TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÍNH KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI KẾT HỢP BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Trang 2LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác
Ký tên
Trang 3MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Cụm từ viết tắt và ký hiệu trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các sơ đồ, biểu đồ và hình vẽ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 TÌNH HÌNH BỆNH LAO 3
1.1.1 Tình hình bệnh lao trên Thế giới 3
1.1.2 Tình hình bệnh lao ở Việt Nam 4
1.2 SINH BỆNH HỌC BỆNH LAO 5
1.2.1 Nguyên nhân và nguồn lây bệnh 5
1.2.2 Quá trình diễn biến bệnh lao 5
1.2.2.1 Sơ nhiễm lao 5
1.2.2.2 Bệnh lao tái hoạt động 6
1.2.3 Nguy cơ mắc lao 7
1.2.4 Phân loại bệnh lao 7
1.2.5 Đáp ứng miễn dịch trong bệnh lao 8
1.2.5.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu 8
1.2.5.2 Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu 9
1.2.5.3 Vi khuẩn lao đề kháng với hệ miễn dịch của cơ thể 16
1.3 KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO 16
1.3.1 Định nghĩa kháng thuốc VK lao 16
1.3.2 Phân loại kháng thuốc VK lao 17
1.3.3 Cơ chế kháng thuốc của VK lao 17
1.3.4 Các nguyên nhân làm tăng tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc 18
1.4 LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH LAO PHỔI 20
1.4.1 Lâm sàng bệnh lao phổi 20
1.4.1.1 Khởi phát bệnh 20
Trang 41.4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 20
1.4.2 Cận lâm sàng lao phổi 22
1.4.2.1.Kỹ thuật xét nghiệm vi khuẩn lao 22
1.4.2.2 Xét nghiệm Xquang phổi 24
1.4.2.3 Các xét nghiệm phát hiện gián tiếp 24
1.5 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 26
1.5.1 Tình hình bệnh đái tháo đường trên Thế giới và tại Việt Nam 27
1.5.2 Định nghĩa và phân loại bệnh ĐTĐ 27
1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ và rối loạn glucose máu 28
1.6 LAO PHỔI Ở NGƯỜI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 29
1.6.1 Tình hình bệnh lao kết hợp ĐTĐ 29
1.6.2 Sinh bệnh học lao phổi kết hợp ĐTĐ 30
1.6.3 Một số đặc điểm về lâm sàng lao phổi kết hợp ĐTĐ 31
1.6.4 Một số đặc điểm cận lâm sàng lao phổi kết hợp ĐTĐ 34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1 ĐỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 36
2.1.1 Đối tượng 36
2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 36
2.1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) 36
2.1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ 36
2.1.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 37
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37
2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 37
2.2.2.1 Cỡ mẫu 37
2.2.2.2 Kỹ thuật chọn mẫu 38
2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU, PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ 39
2.3.1 Chỉ tiêu nghiên cứu lâm sàng, Xquang, một số XN thường quy .39
2.3.1.1 Thông tin cơ bản 39
Trang 52.3.1.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu lâm sàng 39
2.3.1.3 Xquang phổi 41
2.3.1.4 Một số xét nghiệm thường quy 42
2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu xét nghiệm miễn dịch 44
2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu kết quả nuôi cấy và thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc điều trị lao 49
2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 51
2.5 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 53
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XQUANG PHỔI VÀ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM THƯỜNG QUY 55
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lao phổi mới kết hợp đái tháo đường 55
3.1.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 55
3.1.1.2 Chỉ số khối cơ thể 58
3.1.1.3 Trình tự phát hiện bệnh lao phổi và đái tháo đường 59
3.1.1.4 Thời gian mắc đái tháo đường ở 90 bệnh nhân đến thời điểm phát hiện lao phổi 59
3.1.1.5 Nơi khám và phát hiện bệnh lao đầu tiên 60
3.1.1.6 Thời gian phát hiện bệnh lao 61
3.1.1.7 Tiền sử và một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh lao 62
3.1.1.8 Lý do vào viện 63
3.1.1.9 Cách khởi phát bệnh lao 64
3.1.1.10 Triệu chứng lâm sàng 64
3.1.2 Xquang phổi 68
3.1.2.1 Tổn thương cơ bản và tổn thương phối hợp 68
3.1.2.2 Vị trí và mức độ tổn thương 69
3.1.3 Một số xét nghiệm thường quy 72
3.1.3.1 Phản ứng mantoux 72
3.1.3.2 Xét nghiệm AFB trong đờm bằng soi trực tiếp 72
3.1.3.3 Một số chỉ số xét nghiệm máu cơ bản 73
3.2 MỘT SỐ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH 76
3.2.1 Đáp ứng IgG đặc hiệu đối với kháng nguyên siêu nghiền của M tuberculosis
76
3.2.2 Đáp ứng IgA đặc hiệu đối với kháng nguyên siêu nghiền của
Trang 6M
tuberculosis
79
3.2.3 Khả năng tổng hợp IL-2 và TNF-α trong nước nổi nuôi cấy máu ngoại vi ở 3 nhóm đối tượng nghiên cứu 82
3.3 KẾT QUẢ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO VÀ NGUY CƠ TĂNG TỶ LỆ VI KHUẨN KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI KẾT HỢP ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 84
3.3.1 Kết quả nuôi cấy vi khuẩn lao 84
3.3.2 Kháng thuốc bất kỳ của vi khuẩn lao 84
3.3.3 Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao 85
3.3.4 Kháng đa thuốc của vi khuẩn lao 86
3.3.5 Nguy cơ kháng thuốc ở bệnh nhân lao kết hợp ĐTĐ 87
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89
4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XQUANG PHỔI VÀ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM THƯỜNG QUY CỦA BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI KẾT HỢP ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 89
4.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lao phổi mới kết hợp ĐT Đ 89
4.1.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 89
4.1.1.2 Chỉ số khối cơ thể 91
4.1.1.3 Trình tự phát hiện bệnh lao phổi và ĐT Đ 92
4.1.1.4 Thời gian mắc ĐTĐ ở 90 BN được phát hiện trước lao phổi 93
4.1.1.5 Nơi khám và phát hiện bệnh lao đầu tiên 94
4.1.1.6 Thời gian phát hiện bệnh lao 95
4.1.1.7 Tiền sử và một số yếu tố nguy cơ có liên quan đến bệnh lao 96
4.1.1.8 Lý do vào viện 97
4.1.1.9 Cách khởi phát bệnh lao 97
4.1.1.10 Triệu chứng lâm sàng lao phổi 98
4.1.2 Đặc điểm Xquang phổi của bệnh nhân lao phổi mới kết hợp ĐTĐ 101
4.1.2.1 Tổn thương cơ bản và tổn thương phối hợp 101
4.1.2.2 Mức độ và khu trú tổn thương 104
4.1.3 Xét nghiệm thường quy 107
4.2 MỘT SỐ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH CỦA BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI KẾT HỢP ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 111 4.2.1 Đáp ứng IgG đặc hiệu đối với kháng nguyên siêu nghiền của
Trang 7M
tuberculosis 111
4.2.2 Đáp ứng IgA đặc hiệu đối với kháng nguyên siêu nghiền của
M
tuberculosis 113
4.2.3 Khả năng đáp ứng miễn dịch tế bào đối với kháng nguyên M
tuberculosis
thông qua tổng hợp IL-2 và TNF-α trong nước nổi nuôi cấy máu ngoại
vi 114
4.3 TÍNH KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO, NGUY CƠ TĂNG TỶ
LỆ VI KHUẨN KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚIKẾT HỢP ĐÁI THÁO ĐƯỜNG .118
4.3.1 Tính kháng thuốc bất kỳ của vi khuẩn
Trang 8CỤM TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN
miễn dịch mắc phải)
cholesterol cao cho người lớn)
có giám sát trực tiếp)
gắn men)
thích tạo dòng bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân)
dịch ở người)
Thế giới)
Trang 9IFG Impaired Fasting Glucose (Suy giảm dung nạp glucose máu
phát sớm ở người trẻ)
đại thực bào liên quan đến tính kháng tự nhiên)
dài đoạn cắt giới hạn)
phản ứng cao)
Trang 10ROC Receiver Operating Characteristic (Đường cong nhận dạng)
phản ứng cao)
Trang 11DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tình hình bệnh lao ở Việt Nam 4Bảng 2.1 Đánh giá mức độ BMI theo tiêu chuẩn của TCYTTG (1996) [19].39Bảng 2.2 Công thức bạch cầu 43Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 55Bảng 3.2 Phân bố theo giới ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 56Bảng 3.3 Tuổi và giới ở 3 nhóm làm xét nghiệm miễn dịch 57Bảng 3.4 Chỉ số khối cơ thể của nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1)
