TỔNG QUAN VỀ THEVETIN THEVETIN – GLYCOZIT TRỢ TIM

• Glycosid tim là những glycosid steroid có tác dụng đặc biệt lên tim. Ở liều điều trị phù hợp thì có tác dụng cường tim, làm chậm và điều hoà nhịp tim. Nếu quá liều thì gây nôn làm chảy nước bọt, mờ mắt, ỉa chảy, yếu các cơ, loạn nhịp tim, giảm sức co bóp của tim và cuối cùng làm ngừng.

Nhóm 1:

THEVETIN – GLYCOZIT TRỢ TIM

1 Glycozit tim.

1.1 Định nghĩa:

 Glycosid tim là những glycosid steroid có tác dụng đặc biệt lên tim Ở liều điều trị phù hợp thì có tác dụng cường tim, làm chậm và điều hoà nhịp tim Nếu quá liều thì gây nôn làm chảy nước bọt, mờ mắt, ỉa chảy, yếu các cơ, loạn nhịp tim, giảm sức co bóp của tim và cuối cùng làm ngừng

 Glycosid tim còn được gọi là glycoside digitalic vì glycoside của lá cây digital

(Digitalis) được dùng đầu tiên trên lâm sàng để chữa bệnh tim

 Glycosid tim có trong hơn 45 loài thực vật chủ yếu thuộc các họ: Apocynaceae, Asclepiadaceae, Celastraceae (Dây gối) , Cruciferae, Euphorbiaceae, Fabaceae, Liliaceae, Meliaceae, Moraceae, Ranulculaceae, Scrophulariaceae, Sterculiaceae, Tiliaceae (Ðay), và trong một số côn trùng, ở trong cây glycosid tim có ở các bộ phận: lá, hoa, vỏ thân, rễ, thân rễ, nhựa mủ

1.2 Cấu trúc hóa học:

 Phần đường: Phần đường nối vào -OH ở C3 của aglycon Cho đến nay người ta biết khoảng 40 loại đường khác nhau

 Phần không đường: Phần không đường có thể chia thành hai phần nhỏ: phần hydrocacbon và mạch nhánh là vòng lacton

2 Thevetin.

2.1 Định nghĩa:

 Thevetin thuộc nhóm các glycosid tim Sản phẩm thủy phân bao gồm glucose, digitalose, và sterol

2.2 Cấu trúc hóa học:

- Thevetin là tên gọi của hai chất thevetin A và thevetin B ( chính) Hai chất này có độ chảy gần giống nhau (190 - 1950C) và đồng kết tinh

 Thevetin A (C42H64O19) : Cannogenin + L-thevetose + D-glucose + D-glucose

 Thevetin B: digitoxigenin + L- thevetose + D-glucose + D-glucose

2.3 Phân bố ở thực vật.

Hợp chất thevetin được tìm thấy nhiều nhất ở cây thông thiên (hay còn gọi là cây đầu tây), tên khoa học là Thevetia neriifolia Juss (Cerbera thevetia L., Cerbera peruviana Pers) Thuộc họ Trúc đào Apocynaceae.

a Đặc điểm và phân bố cây thông thiên

Cây nhỏ, cao 3 - 4m, thân nhẵn, cành non màu lục xám, có nhiều sẹo do lá rụng để lại Lá mọc so le, hình mác hẹp, dài 8-15cm, rộng 4-7cm, gốc thuôn, đầu nhọn hoặc tù, hai mặt nhẵn, mặt trên bóng, mặt dưới nhạt, gân giữa nổi rõ, gân phụ mờ Cụm hoa mọc xim ở kẽ lá gần ngọn thành xim ngắn, ít hoa; hoa có màu vàng tươi, có cuống dài; đài có 5 răng nhỏ, gốc

có nhiều lông tuyến, tràng 5 cánh hợp lại ở phần dưới thành ống ngắn, có vảy dạng lông ở gốc, phần trên loe Nhị 5, dính ở họng dưới vảy của ống tràng; bầu có 2 lá noãn Quả hạch, dài 3 -5cm, hơi chia thành 4 múi, múp tròn ở hai đầu, phần giữa gồ lên rất đặc biệt Khi chín màu vàng, vỏ ngoài chóng thâm lại Hạt cứng màu trắng vàng, có khi hơi nâu Toàn cây có nhựa mủ trắng Mùa hoa: tháng 5-6 Mùa quả: tháng 9-10

Thông thiên có xuất xứ từ châu Mỹ, thường gặp ở một số nơi như Kula, Maui, Waihee, Kihei, Kahana Beach, Hawaii

Cây Thông thiên được nhập trồng khá phổ biến ở các nước nhiệt đới Ðông Nam Á, đảo Hải Nam và Nam Trung Quốc Ở Việt Nam, cây được nhập trồng từ lâu chủ yếu để làm cảnh

ở vườn hoa, công sở hoặc làm hàng rào các gia đình

b Thevetin trong cây thông thiên

Hợp chất Thevetin có trong hạt và vỏ cây thông thiên, nhưng chủ yếu được thu từ hạt Năm 1958, Đỗ Tất Lợi, Hoàng Xuân Vinh đã chiết được 0,5-2,5% từ hạt thông thiên mọc

ở Việt Nam ( Kỷ yếu công trình đại học y dược Hà Nội, 1958: 121-123)

2.4 Tính Chất.

 Tính chất vật lý:

+ Cấu tạo tinh thể, không màu, không mùi, vị rất đắng

+ Tan trong 12 phần nước ở nhiệt độ 15oC, không tan trong axeton, clorofoc và ête

