nguyên nhân nguyên phát (bệnhhemophilie, thiếu yếu tố đông máu bẩm sinh) [80], [14] Các nơi biểu hiệnxuất huyết thường gặp vị trí khác nhau tuỳ bệnh nguyên Trên những trẻ sanh

sốc, ngạt, viêm ruột hoại tử và các biến chứng nhiễm toan, hạ đường huyết, hạthân nhiệt dẫn đến kết quả cuối đông máu nội mạch lan toả là bệnh cảnh toànthân nặng nề, tỉ lệ tử vong cao Giảm tiểu cầu sơ sinh có tỉ lệ chung khoảng20%, chủ yếu do rối loạn miễn dịch (52%), đông máu nội mạch rải rác (21%),nhiễm khuẩn sơ sinh (7%), mẹ dùng thuốc và thiểu sản tuỷ bẩm sinh [94].Giảm tiểu cầu miễn dịch ở thai nhi rất thấp, chiếm 1/800 – 1/1000 trường hợpsinh, do truyền kháng thể thụ động từ mẹ sang con, nhưng là nguyên nhânquan trọng gây xuất huyết trong tử cung, hay gặp nhất là xuất huyết nội sọ, kếđến là xuất huyết bất kì vị trí nào trên cơ thể [92]

Nhiễm trùng ở trẻ sanh non là một tình trạng thường gặp, chiếm tỉ lệtương đối cao đặc biệt ở trẻ càng non tháng nhẹ cân Nhiều nghiên cứu chothấy nhiễm trùng sơ sinh sớm là yếu tố nguy cơ của XHP ở trẻ non tháng[111], [30] Trong đó, viêm màng ối liên quan chủ yếu đến tình trạng chuyển

dạ sanh non và nhiễm trùng sơ sinh sớm Viêm màng ối có thể có biểu hiệnlâm sàng hoặc không Lâm sàng của viêm màng ối bao gồm mẹ sốt, tăng bạchcầu hạt trong máu, tế bào viêm/vi khuẩn trong dịch ối và vỡ ối non [58] Do

đó vỡ ối non ở một phụ nữ mang thai gây chuyển dạ sanh non nếu không ghinhận bất kì tiền căn chấn thương té ngã hay nguyên nhân khác thì không loạitrừ được tình trạng viêm màng ối đi kèm [60] Bên cạnh đó, ảnh hưởng củaviêm màng ối lên phổi thai nhi còn nhiều bàn cãi [116] Nghiên cứu thấy cógiảm tỉ lệ RDS liên quan đến trẻ sanh non ối vỡ non, vào đầu những năm

1974 [90] Watterberg và cộng sự báo cáo năm 1996 rằng trẻ sanh non thởmáy có mẹ ối vỡ non viêm màng ối có tỉ lệ RDS thấp hơn, nhưng tỉ lệ bệnhphổi mạn cao hơn trẻ không phơi nhiễm tình trạng viêm màng ối [112].Ngược lại, Hitti và cộng sự báo cáo tỉ lệ cao TNF-alpha trong dịch ối tiênđoán thời gian thở máy kéo dài sau sanh, gây tổn thương phổi sớm và kéo dài

ở trẻ viêm màng ối [61] Do đó, trẻ sanh non với chức năng và cấu trúc phổi

tế bào nội mô mạch máu làm tăng tiêu sợi huyết Do vậy, hạ thân nhiệt sẽ làmtăng nguy cơ chảy máu, tăng nguy cơ xuất huyết phổi nhưng thường đi kèmxuất huyết các cơ quan nội tạng khác [64].

