SEMINAR TĂNG HUYẾT áp TRONG BỆNH THẬN mạn (y dược)

Sinh bệnh học của tổn thương thận THAHai cơ chế được đề cập đến là xơ hóa thận và tạo sẹo: 1.Cơ chế 1: Khởi đầu với thay đổi trong HT mạch máu và vi mạch thận  mất tính tự động của thận

TĂNG HUYẾT ÁP TRONG BỆNH THẬN MẠN

ĐẶT VẤN ĐỀ

 Bệnh thận mạn (BTM): vấn đề y tế cộng đồng trên toàn thế giới

-Tại Hoa Kỳ: tỷ lệ suy thận tăng cao, hậu quả xấu, chi phí cao

- BTM ảnh hưởng # 11 % người lớn tại Hoa Kỳ Một số hậu quả bất lợi của suy thận có thể được ngăn ngừa hoặc trì hoãn bằng các biện pháp phòng ngừa, phát hiện và điều trị sớm

-Tăng huyết áp( THA) là nguyên nhân và biến chứng của suy thận Trong BTM, THA làm tăng nguy cơ hậu quả bất lợi quan trọng: mất chức năng thận, suy thận tiến triển, phát triển sớm và tăng tốc bệnh tim mạch (BTM), chết sớm

 Ngoài ra, suy thận do bất kỳ nguyên nhân nào, HA gia tăng khi mức lọc cầu thận (MLCT) giảm [31] Điều này đặc biệt đúng đối với bệnh nhân bệnh thận có protein niệu[16]

 Cơ chế chính xác của tổn thương thận ở bệnh nhân THA vẫn còn chưa rõ Việc điều trị còn khó khăn

TỔNG QUAN

2.MLCT< 60mL/phút/1.73m2≥ 3 tháng, có hoặc không có tổn thương thận

Giai đoạn và tần suất suy thận mạn

Phân độ THA ở người lớn ≥18 tuổi (JNC VII) Giai đoạn HATT(mmHg) HATTr (mmHg)

Mối liên quan giữa BTM và THA

Các yếu tố nguy cơ cho sự tiến triển bệnh thận liên quan đến THA

Sinh bệnh học của tổn thương thận THA

Hai cơ chế được đề cập đến là xơ hóa thận và tạo sẹo:

1.Cơ chế 1: Khởi đầu với thay đổi trong HT mạch máu và vi mạch thận  mất tính tự động của thận với sự tăng áp lực mao mạch cầu thận hậu quả tăng lọc qua tổn thương gián tiếp mất protein qua cầu thận thúc đẩy sản xuất cytokine và các yếu tố tăng trưởng tế bào, các TB biểu mô ống lượn xa bởi TB mesangial.

2.Cơ chế 2 : RLCN nội mô và mất các chất giãn mạch nội sinh như

YT kết tủa do tổn thương thiếu oxy-thiếu máu cục bộ. Kích hoạt RAS ở thận, tăng phóng thích các cytokine và YT tăng trưởng với việc lấy thêm các TB viêm kích thích apoptosis gây mất các TB thận bình thường và gia tăng sản xuất matrix, cuối cùng dẫn đến xơ hóa cầu thận ,mô kẽ và tạo sẹo [41] [11] [28] [16] [34]

Dịch tễ học của nephrosclerosis THA

 Thuật ngữ chung "nephrosclerosis", lành tính và ác tính, được

sử dụng để mô tả những tổn thương từ đầu thế kỷ 20

 Mối quan hệ nhân quả giữa THA ác tính với xơ hóa hoại tử và suy thận là đồng thuận. Mặt khác, bằng chứng về mối quan hệ giữa các độ nhẹ hơn của THA với sự khởi đầu nephrosclerosis

và BTM giai đoạn cuối vẫn còn gây tranh cãi [45] Trong 30 năm qua, kể từ khi bắt đầu chạy thận, số lượng BN liên quan đến THA và BTMGĐC ngày càng tăng[39] Do chỉ vài người trong số họ được sinh thiết thận, nên không thể loại trừ các nguyên nhân khác của BTMGĐC:atheroembolic, bệnh thận thiếu máu cục bộ, Atheromatous thứ phát, hoặc viêm cầu thận [46]

Dịch tễ học của nephrosclerosis THA(tt)