và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 58Bảng 3.5 Trình tự phát hiện hai bệnh lao phổi và ĐTĐ 59Bảng 3.6 Thời gian mắc ĐTĐ ở 90 bệnh nhân được phát hiện trước khi mắc lao phổi 59
Bảng 3.7 Nơi khám và phát hiện bệnh lao đầu tiên ở nhóm bệnh nhân laophổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 60Bảng 3.8 Thời gian phát hiện bệnh lao ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 61Bảng 3.9 Tiền sử, một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh lao ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 62Bảng 3.10 Lý do vào viện ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 63Bảng 3.11 Triệu chứng toàn thân ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 64Bảng 3.12 Triệu chứng cơ năng ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 65
Trang 12Bảng 3.13 Triệu chứng thực thể ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 66Bảng 3.14 Lao phổi phối hợp lao ngoài phổi ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 67Bảng 3.15 Tổn thương cơ bản trên Xquang phổi 68Bảng 3.16 Một số tổn thương phối hợp trên Xquang phổi 69Bảng 3.17 Mức độ tổn thương trên Xquang phổi ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 69Bảng 3.18 Vị trí tổn thương theo 2 bên phổi của nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 70Bảng 3.19 Vị trí tổn thương theo vùng cao - thấp của phổi ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 70Bảng 3.20 Mối liên quan giữa thời gian phát hiện ĐTĐ đến khi phát hiện lao
và mức độ tổn thương của phổi ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ 71Bảng 3.21 Mức độ AFB(+) trong đờm của nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 72Bảng 3.22 Số lượng hồng cầu của nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 73Bảng 3.23 Số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu của nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 74Bảng 3.24 Một số chỉ tiêu sinh hoá máu của nhóm bệnh nhân lao phổi kếthợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 75Bảng 3.25 Mật độ quang học (OD) IgG ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1), nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) và người bình thường (N3) 77Bảng 3.26 Sự phân bố tỷ lệ đáp ứng IgG ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1), nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) và người bình thường (N3) 77
Trang 13Bảng 3.27 Đáp ứng IgG với kháng nguyên siêu nghiền VK lao ở cả 2 nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ và lao phổi không có ĐTĐ phân bố theo kết quả mantoux, giới, và tuổi 78
Bảng 3.28 Mật độ quang học (OD) IgA giữa nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1), nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) và người bình thường (N3) 80Bảng 3.29 Sự phân bố tỷ lệ đáp ứng IgA giữa nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ(N1), nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) và người bình thường (N3) 81Bảng 3.30 Đáp ứng IgA với kháng nguyên siêu nghiền VK lao ở cả 2 nhóm lao phổi có và không có ĐTĐ phân bố theo kết quả mantoux, giới, và tuổi 81Bảng 3.31 Nồng độ IL-2 và TNF- α máu ngoại vi ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1), nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) và người bình thường (N3) 82Bảng 3.32 Nồng độ cytokin phân bố theo kết quả IgA, IgG, mantoux, giới và tuổi 83
Bảng 3.33 Kháng thuốc bất kỳ của VK lao 84Bảng 3.34 Mối liên quan mức độ tổn thương phổi với kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao 87Bảng 3.35 Nguy cơ kháng thuốc bất kỳ ở bệnh nhân lao phổi có ĐTĐ 87Bảng 3.36 Nguy cơ kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao kết hợp ĐTĐ 88
Trang 14DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 2.1 Đường cong ROC tìm giá trị ngưỡng chẩn đoán 53
Biểu đồ 3.1.Tỷ lệ phân bố giới của cả 2 nhóm bệnh nhân lao phổi (có và không có ĐTĐ)
56 Biểu đồ 3.2 Trình tự phát hiện bệnh và thời gian mắc ĐTĐ đến khi chẩn đoán lao của 130 bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ 60
Biểu đồ 3.3 So sánh tỷ lệ bệnh nhân phát hiện lao sớm và muộn ở nhóm lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 62
Biểu đồ 3.4 Cách khởi phát của bệnh lao ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 64
Biểu đồ 3.5 Triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 67
Biểu đồ 3.6 Lao phổi đơn thuần và lao phổi phối hợp lao ngoài phổi ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ (N1) và nhóm bệnh nhân lao phổi không có ĐTĐ (N2) 68
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ mantoux dương tính và âm tính giữa nhóm bệnh nhân lao phổi có ĐTĐ (N1) và nhóm lao phổi không có ĐTĐ (N2) 72
Biểu đồ 3.8 Mức độ tăng đường huyết ở nhóm bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ
76 Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC xác định giá trị ngưỡng IgG phân biệt đáp ứng dương tính và âm tính ở bệnh nhân lao phổi
76 Biểu đồ 3.10 Đường cong ROC xác định giá trị ngưỡng IgA phân biệt đáp ứng dương tính và âm tính ở bệnh nhân lao phổi 79
Biểu đồ 3.11 Kết quả nuôi cấy VK lao 84
Biểu đồ 3.12 Kháng từng loại thuốc của VK lao 85
Biểu đồ 3.13 Kháng một và nhiều thuốc của VK lao 85
Biểu đồ 3.14 Kháng đa thuốc của VK lao 86
Trang 15DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 1.1 Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm trùng lao (W.H Boom, 2003) 9
Hình 1.2 Vai trò của TNF- α trong nhiễm trùng lao (S Ehles, 2005) 15
Hình 2.1.Kỹ thuật ELISA xác định kháng thể IgA, IgG 44
Hình 2.2 Kỹ thuật ELISA “sandwich” xác định IL-2 hoặc TNF- α 46
Hình 2.3 Sơ đồ nghiên cứu 54
Trang 16ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao đã được biết từ rất lâu, tồn tại cùng với loài người nhưng hiệnnay tỷ lệ mắc vẫn không ngừng gia tăng Mặc dù con người đã nỗ lực kiểmsoát và khống chế bệnh, nhưng hàng năm vẫn có khoảng 9 triệu bệnh nhân laomới, 2 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn cầu, bệnh lao là nguyênnhân tử vong hàng đầu trong số các bệnh nhiễm trùng Bệnh lao tác độngnhiều đến sức khỏe con người, đồng thời cũng là rào cản, là thách thức đối vớiphát triển kinh tế xã hội, hệ thống y tế trên Thế giới và mỗi quốc gia [185,188] Tổng số bệnh nhân lao hiện mắc của Việt Nam ước tính có khoảng 221nghìn trường hợp [9] Bệnh lao là một trong 5 nguyên nhân gây tử vong caonhất ở nước ta Trong các căn nguyên làm tăng tỷ lệ mắc bệnh lao thìHIV/AIDS và đái tháo đường (ĐTĐ) là hai nhân tố quan trọng nhất
Đái tháo đường là một bệnh có tỷ lệ mắc tăng nhanh theo thời gian và sựtăng trưởng kinh tế, đặc biệt ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam.Theo báo cáo của Hiệp hội ĐTĐ Quốc tế (IDF), năm 2000 có khoảng 151triệu người từ 20-79 tuổi mắc bệnh ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 4,6% [114] Ở ViệtNam, một số nghiên cứu cho thấy năm 2001, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ ở cácthành phố lớn là 4%, tăng gấp 2 lần so với năm 1991 (1%-2,5%) [5, 6]
Sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh lao và bệnh ĐTĐ là vấn đề cần được quan tâmcủa các quốc gia trên Thế giới và ở nước ta Khả năng bị mắc lao ở bệnh nhânĐTĐ cao gấp 2-6 lần so với người bình thường, ĐTĐ còn được nhận định nhưmột yếu tố tăng nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn (VK) lao, tỷ lệ kháng thuốc
ở bệnh nhân lao phổi kết hợp ĐTĐ cao hơn so với bệnh nhân lao phổi không
có ĐTĐ [85, 128, 163, 166] Đồng thời, ĐTĐ gây ảnh hưởng bất lợi cho điềutrị lao phổi ở những bệnh nhân này: thời gian âm hóa đờm kéo
Trang 17dài, tỷ lệ khỏi thấp [85, 102, 128, 178], tỷ lệ tử vong cao hơn so với bệnh nhânlao phổi không có ĐTĐ [102, 171, 178].