1.2.4 Đặc điểm dịch tễ học:

1.2.4.1 Tỉ lệ mắc bệnh:

Tỉ lệ mắc bệnh dao động theo từng nghiên cứu phụ thuộc vào khu vựcđịa lý khác nhau Tỉ lệ chung cho nhiều nước cũng khác nhau Trong nhữngnăm 1960 – 1970, XHP xảy ra chủ yếu những trẻ đủ tháng có bệnh lí nặng với

tỉ lệ khoảng 1,3/1000 trẻ sinh sống, với các yếu tố nguy cơ: hồi sức ngay sausanh với thông khí áp lực dương, chậm tăng trưởng tử cung, rối loạn đôngmáu, hỗ trợ thông khí xâm lấn [62], [106] Những năm gần đây tỉ lệ trẻ sanhnon tăng cao, XHP thường gặp hơn ở trẻ sơ sinh non tháng nhẹ cân với tỉ lệ 3– 5%, và cao hơn ở nhóm trẻ sanh cực non, đặc biệt những trẻ cần thở máyvới tình trạng RDS nặng cần bơm surfactant [71], [72] Trên những mẫu tửthiết, XHP được tìm thấy trong khoảng 7 – 10 % trẻ sơ sinh đủ tháng và caođến 80% ở trẻ sơ sinh non tháng nhẹ cân [30], [84] Một vài nghiên cứu phântích sự khác nhau về tỉ lệ XHP tại thời điểm trước và sau khi sử dụngsurfactant Năm 1993, một nghiên cứu phân tích tổng hợp chứng minh có sựtăng nhẹ tỉ lệ XHP sau khi dùng surfactant (RR = 1,47; khoảng tin cậy 95%

và cộng sự không nhận thấy sự thay đổi về tỉ lệ bệnh sau khi dùng surfactant[42] Nghiên cứu của Ferreria năm 2013 tại Brazil tỉ lệ XHP là 8% ở trẻ <1500gr và 11% ở trẻ < 1000gram [53] Tại Đài Loan, Lin TW và cộng sự thựchiện nghiên cứu năm 2000, tỉ lệ XHP ở trẻ sanh non rất nhẹ cân là 5,9%,trong khi đó vào năm 2013, Yen TA và cộng sự báo cáo tỉ lệ XHP trongnghiên cứu nhóm trẻ sanh non dưới 32 tuần là 3,2% [72], [115] Nghiên cứumới nhất năm 2019 tại Trung Quốc tỉ lệ XHP của trẻ cực nhẹ cân 18,8%[111]

Trong hầu hết các nghiên cứu, tỉ lệ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với tuổi thai

và cân nặng lúc sanh, xấp xỉ 8% trẻ rất nhẹ cân và 11 – 16,6% ở trẻ cực nhẹcân [53], [46] Không thấy sự liên quan giữa tỉ lệ mắc bệnh và giới tính [115],một số báo cáo cho thấy nam có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng không có ýnghĩa thống kê [111], [31] Nghiên cứu của Nguyễn Hải Hà năm 2016 tạibệnh viện nhi trung ương trên 52 trẻ sơ sinh XHP thì số trẻ nam mắc bệnh caogấp 3,7 lần so với nữ, chiếm tỉ lệ 78,8% Hiện chưa có nghiên cứu nào về tỉ

lệ bệnh XHP ở trẻ sơ sinh non tháng trong dân số Việt Nam nói chung vàThành phố Hồ Chí Minh nói riêng để tham khảo đối chiếu

1.2.4.2 Tỉ lệ tử vong:

Báo cáo y văn nhiều nơi trên thế giới cho thấy tỉ lệ tử vong do XHP rấtcao, có nơi lên đến 50 – 80%, tỉ lệ mắc bệnh và tử vong tăng khi tuổi thai vàcân nặng lúc sinh thấp [30], [31], [107] Nghiên cứu tại Trung Quốc năm

2019, tử vong liên quan đến XHP là 43% [111] Tại Việt Nam, nghiên cứucủa Nguyễn Hải Hà năm 2016 tại bệnh viện Nhi Trung Ương Hà Nội chothấy 20% trẻ XHP mà được điều trị surfactant tử vong, trong đó 2 bệnh nhân(chiếm tỉ lệ 2,9%) tử vong < 72 giờ do gia đình xin về và 5 bệnh nhân tử vongsau 72 giờ Tỉ lệ tử vong chung ở trẻ XHP trong nghiên cứu này là 30,8%,không cao hơn các nghiên cứu khác trên thế giới

