Bệnh wilson ở trẻ em việt nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử

Gien bị đột biến làm sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ quan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các dữ liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ Bảng đối chiếu các thuật ngữ Anh-Việt sử dụng trong luận án ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1 1 Lịch sử 5

1.2 Dịch tể học 8

1.3 Bệnh sinh 8

1.4 Biểu hiện lâm sàng 15

1.5 Chẩn đoán 19

1.6 Phân loại kiểu hình 22

1.7 Điều trị 26

1.8 Tầm soát 34

1.9 Tình hình bệnh tại Việt Nam 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 Các thông số chung về dân số học 53

3.2 Tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 55

3.3 Tỷ lệ bất thường của ba đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser-Fleisher, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ 58

3.4 Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 60

3.5 Tương quan kiểu gien – kiểu hình 68

3.6 Kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của người bệnh

bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 79

3.7 Xác định kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam 81

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87

4.1.Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh và bệnh thần kinh đơn thuần) của phân loại kiểu hình Leipzig 2003 87

4.2 Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ 90

4.3 Xác định các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 92

4.4 Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 99

4.5 Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh nhi Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 103

4.6 Xác định hiệu quả điều trị bệnh Wilson 107

KẾT LUẬN 118

KIẾN NGHỊ 120

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

N2 Biểu hiện thần kinh không đi kèm bệnh gan có triệu chứng

NT 24 giờ Nước tiểu 24 giờ

NX Biểu hiện thần kinh nhưng sự hiện diện hay không hiện diện

bệnh gan không được khảo sát

Danh mục các bảng

Bảng 1.1 Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson trong y khoa 7

Bảng 1.2 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson 16

Bảng 1.3 Các xét nghiệm và dấu hiệu lâm sàng thường qui trong chẩn đoán bệnh Wilson 21

Bảng 1.4 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci 25

Bảng 1.5 Các thuốc điều trị bệnh Wilson 28

Bảng 1.6 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều chỉnh bởi Dhawan 31

Bảng 1.4b Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci 39

Bảng 2.1: Các đoạn mồi dùng trong khuếch đại vùng khởi động, exon 2 và 3 của gien ATP7B 46

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo địa phương 53

Bảng 3.2 Phân bố tuổi 54

Bảng 3.3 Phân bố bệnh theo giới 55

Bảng 3.4 Các thể lâm sàng chính theo phân loại Leipzig 2003 55

Bảng 3.5 Phân bố và tuổi trung bình của các dạng lâm sàng tổn thương gan 56 Bảng 3.6 Thể lâm sàng và tuổi trung bình theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 56

Bảng 3.7 Tỷ lệ vòng Kayser-Fleischer, hàm lượng ceruloplasmin/máu và đồng nước tiểu 24 giờ 58

Bảng 3.8 Phân bố vòng Kayser-Fleischer theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 59 Bảng 3.9 Bất thường nồng độ ceruloplasmin trong máu theo phân loại kiểu

Bảng 3.10 Phân bố hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ theo phân loại

kiểu hình Leipzig 2003 60

Bảng 3.11 Đặc điểm Polymorphism gien ATP7B 61

Bảng 3.12 Đặc điểm các loại đột biến được phát hiện 63

Bảng 3.13 Phân bố kiểu gien của 36 bệnh nhân Wilson 64

Bảng 3.14 Phân bố tổn thương theo exon của 48 alen gien ATP7B có đột biến 65

Bảng 3.15 Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 15 trường hợp có 2 đột biến gien ATP7B 70

Bảng 3.16 Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 18 trường hợp phát hiện 1 đột biến gien ATP7B 71

Bảng 3.17 Các đặc trưng chính của bệnh Wilson ở hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử 72

Bảng 3.18a Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ở hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử 72

Bảng 3.18b Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 có triệu chứng lâm sàng của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử 73

Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa các trường hợp đột biến D1027H 19

Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép có biểu hiện triệu chứng lâm sàng 74

Bảng 3.21 Các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa và khác 75

Bảng 3.22 Biểu hiện gan theo hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa và khác 75

Bảng 3.23 Tuổi trung bình biểu hiện bệnh của hai nhóm đột biến gây tổn

thương enzym ATP7B lệch nghĩa và khác 76

Bảng 3.24 Tuổi biểu hiện lâm sàng theo các dạng tổn thương protein do đột biến 76

Bảng 3.25 Kết quả điều trị của hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa và khác 77

Bảng 3.26 Phân bố dạng lâm sàng bệnh gan theo exon tổn thương 78

Bảng 3.27 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến của các ca bệnh phát hiện nhờ tầm soát và anh chị em tương ứng 80

Bảng 3.28 Sự thay đổi điểm Ferenci sau khi có kết quả đột biến phân tử ATP7B 81

Bảng 3.29 Kết quả điều trị chung 81

Bảng 3.30 Kết quả điều trị của các trường hợp có dùng thuốc đặc hiệu 82

Bảng 3.31 Phân bố kết quả điều trị theo dạng tổn thương lâm sàng ở gan 82

Bảng 3.32 Phân bố kết quả điều trị theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 83

Bảng 3.33 Các dạng phối hợp thuốc 84

Bảng 3.34 Tác dụng phụ chung 84

Bảng 3.35 Tác dụng phụ của D-Penicillamine 86

Bảng 4.1 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer 114

Danh mục các hình

Hình 1.1: S A Kinnier Wilson 5

Hình 1.2: Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu sự phát hiện bệnh Wilson 6