Bệnh lao và ĐTĐ là hai bệnh thuộc nhóm bệnh xã hội cần được quantâm nghiên cứu để phát hiện, quản lý sớm và chặt chẽ ngay ở cộng đồng, đặcbiệt là nhóm lao phổi mới phát hiện ở bệnh nhân ĐTĐ Sự kết hợp hai bệnhlàm thay đổi một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng thuốc của vikhuẩn đã được các công trình nghiên cứu trên Thế giới nêu lên Tại Việt Nam,nghiên cứu bệnh lao kết hợp ĐTĐ chưa nhiều, nhất là nghiên cứu về miễn dịchbệnh lao và tính kháng thuốc của VK lao ở người ĐTĐ
Xuất phát từ thực tế trên, đề tài tiến hành nghiên cứu trên những bênhnhân lao phổi mới kết hợp bệnh ĐTĐ (không nghiên cứu trên các bệnh nhânlao phổi có ĐTĐ đã điều trị: tái phát, thất bại và mạn tính) nhằm tìm hiểu vềkhả năng đáp ứng miễn dịch của người bệnh ĐTĐ mới mắc bệnh lao và ảnhhưởng của bệnh ĐTĐ với nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn lao Đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng thuốc lao của vi
khuẩn ở bệnh nhân lao phổi mới kết hợp bệnh ĐTĐ” với 3 mục tiêu:
1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, Xquang phổi, xét nghiệm thường quy
ở bệnh nhân lao phổi mới kết hợp bệnh ĐTĐ
2 Nhận xét về kết quả miễn dịch (IgA, IgG, IL-2 và TNF-α ) ở bệnhnhân lao phổi mới kết hợp bệnh ĐTĐ
3 Xác định tính kháng thuốc của vi khuẩn lao, nguy cơ tăng tỷ lệkháng thuốc của vi khuẩn ở bệnh nhân lao phổi mới kết hợp bệnh ĐTĐ
Trang 18CHƯƠNG 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 TÌNH HÌNH BỆNH LAO
1.1.1 Tình hình bệnh lao trên Thế giới
Thập kỷ 70-80 của thế kỷ XX, bệnh lao tưởng như được khống chế vàthanh toán, nhưng tháng 4 năm 1993, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) đã cóthông báo tới các chính phủ về sự “quay trở lại” của bệnh lao với lý do xuấthiện “sự can thiệp” của đại dịch HIV/AIDS Trên Thế giới có khoảng 2 tỷngười tương đương 1/3 dân số trên toàn cầu bị nhiễm lao Trong vòng 20 nămqua có khoảng 35 triệu người tử vong do bệnh lao, 98% trường hợp tử vong ởcác nước đang phát triển [186]
Theo số liệu của TCYTTG năm 2009, ước tính trong năm 2007 cả Thếgiới có 13,7 triệu trường hợp đang mắc lao (206/100 nghìn dân) và 9,27 triệutrường hợp lao mới mắc (139/100 nghìn dân) trong đó 4,1 triệu bệnh nhân laomới AFB(+) chiếm 61/100 nghìn dân [189]
Bên cạnh những chủng lao kháng thuốc và kháng đa thuốc, gần đây xuấthiện kháng đa thuốc mở rộng (XDR), đã làm tình hình bệnh lao trở nên trầmtrọng hơn và khó kiểm soát Ước tính mỗi năm có khoảng 425 nghìn trườnghợp lao kháng thuốc mới Số trường hợp kháng trung bình với ít nhất một loạithuốc chiếm từ 0-57,1%; trong đó kháng steptomycin (SM) là 6,3%; izoniazid(INH) là 5,9%; rifampicin (RMP) là 1,4%; ethambutol (EMB) là 0,8% Tỷ lệtrung bình kháng đa thuốc (MDR) chiếm từ 0-14,2% [107, 130, 193] Một sốnghiên cứu cho thấy 1/3 các trường hợp MDR có kháng với cả 4 thuốc (INH-RMP-SM-EMB) [136, 187]
Trang 191.1.2 Tình hình bệnh lao ở Việt Nam
Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới về tình hình bệnh lao trên toàn cầuthì Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nước có số bệnh nhân lao cao nhất trên Thếgiới [189] Cũng trong báo cáo này, Việt Nam đứng thứ 3 trong những quốcgia có số bệnh nhân mắc lao cao nhất khu vực Tây Thái Bình Dương, sauTrung Quốc và Philippines Năm 2007, ước tính tình hình dịch tễ bệnh lao ởViệt Nam có tỷ lệ lao mới AFB(+): 76/100 nghìn dân, tỷ lệ tử vong do lao:24/100 nghìn dân
Bảng 1.1 Tình hình bệnh lao ở Việt Nam
* Nguồn theo WHO (2009) [189]
Từ năm 1996-1997, Việt Nam tham gia vào dự án nghiên cứu tình hìnhkháng thuốc lao trên toàn cầu của TCYTTG, cho kết quả tỷ lệ kháng thuốc tiênphát khá cao (32,5%), trong đó kháng với streptomycin (SM) chiếm
24,1%; isoniazid (INH) là 20%; rifampicin (RMP) là 3,6% và ethambutol(EMB) là 1,1%; kháng đa thuốc (2,3%) Nghiên cứu tình hình kháng thuốc laotrên toàn quốc (2005-2006), cho thấy tỷ lệ kháng thuốc chung của bệnh nhânlao mới là 30,9%, bệnh nhân lao đã điều trị: 58,9%, kháng đa thuốc của bệnhnhân lao mới chiếm 2,7% và bệnh nhân lao đã điều trị là 19,3% [13]
Trang 201.2 SINH BỆNH HỌC BỆNH LAO
1.2.1 Nguyên nhân và nguồn lây bệnh
Lao là một bệnh lây nhiễm, nguyên nhân do sự nhân lên trong cơ thểngười bệnh của một loài VK thuộc chi Mycobacterium, gây bệnh chủ yếu làMycobacterium tuberculosis (trực khuẩn lao), được Robert Koch phân lập lầnđầu tiên năm 1882 VK lao là một trong 5 loài thuộc nhóm M tuberculosiscomplex Trong đó M bovis có thể lây truyền bệnh từ bò sang người do dùngsữa bò mắc lao chưa tiệt khuẩn M microti phân lập từ chuột đồng, có độc lựcrất thấp đối với chuột lang và người M africanum thỉnh thoảng xuất hiện ởChâu Phi và thường có kháng với thioacetazone M canettii là một loài mớiđược bổ sung từ năm 1997, gây bệnh ở chuột đồng, chuột chù và chuột rừng.Ngoài ra, nhóm VK không lao như M kansasii, M africanum, M fortuitum và
M avium complex cũng gây bệnh lao ở người bị suy giảm miễn dịch, đặc biệt
là những trường hợp có HIV(+) [119]
VK lao là loài ưa khí, gây bệnh trong tế bào, phát triển chậm, khoảng 20giờ nhân đôi một lần VK lao có cấu trúc vách đặc biệt với thành phần lipidchiếm tỷ lệ cao, là yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lao VKlao xâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua đường hô hấp, khi vào phổi, chúng dừnglại ở phế nang và gây bệnh [3] Lao phổi là nguồn lây bệnh chủ yếu, đặc biệtkhi bệnh nhân ho khạc ra VK lao Đây là nguồn lây chính làm cho bệnh laotồn tại ở mọi quốc gia qua nhiều thế kỷ
1.2.2 Quá trình diễn biến bệnh lao
1.2.2.1 Sơ nhiễm lao
Cơ thể mắc bệnh chủ yếu qua con đường hít phải VK lao có trong khôngkhí, VK lao nằm trong những hạt nhỏ có kích thước từ 1-5µm sau khi lọt qua
cơ chế bảo vệ của đường thở vào tận phế nang VK lao bị thực bào bởi các đạithực bào phế nang và di chuyển về hạch lympho (vùng hạch rốn phổi), nếu