1.2.4.3 Thời điểm xảy ra xuất huyết:

Hầu hết các nghiên cứu cho thấy thời điểm xảy ra xuất huyết trongvòng 7 ngày đầu sau sanh, thường tập trung ngày thứ 3-5 sau sanh Đây cũng

là thời điểm sau bơm surfactant ở trẻ sanh non có kèm RDS, đặc biệt là thờiđiểm khi kháng lực mạch máu phổi giảm, lượng máu lên phổi tăng lên,thường thấy ở trẻ sanh non tồn tại ống động mạch [30], [53] Nghiên cứu gầnđây nhất của Wang 2019 tại Trung Quốc, thời gian trung vị xảy ra XHP làngày 3 (khoảng tứ phân vị 2 – 4,5 ngày) [111] Nghiên cứu của Nguyễn Hải

Hà năm 2016 cho thấy thời điểm XHP trung bình là 81,1 ± 98,7 giờ tuổi

1.2.5 Lâm sàng:

Hiện nay chẩn đoán XHP chủ yếu dựa vào tình trạng có máu tươi từ khíquản hoặc từ ống nội khí quản, kèm lâm sàng tình trạng xấu đi nhanh chóng[30]:

- Hội chứng suy hô hấp nặng lên: trẻ tím tái, có cơn ngưng thở Nếu trẻđang thở NCPAP hoặc các phương thức thở không xấm lấn chuyển sang cầnđặt NKQ thở máy, hoặc nếu trẻ đang thở máy cần tăng nhu cầu oxy hít vào >10% [53]

- Các biểu hiện thiếu máu: tuỳ theo mức độ xuất huyết, có thể từ ít có sựthay đổi trên lâm sàng đến thiếu máu nặng, nhợt nhạt

- Các biểu hiện rối loạn tuần hoàn: hạ huyết áp, chậm nhịp tim… có thể

là hậu quả của xuất huyết nặng, nhiễm trùng nặng, sốc giảm thể tích

- Triệu chứng thần kinh: phản xạ kém, li bì, giảm trương lực cơ

- Dấu hiệu đi kèm nơi khác: xuất huyết da niêm, chảy máu kéo dài nơitiêm chích, xuất huyết não kèm theo

Những dấu hiệu toàn thân thường chồng lấp, phối hợp với các bệnh lí đi kèm

ở trẻ non tháng: suy hô hấp, suy tim, nhiễm trùng huyết [48]

1.2.6 Cận lâm sàng:

1.2.6.1 Huyết học:

Xét nghiệm huyết học biểu thị tình trạng xuất huyết, thiếu máu Tiểucầu giảm, Hct giảm, số lượng hồng cầu giảm tuỳ thuộc vào mức độ xuấthuyết Số lượng bạch cầu thay đổi nếu có kèm tình trạng viêm phổi, nhiễmtrùng huyết Thay đổi Hct trước và sau XHP thường > 10% [115]

Rối loạn đông máu được thể hiện với PT, aPTT kéo dài, tỉ lệProthrombin giảm [31], [105] Đông máu nội mạch lan toả thứ phát thườngxảy ra khi có XHP

1.2.6.2 Sinh hoá:

Xét nghiệm sinh hoá thường biểu thị tình trạng toan chuyển hoá hậuquả của thiếu oxy mô hoặc bệnh lí toàn thân nặng đi kèm: nhiễm trùng nặng,

sốc hoặc toan hô hấp do tình trạng suy hô hấp cấp tính nặng lên Đường huyếtgiảm do hệ quả toan chuyển hoá Các rối loạn chức năng gan thận đi kèmthường hậu quả của bệnh lí nặng toàn thân Khí máu động mạch: giảm oxy,tăng CO2, toan chuyển hoá kèm theo Chỉ số oxy hoá OI có thể tăng đáng kểsau XHP

1.2.6.3 X-quang ngực:

Hình ảnh X-quang ngực cho thấy hình ảnh tổn thương khu trú hoặc lantoả hai bên phế trường, biểu hiện của hình ảnh phù phổi, thường là nguyênnhân gây XHP [53], [115] Hình ảnh X-quang phổi thường giống với viêmphổi, và có thể không biểu hiện nhiều tổn thương nếu chụp giai đoạn XHPsớm, lượng ít, vừa xảy ra [107]