 Mặt khác tuổi thọ dân số tăng, do kiểm soát HA và biến cố

TM tốt hơn, tạo thời gian dài để bệnh thận do THA tiến triển, trong thực tế tỷ lệ này gia tăng [7]  

 Nghiên cứu MRFIT thiết lập mối quan hệ giữa mức độ THA tâm thu và tâm trương và BTMGĐC độc lập với 1 số biến khác có liên quan. Tuy nhiên, một số báo cáo khác từ các nghiên cứu được tiến hành ở Mỹ và ở Vương quốc Anh kết luận: nephrosclerosis lành tính tiến triển không có ý nghĩa ở BTMGĐC Tuy nhiên, tài liệu ngoại lệ được cung cấp bởi BN người Mỹ gốc Phi, ở những người này nguy cơ cao tiến triển đến BTMGĐC đã được chứng minh rộng rãi ở tất cả các nhóm tuổi[23]

Dịch tễ học của nephrosclerosis THA(tt)

 Biến đổi gen liên quan đến sự suy giảm nhanh chức năng thận ở

BN người Mỹ gốc Phi với nephrosclerosis THA. 

 Đa hình của các kallikrein (KLK1) promoter gen có liên quan với nguy cơ cao của BTMGĐC với sự hiện diện của THA ở quần thể BN người Mỹ gốc Phi (Yu et al, 2002). 

 Đa hình di truyền của RAS có liên quan đến sự tiến triển nhanh hơn BTMGĐC ở các quần thể lớn và nguyên nhân của suy thận [42]

 Đa hình của TGF-β cũng liên quan đến THA và xơ hóa tiến triển [4] Biến thể di truyền trong các locus của các thụ thể beta-1 adrenergic (ADRB1) gen có liên quan với hoạt động adrenergic tăng và nguy cơ gia tăng bệnh thận tiến triển[13

Dịch tễ học của nephrosclerosis THA(tt)

 Đa hình trong C - reactive protein gen dự đoán nguy cơ cao BTM tiến triển, khả năng chịu tác động của ƯCMC của các bệnh nhân người Mỹ gốc Phi

 Cuối cùng, đột biến gen reductase methylenetetrahydrofolate (MTHFR) có liên quan với tăng nồng độ homocysteine và sự suy giảm nhanh chức năng của thận theo thời gian BN người

Mỹ gốc Phi [12]

 Một nghiên cứu mới đây,được tiến hành trong một dân số gốc Tây Ban Nha báo cáo mối liên hệ giữa đa hình của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) và bệnh thận THA với sự tiến triển tiếp theo BTMGĐC [44]

Sinh bệnh học của THA ở BTM

1 Muối và thể tích

2 Hệ thống Renin-Angiotensin.

3 Stress oxy hóa và sự đối kháng oxit nitric.

4 Hệ thần kinh giao cảm và hệ dopaminergic thận.

5 Miscellaneous.

Sinh bệnh học của THA ở BTM

1.Muối và thể tích:

THA[18]  

chủ yếu ở giai đoạn cuối của bệnh thận. Ngoài các YT cổ điển như thể tích nội mạch tăng và hoạt động quá mức của RAS, những yếu

tố mới được công nhận là hoạt động hệ TK giao cảm gia tăng , RLCNNM, sự thay đổi của một số dịch thể và YT thần kinh thúc đẩy sự gia tăng của áp lực máu. THA phổ biến trong BTM, liên quan với mức độ suy thận, nguyên nhân bệnh thận và tuổi bệnh nhân BN có bệnh mạch máu, tiểu đường và bệnh thận đa nang dễ

bị THA Và chức năng thận xấu hơn khi tỷ lệ HA tăng cao. Vì vậy, hơn 80% số BN bắt đầu điều trị thay thế thận có HA cao [40].