Trang 21VK lao vượt qua hàng rào kiểm soát ở hạch rốn phổi, chúng sẽ lan tràn theođường máu đến các cơ quan Tổn thương ban đầu đa phần tự lành VK lao cóthể tồn tại trong tổn thương ổn định và có thể tái hoạt động gây nên bệnh lao.Những người có hệ miễn dịch bị tổn thương, không có khả năng phòng chốngnhiễm khuẩn, bệnh lao sẽ phát triển và họ thường có phản ứng trong da vớituberculin âm tính Cùng với sự thiếu hụt miễn dịch của cơ thể, yếu tố ảnhhưởng để nhiễm lao trở thành bệnh lao là tuổi, do vậy lao sơ nhiễm thường xảy
ra ở trẻ em và bệnh lao thường gặp ở người bệnh ĐTĐ hoặc các bệnh mạn tínhkhác Sự chuyển thẳng từ nhiễm lao thành bệnh lao thường gặp nhất là tuổi rấttrẻ hoặc rất già Ở tuổi trưởng thành cũng có xu hướng chuyển thành bệnh laonhư vậy, nhưng thường gặp trong các bệnh lý thuận lợi như suy giảm miễndịch mắc phải AIDS, dùng thuốc giảm miễn dịch kéo dài, v.v [92, 98]
Các nhà chuyên môn đã kết luận, một bệnh nhân lao phổi AFB dươngtính có khả năng làm lây lan cho khoảng 10 người trong 1 năm; nếu khôngđược điều trị, một bệnh nhân lao có thể là nguồn lây trong vòng 2 năm trướckhi chết, và nếu bệnh nhân tự lành thì khả năng làm lây lan cho cộng đồngxung quanh còn kéo dài hơn [27] Tuy nhiên trên thực tế, khả năng lây nhiễmbệnh lao trong cộng đồng còn phụ thuộc nhiều yếu tố: điều kiện kinh tế, khảnăng tiếp cận các dịch vụ y tế của mỗi cá thể, v.v
1.2.2.2 Bệnh lao tái hoạt động
Lao tái hoạt động là sự phát triển của bệnh ở những người đã nhiễm với
VK lao trong quá khứ Thông thường, chỉ số ít trong những người nhiễm M.tuberculosis thực sự tiến triển thành bệnh lao 90% người bị nhiễm lao có thểgiữ VK ở trạng thái tiềm tàng, không chuyển thành bệnh lao nhờ sự phòng vệcủa hệ miễn dịch Khoảng 5% sẽ phát triển thành lao sơ nhiễm và 5% còn
Trang 22lại sẽ phát triển thành bệnh lao trong giai đoạn muộn hơn (lao tái hoạt độnghay lao sau sơ nhiễm) Các tỷ lệ này thay đổi nhiều ở bệnh nhân nhiễm HIV,50-60% người đồng nhiễm với M tuberculosis trở thành bệnh lao [92].
Tuỳ thuộc vào khả năng đáp ứng miễn dịch của cơ thể, bệnh lao tái hoạtđộng có thể do:
- Đa phần những tổn thương ban đầu ở các cơ quan thường tự lành, tuynhiên VK lao vẫn tồn tại lâu dài, có thể hoạt động trở lại vào một thời điểmnào đó gây nên bệnh lao
- Ở trường hợp đã nhiễm lao bị nhiễm VK lao từ nguồn lây mới Nguyênnhân chủ yếu vẫn do thiếu hụt đáp ứng miễn dịch của cơ thể ngăn chặn VK laonhân lên và gây bệnh
1.2.3 Nguy cơ mắc lao
Yếu tố thứ nhất là tiếp xúc với nguồn lây trong môi trường, thường làbệnh nhân lao phổi có AFB(+) trong đờm
Yếu tố nguy cơ thứ hai là sự nhạy cảm của cơ thể đối với bệnh lao saukhi bị nhiễm, liên quan chủ yếu đến tình trạng đáp ứng miễn dịch Tình trạngnhiễm HIV, ĐTĐ, nghiện rượu, suy dinh dưỡng, điều trị ức chế miễn dịch, ungthư, bệnh thận giai đoạn cuối, và phẫu thuật đường tiêu hóa trên là các nguy cơchính Ngoài ra, mức sống thấp cũng là yếu tố thuận lợi cho sự phát triển củabệnh lao
1.2.4 Phân loại bệnh lao [14]
Phân loại theo xét nghiệm vi khuẩn lao
* Lao phổi AFB(+): gồm một trong 3 tiêu chí sau
(1) Tối thiểu có 2 tiêu bản AFB(+) từ 2 mẫu đờm khác nhau
Trang 23(2) Một tiêu bản đờm AFB(+) và có hình ảnh nghĩ đến lao tiến triển trên
Xquang phổi
(3) Một tiêu bản đờm AFB(+) và nuôi cấy dương tính
* Lao phổi AFB(-): gồm một trong 2 tiêu chí sau
(1) Kết quả XN AFB(-) ít nhất 6 mẫu đờm khác nhau qua 2 lần khám có tổn thương nghi lao trên Xquang phổi
(2) Kết quả XN đờm AFB(-) nhưng nuôi cấy dương tính
Phân loại theo tiền sử dùng thuốc
* Lao mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc hoặc mới chỉ dùng thuốc điều trị lao dưới 1 tháng
* Lao thất bại: bệnh nhân còn vi khuẩn trong đờm từ tháng thứ 5 trở đi
* Lao điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh không dùng thuốc trên 2 tháng trong quá trình điều trị, sau đó quay lại điều trị với AFB(+) trong đờm
* Lao tái phát: người bệnh đã điều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại với AFB(+) trong đờm
* Lao mạn tính: bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao sau khi đã dùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc
1.2.5 Đáp ứng miễn dịch trong bệnh lao
1.2.5.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu
Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu của cơ thể xuất hiện tại tổn thươngtrong những ngày đầu nhiễm lao nhằm tiêu diệt VK Nếu đáp ứng tốt, số lượng
VK ít, VK lao có thể bị tiêu diệt ngay Thành phần miễn dịch không đặc hiệuđược biết gồm có: bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào phế nang, tế bàoT-γ/δ, T-α/β, protein của đại thực bào liên quan đến tính kháng tự nhiên(Nramp) và một số tế bào khác [54, 149]
Trang 245% trường hợp có hệ miễn dịch không kiểm soát được nhiễm khuẩn nên VKlao có thể phát triển lan tràn (theo đường máu và bạch huyết) gây bệnh ở nhiềutạng trong cơ thể (lao kê, lao nhiều tạng, v.v.) Phần lớn các trường hợp (90%)sau nhiễm khuẩn không bị bệnh, trong đó có những cơ thể bị nhiễm lao tiềmtàng Trong số này chỉ 5%-10% trường hợp chuyển thành bệnh lao (khi
chưa có đại dịch HIV/ AIDS) [90, 124] (Hình
1.1)
Bệnh lao (< 5%)
Bệnh tái triển (5 – 10%)
Trang 25* Miễn dịch tế bào
Đáp ứng qua trung gian tế bào được quần thể tế bào T thực hiện, đại thựcbào và lymphokin (interleukin) có vai trò chủ yếu trong miễn dịch phòng vệ.Landsteiner và Chase đã chứng minh vai trò của đáp ứng miễn dịch quatrung gian tế bào với VK lao [27, 54]
Ngày nay, nhiều công trình nghiên cứu sâu hơn cũng đã làm sáng tỏ vaitrò của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong đáp ứng miễn dịch bệnhlao Kiểu đáp ứng này giúp cơ thể khống chế loại trừ VK lao thông qua hoạthoá đại thực bào
Đại thực bào tiêu diệt VK lao, các kháng nguyên của VK lao được giảiphóng, trong đó có kháng nguyên LAM (lipopolyarbinomaman) Khángnguyên LAM kích thích đại thực bào tiết ra các cytokin TNF-α, IL-(1,6,8) vàprotein vận mạch có tác dụng kích thích quá trình chuyển tế bào đơn nhânthành tế bào dạng biểu mô và tế bào khổng lồ Langhans, tại tổn thương hìnhthành nên u hạt, giới hạn sự lan tràn của VK lao [88]