Hình 1.3: Chuyển hóa đồng trong cơ thể người 9

Hình 1.4: Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan 10

Hình 1.5: Các quá trình trong tế bào của enzym ATP7B bình thường và bị

đột biến 12

Hình 1.6 Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B 13 Hình 1.7 Hình ảnh MRI điển hình của bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi 18 Hình 1.8 Vòng Kayser-Fleischer ở bé trai người Việt 14 tuổi 19

Hình 1.9 Sơ đồ thiết kế thuốc mới điều trị thải đồng đặc hiệu 30

Hình 1.10: Phân tích haplotype 35

Hình 3.1: Các vùng cấu trúc của enzym ATP7B được mã hóa tương ứng với các exon trên gien ATP7B và các đột biến được phát hiện 62

Hình 3.2 Đột biến c.314C>A đồng hợp tử 66

Hình 3.3 Đột biến c.314C>A dị hợp tử 66

Hình 3.4 Đột biến chèn thêm 1 nucleotide (c.525- 526insA) 67

Hình 3.5 Đột biến mới p.D1027H (c.3079G>C) của exon 14 67

Hình 3.6 Tổn thương da do D-Penicillamine 85

Danh mục các sơ đồ và biểu đồ

Sơ đồ 1.1 Lưu đồ chẩn đoán bệnh Wilson 24

Sơ đồ 2.1: Qui trình lọc bệnh Wilson 49

Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu 52

Sơ đồ 4.1: Phân loại bệnh nhân cho lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị 115

Biểu đồ 3.1 Phân bố phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo lứa tuổi 57

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT SỬ DỤNG

TRONG LUẬN ÁN

First degree relatives Anh chị em ruột

trong một phân đoạn ADN nhất định

giữa các exon của một gien

Leipzig diagnostic score Thang chẩn đoán Leipzig

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912 [140] Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13 Gien bị đột biến làm sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh tương ứng

Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ

lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50] Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất Trong một thời gian dài sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật [50],[104] Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan

đã ở giai đoạn trễ [15] Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này Thế nhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này

Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng Bệnh

có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện

chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất

đa dạng Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt Điều này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào Ba đặc trưng của bệnh

là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những trường hợp đến quá trễ Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson

Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản Cho tới thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố [58] Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu

gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình

để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này

Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ

em Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng và cận lâm sàng bệnh Wilson theo phân loại Leipzig 2003

2 Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B

3 Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình

4 Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân

tử gien ATP7B

5 Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan và biến cố bất lợi của các thuốc D-Penicillamine, Trientine và kẽm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 1 LỊCH SỬ

Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140] (Hình 1.1) đã mô tả một bệnh sau này mang tên ông trên tạp chí Brain Bài báo này dài 213 trang, chiếm toàn bộ nội dung số tạp chí đó (Hình 1.2), lấy tiêu đề là

“Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver”

(“thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh thần kinh có tính gia đình đi kèm với xơ gan”) Wilson đã mô tả 4 trường hợp mà ông đã gặp và tự mình nghiên cứu (3 trường hợp lúc còn sống, 1 trường hợp sau tử vong), 2 trường hợp từ bệnh án của bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn và 6 trường hợp được Ormerod mô tả trước đó vào năm 1890 trong báo cáo bệnh viện St Batolomew Thật ra trước SAK Wilson đã có vài tác giả mô tả các trường hợp có biểu hiện giống bệnh này (von Frerichs 1861, Võlsch 1911, Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) nhưng đã không thấy được mối liên hệ với gan hoặc lại cho là do nguyên nhân khác

Từ điểm mốc có tính đột phá này cho đến nay y học đã có nhiều tiến bộ trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1) Hiện nay người ta đã phát hiện gần 500 đột biến gien ATB7B [26],[57] và đang nỗ lực xác định mối tương quan giữa kiểu gien và kiểu hình của bệnh

Hình 1.1

S A Kinnier Wilson

“Nguồn: Wilson, SAK Brain, 1912”

[140]

Hình 1.2 Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu

sự phát hiện bệnh Wilson

“Nguồn: Wilson, SAK Brain, 1912” [140]

Bảng 1.1 Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson

trong y khoa [133]

Năm Sự phát triển

1902 Kayser mô tả vòng sắc tố ở giác mạc

1912 Wilson mô tả các dấu hiệu lâm sàng thần kinh trên tạp chí Brain

1913 Rumpel nhận ra đồng tích tụ quá mức trong gan các bệnh nhân Wilson

tử vong

1921 Hall giả định đây là bệnh di truyền tính lặn

1934 Gerlach và Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng quá mức ở

vòng sắc tố ở giác mạc

1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ quá mức ở gan và não của bệnh

nhân Wilson và đề xuất điều trị bằng Dimercaprol (BAL)

1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg và Gitlin cùng báo cáo độc lập nhau về sự

thiếu hụt các protein gắn kết đồng và caeruloplasmin

1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị

1961 Schouwink cho thấy muối kẽm có thể ức chế sự hấp thu đồng từ ruột

và có thể có giá trị dược liệu

1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) là chất thải

đồng có giá trị, có thể điều trị thay thế penicillamine

1982 Starzl và cộng sự báo cáo ca ghép gan đầu tiên cho bệnh nhân Wilson

1984 Walshe mô tả khả năng của tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan

và cải thiện hình ảnh mô học

1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập cùng báo cáo đã định danh