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

 Thận có vai trò cơ bản trong việc kiểm soát cân bằng natri và thể tích, có nhiều bằng chứng cho thấy tăng thể tích là cơ chế gây bệnh đầu tiên và chính trong THA ở BTM. Trong gđ đầu của suy thận, có sự gia tăng trao đổi natri và thể tích máu, tương quan với mức độ HA.Theo khái niệm của Guyton, sự điều chỉnh tự động toàn bộ cơ thể, nhiều cơ quan, bao gồm cả thận và não, có khả năng để duy trì một lưu lượng máu tương đối ổn định với sự hiện diện các biến thể của áp lực tưới máu.Guyton cho rằng tính tự động này có thể chịu trách nhiệm cho sự gia tăng thứ phát của sức cản ngoại vi với sự hiện diện của tăng thể tích máu xảy ra trong BTM. Vì vậy, ban đầu, sự tăng khối lượng máu, tăng cung lượng tim và đồng thời sức cản mạch máu ngoại biên giảm. Sau đó, tự động tăng sức đề kháng mạch máu gây ra một áp lực natri niệu với bình thường hóa cung lượng tim và duy trì HA cao

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

2 Hệ Renin-Angiotensin

lực ĐM và sự cân bằng natri. Khi HA hoặc tưới máu giảm, hoạt động hệ giao cảm tăng, các TB cạnh cầu thận tiết renin, angiotensinogen,dẫn đến gia tăng angiotensin II (AII). Octapeptide

là một chất co mạch mạnh co mạch và kích thích sản xuất

nhiên, nếu thể tích máu bình thường, hoạt động gia tăng của RAS tạo

ra sự gia tăng bất thường HA.

nhiên, hoạt động này trong hầu hết những BN không thích hợp lắm khi tăng thể tích trong bệnh cảnh BTM.Hơn nữa, BTM chủ yếu thứ phát sau bệnh mạch máu,ĐTĐ, bệnh thận đa nang, trong vùng thận

bị tổn thương hoặc thiếu máu cục bộ sản xuất chất tại chổ và AII trong thận làm trầm trọng THA [1].

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

3 Stress oxy hóa và sự đối kháng oxit nitric

hóa có lợi cho oxy hóa, dẫn đến tổn thương.Trong BTM thừa các phân tử oxy hóa như superoxide và hydrogen peroxide và giảm chất chống oxy hóa như catalase, superoxide dismutase và glutathione dismutase. Sự thừa các chất ôxy hóa kích thích co thắt mạch máu, giảm nitric oxit, dẫn đến THA ở BTM Ngoài

ra, các tác nhân chống oxy hóa có thể làm giảm áp lực máu trong các mô hình động vật THA. Có nguồn gốc từ nội mô, nitric oxide có khả năng duy trì trương lực mạch máu và giãn mạch, thông qua kích hoạt của guanylatecyclase. Trong BTM,

có sự tăng dimethylarginine không đối xứng, một chất ức chế enzym tổng hợp oxit nitric. Hơn nữa, sự tăng số lượng dạng phản ứng oxy trong BTM làm giảm hiệu ứng oxit nitric. Hai yếu tố này chịu trách nhiệm giảm hoạt động oxit nitric trong BTM góp phần RLCNNM và THA

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

4 Hệ thần kinh giao cảm và hệ dopaminergic thận

 Hoạt động của hệ TK giao cảm tăng lên trong BTM, đã được chứng minh gần 20 năm trước Tín hiệu hướng tâm từ bệnh thận được chuyển đến TT điều khiển vận mạch trong não gây THA Ngoài ra, nồng độ noradrenaline huyết tương thường cao trong BTM. Bằng chứng về vai trò của hệ TK giao cảm được cung cấp bởi sự giảm HA sau khi cắt bỏ giao cảm ở thận hoặc sau cắt bỏ hai thận Dopamine, tiền chất của noradrenaline, có tác dụng bài tiết natri niệu bằng cách ức chế Na-K ATPase ở các ống lượn gần. Bệnh nhân BTM giảm bài tiết nước tiểu do dopamine và giảm hoạt động của hệ dopaminergic thận, tương quan với mức

độ suy thận Những dữ liệu này cho thấy giảm hoạt động của hệ dopaminergic thận trong BTM, bằng cách giảm bài tiết natri, có thể là 1 yếu tố khác kết nối với THA của BTM.