Miễn dịch qua trung gian tế bào được phân lớp tế bào lympho T thựchiện, chúng tuần hoàn trong máu và hạch bạch huyết, có thể di chuyển qua cáckhoảng trống giữa các tế bào Mỗi kiểu đáp ứng miễn dịch được kiểm soát bởicác dòng lympho khác nhau Các lympho T thực hiện ba chức năng chính: hỗtrợ (Th), ức chế (Ts) hoặc gây độc (Tc) Tế bào T hỗ trợ, chủ yếu là nhóm tế
thích đáp ứng miễn dịch của tế bào khác Nhóm tế bào T gây độc, chủ yếu là tế
Trang 26biết và tiêu diệt những tế bào đã bị nhiễm và hoạt hoá tế bào thực bào tiêu diệt tác nhân gây bệnh [50, 51].
Miễn dịch tế bào đóng vai trò quyết định trong đáp ứng miễn dịch bảo vệ
cơ thể chống lại VK lao, các loại tế bào tham gia vào quá trình miễn dịch rấtphong phú [27, 54], điển hình là một số loại sau:
- Quần thể lympho T:
Dựa trên cấu trúc cảm thụ bề mặt của lympho T, quần thể lympho T được
ra các cytokin để hoạt hoá đại thực bào và diệt các đại thực bào kém hoạt hoáchứa VK lao Sự thay đổi các đặc điểm chức năng của tế bào lympho T trước
và sau điều trị đã đưa ra giả thiết về dấu ấn miễn dịch mới của tình trạng laolâm sàng và khối lượng lớn kháng nguyên VK lao, đây cũng là vấn đề cầnđược đánh giá ở những nghiên cứu rộng hơn trong tương lai [135]
kháng nguyên lipid và hoạt hoá tiêu diệt các đại thực bào chứa VK lao
kháng nguyên ngoại bào từ phân tử MHC lớp II, tiết ra IFN-γ và các cytokinkhác hoạt hoá đại thực bào để thực bào VK lao, khởi xướng đáp ứng miễn dịch
tế bào [100] Đại thực bào thiếu thụ thể của CD4 sẽ giảm khả năng di
chuyển, giảm khả năng tiết TNF-α, giảm khả năng hoá hướng động đối vớiMCP-1 và giảm khả năng gắn với tế bào biểu mô mạch
Trang 27T-CD8 có vai trò phân giải tế bào đuôi gai, đại thực bào chứa VK lao, tạo điều kiện cho các đại thực bào khác thực bào [155].
* Tế bào lympho T-γ/δ: vai trò của các lympho T-γ/δ trong đáp ứngmiễn dịch ở bệnh lao cũng chưa được biết hết Lympho T-γ/δ là tế bào có nhân
to, có thể phát triển thành tế bào đuôi gai trong hệ bạch huyết Một số tế bào
có vai trò trong đáp ứng miễn dịch sớm, và trong lao tiềm tàng
đáp ứng miễn dịch của cơ thể
- Vai trò của các Interleukin(IL):
Vai trò đáp ứng miễn dịch trong lao phụ thuộc các tế bào miễn dịchthông qua cytokin Việc giảm tổng hợp cytokin có liên quan đến tình trạngdinh dưỡng của bệnh nhân lao, ví dụ như các vi chất ở nồng độ thấp [118]
* IL-1: IL-1 gồm IL-1 (α) và IL-1 (β) do đại thực bào tiết ra Cùng vớiTNF- α, IL-1 có vai trò đáp ứng trong giai đoạn cấp của bệnh như gây sốt, suykiệt, tạo điều kiện bộc lộ thụ thể của IL-2 và giải phóng IL-2, tham gia hìnhthành u hạt
* IL-2: là cytokin đa chức năng do lympho Th dạng hoạt tính tổng hợp
thực bào [155] Chức năng ban đầu của IL-2 là hỗ trợ phát triển tế bào T đặchiệu kháng nguyên và tạo trí nhớ định hình Ngoài ra, IL-2 có khả năng tácđộng đến tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào B và chức năng thực bào Như vậy,IL-2 gia tăng hoạt tính diệt khuẩn của đại thực bào, tăng khả năng tạo cytokin
và bộc lộ thụ thể của cytokin trên bề mặt tế bào Trong thực tế, IL-2
Trang 28cần thiết cho quá trình phòng vệ của cơ thể chống nhiễm khuẩn tế bào Mặc
dù, IL-2 kích thích chức năng miễn dịch tế bào nhưng không đặc hiệu riêng
sau khi có kháng nguyên kích thích và biệt hoá thành dòng tế bào týp 1 hoặc
đoạn khởi đầu và trình diện, nhưng chỉ tác động tiết IL-4 trong giai đoạn khởiđầu Tóm lại, IL-2 đóng vai trò trung tâm trong quá trình miễn dịch tế bào vàmiễn dịch dịch thể, tạo ra đáp ứng miễn dịch trong bệnh lao do khởi động một
“kho chứa” lympho T đặc hiệu
* IL-6: do lympho B tiết ra, tham gia giảm phản ứng viêm, tạo máu, biệthoá lympho T, ngăn chặn đáp ứng của lympho T [155]
* IL-8: do tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào biểu mô phế quản, tếbào xơ và cả lympho T tiết ra, có vai trò liên kết tổ chức tạo thành hang lao,làm cho tổn thương ổn định, hoá hướng động quan trọng, có khả năng chiêu
mộ bạch cầu đa nhân, lympho và bạch cầu ưa bazơ
* IL-10: có tác dụng chống viêm, được tiết từ đại thực bào và lympho T
(APC)
* IL-12: do đại thực bào và tế bào đuôi gai tiết ra IL-12 kích thích
* IL-18: do đại thực bào tiết ra, khởi động hoạt động của IFN- γ [155]
* Interferon- gamma (IFN- γ): có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn
Trang 29NK và tế bào đuôi gai IFN- γ tăng quá trình trình diện kháng nguyên dẫn đến
phát triển của VK lao [155]
* Yếu tố gây hoại tử u (Tumour Necrosis Factor-anpha: TNF-α):
TNF-α chủ yếu do đại thực bào tiết ra, ngoài ra TNF-α cũng được tổnghợp bởi tế bào đuôi gai và lympho khác
TNF-α có một số chức năng: phối hợp với IFN- γ kích thích đại thực
hoạt động của thụ thể tế bào; tăng kết dính VK lao vào thụ thể bề mặt đại thựcbào; là yếu tố chính gây hoại tử tế bào ở phổi, hình thành bã đậu tại tổn
thương trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể, TNF-α còn có vai trò quan trọnghơn ở vách tổn thương, ngăn chặn sự phát triển của VK lao và góp phần hìnhthành u hạt [122] Tình trạng sốt kéo dài và sút cân trong bệnh lao là do đạithực bào tiết TNF-α dai dẳng Theo Algood Holly M.Scott (2005), nhận
xét TNF-α có vai trò chủ yếu trong kiến tạo cấu trúc, duy trì tính ổn định bềnvững của u hạt, qua đó sẽ cố định vị trí nhiễm khuẩn, ngăn ngừa phát sinhmiễn dịch bệnh lý [70]
Số liệu lâm sàng và thực nghiệm cho thấy TNF-α có hiệu quả khác nhautại các thời điểm nhiễm VK lao khác nhau, liên quan đến miễn dịch bệnh lý vàphòng vệ Trong thời kỳ đầu nhiễm khuẩn, TNF-α thúc đẩy VK
lao vượt qua ngưỡng tế bào biểu mô phổi và gây nhiễm, do VK lao cảm ứng tếbào biểu mô phổi tiết TNF-α, gây ức chế khả năng bảo vệ của tế bào biểu môphổi Khi hình thành đáp ứng viêm, TNF-α thúc đẩy huỷ hoại tế bào ở phổi vàcác vùng khác qua cơ chế chết theo chương trình (apoptosis) TNF-α có khảnăng kiểm soát nhiễm VK lao [91, 95, 96,
177]
Trang 30A Đại thực bào tiếp nhận TNF-α: chiêu mộ các tế bào.