được gien bệnh Wilson, một loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm trên nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát sự chuyển động của đồng qua màng tế bào

1.2 DỊCH TỄ HỌC

Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp Các số liệu đáng tin cậy về độ lưu hành bệnh rất phân tán và thay đổi theo thời gian [111] Ở hầu hết các nước châu

Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh là 12-18 phần triệu ca sinh Ở Nhật, là quốc gia

có xu hướng kết hôn cùng dòng máu, theo Saito, 1981 là 33 phần triệu dân [105] Costa Rica có tỷ lệ rất cao: 60 phần triệu dân [53] Tỷ lệ ở Hoa Kỳ khoảng 1/50,000 dân Tuy nhiên cần lưu ý rằng vì tỷ lệ tử vong của bệnh cao nên độ lưu hành của bệnh tại các thời điểm sau sinh sẽ thấp hơn tỷ lệ lúc sinh rất nhiều [98], chẳng hạn như ở Ireland, độ lưu hành bệnh trong số bệnh được điều trị vì bệnh Wilson năm 1986 là 3.6 phần triệu dân trong khi tỷ lệ này lúc sinh là 17 phần triệu ca sinh [102]

Tần suất người lành mang gien bệnh cũng thay đổi theo quốc gia và dao động từ 1/90-1/500 [47]

1.3 BỆNH SINH

1.3.1 Chuyển hóa đồng trong cơ thể người

Đồng là yếu tố vi lượng thiết yếu đóng vai trò cofactor catalytic quan trọng cho rất nhiều protein cần cho hoạt động chức năng của tế bào bình thường Thiếu đồng sẽ gây ra nhiều triệu chứng, điển hình là bệnh Menkel, bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể giới tính X do đột biến gien ATP7A [85]

Đồng trong thức ăn hàng ngày sẽ được hấp thu nguyên phát ở ruột non

Từ tế bào ruột đồng được đưa vào tĩnh mạch cửa nhờ sự hỗ trợ của protein bệnh Menkel ATP7A Trong tĩnh mạch cửa, đồng gắn kết với albumin, transcuprein và histidine Từ huyết tương tĩnh mạch cửa nó nhanh chóng được nội bào hóa vào tế bào gan Tại gan lượng đồng dư không cần cho các hoạt động chuyển hóa sẽ được bài tiết ra mật xuống ruột Phần đồng không hấp thu

tại ruột non sẽ được thải qua phân cùng với lượng đồng thải qua mật này Phần đồng chuyển ngược từ gan vào hệ tuần hoàn sẽ được gắn kết với albumin hoặc ceruloplasmin (Hình 1.3) [11], [118].

Hình 1.3 Chuyển hóa đồng trong cơ thể người

“Nguồn: Hollwich F Taschenatlas der Augenheilkunde 3rd ed

Vị trí độc đáo trong tế bào này giúp cho ATP7B thực hiện được đồng thời 2 chức năng: có thể đi đến các bào quan khác như lysosome hoặc endosome (sự tái phân bố ATP7B) để thải đồng ra ngoài gan vào mật và tham gia vào quá trình gắn kết đồng vào peptid ceruloplasmin mới tổng hợp (Hình 1.4)

Hình 1.4 Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan

“Nguồn: Ala A & Schilsky M L., 2004” [11]

Ở người bình thường, khi có tình trạng tăng đồng, khả năng tái phân bố này sẽ giúp loại bớt đồng ra khỏi cơ thể [47] còn khi lượng đồng trong gan ít

đi thì từ vị trí ở trans-Golgi ATP7B sẽ giúp đồng tham gia vào quá trình tổng hợp ceruloplasmin rồi vào máu [9],[108]

Để nghiên cứu thực nghiệm bệnh Wilson, người ta chọn chuột LEC là loại chuột đã bị mất ATPase có chức năng vận chuyển đồng Trong các nghiên cứu ở chuột này, cho người ta thấy rằng sự thải các cơ chất ra mật của

lysosome (tiêu thể) hoàn toàn còn nguyên vẹn nhưng đồng không thải ra mật được do ATPase đã không thể tái phân bố đến tiêu thể [116] Đồng cũng không gắn được vào peptid ceruloplasmin làm cho sản phẩm này kém ổn định trong hệ tuần hoàn gây ra giảm nồng độ trong máu, điều mà hơn 50 năm trước đây đã được ghi nhận [110]

Vì vậy chính vị trí tại bộ Golgi giúp cho ATP7B hoàn thành được các chức năng của mình và đây chính là điểm mấu chốt của cân bằng chuyển hóa đồng trong tế bào gan [141] Các thông tin thu được từ nghiên cứu các thể đột biến ATP7B ở người bệnh Wilson đã củng cố thêm cho luận điểm này (Hình

1.4)

Gần đây Tsivkovskii và cộng sự đã cho thấy ATP7B của đột biến thường gặp nhất H1069Q đã định vị sai vị trí tại mạng lưới nội tương thô [130], thay vì phải ở bộ Golgi (Hình 1.5) Sản phẩm của các loại đột biến khác cũng nằm lan tỏa trong bào tương hoặc thiếu khả năng tái phân bố khi có tình trạng tăng đồng [59],[89]