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

5 Miscellaneous

 Endothelin là 1 tập hợp của 4 peptide gồm 21acid amin và ET-1, đồng vị chiếm ưu thế,sản xuất bởi các TB nội mô. Nó có thể là chất co mạch trung gian khi liên kết với thụ thể A và B của nó trong TB cơ trơn mạch máu Giãn mạch là kết quả của

sự tương tác với thụ thể B trong TB nội mô. Trong BTM, nồng

độ endothelin được gia tăng và sử dụng chọn lọc sản phẩm thụ thể endothelin chất A đối kháng thụ thể của HA liên quan giãn mạch thận

 Hormone cận giáp bắt đầu tăng sớm trong BTM. Vai trò (H) trong bệnh sinh của THA vẫn còn bàn cãi. Một số tác giả cho rằng hormone cận giáp có thể làm tăng canxi trong TB và làm nặng thêm THA và cắt tuyến cận giáp có thể cải thiện việc kiểm soát HA

Sinh bệnh học của THA ở BTM (tt)

 Vai trò của YT nội sinh như Digitalis (EDLFs) trong natri hoặc thể tích phụ thuộc vào THA đã được làm sáng tỏ gần đây, sau nhiều thập kỷ tích cực nghiên cứu  Các EDLFs bao gồm một vài chất, sản xuất ở tuyến thượng thận hoặc vùng dưới đồi, ức chế Na-K-ATPase trong màng tế bào, cùng một lúc bài tiết natri niệu và co thắt mạch Nồng độ cao của EDLFs trong BTM , thứ phát làm tăng hàm lượng natri và tăng thể tích máu, cũng có thể góp phần THA.

Điều trị THA trong BTM

Mục tiêu chính:

1. Kiểm soát huyết áp.

2. Trì hoãn sự tiến triển của suy thận

3. Giảm nguy cơ biến chứng tim mạch

Kiểm soát huyết áp (tt)

Vai trò của điều trị không dùng thuốc được đánh giá thấp.Tuy nhiên, hạn chế muối và thay đổi lối sống là không thể thiếu để đạt được HA mục tiêu Đề nghị sử dụng thuốc, và ở các giai đoạn sau của BTM, thường phối hợp hai hay nhiều thuốc. Ưu tiên thuốc kháng RAS và bắt buộc kết hợp với thuốc lợi tiểu

Kiểm soát huyết áp (tt)

1.Hạn chế muối:

 1 trong những nguyên nhân chính của THA liên quan đến BTM tăng thể tích ngoại bào (hoặc trao đổi natri), chế độ ăn uống hạn chế muối nên áp dụng Chế độ ăn quá nhiều muối, điển hình của các nước phương Tây hiện đại , liên quan với số lượng lớn bệnh nhân THA so với nền văn minh nguyên thủy

ăn ít natri : tỷ lệ THA không đáng kể

 Hướng dẫn BTM khuyên nên dùng natri thấp 100mmol/ngày) [16] Đề nghị này được dựa trên bằng chứng lượng natri thấp kết hợp hạ HA, tăng hiệu quả bảo vệ của ƯCMC ở những BN có protein niệu có thể giảm sự tiến triển của suy thận  

(70-Kiểm soát huyết áp(tt)

2.Thay đổi lối sống:

 Hút thuốc lá: được biết đến YTNC tim mạch cũng như nguy

cơ thận. Hút thuốc lá gây THA bằng cách kích thích hệ TK giao cảm và endothelin  Liên quan đến sản xuất quá mức oxy gốc tự do có thể tạo ra RLCNNM và kết quả là liên quan đến THA. Ngăn chặn hút thuốc rất quan trọng vì ngăn ngừa YTNC

có thể đẩy nhanh sự tiến triển của STM trong bệnh thận ĐTĐ

và không ĐTĐ, độc lập của giới tính và chủng tộc. 

 Giảm uống rượu cũng rất hữu ích, nó không liên quan với chức năng thận, nhưng liên quan với hút thuốc lá và béo phì

Kiểm soát huyết áp(tt)

 Giảm cân ở bệnh nhân THA béo phì có liên quan với giảm phì đại thất trái, protein niệu và, lợi ích về biến cố tim mạch. Ở bệnh nhân BTM đã chứng minh: giảm protein niệu

và HA kiểm soát tốt hơn [33].Trọng lượng giảm có thể cải thiện đề kháng insulin, giảm viêm và stress oxy hoá, tác động tích cực đến RAS và hệ TK giao cảm.Hơn nữa, có thể làm chậm sự tiến triển BTM giai đoạn cuối. 