B LymphoT tiếp nhận TNF-α từ các đại thực bào: tăng cường diệt VK.
C Đại thực bào và lymphoT tiếp nhận
TNF-α, IFN- γ điều hòa phản ứng viêm quá mức (tự chết của lymphoT)
D Điều trị thuốc kháng TNF-α: tổ chức hạt
bị phá hủy, VK lan tràn.
Hình 1.2 Vai trò của TNF-α trong nhiễm trùng lao (S Ehles, 2005) [105]
* TGF-β (Transforming Growth Factor-β): TGF-β tồn tại trong u hạt, do tếbào đơn nhân tiết ra TGF- β hỗ trợ chống viêm, do có khả năng ức chế đạithực bào tổng hợp ROI, RNI, ức chế tăng sinh lympho T, ảnh hưởng đến chứcnăng của tế bào NK, điều tiết giảm giải phóng IFN- γ, TNF-α và IL-1 (β).TGF-β có thể là yếu tố tham gia ức chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể [132]
*Miễn dịch dịch thể:
Miễn dịch dịch thể có vai trò thứ yếu trong hệ thống miễn dịch bảo vệ cơthể chống lại VK lao Kháng thể dịch thể không trực tiếp tiêu diệt được VKlao, nhưng có tính độc với VK lao, thúc đẩy quá trình thực bào
Trong mối tương tác giữa VK và tế bào, bên cạnh quần thể lympho T còn
có sự tham gia của lympho B thông qua lympho Th và từ đó sản sinh ra khángthể dịch thể Globulin miễn dịch gồm: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE
Maes R và cộng sự (1991) [129] cho rằng IgM đặc trưng cho giai đoạnsớm của bệnh, liên quan đến lao sơ nhiễm nên có giá trị trong chẩn đoán laotrẻ em IgA có hiệu giá tương đương với IgG, nhưng có xu hướng giảm nhanh,khó định lượng Theo Salina TIUk, Morozova T.I (2004), nhận xét
Trang 31trong lao phổi hoạt động chủ yếu tăng IgG [159] Bởi vậy IgG thường được dùng trong kỹ thuật ELISA để chẩn đoán sàng lọc lao người lớn ở cộng đồng.Việc xác định kháng thể kháng đặc hiệu kháng nguyên VK lao có thểđóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán sàng lọc bệnh lao, đồng thời cung cấpthông tin về tình trạng đáp ứng miễn dịch dịch thể của cơ thể với nhiễm khuẩn.1.2.5.3 Vi khuẩn lao đề kháng với hệ miễn dịch của cơ thể [54].
- VK lao ức chế sự kiểm soát của 2 phân tử MHC lớp I và lớp II trong
bào này (kéo dài 6 - 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị lao)
- VK lao hạn chế hiện tượng thực bào của đại thực bào, do chúng chiếm
- Khi ở trong phagosome của đại thực bào, VK lao ngăn cản sự hòamàng của các túi axít, ngăn cản hoạt động của proton ATP-ases, tăng pH trongphagosomes lên 6,3 - 6,5 (bình thường 4,5), VK lao khó bị tiêu diệt
- VK lao “bắt” đại thực bào sản xuất quá mức các cytokin có tác dụng
ức chế lympho T (IL-10, IL-1, IL-12, IL-15, v.v.) làm giảm chức năng tế bào
T và ức chế các cytokin tiền viêm
1.3 KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO
Sau hơn 60 năm ra đời của các thuốc chống lao thiết yếu, đã xuất hiệnnhiều VK lao kháng thuốc, MDR-TB, XDR trên toàn cầu
1.3.1 Định nghĩa kháng thuốc VK lao
Kháng thuốc là hiện tượng giảm độ nhạy cảm của VK lao với thuốc điềutrị lao in vitro với nồng độ vừa đủ hợp lý của một vài chủng kiểm tra so vớichủng hoang dại chưa từng tiếp xúc với thuốc điều trị lao [136]
Trang 321.3.2 Phân loại kháng thuốc VK lao
* Phân loại theo tính chất kháng thuốc của VK lao trên kháng sinh đồ:
- Kháng một loại thuốc (mono-drug resistance): VK kháng với 1 loạithuốc chống lao hàng một [14]
- Kháng nhiều loại thuốc (poly-drug resistance): VK kháng với ≥ 2 loạithuốc chống lao hàng một [14]
- Kháng đa thuốc (MDR): VK lao kháng đồng thời tối thiểu hai thuốcizoniazid (INH) và ripampicin (RMP) Đây là 2 thuốc có hiệu lực tiêu diệt VKlao mạnh nhất trong số các thuốc điều trị lao [14, 111]
- Kháng thuốc mở rộng (XDR): tháng 10 năm 2006, TCYTTG xác địnhXDR là "kháng ít nhất RMP, INH (MDR), fluoroquynolone và ít nhất 1 trong
3 thuốc loại tiêm sử dụng trong điều trị lao: capeomycin, kanamycin và
amikacin" [14, 168, 184]
* Phân loại theo tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân:
- Bệnh lao kháng thuốc tiên phát: người bệnh chưa từng điều trị thuốclao, hoặc mới điều trị lao dưới 30 ngày, nay xác định có vi khuẩn lao khángthuốc [14, 136]
- Bệnh lao kháng thuốc mắc phải: người bệnh đã được điều trị thuốc lao(ít nhất trên 30 ngày trong tiền sử hoặc hiện tại), nhưng do điều trị không đúnggây ra các chủng lao kháng thuốc [14]
1.3.3 Cơ chế kháng thuốc của VK lao
Kháng thuốc có thể là một đặc tính liên quan với một loài nguyên vẹnhoặc do đột biến mắc phải hoặc do vận chuyển gen Gen kháng thuốc mã hoáthông tin theo những cơ chế đa dạng từ đó vi sinh vật sử dụng để chống lạihiệu lực ức chế đặc hiệu của kháng sinh theo các kiểu sau [8]:
Trang 33- Giảm tính thấm của màng nguyên tương.