1.3.3 Đột biến gien ATP7B

Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm trên nhiễm sắc thể 13 mã hóa một protein có chiều dài 1465 acid amin là một loại enzym ATPase type P vận chuyển đồng trong tế bào [38] (Hình 1.6) Theo cơ sở dữ liệu của Dian Cox [26] năm 2014 số đột biến gien ATB7P đã vượt quá 500, được mô tả ở châu Âu, Hoa Kỳ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc) Phần lớn các đột biến này chỉ xảy ra ở vài bệnh nhân gốc và các thành viên trong gia đình của họ Chỉ có đột biến H1069Q có thể gặp đến 40% ở Bắc Âu [47], [141] Đột biến này cũng phổ biến ở Đông và Trung Âu, Châu Mỹ còn ở châu Á đột biến A778L có thể chiếm tới 14-49% nhưng lại không tìm thấy ở châu Âu [31],[90] Vì vậy kiểu gien của người bệnh Wilson phần lớn là dị hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến rất tốn thời gian và khó khăn Nếu

chỉ tầm soát các đột biến thường gặp tỷ lệ phát hiện đột biến khoảng 30% Nếu giải trình tự trực tiếp cả 21 exon thì có thể phát hiện 70%-80% bệnh nhân

biến[38]

Hình 1.5 Các quá trình trong tế bào của enzym ATP7B bình thường và bị đột biến: ATP7B được phiên mã trong nhân ARN thông tin dịch mã sang protein trong mạng lưới nội tương Protein được tạo ra được đưa đến bộ Golgi và trans-Golgi và định vị

ở đó Một số protein có thể di chuyển qua lại giữa trans-Golgi và các bào quan endosome hoặc lysosome để thải ra mật Dạng đột biến ATP7B, H1069Q được dịch

mã trong mạng lưới nội tương thô nhưng không được đưa tới bộ Golgi Các dạng đột biến khác có thể định vị tại các ngăn khác nhau của tế bào nhưng không thể tái phân bố để đáp ứng với sự tăng đồng trong tế bào

Hình 1.6 Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, enzym ATP7B

“Nguồn: Ferenci P, 2005” [38]

1.3.4 Tổn thương tế bào các cơ quan do đồng [67],[68], [141]

Trong giai đoạn sớm của bệnh, đồng được phân bố đều khắp bào tương

tế bào gan dưới dạng gắn với metallothionein Khi bệnh tiến triển đồng tích tụ tại tiêu thể Lượng đồng tích tụ này tạo ra các gốc tự do làm tổn thương tế bào qua con đường stress oxy hóa Hơn nữa ceruloplasmin trong máu giảm làm giảm khả năng kết nối đồng với nó trong huyết thanh Vì vậy khi bị tích tụ trong gan quá nhiều lượng đồng phóng thích vào máu sẽ không nối với ceruloplasmin mà nối với albumin hoặc acid amin Lượng đồng kết nối với các chất này sẽ tăng thải qua nước tiểu (nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ tăng) và sẽ lắng đọng ở các cơ quan như não, thận, giác mạc, cơ, xương và khớp

Trong bệnh Wilson sắt cũng tích tụ ở gan giống như đồng Điều này do ceruloplasmin là một dạng feroxidase nên khi bị giảm nó sẽ không chuyển sắt

(II) thành sắt (III) Vì vậy một phần tổn thương gan trong bệnh Wilson có thể

do tích tụ sắt gây ra

1.3.5 Quá tải đồng và biểu hiện lâm sàng

Deiss và các tác giả khác [29] đã đề nghị hệ thống phân loại giai đoạn

để lý giải tính đa dạng của các biểu hiện bệnh Wilson Gồm 5 giai đoạn như sau

Giai đoạn I: đặc trưng bởi sự tích tụ đồng ngày một nhiều hơn xảy ra ở bào tương tế bào gan Quá trình này tiếp diễn cho đến khi các vị trí kết nối đồng trong gan được bão hòa Giai đoạn này không có triệu chứng và thường xảy ra trước 3 tuổi

Giai đoạn II: đồng ở trong tế bào gan được tái phân bố từ bào tương đến lysosome và đồng thời sẽ phóng thích ra khỏi gan Nếu sự phóng thích này xảy ra một cách từ từ, bệnh nhân vẫn không có triệu chứng Nếu tái phân

bố nhanh, gan sẽ hoại tử và bệnh nhân bắt đầu có triệu chứng của bệnh gan Ngoài ra, nếu đồng phóng thích vào máu nhanh thì có thể gây thiếu máu tán huyết Giai đoạn này thường đi kèm với suy gan tối cấp, cần phải ghép gan Tuy nhiên nếu bệnh nhân qua khỏi giai đoạn II mà không có biểu hiện lâm sàng thì họ vẫn không có triệu chứng

Giai đoạn III: đồng tiếp tục tích tụ ở lysosome và quá trình sợi hóa hoặc

xơ hóa với nhiều mức độ khác nhau sẽ xảy ra Ở giai đoạn này, sự tích tụ đồng cũng xảy ra ở các mô khác như não, giác mạc, thận hay hệ xương Bệnh nhân vẫn còn không có triệu chứng trong vài năm nếu sự lắng đọng đồng ở não diễn ra từ từ