1.2.6.4 Các cận lâm sàng khác:

Siêu âm phổi: có thể sử dụng để chẩn đoán XHP Dấu hiệu chính trênsiêu âm: đông đặc phổi với hình ảnh khí phế quản đồ (83%), shred sign(92%), đường A (100%) Shred sign (dấu nát vụn) được chứng minh có độnhạy 91% và độ chuyên 100% cho chẩn đoán XHP [107]

Siêu âm tim để đánh giá PDA, chức năng co bóp thất trái, tìm hình ảnh,dấu hiệu quá tải dịch, dấu hiệu suy tim đi kèm Siêu âm não để tìm hình ảnhxuất huyết não, thường gặp ở trẻ sanh non, có hoặc không kèm rối loạn đôngmáu

1.2.7 Chẩn đoán:

Dựa trên lâm sàng có máu tươi trào ra từ khí quản hoặc NKQ cùng hìnhảnh X-quang, và sự hiểu biết về các yếu tố nguy cơ cũng như cơ địa của trẻsanh non, thời điểm có thể xảy ra XHP và các bệnh lí toàn thân đi kèmthường gặp ở dân số non tháng, nhẹ cân

1.2.8 Điều trị:

Hiện nay chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu cho XHP, mà chỉ là điềutrị triệu chứng và biến chứng Điều trị XHP nhằm ngăn chặn tình trạng chảymáu tiếp diễn, đồng thời khẩn trương thông thoáng đường thở nhằm đảm bảotrao đổi khí Hút máu qua NKQ (có thể mỗi 15 phút cho đến khi cầm đượcmáu) để tránh tắc nghẽn đường thở [47] Tăng áp lực dương cuối kì thở ra(PEEP) lên 6 – 8 cmH2O có thể tạo được lực chèn vào các mao mạch phổi,đẩy dịch phù vào lại mao mạch, cải thiện thông khí tưới máu Áp lực cao cầnthiết để cầm máu, tuy nhiên, cần cân nhắc gia tăng áp lực đỉnh hít vào để cảithiện thông khí và gia tăng áp lực đường thở trung bình [97] Nguy cơ khităng PEEP là ứ CO2 và tăng thông khí [107] Trong một số trường hợp, thởmáy rung tần số cao (HFO) là cần thiết [30] Thở HFO là kỹ thuật thông khínhằm duy trì sự trao đổi khí hiệu quả với thể tích khí lưu thông thấp, áp lựcđỉnh thấp và tần số thở cao (300 – 1500 lần/phút) so với máy thở thôngthường [55], [75] Đã có một số nghiên cứu về hiệu quả của HFO đối với sơsinh non tháng nhẹ cân XHP nặng và giảm chỉ số OI máu đáng kể Tiêu chuẩnchuyển qua thở HFO: khi cần FiO2 > 60% và áp lực đường thở trung bìnhMAP > 12 cmH2O, PIP > 25 cmH2O (trẻ non tháng) hoặc toan kéo dài pH <7,25 dù cho đã tối ưu hoá các thông số máy thở[1], [6], [55]

Hỗ trợ và điều chỉnh huyết áp bằng các chế phẩm máu và các thuốc vậnmạch Chú ý bồi hoàn thể tích quá mức có thể làm nặng nề thêm tình trạngbệnh, làm tăng áp lực nhĩ trái có thể gây ra phù phổi tiếp tục Huyết tươngtươi đông lạnh, liều 10ml/kg mỗi 12 – 24 giờ Nếu tiểu cầu thấp, truyền 1 đơn

vị tiểu cầu và theo dõi sát Theo dõi đông cầm máu bằng PT, aPTT,fibrinogen [107] Nếu có bằng chứng quá tải dịch xem xét lợi tiểu Furosemide1mg/kg Furosemide có lợi ích trong phù phổi do làm giảm dòng bạch huyết ởphổi và cải thiện sự bất tương xứng thông khí tưới máu, nhưng chưa có bằngchứng trực tiếp hiệu quả trong XHP [107]