+ Độ chảy 192-193oC

+ Năng suất quay cực ở 20oC là -62o5 (trong rượu metylic)

 Tính chất hóa học:

+ Thủy phân thevetin sẽ cho một phân tử thevetoza, 2 phân tử glucoza và một phần không đường (aglycon)

Phần không đường của thevetin rất giống phần không đường của digitalin, nhưng khi ta thủy phân digitalin bằng tác nhân lý hoá nhẹ, digitalin dễ dàng giải phóng 3 chất đường digitoxoza và digitoxigenin không tan, trong khi đó đường thevetoza là một đường đặc hiệu

của thevetin, nó dính chặt với phần không đường làm cho thevetin có độ tan nhiều hơn, do

đó tác dụng nhanh hơn, ít tích luỹ hơn và cũng ít độc hơn digitalin

Tỷ lệ thevetin chiết suất được từ 3-5%

+ Thevetin cho phản ứng Legal dương tính mà không cho phản ứng Keller-Kiliani

 Hoạt tính sinh học:

+ Theo các nhà nghiên cứu, Thevetin có tác dụng tăng huyết áp, kích thích cơ trơn của ruột

và bàng quang

+ Thevetin đã được một hãng sản xuất của Pháp chế thành biệt dược làm thuốc chữa tim dưới dạng dung dịch 1%, 1ml tương ứng với 30 giọt và 1mg thevetin Ngày uống từ 1 đến 2mg (30 đến 60 giọt một ngày) chia làm 2 hay 3 lấn uống Có thể dùng lâu vì thuốc không tích luỹ Đóng thành từng chai 20ml

Có loại chế thành thuốc tiêm, một hộp 6 ống, mỗi ống 2ml tương ứng với một mg thevetin Ngày tiêm 1-2 ống (tiêm mạch máu)

 Dùng trong những trường hợp kém tim, tim đập loạn nhịp, viêm tâm cân, tim suy nhược sau khi mổ hay sau khi mắc bệnh nhiểm trùng, đau van tim, nhất là trường hợp

bị tổn thương Trong trường hợp này, theventin tỏ ra hơn hẳn digitalin

Có thể dùng cho những trường hợp không chịu thuốc digitalin và uabain hoặc luân phiên với

2 loại thuốc trên

2.5 Phương pháp chiết tách thevetin từ cây thông thiên

Theo phương pháp chiết tách của Lebeau and Courtois gồm các bước sau:

 Giã nhỏ hạt ,lấy hết các chất béo bằng Ether dầu hỏa

 Lấy kiệt hạt thông thiên đã loại mỡ bằng rượu 800.Cất trong chân không để thu hồi lấy rượu, còn cặn

 Thêm vào cặn còn lại 5 phần dioxin, đun cách thủy để nguội rồi gạn

 Rửa cặn, nhầy còn lại bằng isopropyl rồi hòa tan cặn còn lại trong rượu isopropylic

850

 Để nguội cho kết tinh, lọc và rửa tinh thể nhiều lần bằng rượu isopropylic 850 rồi rửa tiếp bằng nước cất

 Nước cái sau khi lọc được tinh thể, còn có thể lấy được thevetin ra nữa

 Xong phương pháp này quá phức tạp, không thể áp dụng rộng rãi ,mục đích chính của cách chế tạo phức tạp như vậy là loại tạp chất cản trở sự kết tinh của thevetin

 Và để pp này dễ áp dụng hơn,dễ kiếm hóa chất hơn thì người ta đã thử không loại tạp chất bằng rượu isoprobylic 850 hay dioxan mà dùng Axetat plombum (chì Axetat

(Pb(CH3COO)2.3H2O ) và loại Axetat plombum thừa bằng Sunfat Natrium (Na2SO4)

là những hóa chất dễ kiếm rồi kết tinh thevetin như bình thường

Pp cụ thể :

1 Giã nhỏ hạt thông thiên,ép kiệt dầu

2 Bã còn lại sau khi ép đem tán nhỏ, dùng rượu 800 để lấy hoạt chất ra bằng phương pháp ngấm kiệt (người ta đổ dung môi ngập nguyên liệu trong bình chiết xuất, sau một thời gian rút lấy dịch chiết (lọc hoặc gạn), rút nhỏ giọt dịch chiết ở phía dưới, đồng thời bổ sung dung môi, cho dung môi chảy chậm.Lớp dung môi ngập

nguyên liệu khoảng 3-4 cm

 Ưu : dược liệu được chiết kiệt, tiết kiệm được dung môi (tái ngấm kiệt)

 Nhược: Năng suất thấp, pp còn thủ công, lượng dung môi sd còn nhiều (rượu 800 gấp

6 lần trọng lượng hạt lúc đầu)

3 Cho dung dịch Axetat plombum 30% sẽ xuất hiện kết tủa Thêm dung dịch này vào cho đến khi dung dịch lọc không thấy kết tủa nữa

4 Loại dung dịch Axetat plombum 30% thừa bằng dung dịch bằng dung dịch Sunfat Natrium 15%.Cho đến khi dung dịch lọc thêm dung dịch Axetat plombum 30% không kết tủa nữa

5 Chưng cất dung dịch lọc để loại bỏ rượu Để yên, thevetin sẽ kết tinh Rửa tinh thể bằng nước Hiệu suất 0,5% - 2,5%

Qua kiểm chứng độ nhầy 1950, năng suất quay cực – 600.Kết luận chất thu được là thevetin., hoặc có thể xác định hoạt tính nhờ pp sắc kí bản mỏng