Giai đoạn IV: đặc trưng bởi bệnh lý hệ thần kinh trung ương Nếu tích

tụ đồng diễn ra nhanh thì bệnh gan, bệnh thần kinh hoặc cả 2 sẽ trở nên rõ

ràng trong thời gian ngắn Bệnh nhận tử vong do suy gan mạn hoặc tàn tật nếu không được điều trị đặc hiệu

Giai đoạn V: diễn ra khi điều trị thải đồng qua nước tiểu được bắt đầu trước khi bệnh nhân tử vong do suy gan hoặc tổn thương não không hồi phục, đặc trưng bởi giảm tích tụ đồng dần dần ở mô, sửa chữa các tổn thương mô học và cải thiện dần tình trạng lâm sàng của bệnh nhân

1.4 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường liên quan đến gan hoặc hệ thần kinh (Bảng 1.2)

Các triệu chứng rất thay đổi, khác nhau và trên lâm sàng bệnh hiếm khi biểu hiện trước 5 tuổi trừ khi có bệnh gian phát xảy ra như viêm gan siêu vi, viêm gan do thuốc Tuy nhiên đã có báo cáo phát hiện lâm sàng ở trẻ 2 tuổi Hầu hết các biểu hiện đều liên quan đến sự lắng đọng đồng tại cơ quan đặc hiệu Theo Scheinberg và Sternlied [111] triệu chứng khởi đầu bằng biểu hiện bệnh gan là 42%, thần kinh 34%, tâm thần 10%, huyết học hoặc nội tiết 12%

và thận là 1% Khoảng 25% số bệnh nhân trong nghiên cứu này có biểu hiện lâm sàng ở từ 2 cơ quan trở lên Trong 50 trường hợp do Walshe báo cáo, có

31 trường hợp biểu hiện gan và 17 trường hợp có triệu chứng thần kinh Ở trẻ

em thường biểu hiện gan có trước và xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện thần kinh Biểu hiện thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì còn biểu hiện ở gan thường xảy ra trước thời điểm này [104]

1.4.1 Biểu hiện ở gan

Lâm sàng bệnh Wilson tại gan rất đa dạng [11],[104],[113] Bệnh có thể biểu hiện dưới dạng viêm gan cấp tự giới hạn, hồi phục hoàn toàn khiến bệnh nhân được chẩn đoán nhầm là viêm gan siêu vi Nhưng sau nhiều tháng hoặc nhiều năm sẽ xuất hiện bệnh gan trở lại

Bảng 1.2 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson [103]

 Viêm gan giả tự miễn

 Xơ gan (còn bù hoặc mất bù)

 Suy gan tối cấp

Thần kinh

 Rối loạn vận động (run, cử động không tự ý)

 Chảy nước bọt, khó nói

 Loạn trương lực cơ co cứng

 Tiểu axit amin, sỏi thận

 Loãng xương sớm, viêm khớp

 Bệnh cơ tim, rối loạn nhịp tim

 Viêm tụy

 Nhược cận giáp

 Rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, sảy thai liên tiếp

Các bệnh nhi, đặc biệt là trẻ nhỏ, có thể nhập viện bằng biểu hiện suy gan tối cấp như vàng da, giảm albumin máu, rối loạn đông máu, cổ chướng, hôn mê gan và thường kèm tán huyết

Nếu không có tiền sử gia đình bị bệnh gan hoặc thần kinh, hoặc chưa được chẩn đoán Wilson từ trước thì rất khó phân biệt bệnh Wilson tối cấp với suy gan tối cấp do các nguyên nhân khác Với bệnh cảnh này tiên lượng rất xấu, chỉ có thể ghép gan mới có thể cứu sống Theo một báo cáo loạt ca của Schilsky [113], 16 trên 21 bệnh nhân dạng này là nữ Quan sát này cũng được thấy bởi một số tác giả khác và được giả thiết rằng do khác biệt về hormon giới tính

Trẻ lớn và trẻ vị thành niên có thể biểu hiện bằng bệnh cảnh suy gan mạn và xơ gan với cổ chướng, phù, hạ albumin máu và biểu hiện tăng áp cửa

Có thể có vàng da

Người trẻ có thể đến khám vì bệnh cảnh lâm sàng và mô học tương tự viêm gan mạn Các triệu chứng và dấu hiệu có thể chỉ đơn thuần là tăng enzym gan phát hiện tình cờ hoặc là các dấu hiệu của biến chứng tăng áp cửa hay suy gan Ở những bệnh nhi này rối loạn chức năng thần kinh và vòng Kayser- Fleischer có thể không có và ceruloplasmin/ máu có thể bình thường làm cho chẩn đoán rất khó khăn

Do biểu hiện lâm sàng ở gan cùa bệnh quá đa dạng nên ở trẻ em đứng trước một bệnh gan dù biểu hiện ở bất cứ dạng gì mà chưa rõ nguyên nhân chúng ta cần chú ý tìm bệnh Wilson [103]