Adrenaline qua NKQ được sử dụng trong điều trị XHP vì tác dụng comạch và tăng co bóp cơ tim (liều dùng: 0,1ml/kg dung dịch 1/10.000), tuynhiên phương pháp này còn nhiều bàn cãi vì chưa có nhiều thử nghiệm lâmsàng chứng minh lợi ích và nguy cơ của nó [30] Chú ý cần bồi hoàn thể tíchbằng các chế phẩm máu phù hợp Trong nhiều trường hợp trẻ không mát quánhiều máu thì truyền dịch nhiều có thể làm nặng lên tình trạng xuất huyết donguy cơ gây quá tải dịch gây phù phổi cấp, chưa kể tình trạng tổn thươngviêm sau truyền máu làm tổn thương hàng rào mao mạch phế nang [108].Siêu âm tim nên được thực hiện để khảo sát chức năng co bóp của tim đồngthời quan sát shunt trái – phải qua ống động mạch Nếu ống động mạch lớngây ảnh hưởng huyết động (PDAhs), cân nhắc điều trị nội khoa hay phẫuthuật cột ống động mạch

Trong khi bơm surfactant làm tăng dòng máu lên phổi, là yếu tố liênquan gây XHP, bơm surfactant cũng có vai trò trong cải thiện chức năng hôhấp sau XHP Do có bằng chứng được tìm thấy trên mẫu mô phổi ở động vật

và in vitro rằng hemoglobin, lipid và protein làm tăng sức căng bề mặt phếnang qua đó gián tiếp bất hoạt surfactant thứ phát Những chất ức chế phổbiến là protein huyết tương, lysophospholipid, các acid béo tự do, cholesteroltrọng lượng phân tử cao, các chất oxy hoá khử và các enzyme (protease vàphospholipase) Các protein huyết tương có khả năng bám dính màng phếnang, nhờ kích thước nhỏ hơn nên chúng cạnh tranh với toàn bộ surfactant,tạo nên một màng chắn ngăn chặn sự kết dính của surfactant Từ đó cân nhắc

sử dụng surfactant giúp cải thiện tình trạng hô hấp [115] Một số báo cáo chothấy có lợi ích, tuy nhiên cần kết hợp với thông số tần số cao để giảm thiểu sựtổn thương phổi do thể tích và áp lực, tăng áp lực đường thở để tăng hiệu quảsau bơm surfactant điều trị XHP [36], [86], [35]

Steroid: tình trạng viêm mãn tính được tìm thấy trên sinh thiết phổi củatrẻ sơ sinh có XHP, do đó có thể cân nhắc sử dụng steroid.Methyprednisolone 1mg/kg mỗi 6 giờ trong thời gian nằm viện, và 1mg/kgmỗi ngày sau đó và ngưng sau 4 tuần được báo cáo mang lại lợi ích trênnhững đối tượng này, tuy nhiên cần phải nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâmsàng hơn nữa để có thể khuyến cáo rộng rãi [67], [114], [107]

Chất đông máu Hemacoagulase: được báo cáo như một phương phápđiều trị hiệu quả mới cho XHP [73], [99] Chất Hemocoagulase được phân lập

từ nọc rắn Bothrops atrox ở Brazil, đã được loại bỏ nộc độc thần kinh và có

tác dụng giống thromboplastin Một nghiên cứu được thực hiện trên 48 trẻsanh non XHP nặng có thở máy, trong đó 28 trẻ được điều trị 0,5 KU(Klobuzitsky Unit) Hemocoagulase qua NKQ mỗi 4 – 6 giờ đến khi cầm máu,

tỉ lệ tử vong, thời gian thở máy đều giảm so với nhóm chứng, có ý nghĩathống kê Một nghiên cứu khác dùng dự phòng, kết quả giảm tỉ lệ và thời gianXHP, nhưng không giảm tỉ lệ tử vong [107] Do vậy Hemocoagulase có thể làbiện pháp hữu ích trong các trường hợp không đáp ứng điều trị, tuy nhiên cầnnhiều nghiên cứu hơn để kiểm tra tính hiệu quả và an toàn [99]