 Tập thể dục thường xuyên cũng có tác dụng có lợi trên bệnh nhân BTM. Một chương trình tập thể dục chất lượng cao cải thiện các chỉ số hoạt động thể chất, cũng như tất cả các chỉ số tim mạch Tập thể dục có thể cải thiện kiểm soát HA và CNNM, giảm viêm và kháng insulin  Hơn nữa, tập thể dục không có ảnh hưởng xấu đến tiến triển của suy thận. 

Kiểm soát huyết áp (tt)

3 Thuốc:

Sử dụng thuốc hạ HA ở giai đoạn cuối của bệnh là bắt buộc ở bệnh nhân BTM.Cần sử dụng phác đồ điều trị nhiều thuốc để kiểm soát HA và đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân là bắt buộc.

Kiểm soát huyết áp (tt)

3.1 Huyết áp mục tiêu:

-Hầu như tất cả HD liên quan đến điều trị THA ở bệnh nhân BTM đều nhắm mục tiêu đến dưới 130/80mmHg [21] Mặc dù các NC trội ngẫu nhiên (RCT) không có bằng chứng rõ ràng: HA mục tiêu

<130/80 mmHg tốt hơn, trong quá trình tiến triển của BTM. Một đánh giá gần đây không thấy bất lợi nào về sự tiến triển của suy thận, khi HA mục tiêu <130/80 mmHg [38].Phân tích của nghiên cứu MDRD và ABCD cho thấy một số lợi ích trong nhóm BN được kiểm soát tốt HA, và hai phân tích đa biến [8] cũng cho thấy

sự tiến triểnsuy thận kéo dài ở BN có HA thấp hơn.

-Hơn nữa, phân tích đa biến gồm 11 RCT với BN BTM không ĐTĐ: người có HATT:110-119mmHg, có NC thấp nhất tiến triển suy thận, và NC này tăng lên rất nhiều ở những BN có HATT>

130 mmHg [10]

Kiểm soát huyết áp (tt)

Cuối cùng, Appel và đồng nghiệp đã chứng minh rằng BN người Mỹ gốc Phi với BTM và protein niệu, điều trị HA tích cực làm giảm nguy cơ tiến triển của suy thận [2] Phân tích từ RCT lớn với chất kháng RAS, như nghiên cứu HOPE, IDNT

và ADVANCE đã chứng minh rằng điều trị THA ở bệnh nhân BTM có thể làm giảm NC biến cố tim mạch. Tuy nhiên, trong phạm vi NC không thể chứng minh rằng HA <130/80 mmHg

là tốt hơn cho các biến cố tim mạch Mặt khác, việc giảm HA

<120/70 mmHg, ở BN lớn tuổi, có thể tăng tiến triển suy thận

và tăng biến cố tim mạch. Tóm lại, không có bằng chứng mạnh mẽ về hạ HA <130/80 mmHg, và nên duy trì HA mục tiêu <140/90 mmHg, ở người cao tuổi. Tuy nhiên, ở BN< 60 tuổi có protein niệu HA có thể được cho phép thấp hơn

HA mục tiêu trong BTM hoặc ĐTĐ

Kiểm soát huyết áp(tt)

3.2 Lựa chọn thuốc hạ huyết áp?

 Cần phải chọn loại thuốc vừa kiểm soát HA, có khả năng làm chậm tiến triển của suy thận, giảm NCTM Kiểm soát tốt HA, có thể trì hoãn sự tiến triển của suy thận,báo cáo của Mogensen cách đây hơn 30 năm, sử dụng thuốc lợi tiểu và chẹn Beta cho bệnh nhân ĐTĐ type 1, bệnh thận Mặc dù, trong những thập kỷ qua, sự vượt trội của các chất ƯCMC, và gần đây ƯCTT, trong ngăn chặn sự tiến triển của suy thận cũng như làm giảm BTM và

tỷ lệ tử vong đã được báo cáo trong y văn. Các lợi ích của ƯCMC và ƯCTT vượt xa và độc lập với kiểm soát HA. Các cơ chế kết quả bảo vệ thận do phản ứng huyết động học và không huyết động học: giảm áp lực thủy tĩnh trong cầu thận, giảm bài tiết protein, và giảm hoạt động AII.