1.4.2 Biểu hiện thần kinh

Khi Wilson mô tả bệnh là thoái hóa gan-nhân đậu ông ta cho rằng tổn thương thần kinh chỉ giới hạn ở hạch đáy, đặc biệt vùng bèo sẫm [140] nhưng giờ đây người ta nhận thấy tổn thương bệnh lý ở hệ thần kinh có thể lan rộng

hơn và phổ bệnh cũng nhiều hơn tương ứng (Bảng 1.2) Biểu hiện thần kinh

có thể bắt đầu rất sớm từ 6 tuổi nhưng thường gặp nhất là khởi đầu vào thập niên thứ hai hoặc ba và thường đi kèm vòng Kayser-Fleischer Khởi bệnh của thể thần kinh thường từ từ, và nặng dần nếu không được điều trị Tổn thương thần kinh giới hạn hầu như hoàn toàn ở hệ thần kinh vận động và không có tổn thương hệ thần kinh cảm giác Các biểu hiện sớm thường gặp là run chi, mất khả năng phối hợp, loạn trương lực cơ và khó khăn khi thực hiện các cử động tinh tế như viết chữ, mặc quần áo Sau đó các biểu hiện khác như gương mặt vô cảm, chảy nước dãi, cứng đơ, và thay đổi dáng đi trở nên rõ hơn Điều đáng thương là trí tuệ không bị giảm sút nên bệnh nhân cảm thấy rất thất vọng, dễ có bất thường tâm lý thậm chí tâm thần Ở người lớn hơn rất dễ chẩn đoán nhầm với các rối loạn tâm thần kinh đơn thuần hoặc bệnh thần kinh như

xơ cứng rải rác hoặc rối loạn hạch đáy não Ở trẻ em biểu hiện tâm thần kinh sớm nhất có thể là sa sút học lực

Hình 1.7 Hình ảnh MRI điển hình của bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi

Chẩn đoán hình ảnh có vai trò trong xác định sự lan tỏa của tổn thương bệnh và có thể có các hình ảnh điển hình có giá trị hướng đến bệnh Cộng hưởng từ có thể phát hiện các bất thường được thấy trên chụp cắt lớp điện toán và tỏ ra đặc hiệu hơn Tăng tín hiệu được thấy ở vùng hạch đáy và teo

gần như toàn bộ chất xám và chất trắng Cộng hưởng từ còn phát hiện các tổn thương trong thể nhân đậu, nhân răng, chất đen và thùy nhộng tiểu não

1.4.3 Vòng Kayser-Fleischer

Vòng Kayser-Fleischer, do lắng đọng đồng ở màng Descemet giác mạc, là một dấu

hiệu lâm sàng thường gặp và có giá trị chẩn

đoán bệnh Wilson thể thần kinh Vòng có

màu sắc thay đổi tùy thuộc một phần vào

màu của mống mắt vì vậy được mô tả như

phần loạn sắc tố màu nâu vàng, xanh nâu,

vàng xanh hay màu đồng ở vùng viền của giác mạc Khi được nhìn thấy bằng mắt thường nó có thể trông giống như dải sắc tố màu vàng hơi nâu gần vùng viền Tuy nhiên đa số trường hợp cần phải có đèn khe và người có kinh nghiệm mới phát hiện được nó Vòng Kayser-Fleischer hầu như hiện diện ở bệnh nhân có biểu hiện thần kinh nhưng cũng không tuyệt đối vì có khoảng 5% bệnh nhân thể thần kinh không có vòng này Nó chỉ hiện diện trong 19-82% bệnh nhân thể gan mật [11],[123] Ngoài ra vòng Kayser- Fleischer còn

có thể có trong một số bệnh lý ứ mật mạn tính hoặc ứ mật trong gan mạn ở trẻ nhỏ (Bảng 1.3)

1.5 CHẨN ĐOÁN

Về mặt lịch sử, bệnh Wilson được nhận ra đầu tiên hoàn toàn bằng lâm sàng khi bệnh nhân có triệu chứng thần kinh điển hình và xơ gan, và sau đó nhờ phát hiện ra vòng Kayser- Fleischer Nhưng ở giai đoạn này bệnh đã quá trễ, bệnh nhân thường tử vong hoặc tàn tật suốt đời Mãi cho đến khi biết

Hình 1.8 Vòng Kayser-Fleischer

ở bé trai người Việt 14 tuổi

được ceruloplasmin huyết thanh giảm trong 95% bệnh Wilson người ta mới thật sự nghĩ đến việc chẩn đoán bệnh sớm/ tầm soát để cứu sống bệnh nhân hoặc điều trị phục hồi Nhưng sau đó chẳng bao lâu người ta sớm nhận ra một mình ceruloplasmin không thể chẩn đoán xác định được bệnh vì có tới 20% người dị hợp tử (người lành mang gien bệnh) có ceruloplasmin thấp

Một số bệnh gan nặng hoặc các tình trạng mất protein như hội chứng thận hư, Kwashiokor cũng làm ceruloplamin thấp Ở một bệnh lý hiếm gặp khác, bệnh không có ceruloplasmin (aceruloplamin) bệnh nhân hoàn toàn không có chất này trong huyết thanh nhưng lại không bị tích tụ đồng Ngược lại tới 45% bệnh nhân Wilson thể gan có ceruloplamin ở giới hạn thấp của người bình thường Hơn nữa, vì ceruloplasmin là một loại protein pha cấp nên

có thể tăng trong các tình trạng viêm, đặc biệt viêm gan nặng Vì vậy ceruloplasmin thấp không đủ để chẩn đoán bệnh và cao thì cũng không thể loại trừ bệnh [39],[65],[74],[123],[124](Bảng 1.3)