XHP được coi là đáp ứng điều trị khi máu dừng chảy qua NKQ và tìnhtrạng lâm sàng được ổn định dần bằng việc giảm nhu cầu oxy và các thông sốmáy thở Theo dõi đáp ứng thông qua các chỉ số OI, AaDO2, thời gian cầnoxy nồng độ cao (FiO2 > 40%), kết quả khí máu động mạch, cần sử dụngsurfactant điều trị RDS thứ phát hay không [115]

1.2.9 Tiên lƣợng và phòng ngừa:

Hiện nay, tỉ lệ tử vong do XHP còn cao Trẻ sanh non XHP có thời gianthở máy kéo dài hơn, đi kèm với tình trạng rối loạn đông máu nặng gây xuấthuyết não thất độ III, IV biến chứng dãn não thất và não úng thuỷ, nhũn nãochất trắng [26] Tỉ lệ bệnh phổi mạn do thông khí kéo dài, cùng với tình trạng

nặng của các bệnh lý đi kèm do bản chất non tháng làm tăng thời gian phụthuộc máy thở, tăng thời gian nằm viện và nguy cơ nhiễm trùng [31], [111],[29]

Indomethacin dự phòng ống động mạch ở trẻ sanh non còn nhiều bàncãi [34] Hiện nay, paracetamol dự phòng nổi bật lên như một phương phápđiều trị hứa hẹn cho đóng ống động mạch ở trẻ sanh non, do giảm tỉ lệ comạch gây suy thận ở Ibuprofen, và có chế phẩm tĩnh mạch [82] Các yếu tố

dự phòng XHP hiện nay là quản lý tốt thai kì có nguy cơ sanh non, sử dụngcorticoid trước sanh ở bà mẹ, tiến hành cuộc sanh non có kiểm soát tại cáctrung tâm, bệnh viện sản nhi đã được đào tạo bài bản về hồi sinh cấp cứu trẻ

sơ sinh tại phòng sanh để giảm thiểu chấn thương phổi trong những giờ đầusau sanh, và hạn chế tình trạng thông khí xâm lấn không cần thiết [91], [23],[38]

1.2.10 Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới:

Các nghiên cứu trên thế giới hiện nay là các nghiên cứu hồi cứu, mô tảhàng loạt các trường hợp về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, yếu tố nguy cơ dựbáo và biến chứng của XHP ở trẻ non tháng trong thời gian tương đối ngắn

Nghiên cứu của tác giả Maria Tomaszewska và cộng sự tại Ohio từ1/1990 – hết tháng 12/1994 với 814 trẻ đẻ non có tuổi thai và cân nặng khisinh trung bình là 28,1 ± 3 tuần và 1056 ± 272 gram, có 61 trẻ XHP, chiếm tỉ

lệ 5,7% Trẻ có cân nặng < 750 gram, 750 – 999 gram, 1000 – 1499 gram có

tỉ lệ XHP tương ứng là 10%, 9% và 3% [105]

Trong các nghiên cứu ở châu Á tại Đài Loan và Trung Quốc, nổi bật lànghiên cứu của Ting-An Yen và cộng sự công bố năm 2012 tại Đài Loan chothấy tỉ lệ XHP tại đây là 3,2% Đây là nghiên cứu hồi cứu trong thời gian 5năm, từ năm 2006 - 2011 thực hiện tại đơn vị Hồi sức sơ sinh bệnh viện

thai trung bình trong nghiên cứu là 27 tuần tuổi, CNLS trung bình là822gram Thời gian trung bình khởi phát XHP là 2,5 ngày tuổi sau sinh Điềutrị XHP hiệu quả bằng Epinephrine qua nội khí quản và điều trị RDS thứ phátvới thở HFO có hoặc không kèm surfactant Chỉ số OI cải thiện rõ rệt sau 4giờ điều trị của nhóm XHP có điều trị surfactant và thời gian chỉnh thông sốmáy thở đạt nồng độ oxy khí hít vào FiO2 < 40% của nhóm XHP có điều trịsurfactant ngắn hơn Tuy nhiên hạn chế của nghiên cứu là không nói đến tìnhtrạng PDA có ảnh hưởng đến XHP hay không [115] Nghiên cứu của Li L tạiTrung Quốc năm 2018: tỉ lệ tử vong do XHP là 74,6%, trong đó cân nặng lúcsanh thấp, suy tim và nhiễm trùng huyết là các yếu tố nguy cơ làm tăng tửvong lên 9 lần [71] Ting-Ting Wang và cộng sự thực hiện một nghiên cứubệnh chứng năm 2019 với nhóm dân số sanh non ít hơn 1000gram, thời gian