Hiện tượng đột biến kháng thuốc lao xảy ra ngẫu nhiên với tần suất nhất
hoặc một số cá thể đột biến đề kháng với một thuốc này hoặc một thuốc khác,nhưng số VK lao đột biến bị lấn át bởi số lượng lớn VK lao nhạy cảm củaquần thể Kháng đồng thời INH và RMP là kết quả của hai đột biến độc lậpnên sẽ có tần suất là tích của hai đột biến đơn độc, vì vậy thường có tỷ lệ rấtthấp Trên thực tế, quần thể VK lao kháng INH có thể xảy ra đột biến khángRMP khi điều trị bằng INH + RMP sẽ chọn lọc ra các cá thể kháng cả haithuốc này Quá trình tương tự cũng có thể xảy ra với sự phối hợp các thuốckhác và có thể dẫn đến kháng tất cả các thuốc lao [55]
1.3.4 Các nguyên nhân làm tăng tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc
Kháng thuốc của VK lao do nhiều nguyên nhân gây ra, chúng có mối liênquan và lồng ghép với nhau Nhóm nguyên nhân cơ bản bao gồm: do thầy
Trang 34thuốc, do bệnh nhân, do quản lý của CTCLQG thiếu hiệu quả, do bệnh cảnh lâm sàng của bệnh lao [53, 93, 187].
- Tuân thủ điều trị kém, tự bỏ trị hoặc điều trị không đều
- Cơ địa hấp thu thuốc và dung nạp kém
* Do hoạt động của CTCLQG thiếu hiệu quả:
- Tổ chức công tác phát hiện bệnh lao muộn
- Quản lý bệnh nhân kém
- Phác đồ điều trị kém hiệu quả
- Không sử dụng chiến lược DOTS
- Chất lượng thuốc kém, cung cấp không đều, không đủ
- Quản lý thuốc lao kém
* Do bệnh phối hợp:
Bệnh nhân bị bệnh lao phối hợp với một số bệnh khác cũng dễ làm choxuất hiện tình trạng kháng thuốc, đặc biệt ở bệnh nhân lao HIV(+) Một sốngười bệnh mắc bệnh mạn tính: ĐTĐ, loét dạ dày tá tràng, viêm khớp dạngthấp cũng là yếu tố làm khả năng hấp thu thuốc kém, tương tác thuốc hay xảy
ra và dẫn đến tình trạng kháng thuốc
Trang 351.4 LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH LAO PHỔI
1.4.1 Lâm sàng bệnh lao phổi
Ở bệnh nhân lao phổi, triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu, đadạng, một số trường hợp không có biểu hiện triệu chứng Tuy không quyếtđịnh được chẩn đoán, triệu chứng lâm sàng chỉ có giá trị gợi ý, nhưng thực tếkhám lâm sàng thường được làm đầu tiên khi người bệnh đến khám
Các triệu chứng xuất hiện rầm rộ cấp tính giống như viêm phổi cấp tính
do VK, hoặc hội chứng cúm cấp tính, viêm long đường hô hấp trên cấp tính.Cách khởi phát này thường chiếm khoảng 10-20%, gặp trong viêm phổi bãđậu, phế quản phế viêm lao, lao tản mạn, và lao kê [3, 99]
* Không có biểu hiện triệu chứng
Bệnh nhân không có biểu hiện các triệu chứng lâm sàng, tình cờ chụpXquang phổi phát hiện tổn thương, gặp 5% các trường hợp lao phổi người lớn[113]
1.4.1.2 Triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng của lao phổi mới người lớn ngày càng biểu hiện
rõ hơn, đầy đủ hơn, tiến triển nặng dần, diễn biến mạn tính, từng đợt, có lúcgiảm sau lại nặng hơn [3]
Campbell I.A (2006) nhận xét triệu chứng lâm sàng ở lao phổi người lớnnhư sau: ho có đờm, đờm thường có dạng nhầy mủ, hoặc đờm mủ [94] Ho ra
Trang 36máu không thường xuyên gặp, mức độ khác nhau ở mỗi bệnh nhân Khó thởtiến triển từ từ gặp nhiều hơn khó thở đột ngột Cân nặng thường giảm từ từ.Chán ăn: mức độ khác nhau giữa các bệnh nhân Sốt nhẹ về chiều, thường kếthợp với ra mồ hôi đêm Mệt mỏi: bệnh nhân chỉ thấy phục hồi và đỡ mệt saukhi điều trị thuốc chống lao Toàn trạng bệnh nhân suy kiệt dần nếu khôngđược phát hiện và điều trị.
Các triệu chứng thường gặp là:
* Dấu hiệu toàn thân
- Sốt: là một trong những dấu hiệu có sớm, hay gặp ở bệnh nhân lao phổimới Sốt có thể biểu hiện dưới nhiều dạng như sốt nhẹ, sốt cao, sốt thấtthường, nhưng hay gặp nhất là sốt nhẹ về chiều, hoặc cảm giác gai lạnh vềchiều, kéo dài [84, 121]
- Gầy sút cân: thường gặp của lao phổi mới ở người lớn Mức độ sút cânthường từ từ (khoảng từ 1-2kg/1 tháng) Bệnh nhân gầy sút cân có kèm theocác triệu chứng về hô hấp cần nghĩ tới do lao phổi [3]
- Ngoài ra, bệnh nhân lao phổi còn có biểu hiện các triệu chứng toàn thânkhác như mệt mỏi, chán ăn, rối loạn tiêu hoá và các dấu hiệu nhiễm trùng,nhiễm độc lao
Theo Aggarwal I (2006), Harrison A.C (2003) nhận xét triệu chứng toànthân hay gặp ở lao phổi người lớn: sốt nhẹ về chiều, chán ăn, mệt mỏi, gầy sútcân, ra mồ hôi đêm Các triệu chứng này diễn biến kéo dài trước khi bệnh nhânnhập viện [67, 113]
* Triệu chứng cơ năng: thường nghèo nàn và không đặc hiệu
- Ho khạc đờm: nhiều nghiên cứu cho thấy 90% bệnh nhân lao phổi có hokhạc, với đặc điểm lúc đầu thường ho khan, sau có đờm, ho dai dẳng kéo dài[75] TCYTTG khuyến cáo cần phải soi đờm tìm AFB cho những người hokhạc đờm kéo dài
Trang 37- Ho ra máu: lao phổi ở người lớn là nguyên nhân hàng đầu trong cácnguyên nhân gây ho ra máu [145] Khoảng 1/3 số bệnh nhân lao phổi mới ho
ra máu Ho ra máu nói lên tình trạng bệnh đang tiến triển ở bệnh nhân lao phổimới và thường là lý do bắt buộc bệnh nhân phải nhập viện [41, 75]
- Đau ngực: khoảng 50% số bệnh nhân lao phổi có đau ngực Đau ngực ởbệnh nhân lao phổi thường ở mức độ vừa phải (cảm giác đau mỏi ở vùng bảvai), đau ngực nhiều ở bệnh nhân lao phổi kèm theo tràn dịch màng phổi(TDMP) [75]
- Khó thở: khó thở là triệu chứng ít gặp ở bệnh nhân lao phổi mới Nếubệnh nhân khó thở thường ở mức độ vừa phải, tiến triển từ từ theo thời giancủa bệnh Khi tổn thương phổi ở mức độ rộng, hoặc tràn khí màng phổi(TKMP) kèm theo TDMP, bệnh nhân có thể suy hô hấp [75, 99]
* Dấu hiệu thực thể