Sự thải đồng trong nước tiểu tăng đáng kể trong bệnh Wilson nhưng giá trị chẩn đoán của nó lại giới hạn Định lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ có thể không chính xác do quá trình lưu giữ nước tiểu trong ngày, đặc biệt ở trẻ

em và bé gái hoặc do nhiễm đồng từ nguồn khác Chỉ số này có thể thấp ở bệnh nhân tiền triệu chứng nhưng sẽ tăng cao >1600mcg/24 giờ sau khi dùng

2 liều D-Penicillamine 500mg cách nhau 12 giờ Mặc khác đồng có thể thải ra nước tiểu rất nhiều trong bất kỳ bệnh lý nào gây hoại tử tế bào gan nặng (Bảng 1.3)

Đồng trong mô gan tăng trong 82% bệnh nhân Wilson và thường vượt quá 250mcg/g mô gan khô (bình thường < 50mcg/g mô gan khô) Nếu không có các bất thường sinh hóa khác chẩn đoán xác định Wilson không thể chỉ dựa vào chỉ số này Các tình trạng ứ mật mạn tính, trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và ngộ độc

Bảng 1.3 Các xét nghiệm và dấu hiệu lâm sàng thường qui trong chẩn đoán bệnh Wilson [38]

Xét nghiệm Kết quả Âm tính giả Dương tính giả

- Hoại tử gan nhiều

- Nhiễm đồng ngoại sinh

Đồng tự do/

huyết thanh

<10 mcg/dL

Bình thường nếu đo ceruloplasmin bằng phương pháp miễn dịch

Đồng/ gan >250

mcg/g

mô gan khô

Sinh thiết vào mô gan ít đồng do đồng phân bố không đều trong gan ở bệnh nhân

- Có bệnh đang hoạt động

- Có nốt tái sinh

- Các tình trạng ứ mật -Viêm gan do rượu

Vòng

Kayser-Fleischer

Hiện diện - 40% bệnh nhân có biểu

hiện gan không có vòng này

- Hầu hết bệnh nhân tiền triệu chứng không có vòng này

Xơ gan ứ mật nguyên phát

khô Mặt khác do đồng phân bố trong mô không hoàn toàn đồng nhất nên nếu chỉ số này bình thường cũng không loại trừ được bệnh (Bảng 1.4)

Vì vậy để chẩn đoán bệnh Wilson cần phải dựa vào nhiều yếu tố [38],[42],[71],[84],[101],[113],[123],[124] Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ và hội Wilson quốc tế đã đưa ra lưu đồ chẩn đoán bệnh [103] dựa

trên sự phối hợp các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa (Sơ đồ 1.1) Tuy nhiên sơ đồ này chưa kể đến vai trò của phân tích đột biến phân tử Vào năm 2003 Ferenci đã đề nghị thang điểm sau này mang tên ông (Bảng 1.4) để đánh giá một cách hệ thống các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm hiện có để chẩn đoán bệnh [31],[39] Nếu với những dấu hiệu lâm sàng và kết quả sinh hóa thường qui (Bảng 1.4) mà đã đủ 4 điểm hoặc hơn thì không cần làm thêm các xét nghiệm khác Các xét nghiệm cần thủ thuật xâm lấn được dành cho những trường hợp ít điểm hơn và phân tích đột biến có giá trị chẩn đoán xác định và đặc biệt có ý nghĩa cho tầm bệnh soát nhân tiền triệu chứng

[10],[25] [43],[76],[81],[99],[105],[128],[131]

1.6 PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH

Cũng như những bệnh di truyền tính lặn khác, người ta rất quan tâm đến tính ngoại hiện của bệnh Wilson để tiên đoán được bệnh cảnh lâm sàng

và đáp ứng điều trị Rủi thay, biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson quá đa dạng và tính ở thời điểm năm 2001 đã có hơn 200 đột biến khác nhau của gien ATP7B được công bố, làm cho việc xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình càng thêm khó khăn [141] Vào trung tuần tháng Tư năm 2001, dưới sự

hỗ trợ của Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về gan Châu Âu, một nhóm các chuyên gia về gan và bệnh Wilson đã họp ở Leipzig, Đức và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán cũng như phân loại kiểu hình bệnh Wilson [39]

Phân loại Leipzig 2003

Gồm 2 nhóm chính là biểu hiện gan, biểu hiện thần kinh và phân loại khác

 Biểu hiện gan:

Cần phải loại trừ các biểu hiện thần kinh bằng thăm khám lâm sàng thần kinh thật chi tiết và kỹ lưỡng vào thời điểm chẩn đoán

o H1: Bệnh Wilson thể gan cấp

Vàng da cấp tính trên một người hoàn hoàn khỏe mạnh trước đó, có thể do bệnh giống viêm gan hoặc do bệnh tán huyết Coomb hồng cầu âm tính hoặc do phối hợp cả hai Có thể chuyển nặng thành suy gan tối cấp cần ghép gan cấp cứu

o H2: Bệnh Wilson thể gan mạn tính

Bất kỳ loại bệnh gan mạn tính nào, có hoặc không có triệu chứng

Có thể dẫn đến hoặc thậm chí biểu hiện như xơ gan mất bù Chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn sinh hóa và/hoặc bằng chứng hình ảnh học hoặc giải phẫu bệnh từ mẫu sinh thiết gan