từ 1/2014 – 12/2017 Tỉ lệ XHP trong nhóm này là 18,75%, trong đó tỉ lệ tửvong trong nhóm XHP là 43,3%, cao hơn hẳn nhóm không XHP (17,7%)[111] Nghiên cứu của Chen YY công bố năm 2012 cho thấy tỉ lệ XHP là 4%đối với trẻ sanh sống, tỉ lệ cao hơn ở nhóm sanh non Trong nhóm XHP,nghiên cứu cho thấy dân số này có cân nặng lúc sanh nhỏ hơn, tuổi thai nhỏhơn, Apgar lúc sanh thấp, RDS độ 3-4 có sử dụng surfactant, đi kèm xuấthuyết não [47]

Tại Đại học Sao Paolo, Brazil, nghiên cứu Cristina Helena Ferreira vàcộng sự về đặc điểm của XHP ở trẻ sơ sinh thực hiện từ 1/2005 đến tháng1/2010 Đây là nghiên cứu bệnh chứng tại bệnh viện Ribeirao Preto với 9.983trẻ được sinh ra, trong đó chẩn đoán xác định 67 trẻ sơ sinh xuất huyết phổi

Tỉ lệ mắc XHP là 6,7/1000 trẻ sanh sống, trong đó tỉ lệ XHP quan sát được là8% trẻ cân nặng lúc sinh < 1500gram và 11% trẻ cân nặng lúc sinh <1000gram Tỉ lệ XHP trong tổng số trẻ nhập viện là 3,62%, tuổi XHP xảy ratrung bình 76 ± 93 giờ Sau phân tích đa biến, tác giả nhận thấy các yếu tố

nguy cơ đặt NKQ phòng sanh và sử dụng chế phẩm máu trước XHP là cácyếu tố liên quan độc lập đến XHP [53] Mối liên hệ giữa PDA gây rối loạnhuyết động và XHP còn nhiều tranh cãi, nhưng tỉ lệ XHP có cao hơn ở nhóm

có PDA đường kính lớn [31] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Hải Hànăm 2016 trên 52 trẻ sơ sinh có tuổi thai trung bình 34,3 ± 4,9 tuần kèm tìnhtrạng xuất huyết phổi nhằm mục tiêu nhận xét hiệu quả điều trị surfactanttrong XHP Trong nghiên cứu này có 35/52 trẻ điều trị Curosurf ghi nhận thờiđiểm XHP trung bình là 81,1 ± 98,7 giờ Thời điểm được điều trị surfactantsau XHP trung bình là 11,1 ± 15,5 giờ Kết quả điều trị surfactant cho thấytrao đổi khí giữa phế nang và mao mạch cải thiện sau 72 giờ: giảm 50% FiO2,tăng PaO2, tăng a/APO2, giảm OI [2] Như vậy, sử dụng surfactant ngoại sinh

có thể giúp cải thiện tình trạng phù phổi, cải thiện các chỉ số oxy hoá máu

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang

3.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Địa điểm nghiên cứu:

Khoa Hồi sức sơ sinh, bệnh viện Nhi đồng 1

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 04/2018 đến hết tháng 03/2019

p: tỉ lệ bệnh trong nghiên cứu tham khảo.