Dấu hiệu thực thể ở bệnh nhân lao phổi mới thường phong phú Thămkhám thấy ran nổ, ran ẩm, đôi khi có ran rít và ran ngáy, rì rào phế nang giảmtại vùng tổn thương, hội chứng 3 giảm khi có TDMP, bệnh lâu ngày có thể làmbiến dạng lồng ngực, các khoang liên sườn hẹp [75, 99]
1.4.2 Cận lâm sàng lao phổi
1.4.2.1 Kỹ thuật xét nghiệm vi khuẩn lao
* Nhuộm soi kính trực tiếp
Độ đặc hiệu cao, nhất là tại các nước có bệnh lao lưu hành ở mức trungbình và cao Tuy nhiên, kỹ thuật bị hạn chế do dương tính giả từmycobacteria ngoài môi trường Số lượng AFB đọc được rất quan trọng, chophép nhận diện nguy cơ lây nhiễm cũng như mức độ bệnh nặng hay nhẹ Vìvậy, xét nghiệm không phải chỉ định tính mà còn là định lượng
Trang 38* Kỹ thuật nuôi cấy
Nuôi cấy tìm tác nhân gây bệnh có độ nhạy cao hơn soi kính nhưng thờigian cho kết quả lâu, tốn kém, tiến hành kỹ thuật và duy trì bảo quản phức tạp
Kỹ thuật nuôi cấy được sử dụng để hỗ trợ cho những trường hợp soi kính âmtính Các nước có thu nhập vừa và thấp thường chỉ nuôi cấy trên môi trườngđặc Nuôi cấy xác định BK và làm kháng sinh đồ, tuy có độ nhạy và độ đặchiệu cao nhưng cần thiết bị và trình độ nhất định Thời gian phụ thuộc kỹ thuật
và môi trường nuôi cấy
* Nuôi cấy trên môi trường đặc (Lowenstein-Jensen): giá thành thấp,nhưng thời gian dài ít nhất 4-8 tuần
* Nuôi cấy trên môi trường lỏng (Middle brook 7H9, 7H12): để giám sát
máy BACTEC 460, thời gian rút ngắn còn 9 ngày đối với soi trực tiếp AFB(+)
và 16 ngày đối với soi trực tiếp AFB(-)
+ Không dùng đồng vị phóng xạ: sử dụng máy MB/BACT, Bact/Aler.+ Sử dụng ống chỉ thị tăng trưởng của mycobacteria (MGIT): VK laophát triển nhanh và được phát hiện qua hệ thống phát quang cảm ứng với oxygắn ở đáy ống MGIT, kết quả dương tính sau 6-10 ngày
* Một số kỹ thuật sinh học phân tử
Kỹ thuật sinh học phân tử phát hiện VK lao trong các mẫu bệnh phẩmnhanh, có độ nhạy cao; xác định týp gen của các chủng lao, bởi vậy có thểchẩn đoán chủng kháng thuốc và phân biệt tái nhiễm hay tái hoạt động.Phương pháp có nhiều loại, phụ thuộc vào việc sử dụng enzym, đoạn mồi, vàtrình tự dò
Trang 39* Phản ứng chuỗi polymerase (PCR- Polymerase Chain Reaction), là kỹthuật có giá trị chẩn đoán nhanh cho trường hợp lao phổi soi trực tiếp AFB âmtính (và cấy BK âm tính), thường đạt độ nhạy khoảng 60% [152].
* Phương pháp đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn (RFLP-Restrictionfragment length polymorphism): rất có giá trị trong nghiên cứu điều tra dịch tễbệnh lao, xác định týp, phân týp của M tuberculosis, lao tái hoạt động haynhiễm lao mới
1.4.2.2 Xét nghiệm Xquang phổi
Xquang phổi là kỹ thuật có độ nhạy cao cho chẩn đoán lao phổi ở cơ thể
có hệ thống miễn dịch bình thường, nhưng không đặc hiệu vì bệnh lao tạo racác hình ảnh Xquang không đặc trưng
Tổn thương ban đầu xuất hiện trên Xquang là đám mờ có kích thước lớnnhất ở nhu mô phổi so với các tổn thương khác, cản quang của vùng tổnthương ban đầu thường đậm hơn so với các khu vực tổn thương khác Tổnthương lan tràn xuất hiện sau tổn thương ban đầu, bao gồm lan tràn dạng nốt,thâm nhiễm và phá huỷ Các dạng lan tràn: lan tràn theo đường phế quản, tổnthương ban đầu lan theo đường phế quản đến các khu vực khác của phổi cùngbên (đỉnh - nền, sau - trước) và lan sang bên phổi đối diện (lan tràn chéo); lantràn theo đường máu như trong lao tản mạn, lao kê, thường gây nên tổn thươngđối xứng 2 phổi, tập trung nhiều ở khu vực cao [99] Tổn thương cũ, ổn định lànhững nốt có thể có vôi hoá, xơ hoặc không, hay gặp ở khu vực cao của phổi,hình ảnh vôi hoá là những nốt nhỏ bờ sắc nét, ranh giới rõ so với nhu mô phổilành [75]
1.4.2.3 Các xét nghiệm phát hiện gián tiếp
* Phản ứng mantoux
Phản ứng mantoux là kỹ thuật nhằm đo lường đáp ứng miễn dịch mẫncảm muộn của cơ thể vật chủ đối với VK lao Đây là một kỹ thuật đơn giản và
Trang 40dễ thực hiện, bằng cách tiêm trong da một lượng nhỏ tuberculin, chế phẩmprotein tinh khiết gồm hỗn hợp các kháng nguyên được chiết xuất từ môitrường nuôi cấy của VK lao (PPD - Purified Protein Derivative) và đọc kết quảsau 72h bằng cách đo đường kính cục sẩn phản ứng tại chỗ tiêm PPD chứakháng nguyên của phức bộ M tubertulosis, các mycobacteria không gây bệnh
và chủng M bovis BCG, nên tính đặc hiệu của kỹ thuật này bị giảm ở cộngđồng tiêm BCG và nhiễm mycobacteria môi trường Tuy nhiên, cho đến nayTCYTTG và các nhà nghiên cứu vẫn sử dụng PPD trong xét nghiệm cơ bảncho các điều tra nhiễm lao trong cộng đồng vì chưa có chế phẩm nào đặc hiệuhơn để thay thế PPD [131, 157]
Martin G và cộng sự (2000) cho rằng ở người đã được tiêm phòng BCG,phản ứng mantoux sẽ giảm đi sau khi tiêm 5 năm Mantoux dương tính ởngười đã tiêm BCG trên 5 năm thì được coi là nhiễm mới VK lao Nhữngtrường hợp này có thể gặp ở các nước có độ lưu hành bệnh lao cao [131]
* Xét nghiệm ELISA
Từ đầu những năm 70 của thế kỷ XX, đã có nhiều công trình nghiên cứuchứng minh trong lao phổi có tăng gama-globulin huyết thanh và các globulinmiễn dịch IgA, IgG Đặc biệt, người ta thấy kháng thể đặc hiệu thuộc lớp IgGliên quan nhiều nhất đến tiến triển của bệnh lao
Về hiệu quả của ELISA trong chẩn đoán bệnh lao còn nhiều ý kiến khácnhau, độ nhạy và độ đặc hiệu tùy thuộc vào kháng nguyên của VK lao được sửdụng Phần lớn các nghiên cứu cho thấy độ nhạy đạt khoảng 50-92% và độ đặchiệu khoảng 88-100% [25, 37, 38, 63, 89, 103]
* Xét nghiệm phát hiện interferon-gamma (INF-γ)
Xét nghiệm dựa trên định lượng INF-γ giải phóng bởi lympho T khi đượckích thích với kháng nguyên M tuberculosis [83]