 Biểu hiện thần kinh

Bệnh nhân có biểu hiện thần kinh và/hoặc tâm thần lúc chẩn đoán

o N1: đi kèm bệnh gan có triệu chứng

Thường thì bệnh nhân có xơ gan lúc được chẩn đoán bệnh Wilson thể thần kinh Bệnh gan mạn tính có thể xuất hiện nhiều năm trước khi có biểu hiện thần kinh hoặc xảy ra trong quá trình chẩn đoán nguyên nhân cho bệnh nhân có triệu chứng thần kinh

o N2: không đi kèm bệnh gan có triệu chứng

Xác định không có bệnh gan đáng kể (sợi hóa/thoái hóa mỡ có thể hiện biện bất kỳ lúc nào) cần bằng chứng trên sinh thiết gan

o NX: sự hiện diện hay không hiện diện bệnh gan không được khảo

sát

 O: phân loại khác

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phát hiện bệnh Wilson theo Hội Wilson quốc tế

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Bảng 1.4 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci [38]

1.7 ĐIỀU TRỊ

1.7.1 Điều trị bằng thuốc:

Bệnh Wilson nếu không được điều trị sẽ tử vong hoặc tàn tật nhưng mãi 50 năm sau khi mô tả nó người ta mới tìm được thuốc điều trị Vì là bệnh hiếm nên ít có nghiên cứu có đối chứng về hiệu quả của thuốc Ban đầu British anti-Lewisite (BAL hoặc dimercaptopropanol) được dùng để bất hoạt đồng nhưng thuốc này tỏ ra bất lợi, không dùng lâu dài được do phải dùng đường tiêm bắp và được thay thế bằng Penicillamine Cho đến nay Penicillamine là thuốc được dùng rộng rãi nhất trên thế giới để điều trị bệnh Wilson đã có biểu hiện lâm sàng hoặc dự phòng cho các trường hợp tiền triệu chứng Vì thuốc này có nhiều tác dụng phụ (Bảng 1.6) nên Trientine được tìm

ra để thay thế cho các bệnh nhân không dung nạp được thuốc này Kẽm được phát hiện một cách độc lập cũng như Tetrathiomolybdate (TM) đã được dùng trong thú y để thải độc cho các vật nuôi bị ngộ độc đồng Ngày nay biện pháp điều trị chính bệnh Wilson là dùng thuốc suốt đời; còn ghép gan có thể sửa chữa tận gốc tổn thương cơ bản của bệnh này là từ gan chỉ dành cho các trường hợp nặng hoặc kháng trị

Nói chung, lựa chọn cách điều trị bệnh Wilson tuỳ thuộc vào các yếu tố: (1) bệnh đã có biểu hiện rõ ràng bằng lâm sàng hay bằng các bất thường sinh hoá hoặc mô học của tổn thương viêm tiến triển; hay (2) được chẩn đoán tiền triệu chứng; (3) biểu hiện chính là gan hay thần kinh và (4) điều trị ban đầu hay duy trì [103]

Đối với các bệnh nhân có triệu chứng hoặc bệnh tiến triển lựa chọn được khuyến cáo là điều trị thải đồng mặc dù có vài báo cáo cho thấy kẽm có thể đáp ứng đủ cho một số bệnh nhân D-Penicillamine là thuốc thải đồng được sử dụng nhiều nhất trên thế giới nhưng gần đây có xu hướng chọn

Trientine là thuốc khởi đầu Đã có dữ liệu cho thấy Trientine có hiệu quả trong điều trị bệnh gan hoặc thần kinh mất bù

Điều trị phối hợp thuốc thải đồng và kẽm về mặt lý thuyết sẽ tác động lên cả 2 phương diện là chống hấp thu đồng ở ruột và tăng thải đồng qua nước tiểu; đã có báo cáo dùng phối hợp ngay từ đầu nhưng trong tương lai vẫn cần phải có nghiên cứu có đối chứng chứng minh cách phối hợp này có hiệu quả hơn dùng thuốc thải đồng đơn thuần

Kết quả rút ra từ các nghiên cứu sử dụng TM cho thấy thuốc này có thể

là điều trị ban đầu hữu hiệu cho những bệnh nhân thể thần kinh

Khi bệnh đã ổn định về lâm sàng và sinh hoá, thường trong vòng 2-6 tháng có thể chuyển sang điều trị duy trì bằng thuốc thải đồng liều thấp hơn hoặc bằng kẽm suốt đời Điều trị duy trì được định nghĩa là điều trị ở giai đoạn hàm lượng đồng đã dưới ngưỡng độc và đồng không còn gây độc tiếp nữa Mục tiêu điều trị của giai đoạn này là làm giảm thêm một cách từ từ phần đồng còn tích tụ và ngăn chặn sự tích tụ đồng trở lại Cần lưu ý là các thuốc thải đồng/ ức chế hấp thu đồng không có tác dụng trực tiếp lên sự thuyên giảm hay hồi phục tổn thương các cơ quan Sự phục hồi tổn thương và cải thiện các triệu chứng lâm sàng là do tự bản thân của cơ thể, và cần một khoảng thời gian rất dao động từ 5-24 tháng sau khi bắt đầu điều trị Nếu không điều trị duy trì bệnh có thể tái phát và có thể đột ngột suy gan cần phải ghép gan mới sống sót

Bệnh nhân tiền triệu chứng có thể điều trị bằng thuốc thải đồng liều duy trì hoặc bằng kẽm

Các loại thuốc điều trị bệnh Wilson được liệt kê trong Bảng 1.5