Trong nghiên cứu của Cristina Helena Ferreira và cộng sự thực hiện tạiBrazil: tỉ lệ XHP ở trẻ non tháng dưới 32 tuần, CNLS dưới 1500 gram là 8%

(1) Trẻ sơ sinh non tháng dưới 32 tuần

(2) Dưới 72 giờ tuổi tại thời điểm nhập viện

(3) Nhập khoa Hồi sức sơ sinh, bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 04/2018 đếnhết tháng 03/2019

(4) Không có XHP trước khi vào viện

3.2.5 Tiêu chí loại ra:

- Hồ sơ bệnh án không đủ thông tin các biến số cần thiết để thu thập

- Trẻ có các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng phối hợp (bệnh tim bẩm sinhtím, tật tim phức tạp, các bất thường tiêu hoá và các bất thường khác cần phẫuthuật)

3.3 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH:

Chúng tôi tiến hành thu thập dữ liệu qua hồi cứu hồ sơ bệnh án tất cảtrẻ sanh non dưới 32 tuần nhập khoa Hồi sức sơ sinh, bệnh viện Nhi đồng 1

trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 4/2018 đến hết tháng 3/2019 Tất

cả các trường hợp thoả tiêu chí nghiên cứu chọn vào và không gặp tiêu chíloại trừ được đưa vào mẫu nghiên cứu Chúng tôi phân thành 2 nhóm XHP vàkhông XHP trong 7 ngày tuổi dựa theo kết quả của hồ sơ Sau đó, ghi nhậncác đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ trước khi XHP xảyra; và các kết cục chính gồm thời gian thở HFO, thở máy, thở NCPAP, thờigian nằm tại khoa NICU, các bệnh lí đi kèm phối hợp (xuất huyết não, viêmruột hoại tử, bệnh phổi mạn, ROP) và kết cục sống/tử vong của 2 nhóm

Bước 1: Hồi cứu hồ sơ tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi đồng 1 bằng

cách lọc trên file excel tổng hợp các phiếu xuất viện tại khoa, chọn tất cả hồ

sơ trẻ sanh non < 32 tuần thoả tiêu chí chọn vào và không gặp phải tiêu chíloại ra theo thời gian lùi dần từ tháng 03/2019 trở về trước cho đủ số ca theoước tính cỡ mẫu là tối thiểu 114 bệnh nhi Chúng tôi xác định khoảng thờigian từ tháng 04/2018 đến hết tháng 03/2019 có 118 bệnh nhi thoả điều kiệnđược đưa vào nhóm nghiên cứu

Bước 2: Theo dõi hồ sơ thời điểm 7 ngày tuổi đầu: ghi nhận trẻ có XHP

không, từ đó tính được tỉ lệ XHP ở nhóm trẻ sanh non dưới 32 tuần và tỉ lệXHP phân theo từng nhóm tuổi

Bước 3: Thu thập dữ liệu theo bệnh án mẫu về các đặc điểm dịch tễ học, lâm

sàng, cận lâm sàng, điều trị (các đặc điểm dịch tễ học của mẹ, đặc điểm dịch

tễ học của trẻ, các can thiệp lâm sàng, xét nghiệm và điều trị như thở máy, thởHFO, thở NCPAP và kết cục)

Bước 4: Xác định mối liên quan giữa một vài yếu tố nguy cơ có thể liên quan

đến XHP

Sơ đồ 1.1: Các bước thực hiện đề tài

- Trong quá trình điều trị, tại thời điểm bé từ 1 – 7 ngày tuổi, ghi nhậntình trạng XHP, phân nhóm dân số thành 2 nhóm: có và không có XHP

Tiêu chuẩn chẩn đoán XHP:

o Trẻ có máu trong khí quản hoặc hút máu đỏ từ NKQ và lâmsàng đột ngột trở nặng cần can thiệp (đặt NKQ và thở máyvới trẻ chưa thở máy trước đó hoặc cần tăng FiO2 ≥ 10% đốivới trẻ đang thở máy)

o Hình ảnh X-quang phổi cho thấy XHP: tổn thương khu trú(đốm/vệt) hoặc tổn thương phổi lan toả (trắng xoá) [53],[115]

- Khi trẻ được chẩn đoán XHP, trẻ được hỗ trợ hô hấp thở máy hoặc thởHFO bằng máy Sensor Medics 3000A hoặc Babylog 8000 Các thông số máy

Hồi cứu hồ sơ, chọn vào lô nghiên

cứu tất cả trẻ sanh non < 32 tuần từ

Xác định mối liên quan của một vàiyếu tố nguy cơ đến XHP